MC488A1 - Nouvelles benzènes-sulfonylurées et leur préparation - Google Patents

Nouvelles benzènes-sulfonylurées et leur préparation

Info

Publication number
MC488A1
MC488A1 MC515A MC515A MC488A1 MC 488 A1 MC488 A1 MC 488A1 MC 515 A MC515 A MC 515A MC 515 A MC515 A MC 515A MC 488 A1 MC488 A1 MC 488A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
urea
ethyl
benzene
cyclohexyl
crystallized
Prior art date
Application number
MC515A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of MC488A1 publication Critical patent/MC488A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/59—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

CAS : Fw 4275/4349/4451 /■
t v
V
BREVET D'INVENTION
Nouvelles benzène-sulfonylurées et leur préparation.
Société dite : FARBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT VORMALS MEISTER LUCIUS & BRUNING.
-O-O-O-O-O-O-O-O-O-
La présente invention a pour objet des benzène-- sulfonylurées répondant à la formule ainsi que les sels de ces substances.
Dans la formule précédente lo- R désigne un atome d'hydrogène, un reste alkyle inférieur ou phényl-alkyle inférieur,
R' désigne :
(a) un groupe alkyle, alcényle ou mercapto-alkyle contenant de 2 à 8 atomes de carbone,
if . (b) un groupe alcoxyalkyle, alkylmercapto-alkyle ou ôlkyl
- Z
phénylène — SO2 — NH — CO — NH — R?
R
Z»
suifinylalkyle ayant de 4 à 8 atomes de carbone dont au moins deux appartiennent à la partie alkylène du groupe alcoxyalkyle,. alkylmercaptoalkyle ou alkyl-sulf.inylalkyle,
(c) un groupe phénylalkyle inférieur ou un groupe phénylcyclopropyle,
(d) un groupe cyclohexylalkyle inférieur, cycloheptyl-méthyle, cycloheptyléthyle ou cyclo-octylméthyle,
(e) un groupe endoalkylène-cyclohexyle, endoalkylène-cyclohexényle, endoalkylène-cyclohexylméthyle ou endoalkylène-cyclohexénylméthyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone dans la partie endoalkylène,
(f) un groupe alkylcyclohexyle inférieur ou alcoxy-cyclohexyle inférieur,
(g) un groupe cycloalkyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone,
(h) un groupe cyclohexényle ou cyclohexénylméthyle,
(i) un noyau hétérocyclique contenant de 4 à 5 atomes de carbone et un atome d'oxygène ou de soufre ainsi que jusqu'à deux doubles liaisons éthyléniques,
(k) un noyau hétérocyclique lié à l'atome d'azote au moyen d'un reste méthylène et contenant de 4 à 5 atomes de carbone et un atome d'oxygène ou de soufre, ainsi que jusqu'à deux doubles liaisons éthyléniques, X désigne une simple liaison chimique ou un membre ponté ayant de 1 à 6 atomes de carbone et portant, le cas échéant, un des groupes -0-, -S-, -S0- ou -SOg-,
Y désigne une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 a 4 atomes de carbone,
Z désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe cycloalcoxy ayant de 5 à 6 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle, alkylsulfhydryle inférieur, alkyl-sulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur, phényl-sulfonyle, phényle, phénylalkyle inférieur, acyle
inférieur, benzoyle, trifluorométhyle, hydroxy, acyloxy inférieur, benzyloxy, carboxy, carbalcoxy inférieur, nitrile, carbamyle, alkylcarbamyle inférieur, dialkyl-carbamyle inférieur ou nitro,
Z' et Z" désignent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, ou -si Z désigne un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, carboxy, alkyle, alcoxy ou un halogène-aussi un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, ou bien, lorsque Z désigne un atome d'hydrogène, Z' et Z" désignent conjointement le groupe méthylène-dioxy -O-CR^-O.
Dans les définitions données ci-dessus et ci-dessous, le terme de groupe "alkyle inférieur" désigne toujours un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone dans une chaîne droite ou ramifiée. Le terme de groupe "acyle inférieur" désigne un reste acyle (reste d'acide organique)
avec jusqu'à 4 'atomes de carbone, de préférence un reste alcanoyle de chaîne droite ou ramifiée de longueur de chaîne correspondante »
Selon les définitions données ci-dessus, R peut désigner, par exemple, les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert. butyle, benzyle, a-phé-nyl-éthyle, p-phényl-éthyle, a-phényl-propyle, (3-phényl-propyle, V-phényl-propyle. On préfère des composés dans lesquels R est un reste méthyle ou benzyle et, en particulier, ceux dans lesquels R désigne un atome d'hydrogène.
R' peut désigner, par exemple, un groupe éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec. butyle, amyle à chaîne droite ou ramifiée (pentyle), hexyle, heptyle ou octyle ; les restes ayant une liaison double éthylénique,
- 3 -
/\
comme l'allyle ou le crotyle, correspondant aux restes hydrocarbonés mentionnés ci-dessus, en plus des groupes alkyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone, portant aussi un groupe sulfhydrylique, comme, par exemple, le p-sulfhydryl-éthyle ou des alkyles sulfhydryliques supérieurs. En outre, H' peut désigner un des groupes Y-méthoxypropyle, méthoxy-n-butyle, {3-éthoxyéthyle, Y-éthoxypropyle, éthoxybutyle ou des alkyloxy-éthylos, alkyloxy-propyles ou alkyloxy-butyles supérieurs ainsi que les groupes correspondants portant, au lieu de l'atome d'oxygène, un atome de soufre ou le reste -S0-. En outre, on mentionnera, comme R1, le benzyle, 11 a-phényléthyle, le (3-phényléthylo, l'a-phényl-propyle, le p-phénylpropyle, le Y-phénylpropyle ou des phénylbutyles.
Dans le sens de l'invention, on utilisera de préférence des composés dans lesquels R' est un reste d'hydrocarbure cycloaliphatique, qui peut être substitué par un alkyle ou un alcoxy ou qui peut être lié à l'atome d'azote par un reste alkylène. Comme restes de ce genre, on mentionnera, par exemple, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cyclo-heptyle, le cyclo-octyle, le méthylcyclohexyle, 1'éthylcyclo-hexyle, le propyl-cyclohexyle, 1'isopropyl-cyclohexyle, le méthoxy-cyclohexyle, l'éthoxy-cyclohexylo, le propoxy-cyclo-hexyle, 1'isopropoxy-cyclohexyle (les groupes alkyle ou alcoxy pouvant être en position 2, 3 ou, de préférence, 4,
ceci en cis- ou en trans-, le cyclohexylméthyle, l'a-cyclo-hexyléthyle, le (3-cyclohexyléthyle, le cyclohexylpropyle, l'endométhylène-cyclohexyle (2.2 ,1 -tricyclohc-^tyle ), l'endo-éthylène-cyclohexyle (2.2,2-tricyclo-octyle), l'endométhy-lène-cyclohexényle, 1'endoéthylène-cyclohexényle, l'endométhy-lène-cyclohexylméthyle, l'endoéthylène-cyclohexylméthyle, l'endo-
méthylène-cyclohexénylméthyle ou 1'endoéthylène-cyclohexényl-méthyle, 11 dL -phénylcyclopropyle ou le B-phénylcyclopropyle , en forme cis ou trans.
En outre, R' peut désigner des hétérocycles contenant,à côté de4;à5 atomes de carbone, encore 1 atome d'oxygène ou un atome de soufre et jusqu'à deux doubles liaisons,
et qui peuvent être liés â l'atome d'azote voisin par un groupe méthylène» Ci-après on donne des exemples de tels hêtérocycles:
-O O T?
-o
0
Selon la définition donnée ci-dessus, X désigne une simple liaison chimique ou un ;.poiat. ayamt de 1 à 6 atomes de carbone appartenant â. une chaîne hydrocarbonée" et, le cas échéant, .à'un des groupes -0-, -S-, -S0- ou'-S02~. Ces groupements mentionnés en dernier lieu peuvent interrompre la chaîne d'hydrocarbure ou peuvent être placés entre celle-ci et le noyau de phényle. Les groupes -0- ou -S- peuvent, également- se trouver aussi entre la chaîne d'hydrocarbure et le groupe carbonyle. Comme X,on mentionnera donc: -CHg-, -CH2-CH2~, ~CH(CH5)-, -CH2-CH2-CH2-,-CH(GH3)-C!H2->
-ch2-ch(ch5)-, -c(ch5)2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-, -ch(ch5)-ch2-ch2-> -ch2-ch(ch5)-ch2_, -ch2-ch2-ch(ch5)-, -ch(ch3)-ch(ch3)-, -o(oh3)2-oh2-, -oh2-o(oh3)2., -oh(o2h5)^> _0(02h5)2_,
-5-
-°H2 J
>CT
-C(OH^)(02H^)~, ainsi que des ponts de pentylêne ou d' hexylêne è-, chaîne droite ou ramifiée, en outre des groupes non-saturés comme, par exemple, -CH=CH-, -CH2-CH=CH~, -0H=CH-CH2-, -C(CH3)=CH-, -GH=0(CH5)-, ou dei groupes supérieurs de .>-*• même structure, qui peuvent aussi porter plusieurs .doubles liaisons» On mentionnera comme exemples
"&e restes ~ pouvant contenir un des hétéro-groupes mentionnés ci-dessus: -o-chg-, -0-ch2-ch2-, ~0-ch2-ch2~ch2~f. -b-0H(0H3>-, -ch2-o~, -s-oh2-, -s-ch2-ch2-, -CH2~S~CH2~s -s-ch(0h3)-, -s02-ch2-, -0-c(C2H5)2-o
Enfin, ce pont peut aussi avoir la structure d'un forme de cycle, et peut représenter, p.ar exemple, le reste 1.1-cyclopentylidène ou des restes cycloalkylidênes correspondants, de préférence ceux contenant die 3 à 6 atomes de carbone.
Y représente un restecl'hydrocarbure ayant delà 4 atomes de carbone, reste qui peut être à chaîne droite ou ramifiée„
Comme exemple^ on mentionnera les groupes définis dans le dernier alinéa pour X, pour ' qu'ils tombent sous la définition générale pour Y,
Comme substituants 2, Z' ou 2", on mentionnera le méthyle, 1'éthyle, le propyle, 1'isopropyle, le n-butyle, l'isobutyle, 1e tert.butyle„, ainsi que les groupes alkoxy correspondants, le fluor, le chlore, le brome, l'iode, les groupes cyclohexyloxy, cyclopentyloxy, méthyl-, éthyl-, propyl-ou butyl-sulfhydryle^ méthyl-*, éthyl-, propyl- ou butyl-sulfinyles ou méthyl-, éthyl-, propyl- ou butyl-sulfonyles avec des restes alkyles à chaîne droite ou ramifiée,
le benzyle, le phényléthyle, le. phénylpropyle, l'acêtyle, le propionyle, le butyryle, l'acétoxy, le propionyloxy, le butyryloxy, le carbométhoxy, le carboêthoxy, le carbo-
propoxy, les—:— .-méthyl —, ' éthyl - , diméthyl —
ou diéthyl ~carbamj,ïè.sî.
Le reste phénylthe désigné dans la formule par" -phénylène-peut être non-substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un 'halogène, par (an alkyle inférieur ou par un alkoxy inférieur. Il peut porter les parties restantes de la molécule en position o-, m- ou p-, la position para étant préférable.
On peut préparer les benzènesulfonyl-urées mentionnées selon les méthodes appliquées en général pour les composés de cette classe.
Par exemple, il est possible î
a) de faire réagir des aminés répondant à la formule
R'HHg ou leurs sels avec des isocyanates de benzène-
suif onyle, des esters ciel' acide carbamique, des estersrâsl'acide thiocarbamique, des halogémures del'acide carbamique ou des benzène-sulfonylurées portant le substituant Z.
X--CO-N-Y-
Z ' I R
Z"
b) de faire réagir des benzène-sulfonamides ou leurs sels portant le substituant Zv
%_X - CO - N - Y -I
R
par acylation en une ou plusieurs phases réactionnelles,
g) de libérer, dans des benzène-sulfonyl-urées de la formule donnée ci-dessus, le groupe carboxylique ou hydroxylique par hydrolyse ou hydrogénation catalytique (dans la formule, Z désigne un groupe hydroxy ou carboxy protégé par es tarification ou un groupe hydroxy protégé par éthérification ou, dans le cas où X est une simple liaison, et R = H,
un groupe carboxy protégé par formation d'un phtalimide et situé en position ortho par rapport au groupe carbamyle),
h) à hydrogéner dans des benzène-sulfonyl-urées une ou plusieurs liaisons doubles éthyléniques (dans la formule donnée ci-dessus X désigne une ou plusieurs liaisons doubles éthyléniques)
et de traiter, le cas échéant, les produits obtenus avec des agents alcalins pour obtenir les sels.
Selon la nature des groupes Z, ZT, Z", X et R1, l'un ou l'autre des procédés mentionnés ne conviendra pas dans des cas particuliers, à la préparation des composés représentés par la formule générale, ou, au moins, rendra nécessaires des mesures pour la protection de groupes actifs. De tels cas qui sont relativement rares seront reconnus facilement par l'expert, et on ne rencontrera pas de difficultés en appliquant une autre des méthodes de synthèse décrites plus haut. C'est ainsi que, dans certains cas, il peut être nécessaire de protéger des groupes hydroxy (désignés par Z) par estérification ou éthérification, des groupes carboxy en position correspondante par estérification ou un groupe carboxy, s'il se trouve en position ortho par rapport au groupe carbamyle, également par cyclisation conduisant à un phtalimide.
Il en va de même lorsque R' désigne un groupe sulfhydrylo alkyle.
5
10
15
20
25
Les esters ou thio-esters de l'acide benzènesulfonyl-carbamique peuvent porter dans la composante alcoolique un reste alkyle inférieur ou un reste phényle. Il en est de même pour les esters de l'acide carbamique portant le substituant H', ainsi que pour les esters monothiocnrbomi-quos correspondants.
Comme halogénures de l'acide carbamique, viennent en premier lieu les chlorures.
Les benzènesulfonyl-urées utilisées comme matières de départ pour le procédé de l'invention peuvent être non-subs-tituées, ou une ou plusieurs fois substituées, de préférence par des restes alkyles inférieurs ou des restes aryles, sur le côté de la molécule d'urée opposé au groupe sulfonyle. Les restes aryles peuvent être liés entre eux, le cas échéant, par une liaison chimique ou par un pont comme, par exemple, -CH2-, -NH-, -0- ou -S-. Au lieu de benzène-sulfonyl-urées substituées de cette manière, on peut aussi utiliser des N- benzènesulfonyl-N'-acyl-urées correspondantes, qui peuvent en outre être alkylées ou arylées sur l'atome d'azote M', et aussi des bis-(benzènesulfonyl)-urées. On peut traiter, par exemple, de telles bis-(benzène-sulfonyl)-urées ou des N-benzène-sulfonyl-N'-acyl-urées par des aminés R NI^, et chauffer les sels obtenus à des températures élevées, en particulier à des températures supérieures à 100°C.
En outre, il est possible de partir d'urées répondant
1
à la formule R -NH-CO-NH2 ou d'urées ncyloes répondant à
1
la formule R -NH-CO-NH-acyle, dans laquelle "acyle" désigne un reste d'acide aliphatique ou aromatique, qui a, de préfé-
/encore rence un bas poids moléculaire, ou le groupe nitro, ou on peut/"
10
partir de phényl-urées répondant à la formule R -NH-CO-NH-C6H5 ou rïe diphényl-urées répondant à la formule
•1
R -NH-CO-NfC^H^^, les restes phényles pouvant être substitués ou être liés entre eux directement ou par un pont, comme, par exemple, -Clin,-, NH-, -0- ou -S-, ou on peut partir d'urées N.N-disubstituées répondant à la formule
Le remplacement de l'atome de soufre par un atome d'oxygène dans les benzènesulfonyl-thio-urées substituées de manière correspondante peut se faire, par exemple, à l'aide d'oxydes ou de sels de métaux lourds ou aussi par application d'agents d'oxydation comme, par exemple, le peroxyde d'hydrogène, le sodium ou l'acide nitreux.
On peut aussi éliminer le soufre dos thdo-urées en les traitant par le phosgène ou le pentachlorure de phosphore. Il est possible de convertir des amidines ou carbodiimides de l'acide chlorocarbonique, obtenus comme phase intermédiaire, par des mesures appropriées comme, par exemple, l'hydrolyse ou l'addition d'eau, en les benzènesulfonyl-urées.
L'utilisation de phtalimides est, en principe, possible avec tous les types de réaction, si Z désigne le carboxyle en position ortho par rapport au groupe carbamyle. La décomposition du reste phtalimide peut se faire par des agents alcalins ; elle se produit, cependant, déjà lors de la réaction ou du traitement ultérieur des produits roactionnels, Quand on utilise des esters ou des éthers benzyliques, une séparation en les composés libres peut avoir lieu plus tard.
R -NH-CO-NH-R et faire réagir celles-ci avec des benzène' sulfonamides substitués par
Z
Z«
De la même manière, on peut protéger un groupe hydroxy ou carboxy désigné par Z et séparer ultérieurement le groupe protecteur dans tous les types de réaction mentionnés. Dans le cas où Z désigne un groupe hydroxy, on utilisera, comme groupes protecteurs, des groupes acyles, en particulier des groupes alûanoyles inférieurs et le groupe benzoyle, ainsi que des restes hydrocarbonés, de préférence le benzyle, restes que l'on peut éliminer par hydrolyse ou hydrogénation cata-lytique. Si Z désigne un groupe carboxy, la protection se fera par estérification avec des alcools, particulièrement des alcools inférieurs aliphatiques ou de l'alcool benzylique et élimination ultérieure par hydrolyse. Si on désire comme "Z", des composés contenant des groupes carbalcoxy, acyloxy ou benzyloxy, l'hydrolyse doit être supprimée.
En général, les formes de réalisation du procédé objet de l'invention peuvent varier largement en ce qui concerne les conditions de réaction et peuvent être adaptées aux conditions particulières.
Par exemple, on peut effectuer les réactions en utilisant des solvants, à la température du local ou à une température élevée.
Comme substances de départ, on utilisera d'un côté des composés contenant un reste benzénique substitué par le groupe
Z"
Comme exemples pour la composante
Z
Z
X - CO -
Z"
de cette formule on mentionnera :
\ I -
%
-Ç.I-
<_nn-2un_r>-/. '-nn-^wn-n—*
'~00-2H0-2H0-0-^ /) '~00-SH0-0-^^03Ho0 '-00-&H0-0~^
p
Hi
- c^l
<-(
00_2H0-0- '-OD-HD=HO-<\ I)
<-!
OO-cHO
•»-<>
o5H2O -
"HO
I
o-I
"HO
'HO
■%D-
*-QQ-HQ=HQ—^ ^ *-00-0—^ ^ '-OQ-HQ-^ ^-gH0 '-OO-HO-^^ -
OO-^ED-^HO^HO-^ ^-10 '-0D-2H0-2H0-2H0-^ ^ '-0.0-SH0~SH0
&
OD-^HO- %£)-'
-HQ
^ /HC^ 'a0-SH0-2H0 £
-0-0%. '-00-SH0-SH
HO
Oi
*-00-SHi
^"A '-OÛ-sH!MQ)-£HO '-OOzhd-^
SH^0
-10 -
o '-oa~Ç)~i '-0!>O^s '-oo"0'°S!)Sh
< -nn-
00- Hi
00
h *H0
00^ ' -0Ô-(yJ '-00-(^ ^-H02(^H0) -
'""o(hC^"êhd
TD
'-00-
* -00-'
0-2°sH '-°d-0~td '-°oO
0H2~QH
OCOCEU COOH
0
d-Ç^O-, HOOQ-^ ^-OO-, ^\-QQ-, NQ-^~^-GD-, COOH COOC2H5
Q-CO-,
00NHo
Les dérivés de benzènesulfonyl-urées obtenus selon le procédé de l'invention sont des médicaments intéressants caractérisés par une forte action hypoglycémiante d'une
I
très longue durée. On a constaté leur action hypoglycémiante^ par exemple chez le lapin, en donnant à l'animal d'épreuve les produits en question . aux doses usuelles de 400 milligrammes/kilogramme et en déterminant le taux de ■-glycémie---——r-r,selon la méthode connue de Hagedorn-Jensen ,pen-idaivtune durée prolongée.
-1 6-
Par exemple, on a constaté que la N-/?-([3-benzamido-éthyl)-benzènesulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée cause une hypoglycémie de 32 % au maximum (mesurée au bout de 6 heures). Au bout de 24 heures cette hypoglycémie est encore la même (32 %). Par administration de N-j/4-(p-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7 _N»-(4'-méthylcyclohexyl)-urée, la glycémie sanguine est réduite de 34 % au maximum ; au bout de 24 heures, l'hypoglycémie s'élève encore à 31 % et, au bout de 48 heures, encore à 20 %. A l'essai de comparaison, la N-(4-méthyl-benzènesulfonyl)-N'-butyl-urée connue comme antidiabétique administrable par la voie buccale, et utilisée comme médicament dans le monde entier, provoque une hypoglycémie de 40 % au maximum, quand on la donne à la dose indiquée ci-dessus, mais cette hypoglycémie se réduit à zéro au bout de 24 heures. Après administration au-lapin d'une dose considérablement inférieure de 50 milligrammes/kilogramme, qui permet une détermination plus différenciée de l'action hypoglycémiante et qui se rapproche du dosage thérapeutique, on constate que la nouvelle N-j/4-(p-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-urée montre encore au bout de 24 heures une hypoglycémie de 17 % et, au' bout de 48 heures, une hypoglycémie s'élevant même encore à 11 %>, et que la nouvelle N-j/_4-((B-benzamidoéthyl)-benzènesulfonyl"7-N,-(4'-méthyl-cyclohexyl)-urée montre encore au bout de 24 heures une hypoglycémie de 21 %f tandis que l'action hypoglycémiante de la N-(4-m:?thyl-benzènesulfonyl)-N*-n-butyl-urée, administrée à la même dose, est réduite à zéro au bout de 24 heures.
