NO841328L - Iminosulfonamider og fremgangsmaate til deres fremstilling, videre farmasoeytiske preparater inneholdende slike forbindelser samt deres anvendelse - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører iminosulfonamider og fremgangsmåte

til deres fremstilling, videre farmasøytiske preparater inneholdende slike iminosulfonamider, samt anvendelsen av disse iminosulfonamider som farmakologisk aktive forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke 1-^4-/ 2-(acylamino)-etyl7~fenylsulfonylJ -3-cykloheksyl-2-imino-imidazolidin-forbindelser med formel

hvori R betyr resten med formel

hvori R^betyr laverealkyl, og R2og R^uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller laverealkyl, samt salter av slike forbindelser .

Laverealkyl har f of.trinnsvis til og med 3 karbona tomer, idet laverealkylgrupper R ? resp. R^i første rekke betyr metyl, mens R^f. eks. kan bety metyl, etyl, n-propyl eller iso-propyl.

Forbindelsene med formel I kan med hensyn til R^og karbonyl-gruppen ha cis- og fortrinnsvis trans-konfigurasjon.

De nye forbindelser kan foreligge i form av syreaddisjonssalter, i første rekke farmasøytisk anvendbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter. Egnede salter er f. eks. slike med uorganiske syrer, som klorhydrogensyrer, bromhydrogensyre,

svovelsyre eller fosforsyre, eller med organiske syrer,

som alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske eller hetero-cykliske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, hydroksymalein-syre, pyrodruesyre, fumarsyre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, antranilsyre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, embonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre, eller sulfanilsyre, eller med andre sure organiske forbindelser som ascorbinsyre.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I, hvori R betyr resten med formel Ia ogR^betyr alkyl med til og med 3 karbonatomer, R2betyr fortrinnsvis hydrogen, videre metyl, og R^betyr hydrogen eller metyl, idet disse forbindelser med hensyn til resten R^og karbonylgruppene kan ha cis- og fortrinnsvis trans-konfigurasjon, og spesielt 3-cykloheksyl-2-imino-l- {,4-/ 2-(krotonyl-amino)-etyl7-fenylsulfonyl3-imidazolidin (trans) og salter, spesielt farma-søytiske anvendbare salter herav.

De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fåes på i og for seg kjent måte, f. eks. idet

a) en forbindelse med formel

eller et derivat herav, omsettes med en syre med formel

R-C(=0)-OH (III) eller et reaksjonsdyktig derivat, og hvis ønsket omdannes et ifølge oppfinnelsen oppnådd salt til den fri forbindelse, eller til et annet salt, og/eller en ifølge oppfinnelsen oppnådd fri forbindelse omdannes til et salt, og/eller hvis ønsket oppdeles en isomerblanding i de enkelte

isomere.

Et derivat av utgangsmaterialet med formel II kan f. eks.

være et silylderivat, som et trilaverealkyl-, som trimetylsilylderivat, videre også et syreaddisjonssalt, som salt med en av de overnevnte syrer.

Et reaksjonsdyktig derivat av en syre med formel III er i første rekke et anhydrid, inklusivt et asymmetrisk anhydrid som blant annet anhydrider med en sterk, uorganisk syre, som en halogenhydrdgensyre, spesielt i tilsvarende syreklorid, eller med en karboksylsyrehalvester, som en karboksylsyre-laverealkyl-, f. eks. isopropylhalvester, eller et indre anhydrid, dvs. den tilsvarende ketenforbindelse. Egnede reaksjonsdyktige syrederivater er likeledes estere, som en laverealkyl-, f. eks. metyl- eller etylester, spesielt imidlertid aktiverte estere av syrer med formel III, som egnede substi-tuerte fenyl-, f. eks. 4-nitrofenyl-, eller pentaklorfenyl-, eller metyl- f. eks. cyanmetylester.

Reaksjonen kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, hvis nødvendig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f. eks. et karbodiimid, som N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid, idet slike i første rekke kommer til anvendelse ved en fri syre med formel III, eller et syrebindende middel, f. eks. en uorganisk base eller salt, som et alkalimetallhydroksyd, alkalimetallhydrogenkarbonat, alkalimetallkarbonat eller alkalimetallfosfat som den tilsvarende natrium- eller kaliumforbindelse. Videre kan det også anvendes en organisk base, f.eks. pyridin, trimetyl-, eller trietylamin, N,N-diisopropyletylamin eller collidin, som tilsatt i overskudd, samtidig også kan anvendes som oppløsningsmiddel. Vanligvis arbeider man i nærvær av et oppløsningsmiddel ved fortrinnsvis et eventuelt med vann blandbart inert organisk oppløsningsmiddel, i nærvær eller fra-

vær av vann.Egnede inerte organiske oppløsningsmidler er f. eks. hydrokarboner, som benzen, toluen, eller xylen, etere

som dieter, dioksan eller tetrahydrofuran, halogenerte hydrokarboner som metylenklbrid eller lavere ketoner, som aceton eller metyletylketon. Reaksjonen kan hvis nødvendig gjennomføres under avkjøling eller oppvarming under for-høyet trykk, og/eller i en inertgass-, som nitrogenatmosfære.

Utgangsstoffene med formel II og III er kjent, de med formel II kan man f. eks. få ved behandling av et syreaddisjonssalt, som av hydrokloridet av 4-(2-amino-alkyl)-fenylsulfonamid med N-(2-klor-etyl)-N-cykloheksyl-cyanamid i nærvær av et alkalimetall-,.f. eks.kaliumhydroksyd.

De nye forbindelser med formel I kan likeledes fåes når

b) et reaksjonsdyktig derivat av en sulfonsyre med formel

omsettes med en forbindelse med formel V

eller et derivat herav, og hvis ønsket gjennomføres det ekstra fremgangsmåtetrinn.

Reaksjonsdyktige derivater av sulfonsyre med formel IV er

i første' rekke deres anhydrider, spesielt blandede anhydrider med sterke syrer, som halogenhydrogensyre, spesielt i tilsvarende klorider, videre også de tilsvarende symmetriske anhydrider .

Et derivat av en forbindelse med formel V kan f. eks. være et silylderivat med trilaverealkyl-, som trimetylsilylderivat, videre også et syreaddisjonssalt som saltet med en av de overnevnte syrer.

Reaksjonen kan gjennomføres på i og for seg kjent måte,

hvis nødvendig i nærvær av et syrebindende middel som f. eks. uorganisk base eller salt, som et alkalimetallhydroksyd, alkalimetallhydrogenkarbonat, alkalimetallkarbonat eller alkalimetallfosfat som den tilsvarende natrium- eller kaliumforbindelse. Videre kan det også anvendes en organisk base, f. eks. pyridin, trimetyl- eller trietylamin, N,N-diisopropyl-etylamin eller kollidin, som anvendt i overskudd samtidig også kan anvendes som oppløsningsmiddel. Vanligvis arbeider man i nærvær av et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i et eventuelt med vann blandbart inert organisk oppløsningsmiddel i nærvær eller fravær av vann. Egnede inerte organiske oppløs-ningsmidler er f. eks. hydrokarboner som benzen, toluen, eller xylen i etere som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, halogenerte hydrokarboner, som metylenklorid, eller lavere ketoner, som aceton eller metyletylketon. Reaksjonen kan hvis nødvendig gjennomføres under avkjøling eller oppvarming under forhøyet trykk, og/eller i en inertgass- som nitrogenatmosfære.

Utgangsstoffene er kjent eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte, idet man f. eks. kan få halogenider og syre-forbindelser med formel IV, f. eks. ved behandling av et N-C-(=0)-2-fenyletylamin med en halogen-, spesielt klorsulfonsyre.

De nye forbindelser med formel I kan likeledes fåes idet

c) en forbindelse med formel

hvori en av restene X og Y betyr cyan, og den andre betyr hydrogen, ringsluttes, og hvis ønsket gjennomføres de ekstra fremgangsmåtetrinn.

Overnevnte cyklisering kan gjennomføres under i og for seg kjente reaksjonsbetingelser. Derved dannes vanligvis ut-gangsmaterialer med formel VI in situ, og overføres uten å isoleres direkte til en forbindelse med formel I.

Således kan f.eks. (ca) en forbindelse med formel

hvori Y abetyr hydrogen, eller en under reaksjonsbetingelsene avspaltbar rest omsettes med et reaksjonsdyktig derivat av cyansyre, man kan på denne måte direkte få en forbindelse med formel I, uten å isolere mellomproduktet med formel VI.

I et utgangsmateriale med formel Via er f. eks. en under reaksjonsbetingelsene, dvs. ved omsetning med cyansyrederivat avspaltbar rest, en eventuelt f. eks. med en arylgruppe som eventuelt f. eks. med laverealkyl, som metyl, laverealkoksy som metoksy, eller halogen som klor, substituert fenyl, mono-di- eller trisubstituert eller det ved sammenknytningskarbon-atomer umettet laverealkyl som vinyl substituert metylgruppe.

Et reaksjonsdyktig derivat av cyansyre er f. eks. et halogenid som klorsilan eller bromcyan, eller en ester som et laverealkyl- eller spesielt en fenylester herav.

Reaksjonen kan gjennomføres på i og for seg kjent måte hvis nødvendig i nærvær av et syrebindende middel, som en uorganisk base, f. eks. et alkalimetallhydroksyd, -hydrogenkarbonat, -karbonat eller -fosfat, som en tilsvarende natrium- eller kaliumforbindelse. Videre kan det også anvendes kalsiumkarbonat, samt kalsiumfosfat eller magnesiumkarbonat.

Omsetningen foregår i fravær, fortrinnsvis imidlertid i nærvær av et inert, vanligvis organisk oppløsningsmiddel, hvis ønsket i nærvær av vann. Egnede oppløsningsmidler er eksempel-vis hydrokarboner som benzen, toluen, eller xylen, lavere alkanoler som metanol eller etanol, etere som dimetyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, halogenerte hydrokarboner, som metylenklorid, lavereketoner, som aceton, eller metyletylketon, karboksylsyreestere som eddiksyreetylester, karboksyl-syrenitriler som acetonitril, eller sulfoner som tetrahydro-tiofen, 1,1-dioksyd. Derved arbeider man hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming under forhøyet trykk, og/eller i en inertgass-, som nitrogenatmosfære.

Et utgangsmateriål med formel Via kan f. eks. fåes ved behandling av et 4-/<->2-(R-karbonylamino)-etyl7-benzensulfonyl-klorid med aziridin og omsetningen av det således oppnådde N-£ 4-/ 2-(R-karbonylamino)-etyl/-fenylsulfonylj -aziridin

med et N-Ya-cykloheksylamin.

Videre kan (cb) en forbindelse med formel

hvori X a betyr hydrogen, og Y, d betyr et reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe, eller hvori X a og Y, d sammen danner en binding, omsettes med N-cykloheksyl-cyanamid eller et derivat herav, kan således direkte få forbindelse med formel I uten å isolere et mellomprodukt med formel VI.

En reaksjonsdyktig foreste.t hydroksygruppe Y^er hydroksy, forestret med en sterk uorganisk eller organisk syre, som en halogen-, f. eks. klor- eller bromhydrogensyre, eller en organisk sulfonsyre, som p-toluen-,eller metansulfonsyre.

Et derivat av N-cykloheksyl-cyanamid er i første rekke et metall-, som alkali-, f. eks. litium-, natrium- eller kalium-, eller jordalkalimetall-, f. eks. kalsiumderivat. Et slikt anvendes i første rekke ved reaksjonen ved et utgangsmaterial med formel Ilb, hvori X&og Y, ]D sammen danner en binding.