En outre, on a trouvé, par exemple, que 50 milligrammes/ kilogramme de N-/4-((3-phénoxy-acétamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée causent chez le lapin, au bout
- 17 -
de 6 heures, une hypoglycémie de 40 %, tandis que le niveau de'sucre sanguin est réduit de 30 % avec la N-(4-méthyl~ benzènesulfonyl)-N'-n-butyl-urée déjà connue.
La forte action des produits obtenus selon l'invention est particulièrement évidente si l'on réduit la dose. En administrant la N-/4-(j3-phénoxyacétamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée ou de la N-/4-(|3-phényl-acétamido-éthyl)-benzènesulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée à la dose de lmg/kg de lapin on peut encore constater une hypoglycémie nette,
tandis que la N-(4-méthyl-benzènesulfonyl)-N1-n-butyl-urée, administrée à moins de 25 milligrammes/kilogramme, n'est plus active chez le lapin.
Si l'on donne au lapin la N-/4-(P-3-chloro-4-méthyl-benzamidoéthyl)-benzènesulfonyl7-N'-(4-méthyl-cyclohcxyl)-urée à la dose de 0,2 mg/kg, la N-_/4-(j3-3.5-diméthoxy-benzamido-éthyl)-benzènesulfony(l/-N'-cyclohexyl-urée à la dose de 0,3 mg/kg ou la N-/4-(p-3.4-dichloro-benzamidoéthyl)-benzène-sulfonyl_7-N'-cyclohexyl-urée à la dose de 0,3 mg/kg, la N~
/4-(p-2-hydroxybenzamido-éthyl)-benzènesuifonyl7-N'-n-butyl-
urée à la dose de 2 milligrammes/kilogramme ou la N-/4-(|3-2-hydroxy-benzamido-éthyl)-benzènesulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée à la dose de 0,15 milligramme/kilogramme, on peut encore constater une hypoglycémie nette.
Pour un certain nombre de composés qui font l'objet de la présente invention, le tableau suivant indique les dosages en mg/kg qui provoquent chez le lapin, après administration buccale, une hypoglycémie encore clairement perceptible ("dose seuil"). Par comparaison, il est signalé que la dose seuil pour la N-(4-méthyl-benzènesulfonyl)-N'-n-butyl-urée connue s'élève à environ 25 mg/kg.
18
10
Composé Dose seui "i Par application pérorale chez le lapin (milligrammes/kilogramme)
H-/?- (B-benzamido-éthyl) -"benzènesulf onyl7-N1-cyclohéxyl-urée 0.1
II-/4-( B-benzamido-éthyl) -benzènesulf onylT-ÏT ' -( 4-méthyl-cyclohexyl) -urée 0.04
N-/ï-(B-phénoxyacétamido-êthyl)-benzènesulf onyl/-N, -cyclohexyl-urée 0.1
N-/4-(B-phénylacétamido-éthyl) -benzènesulf onyl/z-N' -cyclohexyl-urée 1
F-/4-C B- ^3-chloro-4-méthyl-benzamido,> -éthyl)-benzènesulfonyl7-H1-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée 0.2
0.3
.4-dichloro-benzami'do>-éthyl) -benzènesulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée
15 N-^T-(S—<'2-hydroxy-benzamiâo>-éthyl) -
benzènesulfonylT-N'-n-butyl-urée 2
N_^4- ( JB-<2-hydroxy-benzamido>-éthyl ) -benzènesulf onyl7-ïr'-cy cl ohexyl_urée 0.1]
H-/4-(fî-<'4-mêthyl-benzamido>-éthyl ) -20 benzènesulfonyl/-ïï'-cyclohexyl-urée 0,2
<(4-méthyl-benzamido>-êthyl) -benzènesulfonylZ-N'-C4-méthyl-cyclohexyl)-urée 0.3
U-^4-(B-<3-mêthyl-benzamid o>-é thyl)-b enz ên e-25 suifonyl/-N'-cyclohexyl-urée 0.1
N-/T-(B-<4-méthoxy-benzamido>-éthyl)-benzènesulfonyl7-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée 0.2
yj- (B-^4-chl°ro-benzamiâo> -éthyl)-benz ène-30 suif onyl/'-N'-cyclohexyl-urée 0.2
N-/?-(B-phényl-acétamido-éthyl)-benzènesulf onyl/-N,-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée 0.5
N-^4-( B-^c6-phénoxy-propionamido>-éthyl ) -benzènesulf ony!/7-!!1 -cyclohexyl-urée " 0.1
35 ( B-^cG-benzamido-méthyl^-éthyl ) -
benzênesulfonyl7-N'-cyclolaexyl-urée 0.4
-19-,
t;
Composé Dose seuil à l'application par la voie buccale chez le lapin
(milligrammes/kilogramme)
phênacétamido-mê thyl) -benzènesulf onyl7-N'-(4-mêthyl-cyclohexyl)-urée 0.2
N-/ï-(B-benzamido-éthyl)-benzènesuifonyl/-ïP-(4-êthyl-cyclohexyl)-urée 0.08
K-ZÎ-Cfî-^-trifluorométhyl-benzamido)--
éthyl)-benzènesulfonyl7-N'-n-butyl-urée 0.3
K-/ï-(fî-^5-trifluorométhyl-benzaniido>-
éthyl)-benzènesuifonyl/-N'-(4-mêthyl-
cyclohexyl) -urée 0.15
N-/î-(fî-^3-fluoro-benzamido^-êthyl)-benzènesulf onyl/'-F'-cyclohexyl-urée ' 0.1
U-^4-(fî-^B-phényl-propionamido>-êthyl)-
benzènesuifonyl/-W-cyclohexyl-urée 0.3
N-^ï-(l3-(S-phényl-propionamidq^-êthyl) -
benzènesulfonyl/-N1-(4-mêthyl-cyclohexyl)-
urée - 0.08
^^-(B-^-chloro-phénoxyacétamido^-éthyl)-benzènesulf onylT'-H' ' -cyclohexyl-urée 0.2
N-/4-(B-cinnamoylamido-éthyl)-benzènesuifonyl/ -IT-C 4-méthyl-cyclohexyl) -urée 0.2
B-^4-éthyl-benzamidq>-éthyl)-benzènesulf onyl/ -W '-(4-méthyl-cyclohexyl)-uré e 0.2
H-/4-C B-<C5-chloro-benzamido>-éthyl ) -benzènesulfonyl7~N '-(4-mêth'yl-cyclohexyl) -urée 0.1
H_/J-(B-{3.4-dimêthyl-benzamido>-éthyl)-
benzènesulf onyl/^-N '-(4-méthyl-cyclohexyl ) -
urée 0.2
N-i/4-(B-benzyloxycarbamyl - éthyl)-benzènesulf onyl7~N'-cyclohexyl-urée 0.2
N-/4- ( B-<(3 -méthvl-b enz ami d o)> -pro pyl ) -benzènesulfonyl/-N1-cyclohexyl-uree
N-^T-(B-phênoxyacétamido-propyl)-benzène-suif onyl/'-N'-(4-mêthyl-cyclohexyl)-urée
N-/T-(oG.oC-dimêthyl-B-benzamido-êthyl)_-benzènesulfonyl7-ïï•-(4-mêthyl-cyclohexyl) -urée
N-/T-chloro-3-(B-benzamidoêthyl)-benzènesulf onyl/-!! 1-(4-mêthyl-cyclohexyl)-urée
0.2 0.3
-20-
Composé Dose seuil à l'application par la voie buccale chez .le lapin
(milligrammes/kilogramme
ÎT-/Î'-( fî-ph énylme r cap t o-a c ê t ami d o-
éthyl)-benzènesulfonylJ-N'-(4-méthyl-
cyclohexyl) -urée 0.2
N-/4-(B-^5.4 -di chloro-ph ênylac é t ami do^-êthyl)-benzènesulfonyl/-N'-(4-mêthyl-cyclohexyl)-urée 0.3
ir-^-(QC-êthyl-fî-benzamido-éthyl ) -benzènesulf onyl7-îf'f - ( 4-méthyl-cyclohexyl ) _urêe 1
N_/4-( B-<4-êtho"xybenzamido>-êthyl)-benzène-
suif onyl/-N '-(4-mêthyl-cyclohexyl)-urée 0„4
lî -2J- ( J3-«v4 - ê thyl -b enz ami d o> - é thyl ^-benzènesulf onyl/'-(4-mêthyl-cyclohexyl)_urêe 0„2
N-/J-(B-^N-mêthyl-benzamido>-êthyl)-benzènesulf onyl/ -N '-(4_méthyl-cyclohexyl)-urée 2
-phêny1-benzami d o>-ê thy1)-b enz èn e-,sulfonyl/-H•-cyclohexyl-urée 2
H-/4-(fi-^N-benzyl-benzamido>-êthyl)-benzènesulf onyl/'-N'-cyclohexyl-urée 1
N-Zî-(f -b enz ami d o-ê thyl)-benzènesulfony-N1 -oyclohéxylmêthyl-urée 1
1T—( B-bènzamido-éthyl) -benzènesulf onyl7~N ' -(4-mêthoxy-cyclohexyl)_urée 2
N-^-(2P-benzamido-propyl) -benzènesulfonyl7 -
K'-(4-mêthyl-cyclohexyl)-urée " 0.8
]^-(r-<4-méthoxy-benzamldo> -prôpyl)-benzêne-sulf onyl/-Iî ' -( 4-mêthyl-cyclohexyl) -urée 0.6
(2P-(3-chloro-4-mêthyl-benzamido> -prôpyl ) -benzènesulf onylT'-N'-cyclohexyl-urée 1
B-0.5-diméthoxy-benzamido> -éthyl)-benzènesulfonyl7-N'-CyClohexyl-urée 0.3
-21 -
Les benzène-sulfonyl-urées décrites sont destinées de servir de préférence à la fabrication de préparations hypoglycémiantes pour/
administrables par "> voie buccal^le- traitement du. diabète sucré. On peut les appliquer telles quelles ou sous forme de leurs sels ou en présence de substances causant la formation de sels. Pour la formation de sels,on utilisera, par exemple, des agents alcalins comme, par exemple, des hydroxydes, carbonates ..ou bicarbonatés alcalins ou alcalino-terreux, mais aussi des bases organiques, en particulier des bases &z©téès tertiaires» si elles sont tolérées par l'organisme.
Comme préparations médicinales on préférera des comprimés contenant, à côté'des produits de l'invention,des agents auxiliaires et des véhicules, comme, par exemple", le talc, l'amidon, le lactose, l'adragante ou le stéarate de magnésium.
Il est utile de fabriquer les préparations contenant les benzène-sulfonyl-urées décrites comme substance active, par exemple, les comprimés ou poudres,avec ou sans les additions mentionnées,de manière qu'elles contiennent une dose appropriée de la substance active. Comme dose,on choisira celle qui est adaptée à l'efficacité de la benzène-suifonyl-urée utilisée et â l'effet désiré. De manière appropriée, le dosage s'élève à environ 0.5 à 100 milligrammes' par unité, ^ de'préférence à 2-10 milligrammes, mais on peut aussi utiliser de-s doses uni-"6ai2?€S plus petites ou plus grandes, que l'on peut diviser ou a#sôeie^wr avant l'application.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans, toutefois, en limiter la portées
-22",sh
N—£-4- (y^-benzamido-éthyl )-b enz eue- suifonyl^-N'-cyclohexyl-urée .
On dissout 13,6 g de chlorure mercurique ( 0,05 mole) dans 5 120 ml d'eau.. Tout en agitaat^ on ajoute goutte à goutte
50 ml de lessive de soude binormale. À l'oxyde mercurique précipité on ajoute 17,8 g ( 0,04 mole) de N-/2-(|f-benz-amido-éthyl)-benzène-sulfon.y£^N'-eyclohexyl-thio-urée (point de fusion 106-108°) préparée à partir du 4-(p-benzamido-10 éthyl)-benzène-sulfonamide et du eyclohexyl-sénévol) dissoute dans 80 ml d'un mélange de parties égales de lessive de soude 1 fois normale et de diméthylformamide, à une température de 40°.On agite encore pendant 2 heures et demi p 40-50°, on sénare le sulfure mercurique formé par essorage 15 è la. trompe et on 7 ave avec un peu d'eau.On clarifie ie filtrat avec du charbon et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On obtient un précipité de benzamido-éthyl )-benzène-su 1 f ony^-N'-cyc! ohexyl-urée que l'on essore, lave à l'eau et recrista 11 ise dans du méthanol. 20 Son point de fusion se situe à 189-191°C.
EXEMPLE 2 :
benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl^N'-cyclohexyl-
urée.
On chauffe 4,5 g d'éther méthyl ique de la N-/4-^-benzamido-
25 éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-eyelohexyl-iso-urée(fondant à
15l-i53°C)'avec. 100 ml d'acide chlorhydrique concentré pendait 5 minutes sa- bain 'idei -s vapeur.On essore à la trompe la N-a- ^-beftzamido-éthy^-benzène-sul fonyl»7-N'-cyclohexyl-urée précipitée,on la triture avec de l'eau et on la re-30 cristallise dans du méthanol.Point de fusion 189-19l°C.
N-/ï-(benzamido-méthyl)-benzène—su! fonyl^-N*-cyclohexyl-
urée. ;
On dissout 35 g de N-(4-benzamido-mét,hyl-benzène-sul fonyl )-carbamate de méthyle ( point de fusion 170-171°) dans 50 ml de xylène et, tout en agitant, on ajoute goutte à goutte 10 g de cyclohexylamine à 70°.On élève la température à 120-130°;après peu de temps^ la réaction commence avec dégagement de méthanol•Anres 30 minutes on refroidit.La sul-fonyl-urée qui s'est formée, précipite. On la recristallise 2 fois dans {Le méthanol. La N-/4-(benzamido-méthyl ) -benzène-suif onylJ-N'-cyclohexyl-uréB fond à 201-202°.
De manière analogue on obtient:
la Nr^3-(benzamido-méthy])-benzène-sulfonyl7-N'-cyclo-octyl-urée,fondant à 185-186° ( cristallisée dans méthanol ),
la N-^-(benzamido-méthyl)-benzène-sul fonylJ-N'-butyl-urée^fondant à 193-194° ( cristallisée dans ie méthanol), la N-^t-(benzamido-méthy])-benzène-sulfonyl7-N*-(4-méthyl-cyclohexy$-urée^fondant à 210-212° ( cristallisée dans db© méthanol ).
EXEMPLE 4 Ï
N-^t—4'-chlorobenzamido—éthyl)-benzène—su!fonyl/—N'-
çyclohexvl urée.
Tout en agitant, on chauffe un mélange de 9,5 g de N-Z4-^-4'-Qhiorobenzamido-éthyl)~benzène-sulfony37~urée (point de fusion 194-196°), 300 ml de toluène, 30 ml d'éther glycol-mono-méthylique, 1,65 g a'acide acétique glacial et 2,8 g de cyelohexylamine; pendant 5 heures au reflux. On ooncëntre le mélange sous pression réduite et on triture le résidu avec de l'alcool. On filtre à la trompe la N-/4-
^-4'-chlorobenzamido-éthy1)-benzène-su!fonyl7 -N'-cyclo-
-24- ^
et qui fond à 196 - 197,5U après recristallisation dans diméthylformamide/eau.
De manière analogue on obtient:
la N-/à-(^-4'-chlorobenzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyelo-octyl-urée fondant à 180 - 181° ( cristallisée dans diffléthylformamide/eau^
la N-/4-(^-4'-chlorobenzamido-éthyl J-benzène-sulfonylT-N'-butyl-urée fondant à 166 - 168°ï cristal! isée dans diméthylformamide/eau) ,
la N-/"4-(ytf-4'-chloroben fcamido-éthyl )-benzène-sul fonylT-N'-(4'-méthylcyclohexyl)-urée fondant à 200 - 202° ( cristallisée dans diméthylformamide/eau).
EXEMPLE 5 :
N-/4- (^-benzamido-éthyl)-beri z ène-sul fonyl/-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée.
On dissout 60,8 g de 4-Ç^-benzamido-éthyl)-benzène- sulfon-amide dans 100 ml de lessive de soude 2 fois normale et 400 ml d'acétone et, à 0 - 5° on ajoute, goutte à goutte, 28 g d'isocyanate de 4-méthyl-e.yclohexyle. On continue l'agitation pendant 2 heures et on ajoute alors à la solution deux fois sa quantité d'eau, on filtre .sur charbon et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué. Les cristaux précipités de la N-/4-Ç^-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-(4- méthyl-cyclohexyl)-urée fondent à 177-178°,après recristallisation dans du méthanol.
De manière analogue on obtient:
la N-/4-(^-benzamido-éthyl )-benzène-sul fonyl/-N'-cyclo-octyl-urée fondant à 148 - 149°( cristallisée dans du méthanol),
1 a N-/*4-J^-'benza.mido-éthyl Vbenzène-sul f onyl7-N'-cycl.ohexyl-urée fondant à 189-191° (cristallisée dans du méthanol), la N-/"4-(^-benzamido-éthyl )-benzène-sul fonyL7-N'-buty]-urée fondant à 183,5-185°(cristal!isée dans du méthanol ),
-?R-. n.
ujwju-oui/jii-urtje Aoiiuemo a, iuo-x/u \ crisianisee aans au méthanol ),
la N-/4-(^-4'-rméthyl—benzamido-éthyl )-benzène-sulf onyl7-N'— cyclohexyl-urée fondant à 204-206^ ( cristallisée dans diméthylformamide/eau),
la N-/4-(jtf-4'-méthyl-benzamido-éthyl )-benzène-suif onyl7-N'-butyl urée fondant à 185,5-186,5° ( cristallisée dans du méthanol),
la N-/"4-^-4'-méthyl-benzamido-éthyl H^enzène-sul f cnyl7-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée fondant s 183-185° ( cristallisée dans diméthylformamide/eau),
la N-/4-fyâ-4'-méthoxy-benzamido-éthy! )-benzène-sulfonyl/-N'-cyclo-octyl-urée fondant à 192-193°(cristal!isée dans diméthylf ormamide/eau),
la N-/"4-(y&-4'-méthoxy-benzamido-éthy! )-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée fondant à 209-211°( cristallisée dans diméthylformamide/eau),
la N-/4-fy$-4'-méthoxy-benzamido-éthyl )-benzène-sulfonyl7-N'-butyl-urée fondant à 194-195° ( cristal!isée dans di-méthylform8.mide/eau ),
la N-/4r-^-4,-méthoxy-benzamido-éthyl>-benzène suifonyl/-N'-(4'-métîiyl-cyclohexyl )-urée fondant à 208-209° ( cristallisée dans diméthylformamide/eau).
Exemple 6:
N-/4-(benzamido-méthyl)-benzène-su!f onyl_7-N'-cyelo-octyl urée.-
On mélange dans un mortier 31,2 g de sel sodiqme du 4-{benzam:H do-méthyl)-benzène-suIfonamide avec 15,6 g de cyclo-octyl-urée ( préparée à partir de cyclo-octylamine et de cyanate de potassium, point de fusion 179-181°) et on chauffe au bain d'huile pendant 6 heures à 160°. Anrès refroidissement, ça reprend le mélange réactionnel " par l'eau, on filtre la solution, on l'acidifie et on essore le précipité à la
-26- v
oyolo-octyl-urée ainsi obtenue tond à 185-iee^ après essorage à la trompe et recristallisation dans du méthanol. EXEMPLE 7 ï
N-/%-lbenzamido-méthyl)-benzène-sul f onyl7-N'-cycIo-octyl-urée.
On mélange bien 15,6 g de sel Sodique du 4-(benzamido-
méthyl)-benzène-suif onamide avec 7 g de carbonate de potassium de/
broyé et 18,5 g/ÏT'ester méthyliqxie de l'acide cyclo-octyl-carbamique ( préparé par réaction de cyelo-octylaminé avec
.1'ester méthylique de l'acide chloroformique, point de fusion 65-66°) et on chauffe au bain d'huile pendant 3 heures à 130°. Après refroidissement, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel, on élimine l'ester carbamique en excès par extraction à f 'éther, on acidifie la solution aqueuse et on essore, le précipité à la trompe. On recristallise deux fois dans du méthanol le produit brut ainsi obtenu. Les cristaux de la N-/4-(benzamido-méthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclo-oçtyl-urée fondent à 185-186°.
EXEMPLE 8 :
N-/"4-{benzamido-méthyl)-benzène-sulfonyl7l-N'-cyclohéxyl-
urée.
On mélange bien 3,75 g de N-/"4-(beïizamido-méthyl )-benzène-su!fonyX7-N'-acétyl-urée ( point de fusion 161-163°) avec 1,59 g d'acé tate de cyclohexylaminé et on chauffe le tout pendant S heures à 140-150° dans un ballon ouvert. Après refroidissement, on dissout la masse fondue claire obtenue dans de. la lessive de soude à 1 ?, on filtre sur charbon et on acidifie le filtrat. On recristallise la N-/4-(benz-amido-méthyl)-benzène-suifonyl7-N'-cyclohexyl-urée précipitée deux :fois dans du méthanol. Elle fond à 201-802°.
-27-
N-£4-($-"benzamido-é thyl)-benzène-su lfonyl/-«'-i 4 '-metflyi-
cyclohexyjl-urée.
On chauffe 15,4 g de N.N-diphényl-N'-(4-méthylcyclohexyl)-urée, 8,15 g de-sel socfique du 4-^$-benzamido-éthyl)-benzène-arlfonàmide et 30 mg de diméthylformamide pendant 7 heures à 100° "*0 bain d'huile. Ap;çès refroidissement on ajoute de l'eau. On alcalinise la solution et on extrait à l'éther la diphénylamine qui s'est formée. On filtre la phase aqueuse tu Sur charbon et on acidifie le filtrat. •La N-Z^-t/^-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyL7-N,-(4'-méthyl-cyclohexyl)-urée, obtenue avec un très bon rendement, fond à 177-178° apj?ès recristallisation dans du méthanol.
EXEMPLE 10:
N-Z"4-Çjf-benzamido-propyl )-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-
urée. ;
On dissout 16 g de 4-(jf^-benzamido-propyl)-benzène-su 1 f onamide dans 100 ml d'acétone et 25 ml de lessive de soude deux fois normale et, à O - 5°C, on ajoute, goutte à goutte, 12,5 g d'isocyanate de cycTohexyle en refroidissant à la glace et en agitant.——— En. 2 heures on porte à la température ambiante, on acidifie et on chasse l'acétone par distillation sous pression réduite à la température ambiante. On dissout le résidu dans de l'ammoniaque à 1 on sépare la matière non-dissoute par filtration, on acidifie le filtrat et on recristallise le précipité dans éthanol/eau. Point de fusion ,140°C.
De manière analogue on obtient:
la N-/4-(/'-benzamido-t»ropyl)-'benzène-sul f onyl7-N'~ (4'-isopropyl-cyclohexyl)-urée fondant à 179°C ( cristallisée dans éthanol/eau ),
la N-A- (/~4 '-chlofeobenzamido-propyl )-benzène-suif onyl7-N'-cyclohexyl-urée fondant à 201°C (cristallisée dans du méthanol ), _28-a
n-butyl-urée fondant à 154WC ( cristallisée dans éthanol/ eau).
EXEMPLE Ils
N-/"4- (y$-benzamido-propyl)-ben zène-su 1 fonyl7-N ' -cyc 1 ohexyl -
urée. ;
On dissout 16 g de 4-(^-benzamido-propyl)-benzène-sulfonamide dans 100 ml d'acétone et 25 ml de lessive de soude binormale et on ajoute gdutte à goutte, à 0-5°C, 13 g d' isocyanate de cyclohexyl^en agitant et en refroidisssant à la glace. En 2 heures on porte à 3a température am biante, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on chasse l'acétone par distillation sous pression réduite à la température ambiante.On reprend le résidu dans de l'ammoniaque à 1 %, on filtre et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré au filtrat. On recristallise dans éthanol/eau le précipité qui s'est formé. Point de fusion 199-201°C.
On obtient de manière analogue:
1 a N-/"4-(^-benzamido-propyl)-benzène-su 1 fonyl7-N'-n-butyl-urée fondant à 159-161°C ( cristallisée dans de 1'éthanol). - EXEMPLE. 12:
N-/"4- Çp -benzamido-propyi ) -be nzèn e-su 1 f onyl7-N ' - cyc 1 o-
oetvl-urée* ^ ;
On chauffe 17 g de N-/f4-(/^-benzamido-propyl)-benzène-su3-fonyl-carbamate de méthyle dans 90 ml de dioxanne avec 5,8 g de cyclo-octylamine et on distille de façon continue 'le méthanol qui s'est formé. Quand il ne passe que du dioxanne pur, la réaction est terminée.On concentre sous pression réduite et traite le résidu avec de l'ammoniaque "à 1 %\ on précipite avec de l'acide chlorhydrique concentré et on fait cristalliser dans éthanol/eau. Point de fusion 158°C.
par chauffage de se, 2 g de N-A4-l/)-t>enzamicio-etnyi/-benzène-sulf onyl7-carbamate de méthylé avec 13,4 g &e]f-phényl-prôpylamine^là N-/4-^-benzamido-éthyï)-benzène-sul-fonyl7-N,-3f-t)hényl-propyl-urée fondant à 182-184°C ( cristallisée dans du méthanol) et
A 3
à partir du même carbamate et de la 2,5-endométhylène-^ -cyclohexényl-l-méthylaminét la
N-/^- ^-benz am ido-é thyl ) -be nz ène- su 1 f onyl} -N'-(2,5-e ndo-
19
méthyl ène->A -cyclohexényl-l-méthyl)-urée, fondant à 178-"-180°C Ccristallisée dans du méthanol ); et en utilisant 7a 2,5-endométhylène-cyc3ohexy3-l-méthylaniine la N-/4-(/^-b enz a.mido-é thyl )-benzène-sul f onyl7-N'-( 2,5-endo-méthylène-cyclohexyl-l-méthy^-uréeyfondant à 183-185°C ( cristallisée dans du méthanol. dilué ),
en utilisant 1 V6"-aminométhyl-thiophène 3a N-Z4-(^-benzamidoéthyl)-benzène-su lfonyl7-N'-2-phényl-urée, fondant à 205 - 208°C ( cristallisée dans du.méthanol ), à partir du N-/4-(benzamido—méthyl )-benzène-suif onyl_7-carbamate de méthyle ( fondant à 170-171°C)la N-/"4-{benzamido-mé thyl)-benzène-su i f onyî-7-N'-eycloheptyl-méthyl-urée fendant à 203°C ( cristallisé dans de 1'éthanol) et la N-^4-( benzamido-méthyl )-benzène-sul fonyi-7-N'-cycl o-heptyl-éthyl-urée^ fondant à 197-198°G ( cristallisée dans de 1'éthanol),
à partir du N-/4-(^-benzamido-éthy!)-benzène-suifonyl7-carbamate de méthyle, fondant à 177-179°C, la N-/4-Ç^-benzamido-éthyl )-benzène-sulfonyl7- N'-cycloheptyl-méthyl -urée^fondant à 188-189°C ( cristallisée dans 1' éthanol) et la N-/T4-Ç^-benzamido-éthyl )-benzène-sulf onyl7-N'-cyclQheptyl-éthyl-urée^fondant à 205-206°G ( cristallisée dans de 1'éthanol ),
à partir du N2f4-(^-benzamidopropyl)-benzène-sulfonyl/-car-
bamate de méthyleffondant à 112°C)/la
-30-
meinyx-uree^ionaano a i»o-x»o u v cristallise© dans ae l* éthanol ) et la
N-/4-Ç/-benzamido-propyl )-benzène-suifonyl7-N'-cyclohepty1-éthyl-urée^fondant à 174-176°C { cristallisée da;ns éthanol/ eau),
à partir du N-/4-(^-benzamido-propy3 )-benzène-sulfonyl7-carbamate de méthyle;la
1N-/4-(^-benz amido'-propyl)-ben zène-su 1 fonyl7-N'-cycloheptyl-méthyl-urée.
EXEMPLE 13:
N-/4-(4'-ch3 orobenzamido-méthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclo hexyl-urée.
On dissout 16,3 g de 4-(4'-chloro-benzamido-méthyl)-benzène sulfonamide ( fondant à 214-216°C) dans 25 ml de lessive de soude binormale et 50 ml d'acétone et on ajoute goutte à goutte, à 0-5 °C, 6,3 g d'isocyanate de cyclohezy] ey tout en agitant. On continue l'agitation pendant 3 heures, on dilue avec une grande quantité d'eau, on ajoute un peu de méthanol on filtre et on acidifie le filtrat. La N-/£-(4'-chloro-benzamido-méthyl )-benzène-su!fonyl_7-N'-cyc3ohexyl-urée obtenue fond à 192-192,5°0/après recristallisation dans du méthanol.
De manière analogue on obtient : la
N-/5I-( 4-ehloro-benzamido-méthyl )-benzène-sulfonyl7-N'-cyc 1 o-octyl-urée fondant à 188-189°C ( cristallisée dans diméthylformamide/eau);
la N-/!4-(4'-chloro-benzamido-méthyl)-benzène-sulfonyl7-N*-n-butyl—urée fondant à 183-184°C ( cristallisée dans du méthanol) ;
la 4'-chloro-benzamido—methyl)-benzène-su!fonyl7-N'-
(4'-méthyl~cyclohexyl)-,urée fondant à 211-212° C (cris
tallisée dans du méthanol )?
la N-/4-{^-benzamido-éthyl)-benzêne-sulfonyl_7-N'-cyclohexyl-urée/fondant à 190-190,5°C ( cristallisée dans du méthanol); 1 a N-/^r-Cs</-'benzamido-éthyl)-benzène-su3 fonyl7-N'-cyclo-octyl-urée,fondant à 171-173°C ( cristallisée dans méthanol/ di-méthylformamide );
la N-/4-(ofc-benzamido-éthyl)-'benzène-suifonyl7-N,-n^ butyl-urée^fondant à 190-191°G ( cristallisée dans diméthyl-forinàmiae/eau) ;
la N-Z^r-C^Sz-benzamido-éthyl)-benzène -suifonyl7-N'-( 4'-méthyl-cyclohexylJ-urée^fondant à 201-202°C ( cristallisée dans méthanol/diméthylformamide );
la N-/4-i-{flÉ'-4,-chloro—benz amido-éthyl)-benzène-suifonyl/— N'— cyclohexyl-urée, fondant à 206-208°C ( cristallisée dans du méthanol);
la N-A-(/-3'-méthyl-benz amido-éthyl )-benzène-sulfonyl7-N'-
cyclohexyl—urée/ fondant à 169-170°C ( cristallisée dans du méthanol );
la N-/4-Ç$-3'-méthyl-benzamido-éthyl)-benzène -suifonyl^-N* — n-butyl-urée^fondant à 139-140°C ( cristallisée dans du méthanol ) ;
la N-/4-^4-3'-chloro-benzamido-éthyl)-benzène-suif onyl_7-N'-cyclohezyl-uré^ fondant à 190-191°( cristallisées dans du méthanol) :
la. N-Zl-Ç^-3'-chloro-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-n-butyl-urée^ fondant à 155-156°C ( cristallisée dans'du méthanol ) ;
1 a N-Z4-^-2'-ehloro-benzamido-éthyl)-benzène-suifonyl/-N'-cyclohexyl—urée,fondant à 204-205°G (cristallisée dans du méthanol;
la N-A--f luoro-benz amido-éthyl )-benzène-suif onyl7-N'-
cyclohexyl-urée^ fondant à 198-199cî cristallisée dans du méthanol ) ;
-32-
la N-A-(/4^-3*-fluoro-'benzamiao-éthyl)-benzène-su]fonyl7-N*-n-butyl-urée^fondant à 182-183° ( cristallisée dans du méthanol ).
De manière analogue on obtient également :
à partir du 4-r(^-4-méthyl-benzamido-éthyl)-benzène-su! fonamide, (fondant à 216-218°C )
la N-/4-(^-4,-méthyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl-Z-N'-(4-éthyl-cyclohexy3)-urée (trans)f fondant à 208-2l0°G '(cristallisée dans méthanol-diméthylformamide );
à partir du 4-(^-3-méthyl-benzamido-éthyl )-benzène-su!!-fonamide '(fondant à 165°C )
1 a N-/"4-^-3-méthy3-benzamido-éthyl )-benzène-su 1 f ony3_/-N'-(4-méthyl-cyclohexylJ-urée^ fondant à 165,5-167, 5°C,(cris-ta33isée dans du méthanol) et
3 s N-/4-0-3-méthyl-benzamido -éthyl)-benzène su 3 fonyl7-N'-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée ( trans )f fondant è 170-172,5°C ( cristallisée dans du méthanol ) ;
à partir du 4-Ç4~2-méthyl-benzamido-éthyl)-benzène-su3-fonamide ( fondant à 186-188°C )
la N-/4-^-2-méthyl-ben2amido-éthyl)-benzène-su3fony3_7-N*-cyclohexyl-urée^fondant à 182-183°C ( cristallisée dans du méthanol );
1a N-/4-Ç^-2-mét hyl-benz am ido-ét hyl)-be nzène-su 3 fony 3 J-N'-(4-méthyl-cyc3ohexy3)-urée (trans)fondant à 179-180°G, (cristallisée dans méthanol-diméthylformamide ) et. 1 a N-/3:-($-2-méthy3 -benz smido-ét hyl ) -benzène-su 1 f onyl/N'-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée (trans)^ fondant à 169-171°C ^crista.13 isée dans diméthylformamide-méthanol);
à partir du 4-(^-4-éthyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonamide ( fondant à 149°C )
la N-/^-(yij-4-éthyl-benzamido-éthy3)-benzène-sulfonylT-N'-cyclohexyl-urée; fondant à 190-192°C ( cristallisée dans diméthylformamide/eau ),
-33-"^
la N—/-{^ —4—éthyl—benzamido-ethyl)—benzène—suifonyl7-N' — n-butyl-urée/fondant à 137-138°C, (cristallisée dans du méthanol ),
la N-/4- (^-4—éthy1—benz amido-éthyl)—ben zène—sul f onyl_7—N1-(4-méthyl-cyclohexyl)-uréeyfondant à 184-185,5°C ( cristallisée dans diméthylformamide/eau ) et la N-/"4-Ç^-4-éthyl—benzamido—çthyl )— benzène-sul f onyl_7-N' — (4-éthyl-cyc 1 ohexyl)-urée ( trans)^ fondant à 181-182,5°G ( cristallisée dans du méthanol ):
à partir du 4-^-4-isopropyl-benzamido-éthyl )-benzène-sulfonamide, (fondant à 184°C )
la N-/4-(^-4-isopropyl-benzamido-éthyl)-benzène-suifonyl7-N'-cyclohexyl-urée^fondant à 195-196°C ( cristallisée dans diméthylformamide/eau)et la N~/"4-Ç»-4-isopropyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N,-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée^ fondant à 196-197°C ( cristallisée dans diméthylformamide/eau;
à -oartir du 4-(^-4-méthoxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonamide, ("fondant à 229-23l°C )
la N-/4-(^-4-méthoxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N*-(4-éthyl-c.yclohexyl)-urée (trans^ fondant à 218-219,5°C ( cristallisée dans diméthylformamide/esu ) ;
à partir du 4-^-3-méthoxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfon-amide (fondant à 162°C )
la N-/4-(^-3-méthoxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-çyclohexyl-urée/fondant à 184-185°Ç (cristallisée dans diméthylformamide/eau);
la N-Z£-Ç^-3-ffiéthoxy-benzawido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-n-butyl-urée/fôndant à 155-1560C ( cristallisée dans du méthanol ).;
la N-/4-^-3-méthoxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-
(4-méthyl-cyclohexyl)-urée(trans^fondant à 197/198°C,(cris-
-34- . ^
■canisse dans aiïttéthylformamide/eau et la N-/3r-Ç/-3-méthoxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfony 17-^-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée (trans)/fondant à 203-S03°G, (cristallisée dans diméthylformamide/eau):
à partir du 4-£#-2-méthoxy-benzam ido-éthyl)-benzène-su 1 f onamide (fondant à 173-174°C )
la N—Zi—^-2—methoxy-benzamido-éthyl )-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée/fondant à 184°C (cristallisée dans du méthanol ),
la N-Z5-(^-S-méthoxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-n-butyl-urée/fondant à 124-126°G (cristallisée dans du méthanol ),
la N-/£-(^-2-méthoxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans^ fondant à 179-181 °C (cristallisée dans du méthanol/ et la N-/4r-(^-2-méthoxy-benzamido-éthyl )-benzène-suif ony^-N'- (4 -éthyl-cyclohexyl)-urée (trans)^ fondant â 131-132°C, ( cristallisée densdu méthanol);
à partir du 4-(^-4-éthoxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonamide (fondant à 212-213°C )
la N-/4-Ç$-4-éthoxy-benzamido-éthyl)-benzène-suifonyl7-N'-cyclohexyl-urée/fondant à 199-200°C ( cristall isée dans méthanol-diméthyl.f ormamide ),
la N-/3— (^-4-éthoxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-uréeyfondant à 203-204°C (cristallisée dans méthanol/diméthylformamide) et la N-/4~Ç^-4-éthoxy-benz8mido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-(4-éthyl-cyclohexyl )-urée (trans)^ fondant à 212-213°C,(cristal! isée dans diméthylformamide/eau;
à. Tjartir du 4-^-4-fluoro-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonamide (fondant à 173-174°C)
1 a N-/3r-^-4-fluoro-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-
o cyclohexyl-urée; fondant à 189-190 C (cristallisée dans du méthanol) et a
1 a N-/JI- (y$-4-f lu oro-benz am ido-é t hyl ) -ben z ène- su 3 f onyl7-N ' -(4-méthyl-cyclohexylî-urée^ fondant à 190,5 - 191,5°C,(cristallisée dans du méthanol ) ;
a partir du 4-(^-3-fluoro-benzan!ido-éthyl)-benzène-sulfonamide ( fondant à 218-318,5°C )
la N-/â-(^-3-fluoro-benzamido-éthyl)-benzène sul fonyl^-N' — (4-méthyl-cyclohexyl)-urée/fondant à 182-184°C ( cristallisée dans du méthanol Jet la N-/4-(j0-3-f luoro-benzamido-éthyl )-benzène-sul fonyl_7-N'~ (4-é-thyl-cycl ohexyl )-urée (trans ) fondant à 196°G(cristallisés dans diméthylformamide/eau );
à partir du 4-(y0-3-ch! oro-benzamido-éthyl )-benzène-sul f onamide ( fondant à 166-167°C )
la N-Z3r-(^-3-chï oro-benz amido-éthyl )-benzène-su ] f onyl7-N'-(4-méthyl-eycl ohexyl )-urée^ fondant à 173-175°C, cristallisée dans du méthanol ) et la N-/4-(^-3-chloro-benzamido-éthylJ-benzène-sulfonyiy-N'-(4-éthyl-cyelohexyl)-urée (trans) fondant à 164-166°C ( cristallisée dans du méthanol );
à partir du 4-^-2-ch? oro-benzamid o-éthyl)-benzène-sulf onamide ( fondant à 195-1P6°C )
1 a -2-chloro-benzamido-éthyl )-benzène-sulfonyl7-N'-
n-butyl-urée^fordant à 139,5- 141°C (cristallisée dans du méthanol,la
N-/4-Ç^-2-ehloro-benzamido-ét hyl)-benzène-sul fonyL7-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée/fondant à 180-182°C (cristallisée dans diméthylformamide/eau^et la
N-/jï-(^-2-ch! oro-benz amido-éthyl )-ben zène-sul fonyl7-N *-( 4-éthyl-cyclohexyl )-urée (trans) fondant à. 156°C (cristallisée dans dimethylformamide/eau;
à partir du 4-(tfCrbenzamido-éthyl)-benzène-suifonamide (fondant à 215-216°C )
la N-Z4-X#-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyi7-N,-n-butyl-urée^, fondant à 190-191°C ( ci'ista]3 isée dans diméthylformamide/eau) et la N-/4-&6<-benz amido-éthyl)-benzène-su 1 f onyl-7-N'-^-méthyl-cyc3ohexyl)-uréey fondant à 201-201.,5°C ( cristallisée dans méthanol/diméthylformamide);
à partir du 4-(^-4-chloro-benzamido-éthyl)-benzène-sulfon-amide ( fondant à 211-214°C )
la N-Z4-(^-4-ehloro-benzamido-éthyl)-benzène-suifonyl7-N'-(4-
«iéthyl-cyclohexyl )-urée, fondant à 210-211°C (cristallisée dans diméthylformamide/eau).