Reaksjonen kan gjennomføres på i og for seg kjent måte idet

ved anvendelse av utgangsstoffer med formel VIb, hvori Xcl betyr hydrogen, og Y^betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, arbeides fortrinnsvis i nærvær av syrebindende midler som uorganiske eller organiske baser, f. eks. alkali-, eller jordalkalimetallhydroksyder som natrium- eller kaliumhydroksyd. Hvis nødvendig eller ønskelig, gjennomføres reaksjonen i nærvær av et oppløsningsmiddel som en eter, f. eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, anisol eller etylen-glykoldimetyleter, videre en laverealkanol, f. eks. butanol, eller karboksylsyreamid som dimetylformamid, eller et sulfoksyd, som dibutylsulfoksyd, under avkjøling eller oppvarming i et lukket kar, og/eller i en inertgass-, som nitrogenatmosfære.

Utgangsstoffene med formel VIb kan f. eks. fåes når et 4-/ 2-(R-karbonylamino)-etyl/-benzensulfonylklorid omsettes med aziridin eller med et syreaddisjonssalt av et 2-Y^-etyl-amin, hvori Y^betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, fortrinnsvis i nærvær av en base, som et alkalimetall-, f. eks. natrium- eller kaliumhydroksyd.

Videre kan (cc) en forbindelse med formel

omsettes med et reaksjsonsdyktig forestret N-cykloheksyl-N-(2-hydroksyetyl)-cyanamid eller et derivat herav, man kan således direkte få forbindelse med formel I uten å isolere et mellomprodukt med formel VI.

I en reaksjonsdyktig ester av N-(2-hydroksy-etyl)-cyanamid er hydroksygruppen forestret med en sterk uorganisk eller organisk syre, som en halogen-, f. eks. klor- eller bromhydrogensyre, eller en organisk sulfonsyre, som p-toluen-, eller metansulfonsyre.

Et derivat av cyanamid med utgangsmaterial er f. eks. et syreaddisjonssalt, f. eks. med en mineral- som halogen-, f. eks. klorhydrogensyre.

Reaksjonen gjennomføres på i og for seg kjent måte, fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, som en uorganisk base, f. eks. et alkalimetall-, som natrium- eller kaliumhydroksyd,-hydrogenkarbonat, -karbonat og -fosfat, videre også en organisk base, som et tertiært amin, f. eks. N,N-di-isopropyletylamin. Hvis nødvendig eller ønskelig arbeider man i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av vann, som en laverealkanol, f. eks. butanol, eter, f. eks. dioksan eller dietylenglykol-monometyletér, karboksylsyreamid, f. eks. N,N-dimetylformamid, eller sulfoksyd, f. eks. dimetyl-sulfoksyd, under avkjøling eller oppvarming i et lukket kar, og/eller i en inertgass-, som nitrogenatmosfære.

Utgangsstoffene med formel VIc kan fåes på i og for seg kjent måte, f. eks. ved aminolyse av et 4-^ 2-(R-karbonylamino)-etyl7-benzosulfonylklorid resp. ved behandling av 1-cykloheksyl-aziridin, med et reaksjonsdyktig derivat av cyansyre, som et halogen-, f. eks. bromcyan.

En ytterligere fremgangsmåtevariant består i at (cd) et addi-sjonssaltforbindelse med formel

hvori Ycbetyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, cykliseres, man kan således direkte få forbindelser med formel I, uten å isolere et mellomprodukt med formel VI.

Et reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe Yc, er i første rekke halogen, spesielt brom, videre klor, kan imidlertid også være en organisk sulfonyloksygruppe, som metylsulfonyl-oksy eller 4-metylfenylsulfonyloksy.

Reaksjonen gjennomføres på i og for seg kjent måte, fortrinnsvis under oppvarming og hvis nødvendig og ønskelig, i nærvær av et i første rekke høytkokende oppløsningsmiddel, som en eter, f. eks. dietylendiglykol-dimetyleter, eller et karboksylsyreamid, f.eks. N,N-dimetylformamid i et lukket kar, og/ eller i en inertgass-, f. eks. nitrogenatmosfære.

Utgangsmaterialet med formel Vid kan man f. eks. få når man om-setter et 4-^ 2-(R-karbonylamino)-etyl7-benzensulfonylklorid, f. eks. ved behandling med dinatriumcyanamid i vann til et natriumderivat av det tilsvarende N-cyan-benzensulfonamid og behandler dette med et N-(2-Y -etyl)-cykloheksylamin.

De nye forbindelser med formel I kan videre fåes idet

d) en forbindelse med formel

hvori R° betyr en rest med formel

hvori R° betyr en laverealkenylrest eller et derivat herav, isomeriseres og hvis ønskelig gjennomføres de ekstra fremgangsmåtetrinn.

Et derivat av en forbindelse med formel VII er i første rekke et syreaddisjonssalt, som et salt med en mineral-, som halogenhydrogensyre.

Isomeriseringsreaksjonen foregår vanligvis spontant, dvs. in situ, i sammenheng med fremstilling av utgangsstoffer med formel VII, hvis nødvendig eller ønskelig under oppvarming og i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel i et lukket kar, og/eller i en inertgass-,.f. eks. nitrogenatmosfære.

Utgangsstoffene kan fåes på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling av en forbindelse med formel II med en syre med formel R°-C(=0)-OH (VIII) eller et egnet derivat, f. eks. et anhydrid som halogenid, f. eks. klorid herav, hvis nødvendig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, eller et syrebindende middel. Som nevnt ovenfor kan utgangsmaterialet med formél VII spontant isomeriseres til en forbindelse med formel I.

Ifølge fremgangsmåten oppnådde salter, kan på i og for seg kjent måte, f. eks. ved behandling med en egnet base over-føres til de fri forbindelser eller f. eks. ved omsaltning med et egnet salt i et annet salt.

Ifølge oppfinnelsen oppnådde fri forbindelse med formel I,

kan hvis ønsket overføres til deres syreaddisjonssalter,

f. eks. ved omsetning med en syre i et egnet oppløsningsmiddel.