De plus, on obtient de manière analogue:
à partir du : 4-(^-benzamido-T>ropyl)-benzène-suifonamide,
fondant à 155°C/
la: N-/4-(/^benzamido-propyl)-benzène-sulfonyl7-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée, fondant à 189°C ( cristallisée dans éthanol/eau, et la: ïtt N-/3-(^-benzamido-propyl)-benzène-sulfonyl7-N,-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée (trans), fondant à 179°C (cristallisée dans éthanol/eau );
à partir du : 4-(^-4-chloro-benzamido-prôpyl)-benzène-sulfaraide, fondant à. 191°C
la: N-Z4-(^-4-chloro-benzamido-propyl)-benzène-sulfonyl7-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée, fondant à 240°G ( cristallisée
» V
da.ns diméthylformamide/eau) et la: N-Z4~(/^-4-chl oro-benz amido-propyl )-benzène-sul fonyl7-N'-cyclohexyl-urée^ fondant à 210°C (cristallisée dans de l'éthanol") j
à partir du: 4-(y^-4-méthyl-benzamido-t>rot>yl )-benzène-sul f onamide fondant à 209-210°C
la: N-/3-(^-4-méthyl-benzamido-prop.yl)-benzène-suifonyl7-N,-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée, fondant à 229°C (cristallisée
-37- n
dans diméthylformamide-eau, et las N-^-fy§-4-:méthyl-ber]zaTnido-propyl)-benzène-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-urée^fondant à. 201°C ( cristallisée dans de 1' éthanol)»
la: N-^4-jJ$-4-méthyl-benzamido-propyl )-benzène-su 1 fonylT-N' n-butyl-urée,fondent à 178°( cristallisée dans méthanol/eau à partir du! 4-Ç^-4-méthoxy-benzamido-propyl)-benzène-sulfohamide fondant à 163-165°Cy la: N-^4-Q$-4-méthoxy-benzamido-propyl)-benzène-suifonyl7-N (4-méthyl-cyclohexyl)-urée, fondant à 210°C ( cristallisée dans diméthylformamide/eau et la* N-^4-(^-4-méthoxy-benzaïï;ido-r)ropy3 )-benzène-sul f onyl7-N'-cyclohexyl-urée^ fondant à 193-194°C ( cristallisée dans éthanol/eau) ;
à partir du: 4-(^-4-isot>ropyl-benzamiâo-DroT}y] )-benzène-gul f onamide^ fondant à 147° 0f la:N-Z4 -(^4-isoprotjyl-ben zamido-or opyl ) -benzène-sul f onyl7-N'-cyelohexyl-urée^fondant à 142°C (cristallisée dans du méthanol )
la: N-Z3r-(<^-4-isopropyl-benzam idopropyl )-benzène-sui f onyl7-N'-(4-méthyl-cyclohexyl )-urée^ fondant è 148°C (cristallisée dans méthanol/eau) :
à. partir du: 4-ty$-3-méthy? -benzamido-nronyl)-benzène-su 1 fon-amide^fondant à, 164°C^
1 a: N-/l-(y0-3-méthyl-benzamido-nronyl )-benzène-sul fonyl7~ N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-uréeyfondant à 188°C,(cristallisée dans du méthanol) et
1b : N-/4-(y^-3-méthyl-benzamido-propyl )-benzène-su ' f onyl_7-N'-cyclohexyl-urée^ fondant à 162-163°G ( cristallisée dans éthanol/eau );
à partir du: 4-Ç^-benzamido-propyl)-benzène-suifonamide, fondant à 209°C/
-38- %
laï N-/4-($-benzaniido-propyî)-benzène-sulfonyl7-N'-( 4-méthyl-cy clohexyl )-urée,, fondant à 204°C ( cristallisée dans méthanol/eau ;
à partir du: 4-J^4-méthoxy-benzamido-Dropyl )-benzène-sul fon-5 amide fondant à 175°C
la: N-/-4-(/- 4-méthoxy-benza,mido-pr opyl ) -benzène-suifonyl7-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée, fondant à 152° C (cristallisée dans éthanol/eau )
la : N-r/%-(^-é-méthoxy-'benzamido-riropyl )-benzène-su 1 f ony]_7-10 N'-cyeiohexyl-urée^fondant à 160°C ( cristallisée dans 1' éthanol . )
la: N-Z4-(^-4-méthoxy-benzamido-propyi )-benzène-sulfonyl_/-N'-(4-éthyl-cyclohexy1)-urée (trans), fondant à 172°C (cristallisée dans méthanol/eau) ;
15 à partir du: 4-(^-4-méthyl-benzamido-r>roDyl )-benzène-sul f on-amide^fonda.nt à 150°C,
la: N-/4-(^4-méthyl-benzamido-T)ropyl )-benzène-sulf onylT-N'-cyc.l ohexyl-urée^ fondant à 194°C ( cristallisée dans méthanol-eau)
20 la: N-^4-(Jf^-4-méthyl-benzamido-nropyl)-benzène-sul f onyl_7-N'-(4-méthyl-cyclohexylJ-urée^ fondant à 165°C ( cristallisée dans méthanol/eau);
à partir du:' 4-(^-benzamido-pr opyl )-benzène-sul f onamide fondant à 208°C
25 la: N-/4-(^-benzamido-propyl )-ben zène-su1 f on.yl7-N'-cyclo-
•oentyl-urée^fondant à 176°G (cristallisée dans éthanol/eau): la: N-/!4-^-benzamido-proTjyl ) -benzène-su lf onyl7-N '-c yclo-octyl-urée^ fondant à 158°C (cristallisée dans éthanol/eau); la: N-/4-(y0-benzamido-'Dropyî)-benzène-su7 f onyl7-N'-(4-iso-30 prouyl-cyclohexyl)-urée, fondant à 183°G (cristallisée dans de 1 ^isopropanol ) ;
la: N-Z4-(^-benzamido-propyl)-.benzène-suIfonyl7-N'-cyclo-heptyl-urée^fondant à 189°C (cristallisée dans éthanol/eau);
-^q- cl.
la: N-/4-(^-benzamido-propyl)-benzène-sulfonyl7-N'-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée (trans), fondant à 203°C (cristallisée dans de 1'éthanol );
à partir du: 4-(^-3-fluoro-benzamido-propyl)-benzène-sulfon-5 amide, fondant à 165°C;
la: N-/4-(^-3-fluoro-benzamido-Dropyl)-benzène-sulfonylZ-N1-cyclohexyl-urée; fondant à 177°C ( cristallisée dans de 1' éthanol ;
1 a: N-/4-(/$-3-f luoro-benzamido-nronyl )-benzène-sulf onyl_7-N'-10 (-4—(4—méthyl—cyclohexyl )—urée^ fondant à 204-205°C (cristallisée dans de 1'éthanol)j
à. partir du: 4-(^-3-chloro-benzamido-propyl )-benzène-sul f on-araide^ fondant à. 168°C^
la: N-/4-(^$-3-c hl oro-benz amido-pr onyl)-benzène-sulfonyl7-N'-15 cyclohexyl-urée, fondant à 176-178°C (cristallisée dans de 1' éthanol):
1 a : N-/4-(/$-3-ch ! oro-benza.mido-pr opyl )-benzène-sul f onyt7-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée, fondant à 169°0,cristal1isée dans de l'éthanol )*
20 à nartir du: 4-((!#-4-iodo-benzamido-éthyl )-benzène-sulfonamide fondant à 260°C;
la: N-/4-(^-4-iodo-benzamido-éthyl î-benzène-su1 f onyl7-N'-cyclohexyl-urée^fondant à 209°Ç (cristallisée dans méthanol/ eau) ?
25 à partir du: 4-^-4-bromo-benzamido-éthyl )-benzène-su! f onamide fondant à 236-238°C,
la: N-/jï-Q$-4-bromo —benzamido-éthyl )-benzène-sul f onyl7-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans)> fondant à 205-207 C(cris-tallisée dans éthanol/dioxane )
30 la: N-/4-(y^-4-bromo-benzamido-éthyl )-benzène-sul f onyl7-N'~
isobutyl-urée; fondant à 181-183°C (cristallisée dans éthanol/ dioxane );
-40-
à partir du: 4-(^-2-bromo-benzamido-éthyl)-benzène-sulfon-awide fondant à 176-178°C
la: N-£j£-(/4'-2-bromo-benzamido-éthyl/-ben zène-suifonyl/-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trsns),fondant à 184-186°C ( cristallisée dans du méthanol ) et la: N-/4-(y$-2-bromo-benz amido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N isobutyl-urée, fondant à 165-167°C ( cristallisée dans du méthanol ).
De plus, on obtient, par, réaction du 4-^-benzamido-^-méthyl-éthyl )-benzène-sul fonaïide avec — "l'isocyanate de cyclohexyl^, la N-^î-^-benzamido-fl^-méthyl-éthyl )-ben zène-sulfonyl7-N'~ cyelohexyl-urée, fondant à. 176-178°C (cristallisée dans du méthanol) et,en utilisant l'isocyanate de butyle,la N-/4-(/^-benzamido-^mé thyl-éthyl )-benzène-su 1 f ony ij- N'-bu tyl-urée^, fondant à. 184-185°C (cristallisée dans du méthanol ).
De rilus, on obtient, par réaction du 4-Ç^-4 '-chl oro-benzamido-ok-jnéthyl-éthyï)-benzène-su] f onamide et de l'isocyanate de cyelohexyle,la N-Z4-(^-4'-chloro-benzamido-<?C-niéthyl-éthyl)-benzène-suifonyl7-N'-cyclohexyl-urée, fondant à 196-198°C ( eristail isée dans du méthanol ) et, en utilisant l'isocyanate de butyle,la N-Z^-^^'-chloro-benzamido-^méthyl-
éthyl)-benzène-sulfonyV7-N,-butyl-urée , fondant
à 159-161°C ( cristallisée dans du méthanol ).
EXEMPLE 14:
IH^-f/F-benz amido-éthyl )-benzène-suif onyl/-N'-( 4'--éthyl-
nyolohexyl )-urée.
On met en suspension 18,1 g de N-/H/^-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyî7-oarbainate de méthyle,'avec 6,4 g de 4-éthyl-cyelohexyl aminé dans 200 ml de dioxaanne et on chauffe la suspension pendant 1 heure et demie à 120-130°C .On chasse par distillation pax une petite colonne le méthanol qui s'est formé lors de la réaction. Aussitôt que la température a
-41- ^
atteint 100°C, on laisse refroidir et on ajoute de l'eau. On recristallise la N-/4-(y$-benzamido-éthyl)-benzène-suïfonyl_7-N'-(4ethy]-cyclohexyl)-urée, obtenue sous forme cristalline, dans du méthanol; elle fond à 190-19S°G. De manière analogue on obtient:
1 a N-/4-(^-benzamido-éthyl )-benzène-sulfonyl7-N,-(/£-phényl-éthyl)-urée ,fondant à 193-194°C ( cristallisée dans du méthanol );
1 a N-/4- Çél-ben z am ido-é t hyl ) -ben zène-sul fony l_/-N'-( cyclohexyl -méthyl)-urée,fondant s 198-200°C ( cristallisée dans diméthylformamide/eau ),
la N-/4-($-benzamido-éthyl)-benzène-su1 fonylJ'-N'-cycl o-pentyl-urée ,fondant à 188-190°C (cristallisée dans du méthanol )j la N-/3:-(^-benz amido-éthyl)-ben zène-sul f onyl/-N' - ( 4-méthoxy-cyclohexyl)-urée,fondant à 161-163 C,
la N-/1—(^-benz amido-éthyl )-ben zène-sulfonyl7-N'-(4-éthoxy-cyclohexyl)-urée,fondant à 176-178°C,
1 a N-/4-Çi-benz amido-ét hyl)-ben z ène-su 1fonyL7-N'-(4-iso-Dropoxy-cyclohexyl)-urée,fondant à 186-188°C, 1 a N-^4-(^-benzamido-Gthyl ) -benzène-sul fonyl7-N'-(3*^méthoxy-propyï)-urée,fondant à 162-164°C,
la N-/3—(y0-4'-chl oro-benzamido-éthyl )-benzène-suif onyl7-N'~ (4-méthoxy-cyclohexyl)-urée, fondant à 183-185°C, 1 a N-/4-(i$-4'-ch'1 oro-benzamido-éthyl)-benzène-suifonyLZ-N'-(4-éthoxy-cyclohexyl)-urée,fondant à 200-202°C, la N-/î-(14-41-chl oro-benzamido-éthyl )-benzène-sul fony Qf-méthoxy-propyl Vurée, fondant à. 173-174 C .
De manière analogue on obtient en outre:
à partir du N-/4-(^-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-carbamate de méthyle ,fondant à 177-179°C^
la N-/4-^-benzamido-éthyl )-benzène-sul fonylZ-N'-éthyl-urée ,
fondant à 210-210,5°C (cristallisée dans du méthanol ),
-42-^
la N-/4-(^-benzamido-éthyl)-benzène-su] f onyl7-N'-n-propyl-urée,fondant à 200-201°C ( cristallisée dans méthanol-diméthylformamide),
3 a N-Zl-(/$-benzamido-éthyl )-benzène-su lfonyl7-N'-n-hexyl-urée, fondant à 170-171,5°C (cristallisée dans du méthanol), la N-Z"4-(^-benzamido-éthyl)-benzène-sul fony]_7'-N'-(4-méthyl-cyclohexyl )-urée (trans),fondant-à, 184-166°C (cristallisée dans du méthano3 ) et la N-/4-(^-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N,-(4-méthyl-cyc 1 ohexyl )-urée (cis)f fondant à 186°C ( cristallisée dans du méthanol );
à partir du N-/4-Ç$-4-chl oro-be nzsmidc-éthyl )-benzène-sul -fonylj-carbamate de méthyletfondant à P.1?.-215°C^ la N-/4-(^-4-ch1oro-benzamido-éthyl )-benzène-su 1 f onyl_/-N'-(4-éthyl-cycl ohexyl )-urée, fondant à 207-208°C ( cristallisée dans du méthanol ) ;
à nartir du N-/4-(^-benzamido-éthyl )-benzène-sulfonyl_7-car-
bamate de méthyle a /éthyl la N-/4-Ç#-benzamidG-)-benzèn~e-su] fonyl7-N'-(tétrahydropyra-
nyl-2-méth.yl ) -urée, fondant à 166-3 67,5°C (cristallisée dans du méthanol ),
la N-/3r-^$-behzamido—éthyl )-benzène-sul f onyl/-N'-( trans-2-nhényl-cyclopropyl)-urée, fondant à 182-183°C ( cristallisée dans du méthanol) et la N-Z3-Ç$-benzamidc-éthyl )-benzène-sul f onylT-N'-r-^-phényl -isonropyl)-urée,fondant à 190-192,5°C (cristallisée dans du méthano]):
à partir du N-Z4-Ç^-4-chl oro-benzamido-éthyl Vbenzène-sul-fonyl7-carbamate de méthyle l.s N-/4- (/$-4 -chloro-benzam ido-éthyl )-benzène-sui fonyl7-N'-(A3-tétrahydrobenzyl)-urée„fondant à 200-202°G (cristallisée dans' méthanol/diméthylformamide) |
à partir du N-Z4-(p-benzamido-éthyl)-benzène-suIfonylZ-carbamate de méthyle,
la N-Z4-(/3-benzamido-éthyl)-benzène-sul fonyl7-N'-all yl-urée,fondant à 203-204°0 ( cristallisée dans diméthylformamide/eau) et la N-Z£-(^-benzamiâo-éthy3 )-benzène-suif onyl7-N'-(/<?-cyc] o-hexyl -éthyl ) -urée, fondent à 211-212,5°G ( cristallisée dans diméthylformamide/eau).
EXEMPLE 15:
N-,£4-Ç$-benzamido-éthy7 )-benzène-sul fonylT-N'-cycl o-
octyl-urée.
On met en suspension 72,4 g de N-/4-(^-benzamido-éthyl)-benzène-suifonyl/-carbamate de méthyle dans 500 ml de dio-^-xanne>, on ajoute 25,4 g de cyc; 1 o-octylaminé et ensuite on chauffe à 120-130°C. On chasse vsv distillation pair une petite colonne le méthanol formé lors de la reaction- Aussitôt que la température a atteint 100°0, on laisse refroidir et lentement on ajoute de l'eaufen agitant, jusqu'à ce tgu'SLi!nes-précipite plus d'urée.;On recristallise le
produit dans du méthanol. La N-/4-(/$-benzamido-éthyl)-benzène-suifonyl7-N,-cyel o-octyl—urée ainsi obtenue avec un très'bon rendement fond à 172,5 - 174°C ( cristallisée dans du méthanol) et représente donc une autre forme cristalline de l'urée mentionnée dans l'Exemple 5 sous la même désignation- et fondant à 148-149°C. On peut transformer l'une forme Jens 1 ' autre par cristal! isation.
Exemple 16: .
N-Z4~(benzamido-méthyl )-benzène-su 1 fcnyl/-N'-cycIohe_xyJj-ji.rée On chauffe 2,2 g de N-/4-(amino-méthyl )-benzène-sul fonyl7-N'-cyclohexyl-urée ( fondant à 199°) avec 1,1 g de pyridine et 1,0 g de chlorure de benzoyledans 10 ml de chloroforme pendant 6 heures à 35°C. On. évapore ensuite le chloroforme
sous pression réduite et on traite le résidu avec une quantité équimolaire de solution aqueuse à 1 % de carbonate de sodium.Avec dégagement de chaleur, le sel èodique de l'urée mentionnée en tête de' l'Exemple se forme;il se dissout dans la solution aqueuse. On chauffe la solution et on filtre . -sua: '.charbon. Après refroidissement, le sel sodique cristallise. On l'essore à la trompe, on 1e dissout dans une trèé grande quantité d'eau et on précipite le composé libre avec du gaz chlorhydrique.Point de fusion:209-210°C. EXEMPLE 17:
N-/"4-(^-benzamido-éthyl )-benzène-su"1 fonylJ7-N,-cye]ohezyl-urée Tout en agitant on introduit 1,6 mole de N-benzoyl-^phényl-éthyl-amine dans 7 moles d'acide chlorosulfonique à 20-25°. On continue l'agitation pendant 15 minutes à la température ambiante et encore pendant 30 minutes à 60°C. On verse sur de la- glace et on essore à la trompe le chlorure de sulfonyle brut obtenu. On chauffe le chlorure de sulfonyle humide avec 1 1 d'ammoniaque à 12 % pendant 1/2 heure au bain de vapeur, en agitant. On filtre pour séparer une petite quantité de matière non-dissoute et,après refroidissement,on règle ,1e pH à une valeur de 9 par addition — d'acide acétique dilué. On essore à la trompe le 4—W-benzamido-éthyl) -benzènesulf onamide obtenu, on 1 e lave à l'eau et le recristallise dans de l'alcool éthylique à 90 %. Le rendement s'élève à 65 % du rendement théorique, le point de fusion se situe è, 214-216°C.
On chauffe au refluz 1/10 mole de cet amide avec 41 g de carbonate de potassium, 3.00 ml d'acétone et 13 ml d'ester de l'acide chloroformique pendant 7 heures. Après refroidis®' mention ajoute 200 ml d'eau et sépare la couche aqueuse-acétonique supérieure. Après évaporation de l'acétone^
on règle le pH aune valeur de 6 au moyen d'acide acétique
dilué, on filtre a 3a trompe la matière première qui s'est séparée et on règle le filtrat à pH 3. On filtre à la trompe le 4-fot-benzamido-ét hyl.)-benzène-suifonyl-carbamate d'éthylfi^ obtenu sous forme cristalline, on 7e lave à l'eau et on- le sèche sous pression réduite. Rendement: 54 % du rendement théorique, point de fusion: 145-146°C.
On met en suspension 37 g du dit earbamate dans 30 ml de diméthylformamide. Après addition de 10 g de cyclohexylamine^ on obtient une solution limpide que l'on chauffe pendant 1 heure à 90° et ensuite pendant 1/2 heure à 110°. On dilue la solution chaude avec de "l'eau chaude.Tors du refroidissement, la benzène-sulfonyl-urée mentionnée ci-dessus cristallise. On l'essore à la trompe, on la lave à l'eau et la sèche sous pression réduite.' Rendement: 63 % du rendement théorique, point de fusion: 198-199° ( cristallisée dans du méthanol).
De manière.analoque on obtient la N/4-Ç^-benzamido-éthyl)-benfcène-sulfony]L7-N'-thiocyclohexyl-urée à partir du N-/4-(y^-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl^carbamate de méthyliet du 4-amino-tétra-hydrothiopyranne.
EXEMPLE 18:
N-/~4-(^-benzamido-propyl)-benzène-sulfony1/-N'-cyc1ohexyl-
urée. —
De manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 17,on fait réagir de la N-acétyl-benzédrine avec de l'acide chlor o-sulfonique pour obtenir le chlorure de suIfonyle correspondant; par réaction de ce dernier avec de l'ammoniac, on obtient le 4-(^-acétamido-propyl)-benzène-suifonamide fondant à 176-177° ( rendement: 84 % du rendement théorique),. On chauffe à l'ébulîition 123 g de ce composé d'acétyle avec 500 ml de lessive de soude 5n pendant 5 heures.Apres refroidissement, on ajoute 250 ml d'acide chlorhydrique 6n
et on introduit goutte à goutte 75 g de chlorure de benzoyle s 20-25° en agitant. On redissout le précipité cristallin qui s'est formé nar addition de lessive de soude binormale. En réglant le pH avec soin à une valeur de 10-11 on obtient le 4-0$-benzamido-proDyl)-benzène-sulfonamide fondant à 208-210 ; le rendement s'élève à 65 % du rendement théorique< On prépare un mélange à partir de 100 g de ce sulfonamide, 129 g de carbonate de potassium, 1000 ml d'acétone et 41 ml d'ester éthylique de l'acide chloroformique; on chauffe ce mélange à l'ébullition pendant 6 heures et on le traite de manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 17.On obtient ] e 4-y$-benzamido-propyl)-benzène-sulfonyl-carbamate d'éthyle avec un rendement de 81,6 % du rendement théorique; le produit fond à 124-126°.
On fait réagir 50 g de ce carba,mate dans 30 ml de diméthyl-formamide avec 12,7 g de cyclohexylamine de manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 17. On obtient le produit mentionné en tête de 1'Exemple, qui fond à 203-204° et dont le rendement s'élève à 65 % du rendement théorique.
EXEMPLE 19 :
N-/4-( y^benzamido-propyl)-benzène-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-
De manière analogue à celle décrite darcs l'Exemple 18 on obtient le 4-(jjJ*benzamido--6ropy])-benzène-sulfonyl-carbamate d'éthyle- fondant à. 112-123° en chauffant 8 g de 4-Qfî-benz-amido-pronylj-benzène-suî f onamide, 12 g de carbonate de potassium, 4 ml d'ester éthylique de l'acide chloroformique et 100 ml d'acétone pendant 6 heures. Le rendement s'éleve à 51 %.
On met en suspension 5 g de ce carbamate dans 3 ml de di-méthylformamide,on ajoute 1,3 g de cyclohexylamine et on chauffe le tout pendant 1 heure à 90° et pendant 1/2 heure
-47-
a 110°. On obtient la suifonyl-urée désirée avec un rendement de. 60 % du rendement théorique? point de fusion:
152-159° ( cristallisée daïis du méthanol ).
EXEMPLE 20:
N-/4-{^-4*-chloro-benz amido-éthyl )-ben zène-su Ifonyl/'-N'-
cyolohexyl-urée.
On chauffe 3 g de N-^-j^amino-éthyl )-benzène-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-urée ( point de fusion 203°) avec 1,6 g de chlo-Trure de p—chloro-benzoyile et 1,5 g de pyridine dans 20 ml de chloroforme pendant 15 heures à 35-40°. On évapore le chloroforme sous pression réduite et on dissout le résidu dans un excès de solution aqueuse à 1 % de carbonate de sodium. On secoue la solution avec de l'éther. On sépare la couche aqueuse, on 1 a traite a,vec dm noir animai, on filtre et on précipite avec de l'acide chlorhydrique en excès. On recristallise la sulfonyl-urée dans de l'alcool; point de fusion: 209°.
De manière analogue on obtient:
la N-/4-(/$-benzamido-éthyl )-benzène-suif onyl_7-N'-butyl-urée fondant à 168-170°C
la N-/4-Ç$-4'-méthyl -benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-urée^fondant à 214-215° C
la N-^4-(^-benzamido-éthyl )-benzène-suifonyl_7-N'-(4-méthyl-cyclohexyl )-uréeyfondant à 173-174°C.
EXEMPLE 21:
N-/^-(j/3-benzamido-éthyl )-benzène-sul fonyl7-N'-cyclohexyl-
Ufée. ,
On chauffe,à ébuîlition et au reflux pendant 2 hemres 16,2 g de chlorure d'acide. N—4-(^-oenzamido-éthyl)-benzene-
sulfonique,
250 ml de benzène,
10 g d'acide cyclohexyl-parabanique ( point de fusion 184°) et
5 g de triéthylaminé. Au bout de 2 minutes environ des
cristaux précipitent de la solution d'abord limpide. Le chauffage terminé, on laisse refroidir et on essore à la trompe les cristaux précipités. On les 3 ave à l'eau et les sechë sur de l'argile. On obtient avec un rendement d'environ *75 % l'acide l-/ï-(y$-berizamido—éthyl )'-benzène-sulfonyl7-3-cyclohexyl-parabanique qui fond à 246-247°C après recristallisation dans méthanol/dioxanne.
On chauffe au.bain de. vapeur 5 g du dérivé de l'acide para— banique ainsi obtenu dans 50 ml de dioxame et 100 ml de lessive de soude normale pendant 45 minutes. On obtient une solution limpide;-le chauffage terminé, on l'additionne d' acide chlorhydrique dilué. On essore à1la trompe les cristaux précipités. Le point de fusion de la N-/4-^f-benzamido-éthyl )-benzène-sulfonyl/-N'-cycïohexyi-urée ainsi obtenue se situe à 189-1S1°C. Rendement lors de la saponification: environ 94 %. Recristallisé dans du méthanol, le produit fond à 191-193°C.
EXEMPLE 22:
N-jC- ( ^-benz amido-éthyl ) -benzène-su3 fonyL7-N'-çy cl ohexyl -urée
On chauffe à l'ébullition et axT reflux de
16,2 g de chlorure /d'acide 4-^f-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonique 2,7 g de méthylate de sodium 10 g d'acide cyelohexylTparabaniqtie et
250 ml de'benzène pendant 2 heures. Après refroidissement on concentre à siccité, on digère le résidu obtenu avec-de 3'eau, on ajoute 50 ml de dioxanneet 100 ml de lessive de soude normale et on chauffe sur le bain vapeur pendant. 45 minutes. On ajoute de 3'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique. et on tfecrist.aJl ise le produit précipité; on obtient la N-/4-(^-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-urée gcvee un rendement d'environ 36 %.
Exemple 23:
N-/4-(^0-4'-chl oro-benz amido-éthyl )-benzène-sul fonyl7-^1-ey olo hexvl-urée. _
On chauffe à l'ébullition et au reflux de
5 18 g de chlorure/l'acide 4-(/0-4'-chloro-benzamido-éthyl )-benzène-sulfonique (point de fusion 134-136°C) , 250 ml de benzène,
10 g d'acide cyclohexyl-parabanique et
5 g de triéthylaminé pendant S heures. Tout passe d'abord en 10 solution, mais après quelques minutes déjà des Gristaux commencent à précipiter. On chauffe au reflux pendant 2 heures on laisse refroidir, on essore à la trompe les cristaux qui se sont formés, on 3 es lave p l'eau et on les sèche. On obtient avec un rendement d'environ 77 % l'acide l-Z"4-^-4'-15 ch3oro-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-3-cyclohexyl-V ' parabanique qui, après recristallisation dans méthanol/ dioxanne, ; fond a 226-228°C.
On chauffe? - au bain de vapeur 5 g du dérivé de l'acide parabanique ainsi obtenu dans 50 ml de dioxanne avec 100 ml de 20 lessive de soude normale pendant 45 minutes. On dilue la solution limpide avec de l'eau et on acidifie avec de 1'
acide ch3orhydrique. On essore à la trompe le précipité cristallin obtenu , à savoir l.a N-/"4-(/$-4'-chloro-benzamido-éthyl)-benzène-sul fonyl_7-N'-cyclohexyl-urée , on la lave à 25 l'eau et on la sèche. Le rendement du produit de saponification s'élève à 91,5$ du rendement théorique. La N-/4-^-4'-chloro-benz amido-éthyl ) -ben zène -sul f onyl_7-N'- cyc3 ohexyl-urée fond à 196-197,5°0,après recristallisation dans dioxanne/méthanol•
30 EXEMPLE 24
N-Z3-*Ç^~phénoxy-acétamido-éthyl )-benzène—suif ony!t7—N'--urée.
On met en suspension 13,7 g 3e 4-^-phénoxy-acétamido-éthyl)-benzène-suifonamide ( fondant à. 172-174°C après cristallisation dans diméthylformamide/méthanol, obtenu
. • de par reaction du chlorure/1'acide phénoxy-acétique et du sel sodique du 4-/$-aminoéthyl-benzène-sul fonamide) avec
19 ml de lessive de soude binornale et 50 ml d'acétone et,à 0-5°C,on ajoute goutte è goutte 4,8 g d'isocyanate de. cyclohexyle. On agite pendant 3 heures s la température ambiante, puis on dilue avec 150 ml d'eau et 50 ml de méthanol, on filtre et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué. On recristall ise 1a. N-/4-
(|$-phénoxy-acétamido-éthyl )-ben zène-sul f onyl_7-N'-cycl o-
hexyl-urée^ ainsi obtenue dans du méthanol: elle fond à
176-177°C.
De manière analogue on obtient :
la N-/~4-(^-phénoxy-acétamido-éthyl)-benzène-sulfonyl^-N'-butyl-urée , fondant à 114-116°C ( cristallisée dans du•méthanol ),
1a. N-/"I- (/&-phénoxy-acét am ido-ét hyl ) -ben zêne-su l f onyl/-N'-( 4'-méthyl-cyclohexyl)-urée ,
fondant à 161°C
(cristall isée dans du méthanol),
1 a N-/4-(phényl-a cé t amido-mé thyl ) -ben zène-su If onyl/-N'-cyelo-octyl-urée,
fondant è 196-197°C
( cristallisée dans diméthyl-formamide/eau ) s
la N-/4-(phényl-acéta.mido-méthyl)-benzène-suifonyl7-N'-cyclohexyl-urée ,
fondant à 212-213°C
( cristallisée dans diméthylformamide/eau ) 5 la N-/4-( phényl-acétamido-méthyl)-benzène-sulfonyl7~ N'-n-butylrurée ,
fondant à 197-198°C
( cristallisée dans diméthylformamide/eau ) >
1 a N-/4- ( phényl-acét am.ido-mét hyl ) -ben zène-su 1 f onyl 7 N ' — ( 4 ' —méthyl—cyclohexyl ) —uré b. ,
fondant à 194-195°C
( cristallisée dans diméthylformamide/eau ) 5 la N-/4-Ç$-hydro-cinnamoyl-amido-éthyl)-benzène-sul fonyl7-N,-cyclohexyl-uré« ,
fondant à 184-186°C ( cristallisée dans du méthanol );
1 a N-/4-(y4-oinnamoyl-amido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée ,
fondant à 183-184°G (cristallisée dans du méthanol^
la N-( 4-/^-Gs£-phénoxy-propionyl-aniido )-éthyl_7-benzène-sulfonyl | -N'-cyclohexyl-urée ,
fondant à 158-159°
( cristallisée dans du méthanol )$
De manière analogue on obtient:
la N-Z5~( $' -phenoxyacétamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N,-(4-
o
éthyl-cyclohexyl)-urée (point de fusion 160 - 161 ) cristallisée dans de la diméthyl-formami de et de l'eau à partir du 4-(y^-phénoxyaoétamido-éthyl)-benzène-sulfonamidej£ondant à 171 - 173°î
la N-£4-( /à-^-phénylpropionamidoJ> -éthyl)-benzène-sulfonyJLZ-N^n-butyl-urée (point de fusion 129 - 130,5°)(cristallisée dans du méthanol,
la -^$-phénylpropionamido^> -éthyl)-benzène-
sulfonyl/-N'-(4-niéthylcyclohexyl)-urée (point de fusion 190,5° ) cristallisée dans du méthanol), et la N-^./I-phénylpropionamido^ -éthyl)-benzène-sulfonyîz-N'-t^-éthylcyclohexyli-urée (point de fusion 184 -186°)(cristallisée dans du méthanol),à partir du 4-(/5 -phénylpropionamido^-éthyl)-bœnzène-sulfonamide fondant à 165 -166,5°» •*—
la N-/4-(-phénylpropionamidométhyl)-benzène-sulforyl/-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 174 -- 176°)(cristallisée dans du méthanol) et la N-Z^-t/^-phénylpropionamidométhyU-benzène-sulfonyi/-
N •-( 4-méthylcycloiiexyl )-urée (point de fusion 192 - 193°) (cristallisée dans du méthanol et de la diméthylfornamide),à partir du 4-(^3 -phénylpropionamidométhyD-benzène-sulfonamiie, fondant à 131 - 133°;~
=-• la -4-chlorophénylacétamido-éthyl)-benzène-
sulfonyl/-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 164 - 166°) (cristallisée dans du méthçnol) et la U-/4-(p-4-chlorophénylacétamido-éthyl)-benzène-sulfonjrlT-N'-^VéthylcyclohéxyU-urée (trans) (point de fusion 180 - 181,5°)(cristallisée dans du méthanol),^ partir du 4-(|^-4-chlorophénylacétamido-éthyl)-benzène-sulfonamide,fondant à 115 - 118° (brut);—
la N-/4-( fi -(jt -phéynlisobutyramido^> -éthyl)-benzène-sulfony!7-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 163 - 166°) (cristallisée dans du méthanol)et
—(fî -phénylisobutyramido^ -éthyl)-benzène-sulfony|7~ N'-(4-méthylcyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 187 -189°) (cristallisée dans du méthanol),à partir du 4-/y2-(j3 -phényl-isobutyramido)-éthyl/-b3nzène-sulfonamide,fondant à 157 - 160°;
la N-/4-( -cinnamoylamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N '-butyl-urée (point de fusion 162 - 163°) (cristallisée dans du méthanol,.),
la fi-ci nnamoylamido-éthyl)-benzène-suifonyl/-N'-
(4-méthylcyclohexyl)-urée (point de fusion 204 - 206°
(cristallisée dans du méthanol)et la N-/4-(y^ -clnnamoylamido-éthyl)-benzène-sulfonyï7-N (4-éthylcyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 205 - 206°) (cristallisée dans du méthanol)^àpartir du 4-(^3-cinnamoylamido-éthyl)-benzène-sulfonamide,fondant à 236 - 237,5°;—
la N-^4-( fi -4-ohlorocinn amoyl ami do-é thyl)-benzène-suif onyl/"-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 206 - 208°) (cristallisée dans-de la diméthylformamide et de l'eau),
la H-^-( -4-chlorocinnamoylamido-éthyl)-benzène-suifonyl/-N'-(4-méthylcyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 225 -226°) (cristallisée dans de la diméthylformamide et de l'eau)et la N-^_4-(^-4-chlorocinnamoylamido-éthyl)-benzène-sulfon^l/-N'-(4-éthylcyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 223 - 224°) cristallisée dans du méthanol et de la diméthyl formami de), à partir du 4-(/?>-4-chlorocinnamoylamido-é thyl )-benzène-suif onamide fondant 3. 214 - 215°; —
la N-2_4-(/3 -<^ -méthylcinnamoylamido^-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 167 - 169°) (cristallisée dans du méthanol),
la N-^4- ( -<^3 -méthylcinnamoylamido7 -éthyl)-benzène-
sulfonyï/-Nl-butyl-urée (point de fusioa 172 - 174°(cristallisée *
dans du m$th&no$,
la N-^4-( méthylcinnamoylamido/'' -éthyl)-;benzène-
sulfonyl7-N'-(4-méthylcyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 174 - 175,5°) (cristallisée dans du méthanol) et la N-^ï-( -méthylcinnamoylamido^ -éthyl)-benzène-
sulfonyl/-N'-(4-éthylcyclohexyI)-urée (trans) {point de fusion 168 - 170°) (cristallisée dans du méthanol),à partir du 4-/y3-(^>-méthylcinnamo^lamido)-éthyï7-benzène-sulfonamide fondant à 190 -19.2°; —
|.a -méthylcinnamoylamido^ -éthyl)-benzène-
sulfonylp-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 175 - 177,5°) cristallisée dans du méthanol), à partir du 4-f^-(0^ -méthyl-cinnamoylamido)-éthyl/-benzlne-sulfonamide, fondant à 207°; —
la N-Z4~(/^-4-méth,ylphénoxyacétaniido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-urée (point ie fusion 167 - 168°) (cristallisée dans du méthano]),
la N-/4- ( -4-méthylphénoxyacé tamilo-éthyl)-benzène-sulfonyl7 N'~(4-méthylcyclohexyl)-urée (point de fusion 173 - 175°) (cristallisée dans de la diméthylformamide et de l'eau) et la N-Z?"-( ffléthylphénoxyacétamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-(4-éthylcyclohexyl)-urée (point de fûsdion 195 - 196,5°) (cristallisée dans de la diméthylformamide et de l'eai^) à partir du 4- ( [] -4 -méthylphénoxyacétamido-éthyl)-benzène-suifonamide > fondant â 160 - 161°; —
la N-Z.4-(/^ -4-chlorophénoxyacétami do-é thyl )-ben zène-suif ony^î?-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 174 - 176°)(cristallisée dans de la diméthylformamide et de l'eau) et la N-£5|2"4-chlorophénoxyacétamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-(4-méthylcyclohexyl)-u.rée (point de fusion 173 - 174°) cristallisée dans du méthanol et de la diméthylformamide),à partir du 4-(^ -4-chlorophénoxyacétamido-éthyl)-benzèae-
suifonamide,fondant à 159 - 161°; —
la N-£M/3 -<A-phénoxypropionamiao7 -éthyl)-benzfcne-sulfonyl^-N'-butyl-urée (point de fusion 139 - 141°) (cristallisée dans du métlianol),
la N-£4-(^>-^(A.-phenoxypropionamidoJ> -éthyl ^benzène-sul fonyï7-N'-( 4-méthylcyclohexyl )-urée (point de fusion 202 -204°) (cristallisée dans du méthanol et de la diméthylformamide)et la N-/4-(fi-<^-phenoxypropionamido^ -éthyl)-benzène-sulfony]/-N'-(4-éthylcyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 209,5 - 211,5^)(cristallisée dans du méthanol et de la diméthylformamide)^ partir du 4-(/3 --(tX.-phénoxypropionamidoT' -éthyl)-
benzène-sulfonamide,fondant à 146 - 147°;—
> ■ _
1» N-£4-( CAs-phenoxy-propionamidométhylJ-benzène-sulfonyjV-
N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 176 - 177°)(cristallisée dans du méthanol et de la diméthylformamid«j) et la N-/4-( c< -phe'noxy-propionamidométhyD-benzène-sulfonjrl/-
N'-(4-méthylcyclohexyl)-urée (point de fusion 205 - 206°)
(cristallisée dans de la diméthylformamide et de l'eau),à partir , ; /
du 4-(<X -phenoxypropionamido-méthyl)-benzène-sulfonamide,fondant à 145 - 146°;—
la ( ^3 -<i, (f-phenoxybutyramid<^-éthyl)-benzène-sulfonyT7*-
N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 173 - 175°) (cristallisée dans du méthanol)et la N-/5~(^ —( /-phénoxybutyramidqT" -éthyl)-benzène-sulfonyî7-N '-(4-méthylcyclohexyD-urée (trans) (point de fusion 154 - 157°) (cristallisée dans du méthanol),à partir du 4-/y^-( y-phenoxybutyr-amido)-éthyî7-benzène-sulfonamide,fondant à 168 - 170°;—
la N-Z?-(y$ -benzyloxycarbonamido-éthyl)-benzène-sulfonxl7-
N'-cyclohexyl-oirée (point de fusion 170 - 170,5°) (cristallisée dans du méthanol),
&a W-£4-(/-$-benzyloxycarbonamido-éthyl)-benzène-sulfoa3ri7-
H'-butyl-urée (point de fusion 120 - 122°)Cristallisée dans du
méthanol),, et
Ha -benzyloxycarbonamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-
H'-(4-méthylcyclohexyl)-urée (point de fusion 178 - 179»5°, cristallisée dans du méthanoiyt partir du 4-(^-benzyloxycarbo 5 amido-éthyl}benzène-suifonamide,fondant à 157 - 158°;—
la N-£4-(benzyloxycarbonamidométhyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 170 - 171°, cristallisée dans du méthanol,),
N-//îi-(benzyloxycarbonamidométhyl)-benzène-5Ulfonyl7-10 N'-^-inéthyloyclohexyD-urée (trans) (point de fusion 185 -185,5°^' cristallisée dans du méthanol), et
.^N^benzyloxycarbonamidométhyD-benzène-sulfonyJV-H'-(4-éthylcyclohexyl)-uréee (trans) (point de fusion 184 - 186°, cristallisée; dans du méthanol),à partir du 4-(benzyloxycarbon-15 amido-mé.thyl).-benzène-sulfonamide^ fondant à 156 - 157°î*~~
1er- N-$~(/i -phénylmsrcaptoacétamido-éthyi)-benzln8-sulfonyl7 N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 151 - 152° cristallisée dans du méthanol),
là N-£2|—(^ -phény lraer c ap toacé t ami do-é t hyl )-ben zène-suif onyl/
20 N'-butyl-urée (point de fusion 124 - 125°, cristallisée dans du méthano]),
(^ -phénylmercaptoacétaraido-éthyD-benzène-sulfo-
nylj-ïï'-(4-méthylcyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 179 -o
180t cristallisée dans diméthylformamide/eau\ et 25 Ha N-/4-( j>) -*phénylmercaptoacétamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7"-N,-(4-éthylcyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 193 -194,5°, cristallisée dans diméthylformamide/eau),â partir du 4-($-phénylmercaptoacétamido-éthyl)-benzène-sulfonamide,fondant à 139 - 142°;—
30 Ua, N-^i-(^ -phénylmercaptopropionanrid^>-éthyl)-benzène-
sulfonyi7-N!-cyclohexyl-urée (point de fusion 160 - 161°, cristallisée dans du méthanol^
c n A
la iM«pIiénylmercaptopropionàmidq^éthyl)-benzène-sulfonyl7-
N»-(4-méthylcyclohexylkirée (trans) (point de fusion 152 - 153°, cristallisée dans du méthanol), et
3a -phénylmercaptopropionamido ^-éthyl)-benzine-
5. sulfonyl7-N'-(4-éthylcyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 150 - 151° , cristallisée dans du méthanol),à partir du 4 phénylmercaptopropionamide)-éthyl/-benzène-sulfonamide,fondant à 113 - 115°;—
la N-^4-( ^-4-chlorobenzylmercaptoacétamido-éthyl)-benzène-10 sulfonyl^-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 139 - 1^1°, cristallisée dans du méthanol)et la N-/^-( ^-4-chlorobenzylmercaptoacétaniido-éthyl)-benzène-sulfony^-N'-butyl-urée (point de fusion 133 - 134,5°, cristallisée dans du méthanol),à partir du 4-^3-4-chlorobenzyltnercapto-15 acétamido-éthylT-benzine-sulfonamide,fondant à 157°;—
la N-^4-(^-3-méthoxy-phénylacétamidoéthyl)-benzène-sulfo-nyiZ-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 190 - 192°, cristallisée dans éthanol/eaq),
la N-^î-(^-3-méthoxy-phénylacétaraidoéthyl)-benzène-sulfo-20 nyl^-N'-butyl-urée (point de fusion 128 - 130°, cristallisée dans éthanol/eau), et '
la N.-£{f-( ^-3-méthoxy-phénylacétamidoéthyl)-benzène-sulfo-nyl/-N'-C4-Méthyl-cyclohexyl)-urée" (point de fusion 170 - 172°, cristallisée dans éthanol/eau), et 25 ,1a N-^-(^-3-méthoxy-phénylacétamidoéthyl)-benzlne-sulfo-
nyT7-N,-(4~éthyl-cyclohexyr)-urée (point de fusion 157 - 159°, cristallisée dans éthanol/eau), à'partir du 4-(/3-3-méthoxy-phé-nylacétamido-éthyD-benzène-sulfonamide, fondant à 125°; —
la N-^-(3-rméthoxy-phénylacétamidomé-thyl)-benzène-sulfo»jî/-
%
30 N»-cyclohexyl-urée (point de fusion 202 - 204°, cris-tallisée dans éthanol/eau), et la N-^&-(3-méthoxy-phénylacétamidométhyl)-benzlne-sulfo-
(\
nylZ-N'-butyl-urée (f)Oi».t da fusion 184 - 187°, cristallisée dans éthanol/eau),à partir du 4-(3-méthoxy-phénylacétamidométhyl)-benzàne-sulfonamide,fondant à 140 - 142°; —*
1® N-^>-(^-phénylaoétamido-propyD-benzène-sulfony^-N'-n-bùtyiurée (point de fusion 179 - 180°, cristallisée dans méthanol/ eau),, et l a N-/4-( ^-phénylacétamido-propyl)-benzène-sulfonyl/-N'-(4-méthyl7oyclohexyl)-urée (point de fusion 186 - 187°, cristallisée dans méthano^/êau),à partir du N-4~(/$-phénylacétamido)-propyl-benzêne-sulfonamide^ fondant,, à 161°; —'
1s. N-/£-( |3 -phényly -propionamido-propyl)»benzène-sulfo-
o nyï/-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (point de fusion 165 t cristallisée dans méthanol/eau), à partir du N-4(^ -phényl/ -propionamido-propylj-benzène-sulfonamide, fondant â 131°; —
-phenoxyacétalDido-propyl)-b9nzène-sulfonyi7-N,-(4-méthyl-cyclohexyl>urée (point de fusion 137°, cristallisée dans méthanol/eau),à partir du N-4-(/9 -phénoxyacétamido)-propyl-benzène-sulfonamide,fondant à 172 - 173°; —~
là N-/jU( ^"-^-phénoxy^ -propionamido-propyD-benzène-sulfonyiy-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 148°, cristallisée dans méthanol/eau)»à.partir du N-4(y-^X, -phénoxy?,propionamido-propylj-benzène-sulfonamide,fondant à 116 - 117°; —
la N-/4-(^ —(oC-phénoxy7 -propionamido-propyl)-benzlne-sulfonyj^-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 188°t cristallisée dans de l'éthanol), et la M-^î-(^-(^(-phénoxy^ -propionamido-propyl)-benz£jfie-sulfonyï7~N'-(4-méthylcyclOhexyl)-urée (point de fusion 180°," cristallisée dans méthanol/eaù\à partir du N-4-(^3 -phénoxy^T" -propionamido)-benzène-sulfonamidep fondant à 172°;—"
1®= N-^i-(^3>-2-chlorophénoxyacétamidopropyl)-benzène-sulfo-nj£l7-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 152° , cristallisée dans l
méthanol/eau^ à partir du N-4-(/3 ^2-chlorophénoxyacétaœidopropyl)-
fL
Denzene-suiionamauei) xujiuanv u. o.» ,
u>
EXEMPLE 25:
N-Z4-(^ -phényl-acétamido-éthyl)-benzène-sulfonj;l/-M'-cyclohexyl-
urée
5 On chauffe pendant 5 heures ,dans un appareil à reflux, en agitant, 9 g de n-^5-(y$-phényl-acétamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7~
urée (point de fusion 174 - 176°,cristallisée danj2 diméthylformami-
de/ea\j), obtenue .à partir de 4-( ^ -phényl-acétamido-éthyl)-benzène-
sulfonamide et de cyanate de potassium) et un mélange de 250 ml
10 de toluène, 30 ml de glycolmonométhyl-éther, 1,65 g d'acide acétique glacial et 2,8 g de cyclohexylamine. On concentre le et mélange de réaction sous" "vidé,/traite le résidu avec un litre d'ammoniaque aqueuse à 1 i. On filtre sur c&arbbn ët -— l'on acidifie le filtrat. Après recristallisation dans du métha-15 noljla $-/%-(pi -phényl-acétamido-éthyl)-benzène-sulfonyj7-N'-cyclohexyl-urée obtenue comme produit brut fond à 176°.