Ifølge oppfinnelsen oppnådde isomerblandinger kan på i og for seg kjent måte f. eks. ved hjelp av fysikalsk-kjemiske skille-fremgangsmåter, oppdeles i de enkelte isomere, idet man fortrinnsvis isolerer den mest aktive forbindelse.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer fra fremgangsmåten ifølge hvilke man går ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse, og gjennomfører de manglende trinn, eller anvender et utgangs-stof f i form av et derivat, f. eks. salt, og/eller en isomer eller isomerblanding, eller som overfor danner det under reaksjonsbetingelsene.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis utgangsstoffer som fører til de innledningsvis som spesielt verdifulle omtalte forbindelser. Nye utgangsstoffer er fremgangsmåter til deres fremstilling, omfattes også av oppfinnelsen.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har farmakologisk, i første rekke utpreget blodsukkersenkende egenskaper, som lar seg på-vise på normale, som også på diabetiske forsøksdyr.

Bestemmelsen av den blodsukkersenkende virkning på normale forsøksdyr, gjennomføres på normale hunn-rotter (Tif: RAIF (SPE)) med en legemsvekt på 170 til 200 g, hvorfra f6ret var unndratt 6% time før forsøksbegynnelse. Etter et første bloduttak (utgangsverdi) administreres forsøkspreparatet oralt (ved hjelp av sluksonde) som suspensjon i 0,5 %-ig vandig oppløsning metylcellulose, og et volum på 5 ml/kg legemsvekt. Ytterligere bloduttak foregår etter 2, 4,5 og 7,5 timer, idet det pr. dose anvendes minst 5 forsøksdyr. Bloduttaket foretas retroorbitalt (Riley, Proe. Soc. Expl. Biol. Med-

Bind 104, side 751 (1960)) ved svak narkose (oksygen/karbon-dioksyd 1:1 45 sekunder, Green, Animal Handbook 8, London Lab. Animals Ltd. S. 154 (1979)). Blodsukkerbestemmelsen fore-gikk etter enzymatiske GOD-metode. (Werner et al. Z. anal. CHem. Bd. 252, side 224 (1970)) på autoanalyser.

I denne forsøksanordning viser forbindelsene i henhold til oppfinnelsen følgende blodsukkersenkende virkninger

Bestemmelsen av den blodsukkersenkende virkning for dia-

betiske forsøksdyr, gjennomføres på Streptozotocin-diabetiske rotter, idet hos hann-rotter (Tif: RAIF (SPF)) med en vekt på 140 til 200 g, fra det var fjernet f6ret 16 til 24 timer før forsøksbegynnelsen, frembringes ved en engangs injeksjon av Streptozotocin (55 mg/kg) i halevenen en Streptozotocin-diabetes. Forsøksdyr med blodsukkerverdier mellom 300 og 700 mg/prosent (ca. 17 til 39 mMol/lt) anvendes først i 4 uker for forsøkene etter denne behandling.

Blodsukkerbestemmelsene gjennomføres 3 til 6 timer etter den normale administrering av forsøkspreparatet (se ovenfor for normal rotte) på forede dyr. Da blodsukkeret ved diabetiske rotter i motsetning til normalrotter under forsøksvarigheten vanligvis faller 5 til 15 %, bringes den spontane blodsukker-senkning (i % av utgangsverdien) av en samtidig undersøkt kontrollgruppe trukket fra blodsukkersenkningen av prøve-gruppen. Derved anvendes pr, gruppe minst 5 dyr.

I denne forsøksanordning viser f. eks. forbindelsene ifølge eksempel 1 en dose på 100 mg/kg, en maksimal blodsukkersenk-ning (i % av utgangsverdien) på 29 % og en dose på 30 mg/kg en slik på 10 %.

Dessuten har forbindelsene ifølge oppfinnelsen en sammenlignet med de sterke antidiabetiske virkninger liten toksisitet. Således utgjør f. eks. LD^q for forbindelsen ifølge eksempel

1 600 mg/kg p.o. (rotte).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derfor anvendes til senkning av blodsukkerspeilet ved diabetes, idet de egner seg på grunn av den hurtige virkningsinntredning med den bemerkelses-verdige korte virkningstid (virkningsmaksimum oppnås f. eks.

ved en dose på 2 mg/kg av forbindelsene ifølge eksempel 1

etter 1 time, og virkningen kan ikke mere fastslås etter 5 timer), i første rekke til periprandial behandling av alder-domsdiabetes.

For forbindelsene med formel I eller av farmasøytiske anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende egenskaper, anvendes spesielt som farmakologisk virksomme, spesielt som blodsukkersenkende forbindelser. Derved kan man anvende dem fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater, i en fremgangsmåte til profylaktisk og/eller terapeutisk behandling av dyrisk eller menneskelig legeme, spesielt til behandling av diabetes. Doseringen av det virksomme stoff som administreres alene eller sammen de vanlige bære- og hjelpe-material, avhenger av typen som skal behandles, alderen og den individuelle tilstand, samt administreringsmåten. De daglige doser ligger for pattedyr med legemsvekt på ca. 70 kg alt etter typen diabetes, individuell tilstand og alder, fortrinnsvis mellom ca. 50 til 500 mg.

Ved farmasøytiske preparater dreier det seg om slike til en-teral som peroral eller rektal, videre til sublingual, såvel som til parenteral administrering på varmblodsdyr. Tilsvarende dosisenhetsformer, spesielt til peroral og/eller sublingual administrering, f. eks. drageer, tabletter eller kapsler, inneholder fortrinnsvis fra ca. 50 til ca. 250 mg. spesielt fra ca. 50 til ca. 150 mg av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk godtagbart salt herav, sammen med farmasøytisk anvendbare bærestoffer. Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer som sukker, f. eks. laktose, sakkarose, mannit eller sorbit. Cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater f. eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogen-fosfat, videre bindemidler, som stivelsesklister under anvendelse f. eks. av mais-,, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatiner, tragant eller metylcellulose, og/eller hvis ønsket, sprengmidler, som de overnevnte stivelser, videre karboksy-metylstivelse, tverrfornettet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat. Hjelpe-midler er i første rekke strømningsregulerings-, og smøremidler, f. eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter herav,

som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol.