De manière analogue on obtient:
La N-phénylacétamido-éthyl)-bsnzène-sulfonyl/-N'-cyclooctyl-urée (point de fusion 178 - 180°» cristallisée dans 20 du méthanol),
La N-/4-(^3 -phényl-acétamido-éthyl)-benzène-sulfonyï7-N'-butyl-urée (point de fusion 140 - 141°, cristallisée dans du méthanol),
La N-/î-( ^-phényl-acéta^lido-éthyl)-benzène-sulfony^7-N,-25 (V-méthyl-cyclohexyl)-urée (point de fusion 183 - 184° , cristallisée dans du méthanol^
EXEMPLE 26:
N-/?i~( ^-4'-chlorophényl-acétamido-"^s-méthyl-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée
30 On met en suspension 26.5 g de 4-/^/?-4'-chlorophényl-
acétamido-^-inéthyl-éthyl7-benzène-sulfonaniide dans 250 ml d'acétone. En agitant, on ajoute 9,6 g de carbonate de potassium
finement broyé et l'on chauffe pendant une heure à l'ébullition. CQ' On ajoute, goutte à goutte, 12,5 g d'isocyanate de cyclohexyle et l'on agite pendant 5 heures en faisant bouillir continuellement. On élimine l'acétone par distillation et l'on reprend le 5 résidu dans l'eau* On filtre et acidifie le filtrat. Après recri-.. stallisation dans du méthanol,la N-/4-( ^/3-4'-chlorophényl-acét-
amido-^-méthyl-éthyl)-benzène-sulfony^7-N '-cyclohexyl-urée, obte-un nue avec/rendement de 21 g,fond à 180 - 182°.
EXEMPLE 27:
10 fi -cinnamoylamido-éthyD-benzène-sulfonylJ-N '-cyclohexyl-
urée
On dissout un échantillon de 4,7 g de K-Z?~( /f-cinnamoyl-aœido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-thiourée, préparée & partir de 4-(/)-cinnamoyla.mido-éthyl)-benzène-sulfonaniide et 15 dîisothiocyanate de cyclohexyle (point de fusion 175 - 176°) dans un excès de soude caustique —----- normale, on ajoute un excès d'eau oxygénée à 3 S et l'on chauffe pendant peu de tsmps au bain-de vapeur. Après refroidissement,on élimine par filtration •le soufre qui s'est séparé, on clarifie au moyen de charbon et 20 l'on acidifie le filtrat avec de l'acide 3hlorhydrique dilué.
Après recristallisation dans du méthanol,la N-/ï-(y^-cinnamoyl-anido-éthyl)-benzène-sulfonyj7-1,,~cyoloilsxy1~u):,®e»obi;8xilie avec an bon rendement,fond à 183 - 184°.
EXEMPLE 28
25 N-^4-(^-cinnamoylamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N,-cyclohexyl -urée
On chauffe pendant quelques minutes au bain de vapeur 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et 4,6 g de N-/.4-(/$-cinnamoyl-amido-éthyl)-benzène-sul fonyi7-N '-cyclohexyl-i so-urée-méthyléther 30 (préparé à partir de thioufée utilisée dans l'exemple 4 comme matière de départ par réaction d'oxyde de mercure dans du méthanol ,à 60°i (point de fusion 133 -.135°, cristallisée dans du
métharioll La masse,qui est d'abord gluante, se solidifie et Ù>L/ devient ensuite cristalline. Après essorage à la trompe et recristallisation dans du méthanol,la ^-cinnamoylamido-
éthyl)-benzène-sulfonyl7-N,-cyclohexyl-urée obtenue fond à 5 183 - 184°.
EXEMPLE 29:
N-A-CY-phéaacétamido-propy])-benzène-suif onyl7-N'-cyclohexyl-urée
On mélange 18 g de 4-(^-phénacétamido-propyl)-benzène-sul-10 fonamide (point de fusion 167°) avec 110 ml d'acétone et 27 ml de lessive de soude 2 fois normale et l'on refroidit à une température comprise entre 0 et 5°. A cette température.,on y
ajoute goutte à goutte, en agitant, 7 g de cycloh9xylisoa(inate. L'introduction termîaéa,. on continue à agiter encore pendant 3 15 heures et,par élimination du bain de glace, on élève la température à 20°. On acidifie la solution de réaction, on .
• à
élimine 11 acétone sous vidë/la température ambiante et l'on extrait le résidu avec de l'ammoniaque à 1 %. On acidifie
P
l'extrait, on sépare 8, la trempa" le précipité qui s'est formé
" /
20 et l'on recristallise dans éthanol/eau. Point de fusion: 156 . De manière analogue on obtient:
la N-/4-( y-phénacétàmido-p:ropyl)-benzène-sulfonyl/-N '-n-butyl-urée (point de fusion 167 - 168°, cristallisée dans de l'éthanol^
25 3-a N-/4-(y^-phénacétomido-propyl J-benzène-sulfonyiy-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion .178°, cristallisée dans de l'éthanol), la N-£4-(/3 -phénoxyacétamido-propyD-benzène-sulfonyjy-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 181° ,cristallisée dans du méthanol^
30 -la N-j/%-( ^-phénoxyacétamido-propyl)-benzène-sulfonyl*7-N'-
(4'-méthyl-cyclohexyl)-urée (point de fusion 161°, cristalli-séé dans de l'éthanol),
' %
la N-^?-( ^J-phénoxyacétamido-propyl)-benzène-sulfonyï7-N'-n-butyl-urée (point du fusion 149°, cristallisée dans de l'éthanol). EXEMPLE 50:
N-^4-(phénoxyacétamidométhyl)-benzène-suifonyl/-N'-cyclohexyl-urée
On met en suspension dans 200 ml d'acétone 32 g de 4-(phéji-OxyacétamidométhyD-b'enzène-sulfonamide (point de fusion 177 -178°) préparé à partir de 4-aminométhyl-benzène-sulfonamide et de chlorure de phérioxyacétyle. On ajoute une solution de 4 g d'hydroxyde de sodium dans 60 ml d'eau et, dans la solution lim-pide formée,on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante et en agitant, 12,5 g d'isocyanate de cyclohexyle.On continue à agiter encore pendant 2 heures, on ajoute au mélange dont le produit de réaction a été déj.à, séparé, d'eau et d'acide chlorhydrique. et l'on essore à la trompe. Après recristallisation dans du méthanol/diméthylformamide, la N-/4-(phénoxy-acétamidométhyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée fond à 170 - 172°.
De manière analogue on obtient:
la M-/%.-fphénoxyacétamidométhyl)-b6nzène-sulfonyl7-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-urée,fondant à 180 - 182°,
Ja N-/5-(phénoxyacétaniidométhyl)-benzène-sulfonyl7-N'-isobutyl-urée,fondant à 140 - 142°.
EXEMPLE 31:
^-(4-méthoxy-phénylacétamido)-éthyl^-ben zène-sulfonyï7-N'-cyclohexyl-urée
On introduit 17,4 g de 4-/^ -(4-méthoxy-phénylacétamido)-éthyl7-benzène-sulfonamide (point de fusion 134 - 135°) f préparée à partir de 4-(/3-aminoéthyl>benzène-sulfonamide et de chlorure de para-méthoxyphénylacétyle, dans 200 ml d'acétone et l.'.on additionne la solution aqueuse de 2 g d'hydroxyde de sodium.On ajoute encore jùm-.-.-.—idé l'eau jusqu'il ce qu'il se forme une r\
pais solution presque limpide, /on ajoute, goutte à goutte, en agitant, 6,5 g d'iaocyanate de cyclohexyle et l'on continue à agiter encore pendant 2 heures. On essore à la trompe le produit trouble qui s'est formé, on additionne le filtrat d'eau et d'acide chlorhydrique et'l'on recristallise le produit isolé dans de l'éthanol. La N-£4-4-méthoxy-phénylacétamido)-éthy]3-benzène-suifonyl^-N'-cyclohexyl-urée fond à 166 - 168°.
De manière analogue on obtient:
la N-/4-£y$-(4-méthoxy-phénylacétamido)-éthyl}-benzène-suifonyl/-N'-butyl-urée ,fondant à 131 - 133°,
la N-^4- (V-méthoxy-phénylacétamidométhyl)-benzène-sulfonylZ-N'-cyclohexyl-urée,fondant à 192 - 194°,
la N-^.4-(4-méthoxy-phé'nylacétaœidométhyl )-benzène-sul fonyl/-N '-butyl-urée ,fondant à 171 - 173°.
EXEMPLE 32:
N-/4-(phénoxyacétamidométhylbenzène-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-urée
On chauffe au bain d'huile 5 g de cyclohexylamine et 19 g de N-/4-(phénoxyacétamidométhyl)-benzène-sulfonyl7-méthyl-uréthanne (point de fusion 163 - 165°, préparée à partir de 4-^hénoxyacét-amidométhyl)-benzène-sulfonamide et d'ester méthylique de l'acide chloroformique en présence de carbonate de potassium dans l'acétone) jusqu'à.ce qu'il se produit une fonte limpide (point de fusion 150 - 160°) de laquelle le méthanol s'échappe. On maintient la tenjlrature à 140 - 150°, on refroidit aussitôt que la réaction est complète et l'on recristallise le produit de réaction dans métha-nol/.diméthylformamide. La N-,/4-(phénoxyacétamidoiiiéthyl)-benzène-sulfonyî7-M'-cyclohexyl-urée fond à 170 - 172°.
EXEMPLE 33:
N-/$-(phénoxyacétamidométhyl)-benzène-sulfonyT7-N'-cyclohexyl-urée
On chauffe à l'ébullition pendant 5 heures, en agitant, 9 g de 4-(phénoxy-acétamidométhyl)-benzène-sulfonyl-urée (point de fusion 169 - 171°, préparée à partir de 4-(phénoxyacétamidométhyl)-
benssène-sulfonamiàe et de cyanate da potassium) dans un mélange de
300 ml de toluène et de 30 ml de monométhylglycol avec 1,65 g décide acétique glacial et 2,8 g de cyclohexylamine.On concentre en-
®aisfeâ:.aoma vide, on triture le résidu avec de l'alcool et,après essorage à la trompe,on recristallise le produit de réaction dans méthanol/diméthylformamide. La N-/4-(ph^i)oxy-acétamidométhyl)-
o benzène-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-urée fond à 170 - 172 .
EXEMPLE 34:
H-/4-(^)-cinnamoylamido-éthyl)-bsnzène-sulfonyj7-N'-cyclohexyl-urée
On met en suspension 7,35 g de N-N-diphényl-N'-cyclohexyl-urée et 8,8 g da sel sodique du 4-(^ -cinnamoylamido-éthyl)-benzène-sarïfônaaîM®® dans 50 ml de diméthylformamide et l'on chauffe pen-dans 6 heures à 100°, en agliaïit. On dilue la solution limpide avec de l'eau, on la rend alcaline à 1 ' a i&tîte solution le soude caustique diluée «t l'on épuise la. solution en la secouant deux fois avec de l'éther. On filtre la phase aqueuse sur1
charbon et on l'acidifie. On essore à la trompe la N-ZS-^-cinnamo-ylamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-U'-cyclohexyl-urée qui a précipité et on la recr-istallise dans diméthylformamide/eau. Point de fusion 182 - 184°.
EXEMPLE 35:
N-^i—( ^9-3,5-diméthoxy-benzamidoéthyl)-benzène-suifony^-N'-cyclohexyl-urée
On additionne 18,2 g de 4-(y3 -3,5-diméthoxy-benzamidoéthyl)-
benzène-sulfonamide (point ds fusion 151 - 153°, préparée à par-
chlorure de/
tir de 4-(/3 -amino-éth.vl)-benzène-sulfonamide et de/3,5-diméthoxy-benzoyle) dans 200 ml d'acétone d'una solution de 2 g d'hydroxyde de sodium dans un peu d'eau. On continue à ajouter de l'eau jusqu'à
/puis/
ce qu'il se produise une solution limpide,/on ajoute, gputte à gputte, à la température ambiante, sn agitant, 6,5 g d'isocyanate de oyclohexyle et l'on continue à agiter encore pendant 2 heures. On essore à la trompe un précipité faible qui s'est produit et
l'on additionne le filtrat d'eau et d'acide chlorhydrique.On essore â la trompe le produit précipité et recristallise dans éthanol/eau. La N-/3-( ^-3,5-diméthoxy-benzamidoéthyl)-benzène-sulfonyl^-N'-cyclohexyl-urée fond à 184 - 186°.
De manière analogue on obtient:
la N-^4-( j3 -3,5-diméthoxy-benzamidoéthyl)-benzène-sulfonjrl/-N'-(4-éthyl-cyclohexyD-urée, fondant à 209 - 210°, la N-/2»~(^-3,5-diméthoxy-benzamido-éthyl )-benzène-sulfonyl/N '-butyl-urée,fondant à 178 - 180°.
De manière analogue on obtient:
La N-/4-(3,5-diméthoxy-benzamido-méthyl)-benzène-sulfonyî7-N'-cyclohexyl-urée,fondant â 160 - 162°,
i
La N-/^t-(3,5-dimé thoxy-benzami do-mé thyl)-ben zène-suif on o
(4-éthyl-cyclohexyl)-urée ,fondant à 190 - 192» à partir du 4-(3,5-diméthoxybenzamido-méthyl)-benzène-sulfonamide,fondant à 189 - 191°.-cIXKMPLE 36:
-méthyl-4-chlorobenzamidométhyl)-ben zène-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-urée
On dissout 12 g de 4-(3-méthyl-4-chlorobenzamidométhyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 204°) dans 110 ml d'acétone et 18 ml de NaOH deux fois normale et, à une température comprise entre 0 et 5°,on ajoute lentement, goutte à goutte, en agitant, 5 g d'isocyanate de cyclohexyle. On continue à agiter pendant 3 heures et l'on aéiè®et3 la température à la te^rature ambiante. On acidifie au moyen de HC1 2 fois normal et l'on élimine le solvant par distillation sous i*—*-pression réduite. On extrait le résidu avec de l'ammoniaque à 1 %t on acidifie l'extrait et l'on recristallise le précipité dans l'éthanol avec addition d'un peu d'eau. Point de fusion: 187°.
De manière analogue on obtient:
La N-A-^-méthyl^-chlorobenzamidométhyD-benzène-sulfony^-N'-
(ûK
(4-méthylcyclohexyl)-urée (point de fusion 180°* cristallisée dans de l'éthanol).
ïsfc N-$.( ^-3-méthyl-4-chlorobettamidoéthyl)-benzène-sulfonyj[7-N'-n-butyl-urée (point de fusion 178°,cristallisée dans méthanol/eau^ la N-A-(/J-3-méthyl-4-chlorobenzamidoéthyl)-benzène-sulfonyî7-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 184°,, cristallisée dans éthanol/eau\
la N-/V-(^-3-raéthyl-4-chlorobenzamidoéthyl)-benzène-sulfonyï7-N'-(4-méthylcyclohexyl)-urée (point de fusion 191° , cristallisée dans l'éthanol),â partir du 4-(y$-3-méthyl-4-chlorobenzamidoéthyl)-benzènesulfonamide,fondant à 180 - 181°;"*
la N-/4-(^ -3-chloro-4-méthylbenzamidopropyl)-benzène-sulfonyl/^-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 209° , cristallisée dans éthanol/eau),à partir du 4-(^-3-chloro-4-méthylbenzamidopropyl)-benzène-sulfonamide,fondant à 159°;
la N-/4-(y -3-chloro-4-méthylbenzamidopropyl)-benzène-sulfonyl/-N'-(4-méthylcyclohexylkirée (point de fusion 151°j cristallisée dans du méthanol),
la (X -3-chloro-4-méthylbenzamidopropyl)-benzène-sulfonyI7-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 168°,cristallisée dans de l'éthanol),à partir àu 4-{J -3-chloro-4-méthylbenzamidopropyl)-benzène-sulfonamide,fondant à 145°;~~
la N-^?»-(2,4-diméthylbenzamidoniéthyl)-benzlne-sulfon'yi J7-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 197 - 199° » cristallisée dans de l'éthanol),à partir du 4-(2,4-diméthylbenzamidométhyl)-benzène-sulfonamide,fondant à 202°;
la N-/4-(^-2,4-diméthylbenzamidoéthyl)-benzëne-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 208°., cristallisée dans une larg8 quantité d'éthanol ou diméthylformamide/eau),
3La N-/4-(^ -2,4-diméthylbenzamidoéthyl)-benzène-sulfonyjy-N'-(4-méthylcyclohexyl)-urée (point de fusion 177°, cristallisée dans de l'éthanol),à partir du 4-(y3=2,4-diméthylbenzamidoéthyl)-
C <-r A.
benzène-sulfonamide,fondant à 173°; *"*
La N-/4-(J -2,5-diméthylbenzamidop^opyl)-benzène-8ulfony]^7-N,-cyclohexyl-urée (point de fusion 184°,} cristallisée dans de l'éthanol,à partir du 4-(y -2,5-diméthylbenzamidopropyl)-benzène suifonamide fondant à 141°.
EXEMPLE 37i
N-^î.-( ^-2-méthyl-6-chlorobenzamido-éthyl)-benzène-3ulfonyl/-cyclohexyl-urée
On chauffe à 1'ébullition, en agitant, pendant une heure 17,5 g de 4-(^-2-méthyl-6-chlorobenzainido-éthyl)-benzène-sul-fonamide (point de fusion 176 - 178°) dans 250 ml d'acétone et 13,8 g de carbonate'de potassium finement pulvérisé. Ensuite^ on ajoute, goutte à goutte, 6,3 g d'isocyanate de cyclohexyle et on continue à agiter pendant 6 heures à la température d'ébullition On distille l'acétone s^uiS-TM^îreprend le résidu dans environ 3 litres d'eau, filtre et l'on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique. On essore à la trompe la N-/4-(/5-2-méthyl-6-chlorobenzami do-é thyl )-ben zène-suif onyl/"- cyclohexyl-urée précipitée et obtenue à l'état cristallin, on la lave à l'eau et,pour la purifier ultérieurement,on la dissout dans de l'ammoniaque H 1 i. Après ungautre filtration,on acidifie le filtrat obtenu et,après "essorage à la trompe ,on recristallise le produit cristallisé dans du méthanol. Point de fusion:203 -204°.
De manière analogue on obtient:
•la &-/%-{|3-2-méthyl-6-chlorobenzamido-éthyl)-benzène-sul-fonyl/-N*-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (point de fusion 190 - 191°» cristallisée dans du méthanol),& partir du 4-//3-2-mcthyl-6-chlorobenzamido-éthyl)-benzène-sulfonamide et d'isocyanate de 4-méthyl-cyclohexyle.