Dragekjerner kan overtrekkes egende, eventuelt magesaftresistente overtrekk, idet man blant annet anvender konsen-trerte sukkeroppløsninger, som eventuelt inneholder ara-

bisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol, og/eller titandioksyd, eller lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler, eller oppløsningsmiddelblandinger, eller til fremstilling av magesaftresistente overtrekk, opp-løsninger av egnede cellulosepreparater, som acetylcellulose-ftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat.

Tablettene eller drageovertrekkene kan tilsettes favestoffer eller pigmenter, f.eks. til identifisering eller karakteri-sering av forskgellige virksomme stoffdoser.

Videre oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikk-kapsler av gelatin, samt myke, lukkede kapsler av gelatin og et mykningsmiddel som glycerol eller sorbit. Stikkr-kapslene kan inneholde det virksomme stoff i form av et granu-lat, f. eks. i blanding med fyllstoffer som laktose, bindemidler som stilvelser, og/eller glidemidler som talkum eller magnesiumstearat og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler er det virksomme stoff fortrinnsvis oppløst eller sus-pendert i egnede væsker, som oljer, parafinoljer, eller flytende polyetylenglykoler, idet det likeledes kan tilsettes stabilisatorer.

Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer det

f. eks. i betraktning suppositorier, som består av en kombinasjon av virksomt stoff med en suppositorie grunnmasse.

Som suppositorie grunnmasse egner det seg f, eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det også anvendes gelatinrektalkapsler, som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoff, med en grunnmasse, som grunnmasse-stoff kommer det f. eks. på tale flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner.

Til parenteral administrering egner det seg i første rekke vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløselig form, f. eks. et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av det virksomme stoff, som tilsvarende oljeaktige injeksjonssuspensjoner idet man anvender egnede lipofile oppløsnings-midler eller bærere som fete oljer, f. eks. sesamolje eller syntetiske fettsyreestere, f. eks. etyloleat eller triglycerider, eller vandige injeksjonssuspensjoner som inneholder viskosistetsforøkende stoffer, f. eks. natriumkarboksy-metylcellulose, sorbit, og/eller dextran, og eventuelt stabilisatorer.

De farmasøytiske preparater kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f. eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings-dragerings-, oppløsnings- og lyofiliseringsfremgangsmåte. Således kan man få farmasøytiske preparater til oral anvendelse idet man kombinerer det virksomme stoff med faste bærestoffer, granulerer eventuelt en dannet blanding, og forarbei-der blandingen resp. granulatet hvis ønskelig eller nødvendig etter tilsetning av egnede hjelpestoffer, til tabletter eller dragekjerner.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler hvor temperaturen er angitt i Celsiusgrader.

Eksempel 1

Til en oppløsning av 30 g crotonsyre i 1500 ml metylenklorid dryppes ved -10°C i rekkefølge 51 ml trietylamin og 34 ml klormaursyreetylester. Etter 20 minutter tilsettes ved denne temperatur en suspensjon av 153 g 4-(2-aminoetyl)-fenylsulf onyl7-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin-dihydroklordid i 1500 ml metylenklorid og ved 0°C tildryppes en oppløsning av 107 ml trietylamin og 500 ml metylenklorid. Det omrøres ennå i 3 timer ved 0°C og 12 timer ved værelsestemperatur, idet oppløsningen blir klar. Den vaskes i rekkefølge med hver gang 5 00 ml vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat- oppløsning, og vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes under nedsatt trykk til tørr-het. Det således dannede 1- ^4-/ 2-(crotonylamino)-etyl7_ fenylsulfonyl J-3-cykloheksyl-2-iminoimidazolidin (trans) omkrystalliseres fra eddiksyreetylester og smelter ved 157

til 158°C.

Eksempel 2

Til en oppløsning av 3,5 g l-/~4-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl7~ 2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin i 100 ml abs. dioksan dryppes ved 0°C en oppløsning av 1,5 g crotonsyreanhydrid i 5 ml abs. dioksan. Etter 12 timers omrøring ved værelsestemperatur avdestilleres dioksanet, og residuet oppløses i 300 ml metylenklorid og oppløsningen vaskes i rekkefølge med hver gang 5 0 ml vann, 0,5-n vandig natriumhydroksyd og vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Man får således 1- £4-/~2-(crotonylamino)-etyl7~fenylsulfonylJ -3-cykloheksyl-2-iminoimidazolidin (trans), som omkrystallisert fra eddiksyreetylester, smelter ved 157 til 158°C.

Eksempel 3

En oppløsning av 2,2 g vinyleddiksyre, blandes ved -10°C i rekkefølge med 2,7 g trietylamin, 2,7 g klormaursyreetylester, og en oppløsning av 7,4 g 1-/ 4-(2-amino-etyl)-fenylsulf onyl7-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin i 100 ml metylenklorid. Etter 3 timers omrøring ved 0°C lar man reaksjonsblandingen stå natten over og vasker deretter i rekkefølge med vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann. Etter omkrystallisering av eddiksyreetylester, får man 1- ^4-/2- (-crotonyl-amino) -etyl7~f enylsulf onyl } -3-cykloheksyl-2- imino-imidazolidin (trans), sm.p. 157-158°.

Eksempel 4

Man setter 20,4 g l-cykloheksyl-2-imino-imidazolidin-hydro- klorid til 8,^5 g natriumhydroksyd i 85 ml vann. Den dannede oppløsning blandes med 28,8 g i 100 ml aceton oppløst 4-(2-crotonyl-amino-etyl)-benzensulfoklorid, idet reaksjonsblandingen oppvarmer seg. Det oppvarmes i løpet av \ time ved 9 0°C og inndampes deretter under nedsatt trykk. Residuet omkrystalliseres fra eddiksyreetylester, og det fåes 1- £ 4-l~ 2-(crotonyl-amino)-etyl/-fenylsulfonyl^J -3-cykloheksyl-2-imino-imidazolidin (trans), som smelter ved 157 til 158°C.

Utgangsmaterialet fremstilles som følger:

18,9 g N-(2-fenyl-etyl)-crotonsyreamid haes porsjonsvis under omrøring til 35,0 g klorsulfonsyre. Deretter omrøres blandingen i 3 timer ved 60°C, hvorpå den helles på is. Krystallene suges fra og vaskes med vann og tørkes under nedsatt trykk.

Det dannede 4-(2-crotonylamino-etyl)-benzensulfonylklorid videreforarbeides som råprodukt.

Eksempel 5

En blanding av 28 ml 4-n vandig natriumhydroksydoppløsning

og 4,3 g etylenimin avkjøles til -10°C. Derpå tilsettes en suspensjon av 28,8 g 4-(2-crotonylamino-etyl)-benzensulfo-klorid:i 100 ml aceton under omrøring og avkjøling, således at temperaturen ikke stiger over 0°C. Etter avsluttet til-drypning videreomrøres i 3 0 minutter ved 0°C. Deretter fjernes kjølebadet og oppløsningen av det således dannede l-/~4-(2-crotonylamino-etyl)-fenylsulfonyl/-aziridin blandes med 100 ml cykloheksylamin. Temperaturen stiger til 40-50°C. Reaksjonsblandingen videreomrøres i 1 time og deretter avdestilleres i rotasjonsfordamper overskytende amin. Det dannede krystallgrøt som ved siden av kokesalt inneholder det ønskede l-/~4-(2-crotonylamino-etyl) -f enylsulf onyl/- 2-cykloheksyl-etylendiamin, oppløses i 46 ml 2-n vandig natriumhydroksyd, og blandes under omrøring porsjonsvis med 10,6 g bromcyanid, idet man ikke lar temperaturen stige over 4 0°C. Etter en time ekstraheres med metylenklorid, den organiske oppløsning vaskes med 2 0 ml 2-n natriumhydroksyd og 2 ganger med 100 ml vann. Etter tørkning og inndampning av metylenkloridoppløsningen under nedsatt trykk, omkrystalliseres residuet fra eddiksyreetylester og gir 1- ^4-/~2-(crotonylamino) -etyl/-fenylsulf onyl_£ - 3-cykloheksyl-2-imino-imidazolidin (trans) av sm.p. 157 til 158°C.

Eksempel 6

Til en oppløsning av 10,6 bromcyan i 100 ml avs. dietyleter dryppes ved -5°C en oppløsning av 19,8 g cykloheksylamin i 400 ml abs. dietyleter. Etter avsluttet tilsetning etter-omrøres i 30 minutter, frafiltrerer utfelte cykloheksylaminhydrobromid og innfører under fuktighetsutelukkelse ved -5°C 5,3 g av en 50 %-ig suspensjon av natriumhydrid i mineral-olje porsjonsvis i filtratet. Man omrører etter avsluttet tilsetning ennå i 30 minutter ved -5°C, og lar temperaturen deretter stige til 20°C. I den således dannede suspensjon av cykloheksylcyanamid-natrium drypper man i løpet av 15 minutter en oppløsning av 33,1 g N-(2-klor-etyl)-4-(2-crotonylamino-etyl) -benzensulf onamid i 100 ml dioksan, omrører den dannede suspensjon i 15 timer ved værelsestemperatur, og koker deretter 5 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling til værelsestemperatur, tildrypper man 100 ml vann, og inndamper til tørr-het under nedsatt trykk. Man fordeler residuet mellom vann og kloroform, frafiltrerer uoppløselige deler og skiller de to faser. Kloroformfasen ekstraheres med 2-n saltsyre, den vandige sure ekstrakt innstilles under avkjøling alkalisk med konsentrert vandig natriumhydroksyd, og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridekstraktet tørkes med natriumsulfat, og metylenkloridet avdestilleres. Residuet omkrystalliseres fra eddiksyreetylester og gir 1-^4-/ 2-(croton-ylamino) -etyl7~fenylsulfonylJ -3-cykloheksyl-2-imino-imidazolidin (trans), som smelter ved 157 til 158°C.

Eksempel 7

Til en oppløsning av 8,0 g natriumhydroksyd og 4,3 g etylen imin i 60 ml vann dryppes en oppløsning av 28,8 g 4-(2-crotonylamino-etyl)-benzensulfoklorid i 100 ml aceton,

idet blandingens temperatur ved avkjøling holdes mellom 0

og 10°C. Etter avsluttet tilsetning etteromrøres i 1 time ved værelsestemperatur, og deretter avdampes acetonet under nedsatt trykk. Fra den gjenblivende vandige oppløsning utskiller rå N-/~4-(2-crotonylamino-etyl)-fenylsulfonyl/-etylenimin som séig olje. Det ekstraheres med metylenklorid, ekstraktet tørkes med natriumsulfat og metylenkloridet avdampes under nedsatt trykk. N-/ 4-(2-crotonylamino-etyl)-fenylsulfonyl/-etylenimin blir tilbake som krystallinsk residuu.

En oppløsning av 10,6 g bromcyan i 100 ml abs. dietyleter, inndryppes under omrøring ved -5°C i en oppløsning av 19,8 g cykloheksylamin i 4 00 ml abs. dietyleter. Etter 30 minutter avdestilleres det utfelte cykloheksylaminhydrobromid og filtratet blandes porsjonsvis ved -5°C med 5,3 g av en natrium-hydridmineraloljesuspensjon (50 %-ig). Man omrører ennå i 3 0 minutter ved -5°C og lar deretter temperaturen stige til ca. 20°C. I den således dannede hvite suspensjon av cyklo-heksylcyanamidnatrium tilfører under omrøring en oppløsning av det etter overnevnte fremgangsmåte fremstilte N-/ 4-(2-crotonylamino-etyl)-fenylsulfonyl7-etylenimin i 150 ml dioksan. Den dannede suspensjon omrøres i 15 timer ved værelsestemperatur, og kokes deretter i 5 timer under tilbakeløp. Etter av-kjøling til værelsestemperatur tildrypper man 50 ml vann og inndamper til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet fordeles mellom kloroform og konsentrert vandig natriumhydroksyd. Kloroformfasen avdekanteres fra uoppløste harpikser, ekstraheres med 2-n saltsyre og ekstraktet gjøres alkalisk med konsentrert vandig natriumhydroksyd og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Det gjenblivende 1- ^4-/ 2-(crotonylamino)-etyl/-fenylsulfonyl3 -3-cykloheksyl-2- imino-imidazolidin (trans) omkrystalliseres fra eddiksyreetylester og smelter ved 157-158°C.