De manière analogue on prépare:
La N-£k-{.p -3,5-dipropoxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfo-
nyl/CrN'-cyclohexyl-urée (point de fusion 172 - 174°, cristallisée dans du méthanol),par réaction de 4-( /3-3,5-dipropoxy-benz-amido-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 185 - 187°) et d'isocyanate de cyclohexyle £insi que
La N-/4-( -3,5-dipropoxy-benzamido-éthyl)-benzène-suifonyl/-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée à partir du sulfonaniide cite ci-dessus et 4^-socyanate de 4-méthyl-cyclohexyle (point de fusion 170 - 172°'fcristallisée dans du méthanol) ainsi que
La N-/4-( 1$-3,5-dipropoxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-U'-n-butyl-urée à partir du sulfonamide cité ci-dessus et de l'isocyanate de butyle (point de fusion 170 - 172°', cristallisée dans de 1•isopropanol)
EXEMPLE 38:
N-/5-( ^-2,6-diméthyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyi/-N'-cyclohexyl-urée a) (B -2.6-diméthyl-benzamido-éthyl)-benz§ne-3ulfonyl7-N'-cyclohexyl-thio-urée
On chauffe à l'ébullition dans un appareil à reflux, sn agi-
tantjpend&nt 2 heures9 16,6 g de 4-(/$ -2,6-diméthyl-benzaniiào-
o ethyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 174 - 175 ) et 13,8 g de carbonate de potassiumdans 200 ml d'acétone. Ensuite^ on ajoute,goutte à goutte, 7 g d'isothiocyanate de cyclohexyle et l'on continue à agiter pendant 16 heures à la température d'ébullition. Après concentration sans'vid.e&ôa dissout le résidu obtenu au bain de vapeur dans environ 3 litres d'eau, à 45°. On clarifie avec du charbon, csa"filtre et'oa acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué. Pour purifier ultérieurement^on dissout la N-^4-(,/#-2,6-diraéthyl-benzamido-éthyDrbenzène-sulfonyiy-N '-cyclohexyl- thio-urée dans de l'ammoniaque à 1 %, et^après filtration^on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique* Le produit cristallisé fond,après essorage à la trompe, séchage et
• -69- ^
^-3 recristallisation dans du méthanol, à 171 - 173°.
b) N-/4- ( {b-2.6-diméthyl-benzarol do-é thyl )-ben zène-sul fonyl7-N_ cyclohexyl-urée
On dissout 3,4 g de chlorure de mercure dans 30 ml d'eau. En
5 agitant, on ajoute, goutte à goutte, 12,5 ml de soude caustique deux fois normale. A l'oxyde de mercure précipité on ajoute, à
une température de 40°, 4,5 g de N-^4-({$ -2,6-dlméthyl-benzànjdo-
étbyÛ[_-ber)zène-sulfonyl/-N«-cyclohexyl-thio-urée dissoute dans
20 ml d'un mélange de parties égales de lessive de soude une
10 ' fols normale et de diméthylformamide. On agite encore pendant deux heures et demie à une température comprime entre 40 et 50°.
On essore à la trompe le sulfure de mercure qui s'est formé et on lave avec un peu d'eau. On clarifie le filtrat au moyen de charbon et l'on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué.On
15 obtient un précipité de N-/%-(2,6-diméthyl-ber.zamido-éthyl)-
ben zène-suif on yl/-i\r '-cyclohexyl-urée qu 'on essore à 1a. trompe^que 1 ' ->n lave à 1 ' eau
/et recristallise dans de l'éthanol. Le point de fusion se situe à 151 - 193°.
0 ) — (fi -2.6-diméthyl-ben zami do-é thyl )-benzène-sul fo n yl/-N '-20 cyclohexyl-iso-urée-n-.étbyl-éther.
On met en suspension 2,5 g d'oxyde de mercure dans 40 ml de méthanol. On chauffe à 40° et ajoute ensuite 4,73 g de N-/4-(-2,6-diméthyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-cyclo-hexyl-thio-urée dissoute dans 60 ml de méthanol et 25 ml de di-25 oxane. On agite la suspension pendant 5 heures à 40°. On élimine par filtration le sulfure de mercure qui s'est formé ©t on précipite S. partir du filtrat, par arrosage avec de l'eau, l'éther méthyliquejde la -2,6-diméthyl-benzamido-éthyl)-benzène-
sulfonj/l/-^ '-cyclohexyl-iso-urée sous forme d'un produit cristal-30 Usé. On essore la substance à la trompe et la sèche. Après re cristallisation dans l'acétate d'éthyle jelle fond à 136 - 138°. On peut obtenir la même substanc^fpar réaction de chlorure d'acida
-70-
i~lj9-y,o-aimêthyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonique et d'éther méthylique de N-cyclohexyl-iso-urée.
d) N-/S-(&-2.6-diméthyl-benzamido-éthyl)-b8nzène-sulfonyl7-N'-cyclo-hexyl-nrée
5 On chauffe pendant 5 minutes au bain de vapeur 3»7 g d'éther méthylique de (?)-2,6-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-cyclo-hexyl-iso-urée et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. On essore à la trompe la N-/4-(^-2,6-diméthyl-benzamido-éthyl)-benzène-sul-fflnyl/-N'-cyclohexyl-urée précipitée, la triture avec de l'eau et la 10 reeristallise dans de l'éthanol- Point de fusion: 191 - 193°.
EXEMPLE 39 :
. N-Z£-(fi -2-méthyl-6-chloro-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N cyclohexyl-urée !
Acide/ _
a)/N-/&-( fl-2-méthyl-6-ohloro-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/N 15 cyclohexyl-parabanique
On chauffe à l'ébullition pendant 2 heures dans un appareil à
de' ,
reflux 14,9 g de chlorure/l'acide 4-( /9-2-méthyl-6-chloro-benz-amido-éthyl)-benzène-sulfonique dans 200 ml de benzène avec 8 g d'acide cyclohexyl-parabanique et 4 g de triéthylamine. D'abord 20 on obtient une solution limpide et ensuite une séparation cri stalline i-).'d'acide N-£4-( p-2-méthyl-6-chloro-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-parabanique* Après • repos pendant la nuit,on essore à la trompe et recristallise dans un mé-
o lange de raethanol/dioxan&e.La substance obtenue fond à 211-213 .
25 b) 0-2-méthyl-6-chloro-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyî7-N'-cyclohexyl-urée ; '
On chauffe pendant 45 minutes au bain ie vapeur 5 g du dérivé de d'acide parabanique obtenu suivant a) dans 50 ml de dioxaraaset 10C|[ml de soude caustique une fois normale. On obtient une solu-30 tion limpide çÊA'on additionne d'acide chlorhydrique dilué aussi tôt que le chauffage est terminé. On essore à la trompe les cristaux séparés. Après recristallisation dans du méthanol, la -2-méthyl-6-chloro-benzâmldo-éthyl)-b9nzène-sulfonyl7-
N'-cyclohexyl-urée fond à 203 - 204°.
-71-
EXEMBLB 40;
N-^î-r( (5-2-méthyl>-4-chloro-benzaniido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-
N ^ cyclohexyl-urée
On met en suspension 41 g de N-^4-( /J-2-méthyl-4-chloro-benz-5 amido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-méthyl-uréthana (point de fusion 175 - 177°) dans 50 ml de xylène et on l'additionne, goutte à goutte, de 10 g de cyclohexylamine ,en agitant,â 70°. On porte la température à 120 - 130°; au bout de peu de temps^la réaction commence avec de méthanol» Après 30 minutes on refroidit;
10 la sulfonyl-urée formée précipite; on li recristallise dans diméthylformamide/eau. La N-/,4-( § -2-méthyl-4-chloro-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-urée fond à 195 - 196°. De manière analogue on obtient:
la N-_£4-( Ç> -3,4-dichlorobenzamido-éthyl )-benzène-sul foryl/-N '-(4-15 éthoxy-cyclohexyl)-urée (point de fusion: 206 - 207,5°,cristallisée dans du méthanol),à partir de N-£4-( ft-3,4-dichlorobenzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-raéthyl-uréthane fondant à 197 - 200°. EXEMPLE 41:
N-/.4-( /3-2-méthyl-4-chloro-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-
20 N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée .
On chftuffe pendant 5 heures dans un appareil â. reflux, en agitant, un mélange de 9,9 g de N-£4-( /3-2-méthyl-4-chloro-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-urée (point de fusion 194°), 300 ml de toluène, 30 ml de glycolmonométhyléther, 165 g d'acide acétique glacial 25 et 3,,2 g de 4-méthyl-cyclohexyl-amine. On concentre le- mélange 133EB vide et l'on triture le résidu avec de l'alcool. On essore à la trompe la N-/jT-( /3-2-méthyl-4-chloro-benzamido.-éthyl )-benzène-sulfonyl7-N'-(4-méthylcyclohexyl)-urée obtenue comme produit brut, fûi,après recristallisation dans diméthyl-formamide/eaus fond 30 à 196 - 197°.
EXEMPLE 42:
N-^-( fi -3T4-diméthyl-benzamido-éthvl )-benzène-sulfonvl7-N '-cvclo-itoxyl -urée
(V
On mélange 16,6 g de 4-( (2>-3,4-diméthyl-b enzami do-é thyl )-benzène-suif onamide (point de fusion: 190°) dans 25 ml de soude caustique deux fois normale et 50 ml d'acétone, à une température comprise entre 0 et 5°, en agitant, avec 6,5 g d'isocyanate de cyclohexyle.On continue à agiter pendant 3 heures, dilue à l'eau et un peu de méthanol, sépare par filtration la matière non-dissoute, acidifie et reeristallise le précipité obtenu dans diméthylformamide/eau. La N-/4-( -3,4-diméthyl-benzamido-éthyl)-benzèae-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-urée fond à 194 - 195°.
De manière analogue on obtient:
|a N-/4-(fi-3,4-diméthyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyj/-N'-
o
(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (point de fusion 172 - 174 £ cristallisée dans diméthylformamide/eau; â partir du 4-( (l-3,4-dichloro-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonamide fondant à 171 - 172° j la N-/4-(fa -3,4-dichloro-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N
cyclohexyl-urée (point de fusion 187 - 189°, cristallisée dans diméthylformamide/eau)>
la N-£4-( $-3,4-dichloro-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7"-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (point de fusion 192 - 194°, cristallisée dans diméthylformamide/eau)jà partir du 4-( /9-3-chloro-4-méthyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonamide fondant à 198 - 200°: |a N-^4-( /3-3-chloro-4-méthyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-oyclohexyl-urée (point de fusion 207 - 209° , cristallisée dans diméthylformamide/eau);
ia N-£î-(|3-3-chloro-4-méthyl-ben zami do-é thyl )-benzène-3Ul fonyl7-
N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée(polnt de fusion 200 - 202°9 cristallisée dans diméthylformamide/eau);
â partir du 4-(^-2,6-dichloro-benzamido-éthyl)-benzène-sulfon-amide fondant à 182 - 184%:
la N-^,4-(yS -2,6-dichloro-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 206 - 207°, cristallisée dans diméthylformamidé/eau );
C\
la N-i/£-(^ -2,6-dichloro-benzamido-éthyl)-benzène-8ulfonyl7-N,-butyl-urée (point de fusion 189 - 191°, cristallisée dans diméthyl formami de/ eau ) f la N-/4(^-2,6-dichloro-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N,-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (point de fusion 180 - 181°, cristallisée dans du méthanol ) ;
à partir du 4-(^-2,5-diméthyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfon-amide fondant à l62°r:
la N-$■-[ /^-2,5-diméthyl-benzamido-éthyl)«benzène-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 184 - 185e,- cristallisée dans du méthanol ) ;
la N-^i~( [^^jS-diméthyl-benzamido-éthyD-benzène-sulfony^-N'-butyl-urée (point de fusion 169 - 171°, cristallisée dans du méthanol) •
à partir du 4-( -2,4-dlchloro-benzamido-éthyl)-benzène-sulfon-amide fondant à 162 - 164°;
la N-^5-((S -2,4-dichloro-benzamido-éthyl)-benzlne-sulfonyl7'-N,-cyclohexyl-urée (point de fusion 197 - 198°, cristallisée dans diméthylformamide/eau) ;
la N-/£-(($ -2,4-dichloro-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-1,,-butyl-urée (point de fusion 186 - 188° , cx'istallisée dans diméthyl formamide/eau) ;
à partir du 4-(/î -3-chloro-4-méthyl-benzamido-éthyl)-benzène-sul-fonamide fondant à 198 - 200°"î
la N-£3-( (3 -3-chloro-4-méthylbenzamido-éthyl)-benzène-sulfonyj7-N'-butyl-urée (point de fusion 174 - 175° , cristallisée dans méthanol/diméthylformamide et la N-^4-(^-3-chloro-4-méthylbenzamldo-éthyl)-berizène-sulfonyi7-N,-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 196 - 197°, cristallisée dans méthanol/diméthylformamide.) •
à partir du 4—(/3-3,4-diméthyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfon-amids fondant à 190°_"î
d
la N-#-(y}-3,4-diméthylbenzamido-éthyl)-benzène-sulfonyJ^'-N'-' (4-éthyl-cyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 177,5 - 179°, cristallisée dans du méthanol).
•EXEMPLE 45:
5 N-#- -4-n-Butoxy-benzamldo-éthyl)-benzène-sulfonyl7*-Nl-cyclo-heâyl-urée
On agite pendant une heure 18,8 g de 4-(^'>-4-n-butoxy-benz-araido-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion: 208 - 209°), 13,8 g de carbonate de potassium et 300 ml d'acétone. On chauffe 10 jusqu'à l'ébullition de l'acétone. Ensuite, on ajoute, goutte à
goutte, à la température d'ébullition de l'acétone, 6,3 g d'isocyanate de cyclohexyle et continua à agiter pendant 4 heures en on faisant bouillir le mélange. On concentre sous vide,/dissout le résidu produit dans environ 2 litres d'eau au bain de vapeur, on 15 filtre et l'on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué. On reprend le résidu formé dans de l'ammoniaque aqueuse â 1 % et on le reprécipite par acidification du filtrat avec de l'acide chlorhydrique. Après recristallisation dans méthanol/ dioxanne,la N-/Î-(fi -4-n-butoxy-benzamido-éthyl)-benzène-suifonyl/-20 N'-cyclohexyl-urée ainsi obtenue fond à 197 - 199°.
De manière analogue on obtient â partir du même 4-()/£-4-n-butoxy-benzamido-éthylj'benzène-sulfonamide et d'iso-cyanate de 4-méthyl-cyclohexyle la N-/4-(/?> -4n-butoxy-benzamid0-éthyl)-benzène-sulfony^7-H'-4-méthyl-cyclohexyl-urée (point de fusion 25 202 - 204°, cristallisée dans méthanol/dioxanne).
et»avec application de n-butylisocyanate,1a N-/î-(/3-4-n-butoxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfony]7-N'-n-butyl-urée (point de fusion 203 ** 205°, cristallisée dans du méthanol).
EXEMPLE 44:
30 N-Z%-(0 -4-n-butoxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-H'-lso-butyl-urée
On dissout 13,6 g de chlorure de mercure dans 120 ml d'eau.
\\
En agitant, on ajout^fgoutte à goutte, 50 ml de lessive de soude deux fois normale. On additionne l'oxyde de mercure précipité de 18 g de N-/4-(^ -4-n-butoxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyj7-N'-isobutyl-thio-urée (point de fusion 124 - 126°) (préparée à 5 partir de /3-4-n-butoxy-benzamido-éthyl-benzène-sulfonamide et d*isothlocyanate d*isobutyle en présence de carbonate de potassium) dissoute dans 80 ml d'un mélange se composant de parties égales de lessive de soude une fois normale et de diméthylformamide, à une température de 40°. On continue à agiter pendant deux heures 10 et demie à une température comprise entre 40 et 50°, on essore à la trompe le sulfure de mercure qui s'est formé et on lave avec un peu d'eau. On clarifie le filtrat au moyen de charbon et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On obtient un précipité de N-/.4-(/3 -4-n-butoxy-benzamido~éthyl)-benzène-sul-15 fonyV-N'-isobutyl-urée qu'on "a^lve à l'eau et cu'on recristallise dans du méthanol. Le point de fusion se situe à 210 - 212° .
Exemple 45?
N-/4-( A -4pf3Utoxy-benzamido-éthyl )-ben7.ène-sulfonyL/-N '-cyclo-hexyl-urée
20 On chauffe pendant 5 heures, en agitant, dans un appareil à
reflux un mélange de 10 g de N-/4-(^> -4-n-butoxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfony]/.urée (point de fusion 219 - 220°), 300 ml de toluène, 30 ml de glycol-monométhyl-éther, 1,7 g d'acide acétique glacial et 8,8 g de cyclohexylamine. On concentre le mélange sous 25 vide et l'on triture le résidu avec de l'alcool. On essore à la trompe la N-/4-(^>-4-n-butoxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfony]7-
N'-cyclohexyl-urée obtenue comme produit brut.Après recristallisation dans diméthyl-formamide/méthanoljle point de fusion se situe à 190 - 192°.
30 EXEMPLE 46;
-2-benz.yloxy-benz amido-éthyl) - ben z èn e - s u 1 f on yl7-N '-cyclo-hexyl-urée
_7£_
On net en suspension 20,5 g le 4-(-2-benzyloxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 180 - 183°) dans 250 ni d'acétone. On ajoute 13,8 g de carbonate de potassium broyéfet l'on chauffe à l'ébullition pendant 90 minutes dans un appareil à reflux.Ensuite^on ajoute goutte à goutte 6,25 g d'isocyanate de cyclohexyle. Après avoir agité encore pendant 7 1/2
4'ébullition heures a la températurefae l'acétone, on éliminé l'acétone par distillation reprend le résidu dans l'eau, on sépare la matière non-dissoute p^Ér filtration, on clarifia au moyen de charbon et l'on acidifie le filtrat. Après recristallisation dans du méthanol,la H-/î»-(p-2-benzyloxy-benzami(ïo-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée brute obtenue fond à 175 - 177°.
De manière analogue on.obtient, en utilisant le sulfonamide i m.éthyl- - n nomme .c4-dessus, etjde l'isocyanate de/cyclohexyle, la N-/4-(/}-2-
benzyloxy-benzamiâo-éthyl)-benzène-suifonyl/-N'-4-méthyl-cyclohexyl-urée fondant à 165 - 167°.
EXEMPLE 47;
M-/.4- (^ - 2-hydroxy-"benz ami do-é thyl )-benzène-sul fonyly-N '-cyclohexyl-urée
On dissout 1 g de la N-/4-(p-2-benzyloxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-urée obtenue suivant l'exemple 46 dans.environ 150 ml de méthanol. Après addition de noir de palladium, on agite la solution dans un récipient à hydrogénation avec de l'hydrogène. Aussitôt que l'absorption d'içrc&ogène est complète, on sépare la solution de réaction du catalyseur par filtration et on la concentre. Après recristallisation dans du méthanol^ la N-/4-( y3 -2-hydroxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfony]y-N,-cyclo-hexyl-urée obtenué fond à 191 - 193°.
3XEMPLE 48;
N-Z4-(-2-carboxy-benzamldo-0^-méthyl-éthyl)-benzène-suifonyl/-N'-cyclohexyl-urée
On dissout 34,4 g de 4-( /3-.phthalimido-°( -méthyl-éthyl )-
-77- ^
benzène-sulfonamide (point de fusion 165 - 171°) dans 500 ml d'acétone. On ajoute 27,6 g de carbonate de potassium broyé et l'on chauffe à l'ébullition pendant une heure, en agitant, dans un appareil à reflux. Ensuite,on ajoute goutte à goutte 12,5 g 5 d'isocyanate de cyclohexyle. Après avoir chauffé pendant 6 heures dans un appareil à reflux, tout en agitant, on élimine par distillation l'acétone du mélange de réaction et on dissout le résidu dans l'eau. Par acidification avec de l'acide chlorhydrique on obtient un précipité qu'on dissout de nouveau dans 10 l'ammoniaque à 1 /o. Après filtration et acidification on obtient la N-/4-(/) -2-carboxy-benzan)ido-^---méth.vl-éthyl>tienzène-sulfonyiy-N'-cyclohexyl-urée sous forme de cristaux. Après recristallisation dans du méthanol le point le fusion de la substance se situe à 170 - 171° (avec décomposition).
15 De manière analogue on obtient, en utilisant le 4-(/3-
phthalimidoéthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 225 -^ a
227°) la N-/4-(^3 -2-carboxy^benz(iiido-éthyl )-benzène-sul fonyl7-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 161 - 163° avec décomposition) et en utilisant le benzène-sulfonamide qu'on vient de citer et 20 l'iso-cyanate d'isobutyle on obtient la N-/.4-(f]-2-carboxy -benz-amido-éthyl)-benzène-su.lfonyl/-M'-isobutyl-urée (point de fusion 145 - 146° avec décomposition).
On obtient le même composai, au lieu du ~ phthalimide , on fait réagir le 4-([J-2-carboxy-benzamido-éthyl)-benzène-sul-25 fonamide avec l'isocyanate d'isobutyle dans l'acétone en utilisant du carbonate de potassium en excès.