Eksempel 8

Til en blanding av 4 g natriumhydroksyd, 15 ml vann og 300

ml dietylsulfoksyd settes 26,8 g 4-(2-crotonylamino-etyl)-benzensulfonamid og 18,7 g N-(2-klor-etyl)-N-cykloheksyl-cyanamid. Den dannede oppløsning oppvarmes i 1 time ved en badtemperatur på 110°C. Dimetylsulfoksydet avdestilleres under nedsatt trykk og residuet en brun olje opptas i metylenklorid. Man vasker tre ganger med vann, tørkes og filtrerer den organiske fase som etter inndampning under nedsatt trykk gir et brunt krystallinsk residuu. Etter krystallisering fra eddiksyreetylester får man 1- £4-/~2-(crotonylamino)-etyl7-fenylsulfonylj -3-cykloheksyl-2-imino-imidazolidin (trans)

av sm.p. 157 til 158°C.

Eksempel 9

En oppløsning av 9,0 g dinatrium-cyanamid i 50 ml vann blandes

i første rekke med 15 ml aceton og deretter porsjonsvis i løpet av 15 minutter ved 29,8 g 4-(2-crotonylamino-etyl)-benzen-sulfoklorid. Derpå tilsetter man 19,8 g 2-klor-etyl-cykloheksylamin-hydroklorid og inndamper til tørrhet. Det grøt-aktige residuu ekstraheres med en blanding av 150 ml etanol og 150 ml isopropanol. Ekstraktet inndampes under nedsatt trykk til tørrhet, residuet opptas i 200 ml aceton, og opp-løsningen filtreres og filtratet inndampes igjen. Den gjenblivende klare gule olje oppvarmes i 10 timer ved 145°C. De etter avkjøling igjenblivende glassaktige residuet opptas i vann, surgjøres med 2-n saltsyre oppløsningen vaskes med kloroform. Derpå gjøres den vandige fase alkalisk under avkjøling med konsentrert vandig natriumhydroksyd idet det utskiller seg en olje som opptas i metylenklorid. Den dannede metylenklorid-oppløsning vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Etter etter-følgende kromatografering av residuet på silikagel, elueres med kloroform inneholdende 2,5 % metanol l-^4-/~2-(crotonyl-amino) -etyl7~fenyl-sulfonylJ -3-cykloheksyl-2-imino-imidazolidin (trans), som etter avdampning av oppløsningsmidlet krystalli-

seres og etter omkrystallisering fra eddiksyreetylester smelter ved 157 til 158°C.

Eksempel 10

2 g isocrotonsyre oppløses i 100 ml metylenklorid. Ved

-10°C tildryppes 3,4 ml trietylamin, 2,4 ml klormaursyreetylester og etter 20 minutter en oppløsning av 10,2 g l-/~4-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl7-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin i 100 ml metylenklorid. Man hensetter reaksjonsblandingen i 3..timer ved 0°C og i 12 timer ved værelsestemperatur, fortynner deretter med metylenklorid og vasker i rekke-følge med vann en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann. Den organiske fase tørkes over natrium-sulf at, filtreres og inndampes under nedsatt trykk. Den gjenblivende olje krystalliseres med petroleter, det således dannede 3-cykloheksyl-2-imino-l- £ 4-/ 2-isocrotonylamino)-etyl/-fenylsulfonyl J-imidazolidin (cis) omkrystalliseres fra eddiksyreetylester, sm.p. 93 til 94°C.

Eksempel 11

Til en oppløsning av 2,4 g tiglinsyre i 100 ml metylenklorid-dryppes med -10°C i rekkefølge 3,4 ml trietylamin, 2,4 ml klormaursyreetylester, en suspensjon av 10,2 g l-/~4-(2-aminoetyl)-fenylsulfonyl/-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin-dihydroklorid i 100 ml metylenklorid og igjen 7 ml trietylamin i 100 ml metylenklorid. Man lar det langsomt oppvarme til værelsestemperatur og videreomrører i 12 timer. Deretter vaskes reaksjonsblandingen med vann og en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann. Etter tørkning av den organiske fase over natriumsulfat inndampes under nedsatt trykk, og den gjenblivende olje omkrystalliseres fra eddiksyreetylester. Man får således 3-cykloheksyl-2-imino-l-|_4-/ 2-(2, 3-dimetyl-acryl-amino) -etyl7~fenylsulfonyl ^-imidazolidin (trans) av sm.p. 140 - 142°C.

Eksempel 12

Til en oppløsning av 2,8 g av trans-4-metyl-2-pentensyre

i 100 ml metylenklorid dryppes ved -10°C 3,4 ml trietyl-

amin og 2,4 ml klormaursyreetylester, og etter 30 minutter tildrypper man en oppløsning av 8,4 g 1-/ 4-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl/-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin i 100 ml metylenklorid og omrører 1 3 timer ved 0°C og 12 timer ved værelsestemperatur. Etter filtrering vaskes filtratet med hver gang 5 0 ml vann, en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann, tørkes over natriumsulfat og filtreres igjen og inndampes under nedsatt trykk. Det således dannede 3-cykloheksyl-2-imino-l- \ 4-/~4-metyl-2-pentenoyl-amino)-etyl/- fenylsulfonyl _J-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin (trans) omkrystalliseres fra eddiksyreetylester, sm.p. 160 til 162°C.

Eksempel 13

Til en oppløsning av 2,6 g trans-heksensyre i 100 ml metylenklorid dryppes ved -10°C 3,4 ml trietylamin og 2,4 ml klormaursyreetylester. Etter 20 minutter tildryppes det en suspensjon av 10,2 g l-/~4-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl/-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin-dihydroklorid i 100 ml metylenklorid og en oppløsning av 5 g trietylamin i 100 ml metylenklorid ved 0°C. Man lar det etterreagere i 3 timer ved 0°C og i 12 timer ved værelsestemperatur, vasker reaksjonsblandingen med vann, tørker over magnesiumsulfat, filtrerer og inndamper ved nedsatt trykk. Det hvite, krystallinske residuu omkrystalliseres fra eddiksyreetylester. Det således oppnådde 3-cykloheksyl-2-imino-l- £ 4-/~2-(2-hekenoylamino)-etyl/- fenylsulfonyl$-imidazolidin (trans) smelter deretter ved 153 til 156°C.

Eksempel 14

Tabletter, inneholdende 100 ml 1- ^4-/~2-(crotonylamino)-etyl/- fenylsulfonylj -3-cykloheksyl-2-imino-imidazolidin (trans), kan fremstilles som følgende:

Sammensetning (for 10 000 tabletter).

1- £4-/~2-(crotonylamino)-etyl7-fenylsulfonyl}-3-cykloheksyl-2- imino-imidazolidin (trans) blandes med laktosen av 270,0 g av potetstivelsen, blandingen fuktes med vandig oppløsning av gelatin, og granuleres igjennom en sikt. Etter tørkning blander man til den resterende potetstivelse, talkum, magnesiumstearat og den kolloidale silisiumdioksyd, og presser blandingen til tabletter av 2 00 mg vekt som hvis ønsket kan være utstyrt med bruddanvisning til finere tilpasning av doseringen.

Eksempel 15

Drageer, inneholdende 100 mg 1- ^4-/~2-(crotonylamino)-etyl7~fenylsulfonyl ^-3-cykloheksyl-2-imino-imidazolidin (trans) kan fremstilles som følger:

Sammensetning (for 10 000 drageer)

1- ^4-/ 2-(crotonylamino)-etyl/-fenylsulfonyl^-3-cykloheksyl-2- imino-imidazolidin (trans) blandes med laktosen og 200,0

g silisiumdioksyd, 40,0 g talkum, potetstivelsen og magnesium-stearatet og presses til dragekjerner. Disse overtrekkes deretter med en konsentert vandig sirup av sakkarose, schellack, arabisk gummi, av den resterende talkum, og silisium-oksyd og farvestoffer og tørkes. De dannede drageer har en vekt på 24 0 mg.

Claims (14)

1. Forbindelser med formel hvori R betyr resten med formel

hvori R^ betyr laverealkyl og R2 og R^ uavhengig av hverandre betyr hydrogen, eller laverealkyl, og salter av slike forbindelser.

2. Forbindelser ifølge krav 1 med formel I, hvori R betyr resten med formel Ia og R^ betyr alkyl med til og med 3 karbonatomer, R2 og R^ betyr hydrogen eller metyl, eller salter herav.

3. 1- £4-/~2-(crotonyl-amino)-etyl/-fenylsulfonylj-3-cykloheksyl-2-imino-imidazolidin.

4. 3-cykloheksyl-2-imino-l- £ 4-2-(isocrotonylamino)-etyl7~ fenylsulfonylj -imidazolidin.

5. 3-cykloheksyl-2-imino-l-^ 4-/~2-(2,3-dimetyl-acryl-amino)-etyl7~f enylsulf onyl -imidazolidin (trans).

6. 3-cykloheksyl-2-imino-l- ^4-/ 2-(4-metyl-2-pentenoyl-amino)-etyl7~ fenylsulfonyl^ -2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin (trans).

7. 3-cykloheksyl-2-imino-l- ^4-/~2-(2-heksenoyl-amino)-etyl7~ fenylsulfonyl^ -imidazolidin (trans).

8. Forbindelser ifølge krav 1 til 7, for anvendelse i en fremgagsmåte til terapeutisk behandling av det menneskelige legeme.

9. Forbindelsene ifølge krav 1 til 7 som antidiabetisk virksomt middel.

10. Farmasøytiske preparater inneholdende en av forbindelsene ifølge krav 1 til 7.

11. Anvendelse.av forbindelsene ifølge krav 1 til 7 ved fremstilling av farmasøytiske preparater.

12. Anvendelsen av forbindelsen ifølge krav 1 til 10 som farmakologisk spesielt antibetisk virksomme forbindelser.

13. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved ata) en forbindelse med formel

eller et derivat herav, omsettes med en syre med en formel R-C(=0)-OH (III) eller et reaksjonsdyktig derivat, eller b) et reaksjonsdyktig derivat av en sulfonsyre med formel

omsettes med forbindelse med formel

eller c) en forbindelse med formel

hvori en av restene X og Y betyr cyan og den andre hydrogen, ringsluttes, eller b) en forbindelse med formel

hvori R° betyr en rest med formel

hvori R° betyr en laverealkenylrest, eller ét derivat herav isomeriseres, og hvis ønsket, omdannes ifølge oppfinnelsen oppnådd salt til den fri forbindelse, eller til et annet salt, og/eller en ifølge oppfinnelsen oppnådd fri forbindelse omdannes til et salt, og/eller hvis ønsket oppdeles den isomerblanding i de enkelte isomere.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at utgangsmaterialene med formel VI ifølge fremgangsmåtevariant c) dannes in situ, idet ca) en forbindelse med formel

hvori Y abetyr hydrogen, eller en under reaksjonsbetingelsene avspaltbar rest, omsettes med et reaksjonsdyktig derivat av cyansyre eller cb) en forbindelse med formel

hvori X a betyr hydrogen og Y, JD betyr et reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe, eller hvori X a og Y, o sammen danner en binding, omsettes med N-cykloheksyl-cyanamid eller et derivat herav, eller cc) en forbindelse med formel

omsettes med et reaksjondyktig forestret N-cykloheksyl-N-(2-hydroksyetyl)-cyanamid eller et derivat herav, eller cd) en addisjonssalt-forbindelse med formel

hvori Yc betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe cykliseres.

5. Forbindelser oppnådd ved fremgangsmåten ifølge krav 13 og 14.