De manière analogue on obtient la N-/4-( $-2-carboxy .-4-chloro-benzamido-éthyl)-benzène-sulfo-ny!7-ll'-cyclohexyl-urée (point de fusion 117 - 118° avec décom-
30 position), à partir du 4-(^3-2-carboxy-4-chloro-benzamido-éthyl)-
j/k.
benzène-sulfonamide et)1'isocyanate de cyclohexyle,et la
&-/4- ( ^-2-carboxy-4-chloro-benzamido-éthyl)-benzène-sul_^onyl~J-
-18- \
N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (point de fusion 10§;'- l'10° avec décomposition) à partir du 4-(/3-2-carboxy-4-chl©Lo-liLnzamido-éthyD-benzIne-sulfonamide et de l'isocyanate defÇycloiiêixyle. " EXEMPLE 49:
5 N-/4-(& -5-trifluorométhyl-benzaniido-éthyl)-benzène-3UlfonyL/-N'-cyclohexyl- urée
On dissout 18,6 g de 4-(/$-3-trifluorométhyl-benza:niido-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 145 - 147, cristallisé dans du méthanol) dans 25 ml de ld&si'Vô soud^2 fois normale et 50 ml 10 d'acétone et l'on additionne la' solution^goutte à goutte^ à une température comprise entre 0 et 5^'de 6,3 g d'isocyanate de cyclohexyle. On agite pendant 3 heures, on dilue à l'eau et un peu de méthanol, on filtre et l'on acidifie le filtrat. Après recristallisation dans du méthanol^ la -3-trifluorométhyl-benzamido-15 éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-cyclohaxyl-urée obtenue à l'état cristallin fond à 160 - 162°.
- - ' De manière analogue on obtient:
la U-/.4-(^ -3-trifluorométhyl-benzamido-éthyl):b3nzène-sulfonyf7-N'-butyl urée (point de fusion 145 - 146°y cristallisée dans du 20 méthanol],
Xa N-/4-((3 -3-trifluorométhyl-benzamido-éthy^-benzène-sulfonyl7-N'-(4-méthyl-cy,clohexyl)-urée (point de fusion 176 - 177°, cristallisée dans du méthanûll
De manière analogue on obtient:
25 La N-£4-( /3-4-cyano-benzamido-êthyj)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclo-• hexyl-urée (point de fusion 198°j cristallisée dans diméthyl-forn--amide/eau^,
ia N-/4-( -4-cyano-benzaroido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-butyl-urée (point de fusion 192 - 193°, cristallisée dans du méthanol) et 30 la N-/4-(/3-4-cyano-benzamido-éthyl)-b3nzène-sulfonx£7-N '-(4-méthyl-cyclohexyl )-ur ée (point de fusion 198 - 199°, cristallisée dans du méthanol^ à partir du 4-(/3-4-cyano-benzamido-éthyl)-benzène-
-79- ^
sulfonamide (point de fusion 237 - 238u.,cristallisé dans di-méthylformamide/eaur) ? ;
îa /.5-4-trifluorométhyl-b8nzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-
o
N •-cyclohexyl-urée (point de fusjlon 205 - 206 ^ cristallisé® dans diméthylformamide/eau) et la N-/_4-(^-4-trifluorométhyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-upée (point de fusion 213 - 214°, cristallisée dans diméthylformamide/eau), à partir du 4-(/$-4-tri-fluoro-méthyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonamideyfondant à 216 - 217°î-
la N-/4-(^-4 -méthylsulfonyl-benzamido-éthyl)-benzène-suifonyl/-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 212°, cristallisée dans di-méthylformamide/méthanol )» et la trans N-/4-( j})-4-méthylsulfonyl-benzan)ido-éthyl2.-b8nzène-sul-fonyl/-W'-(4-méthyl-cyclohexyl_)-urée (point de fusion 210 - 211°, cristallisée dans diraéthylformamide/méthanol), â partir du 4-(/?-4-méthylsulfonyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonamide, fondant à 238 - 240°; -
la N-i/4-( -4-b9nzyloxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyJL/-N •-cyclohexyl-urée (point de fusion 218°, cristallisée dans diméthylformamide/eau) et la trans N-/4-(p-4-benz'?"yloxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyJ[7-
N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (point de fusion 224°) cristallisée oxy.
'dans diméthylformamide/eau), à'partir du 4-(p-4-benf^yï-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonamide, fondant à 242°; —
ia N-3-trifluorométhyl-bsnzamido-éthyl Hienzène-sulfonjl/-N'-(4-éthylcyclohexyl)-iirée (trans) (point de fusion 181 - 182,5°, cristallisée dans du méthanol^ à partir du 4-(-3-trifluoro-méthyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonamide fondant à 145 - 147°;"" ]La N- ff-1/3-4 -méthyl-sulfonyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-butyl-urée (point de fusion 190 - 191°, cristallisée dans méthanol/diméthylformamide),à partir du 4-Ç^ -4-méthyl-sulfonyl-
benzamido-éthyD-benzène-sulfonamid^ fondant à 238 - 240°;-* la N-^4-( ^)-4-benzyloxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N,-butyl-uréeë (point de fusion 206 - 207°, cristallisée dans diméthylformamide/eau i à partir du k-{fi-4-benzyloxy-benzamido-5 éthyl)-benzène-sulfonamida,fondant à 242°; —
la N-£,4-( fl -4-phényl-benzamido-éthyl )-benzène-suifonyl/-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 222° avec décôuiposition)(cristallisée dans du" méthano]), à partir du 4-(p-4-phényl-benzamido-
o
éthyl)-benzène-sulfonamide,fondant â 231 - 283 ;
3O êa N—/_4— (^3 -4-tert.butyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyiy-N'-cyolohexyl-urée (point de fusion 201 - 202,5°j cristallisée dans du méthanol),}
lia N-/4-(^-4-tert. butyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N,-butyl-urée (point de fusion 160 - 161°, cristallisée dans du 15 méthanol.),
È& N-/?T-(yî-4-tert. butyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfon^l/-H'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 190 - 191°, cristallisée dans du méthanol), et
$a N-/£-(/3-4-tert. butyl-benzamido-éthyD-benzène-sulfonijy-N •-20 (4-éthyl-cyclohexyl)-uré(9 (trans) (point de fusion 180 - 1810j" cristallisée dans du méthano^), à partir du 4-(-4-tert. butyl-benzaniido-éthyl)-benzène-sulfonamida fondant à 208°; —'
il H-/4-1/3 -2-acétylTbenzamido-éthyl)-benzène-sulfonyi7- N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 181° avec décomposition)(cri-25 stallisée dans du méthano}, et la N-/4-(^-2-acétyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfony£7-Nl-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 184 -185°^ cristallisée dans du méthanol),& partir du 4-(/3-2-acétyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonamide, fondant à 213 - 215°; —■
30 êajs-/^-- (4-méthyl-mercap*»to-benzamido-méthyl )-bonzène-suifonyi/-N'-cyclohexyl-uréa (point de fusion 191 - 192° , cristallisée dans diméthyl formami de/eat(), et
la N-£4-(4-méthyl-niercapto-benzam,iacfyéthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 204 - 205°, cristallisée dans diméthylformamide/eau),à partir/4-(4-méthyl-mercapto-benzamido-méthyD-benzène-sulfonamide fondant à 195°;— 5 La K-/4-( -2-hydroxy-4-chloro-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 204 - 206» cristallisée dans méthanol/dioxanne,
La N-£4-([b-2-hydroxy-4-chloro-benzamido-éthyl)-benzène-suifonyl/-U'-4-méthyl-cyclohexyl-urée (trans) (point de fusion 203 - 205°» 10 cristallisée dans du méthanol] et
La N-/4-(/3 -2-hydroxy-4-chloro-benzamido-éthyl)-benzène-suifonyl/-N'-n-butyl-urée (point de fusion 171 - 173°i cristallisée dans de l'éthanol), à partir du 4-( /3-2-hydroxy-4-chloro-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonamide fondant à -172 - 174°. —
15 EXEMPLE 50:
N-Z4- ( (b -4 -méthyl-mercapto-benzamldo-éthyl)-benzène-sulfonyl/-M'-cyclohexyl-urée
On met en suspension dans 50 ml de xylène 40,8 g de j$-
4-méthyl-mercapto-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-méthyl-20 uréthane (point de fusion 195 - 197? cristallisée dans diméthylformamide/eau) et on additionne la suspension obtenue, goutte à goutte, en agitant, S. 70°» de 10 g de cyclohexylamine. On porte la température à 120 - 130° et, au bout de peu de temps»la réaction comnence avec évolution de méthanol. «.près une heure, on refroidit, 25 la sulfonyl-urée formée précipite et on la reeristallise dans diméthylformamide/eau. .La N-/4-(/2> -4-méthyl-mercapto-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-cyclohcjxyl-urée ainsi obtenue fond à 212 - 213°.
De manière analogue on obtient la trans-N-^4-( /^-4-méthyl-mercapto-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-(4-méthyl-cyclo-30 hexyl)-urée (point de fusion 213°, cristallisée dans diméthylformamide/ eaul
-82-
EXEMPLE 51:
N-Zfr-Q -4 -carboxybsnzamido-ftropyl)-benzène-sulfonyjT-N'-cyclohexyl-urée
On dissout 7 g de N-4- UT -4~carboxy-benzamido-propyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 148 - 149°) dans 100 ml d'acétone et
19.4 ml de lessive de soude deux fols normale, etjen agitant et refroidissant à une temérature comprise entre 0 et 5°ion ajoute goutte à goutte 2,5 g d'isocyanate de cyclohexyle. L'addition terminée, on continue à agiter pendant 3 heures et l'on porte la température au cours de l'agitation à 20°. Ensuite on acidifie,
on élimine l'acéton^sous vide à. la température ambiante et on extrait le résidu avec de l'ammoniaque à 1 i. On précipite l'urée avec de l'acide et on la recristallise dans du méthanol et un o
peu d'eau. La point de fusion se situe à 163 - 164 .
EXEMPLE 52:
N-/.4-(2"'-hydroxy-benzaTnido-méth,yl)-b9nzèn9-sulfonyl7-M'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée
On dissout 10 g de N-/]4-(2 -hydroxy-benzamido-méthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 184°) dans 80 ml d'acétone et
32.5 ml de lessive de soude deux fois normale, on refroidit à 0 - 5° et on ajoute goutte à goutte, en agitant, 4,6 g d'isocyanate de méthyl-cyclohexyle. On continue à agiter pendant 3 heures el^pendant cette opération, on porte la température à 20°, on acidifie et on élimine l'acétone à la température ambiante cfons ià~&vap»'&afib3£c$>"Ye'-êitioni ©â extrait le -
résidu avec de l'ammoniaque à 1 i, on acidifie l'extrait et on essore à la trompe le précipité. On recristallise dans éthanol/
o eau et on obtient des cristaux fondant à 180 - 181 .
De manière analogue on obtient -•* _ ,— La N-^4-(p-2'»hydroxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-
oyclohexyl-urée (point de fusion 193°, cristallisée dans de l'éthanol),
-83-
La N-/_4-(^3-2 -hydroxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyj7-NI-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (point de fusion 188°* cristallisée dans ethanol/eau), v
La N-Z4-(|6 -2-s-hydroxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N,-n-5 butyl-urée (point de fusion 152°f cristallisée dans isopropanol/eau), à partir du N-/4-( j!>-2 -hydroxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonamid£ ,
fondant à 207°; —
«*■* .
La N-Z.4-(yî?-2 -hydroxy-benzamido-propyl)-benzène-sulfonyl/-N'-(4-
méthyl-cyclohexyl)-urée (point de fusion 158°, cristallisée dans
10 éthanol/eau),à partir du N-£4-(fî-2—hydroxy-benzamido-propyl)-
benzène-sulfonamide^fondant à 196°; —
La N-^4-(^-3 "-hydroxy-benzamido-propyl )-benzène-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 173 - 174,5°» cristallisée dans éthanol/eau)»à partir du N-/_4-0^"-3 -acetoxy-benzamido-propyl)-15 benzène-sulfonamide* fondant à 137°.— Dans ce cas il se produit^
scandant la préparation §# milieu alcalin uaecdésacétylation..:
du grouparsœié.téxy'avec 'libération»du groupe hydroxy&ique.
EXEMPLE 53Î
N-/4-( /^-4-n-butoxy-benzàmldo-éthyl)-benzène-su 1 fonyl/-N'-is_qb_uty_l-20 urée
On chauffe pendant 10 minutes au bain de vapeur 50 ml d'acide chlorhydrique concentré et 3,8 g d'éther méthylique de N-/4-(/3-
4-n-bu toxy-benz ami do-é thyl)-ben zène-suif on jrl/-N '-isobutyl-iso-urée brut a
(sous forme de produit/liuileux obtenu par réaction de N-/4-( -
25 4-n-butoxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-isobutyl-thio-urée avec de l'oxyde de mercure dans du méthanol). On refroidit, on dilue à l'eau et on essore à la trompe la N-/4-(/J-4-n-butoxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-isobutyl-urée qui après recristallisation dans du méthanol fond à 210 - 212°,
30 EXEMPLE 54;
N-Z4-( fi -2,4T6-triméth.yl-benzamido-éthyl )-benzène-sulfonyjy-N• -c:-, clohexyl-urée
Oïl chauffe à 1 'ébullition,en agitant, 11,3 g de 4-(/3-2,4,6-
triméthyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion
193 - 195°), préparé à partir dm chlorure de 2,4,6-triméthyl-
bonzoyle et de 4-(/^-amino-éthyl)-benzène-sulfonamide) et 9,2 g
5 de carbonate de potassium dans 100 ml d'acétone. On ajoute goutte
à goutte-.4j2 g d'isocyanate de cyclohexyle et on agite encore pendant 3 heures à la température d'ébullition. On concentre sous ensuite lé mëlaiige / - vide, on dissout le résidu dans l'eau, on filtre la solution et on l'acidifie avec de 1♦acide chlorhydrique s'est ,
10 dilué. On réprécipite le produit qui /- sépare dans l'ammoniaque à 1 % et on le recristallise dans du méthanol. La N-_/4-(^3 -2,4,6-triméthyl-benzamido-éthyU-benzène-sulfonyjy-N '-cyclohexyl-urée fond à 214 - 216°.
De manière analogue on obtient: 15 La N-/4-(^-2,4,6-triméthyl-b8nzamidc=éthylJ-benzène-sulfonyl/-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (point de fusion 206 - 208°), La N-/4-(^) -2,4,6-triméthyl-benzamido-éthyl)-benzène-suifonyl/-ÎI«-n-butyl-urée (point de fusion 210 - 212°).
En outr$ en obtient de manière analogue:
20 La N-/4-(/S-3,4, 5-triméthoxy-benzamido-éthyl )-t anzèffe-sulfonjrl/-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 180 - 181°, cristallisée dans du méthanol),
La N-j£4-(/9 -3,4, 5^triméthoxy-benzamido-éthyl)-b8nzène-sulfon,vl7-N'-butyl-urée (point de fusion 165 - 167°," cristallisée dans du 25 méthanol) ,
La N-/4-(/i-3,4,5-triméthoxy-bsnzamide-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N«-(4-méthyl-cycl'ohexyl)-urée (trans) (point de fusion 208 -209°.- cristallisée dans méthanol/diméthylformamide^et
La fi-3*4,5-triméthoxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-30 N'-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 205 - 206,5°, cristallisée dans du méthanol),à'partir du 4-(/3-3,4,5-triméthoxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonamide fondant à 170 - 172°; —■
-85- ^
De plus on obtient de manière analogue:
La N-/4-(p -3,4,5-triméthoxy-benzamido-propyl)-benzène-sulfcny;l/-
N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 215°, cristallisée dans acétone/eau) à partir du N-4-(^-3,4,5-triméthoxy-benzamido-propy])-
5 benzène-sulfonamide fondant à 176°; —
La jf-Jb-r( y*~3,4,5-triméthoxy-benzamido-propyl)-benzène-sulfonyjy-
. o
N'-(4-méthylcyclohexyl)-urée (point de fusion 166 , cristallisée dans ethanol/eau^ â. partir du N-4-( ^-3,4,5-triméthoxy-benzamido-
propyl)*>enzène-sulfonamide fondant à 181 - 183°. ~"
10 EXEMPLE 55:
M-/L4- ( /^-N-méthyl-benzamido-cthyl )-ben zène-suif on yL/-Ncyclohexyl-urée
On met en suspension 15,9 g de 4-( /5-N-méthyl-b8nzareîdo-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 184 - 185,5°, cri-15 stallisé' dans du méthanol) dans 25 ml de lessive de soude deux fois normale et 50 ml d'acétone, et à une température comprise entre 0 et 5° on ajoute goutte à goutte, en agitant, 6,5 g d'isocyanate de cyclohexylei On continue à agiter pendant 3 heures à la température ambiante, on dilue à l'eau, on filtre et l'on aci-20 difie le filtrat. Après recristallisation dans diméthylformamide/ eau la N-/£-(^3 -N-méthyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyi/-N'-cyclohexyl-urée obtenue sous forme de cristaux fond à 199-200°.
De manière analogue on obtient:
la N-^4-(^3 -N-raéthyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-(4-25 méthyl-cyclohexyl)-urée (point de fusion 172 - 174°) cristallisée dans diméthylformamide/eau.
De manière analogue on obtient:
La N-/4-(/3 -N-méthyl-4-chloro-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 164 - 166°,cristallisée dans 30 diméthyl formamide/eau^ et
La N-/4-( -N-méthyl-4-chloro-benzamido-éihyi)-benzène-sulfonyl7-Nf *(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 187 - 188°,'
-86-
cristallisée dans méthanol/di-méthylformamide) à partir du 4-(/ôr N-méthyl-4-chloro-benzamido-éthyl)-benzène- suif onamide fondant à 198 - 199^ cristallisé dans du méthanol; -
De manière analogue on obtient La -N-méthyl-3-raéthyl-benzaœido-éthy^-benzène-sulfonyj7-
N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 142 - 144,5°, cristallisée dans du méthanol), et
La N-£4-( A"N-méthyl-3-méthyl-benzamido-éthyl)-benzëne-suifonjrl/-
" 1 o
N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans)(point de fusion 155 - 157 ,
cristallisée dans du méthanol} à partir du 4-(/$-N-méthyl-3-méthyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonamide fondant à 146 et cristallisé dans méthanol/eau; -
De manière analogue on obtient La N-/4-(N-méthyl-benzamido-méthyl)-benzène-sulfonyl^-N'-cyclo-hexyl-urée(point de fusion 179 - 181°, cristallisée dans diméthyl formami ie/eau), et
La N-/.4-(N~méthyl-benzamido-méthyl)-benzène-sulfonyl/-N,-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (point de fusion 137 - 138°, cristallisée dans du méthanol)à partir du 4-(N-méthyl-benzainido-niéth.'yl)-benzène-sulfonamide fondant à 197° et cristallisé dans méthanol/diméthylformamide '
De manière analogue on obtient: La N-^!4-(N-méthyl-4-chloro-benzamido-méthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 199 - 201°) cristallisée dans du méthanol à partir du 4-(N-méthyl-4-chloro-benzamido-méthyU-benzène-sulfonamide fondant â 144° cristallisé dans l'alcool; —
De manière analogue on obtient:
La N-/£-(/3 -N-benzyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfony^7-N,-cyclohexyl-urée (point de fusion 135 - 137° avec décomposition, cristallisée dans du méthanol), à partir du 4-(/3 ~N-benzyl-4-bsnz-amido-éthyl)-benzène-sulfonamide fondant à 174 - 175° et cristallisé
-87-
dans du méthanol. —
EXEMPLE 56:
N-Zft-( fo-3. 5-dlméthyl-phl^hoxyaoétamido-éthyl)-benzêne-sulfonyL/-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans)
On dissout 18,1 g d® 4-( /3-3,5-diméthylphénoxy-acétamido-éthyl)-benzène-sulfona.mide (point de fusion 172°) dans 25 ml de lessive de soude 2 fois normale et 50 ml d'acétone, et à une température comprise entre 0 et 5° on ajoute goutte à goutte 7 g
<*>
de 4-méthyl-cyclohexyl-isocyanjte (trans). On continue à agiter aveo pendant 3 heures, on dilue/du méthanol et un peu de diméthylformamide, on filtre, on ajoute de l'eau au filtrat et l'on aci-défie avec de l's.cide chlorhydrique^-On essore à la trompe la N-/%- ( j9> — 3, 5-diméthyl-phenoxy-acétamido-éthyl)-b3nzène-sulfonyJL/-à '-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée obtenue à l'état cristallin, et on la recristallise dans du méthanol; elle fond à 188 - 190°.
De manière analogue on obtient La -3, 5-diméthyl-phenoxy-acétamido-éthyl )-benzène-sulfonyl/--
N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 162 - 163°, cristallisée dans du méthanol)
De manière analogue on obtient: La N-/4-(f})-3,4-diméthyl-phénoxy-acétamido-éthyl)-benzine-sul-fonyl7-N'-cyclohaxyl-urée (point de fusion 176 - 177,5°, cristallisée dans du méthanol} et
_ y
La N-Z3--(/3 -3,4-diméthyl-ph8noxy-acetamido-éthyl)-benzène-sulfo-nyiJ-N,-(4-méthyl-cyclohexyl4-urée (trans) (point de fusion 184 -185,5°^ cristallisée dans du méthanol), à partir du 4-(|/3-3,4-diméthyl-phénoxy-acétamido-éthyl)-benzène-sulfonamide fo*dant à 150 - 151°î —
>
La N-/4-( !j> -2,4-dichloro-phenoxy-acetamido-éthyl)-benzène-suifonyl7-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 156 - 158°, cristallisée dans du méthanol^ et
La N-^4-(^ -2,4-dichloro-phenoxy-acétamido-éthyl )-benzène-suifonyj,/-
-88-
N'-(4-inéthyl-cyclQhexyl)-urée (trans) (point de fusion 173 - 174°;' cristallisée dans du méthano!^, à partir du 4-( /^-2,4-lichloro-phenoxy-acétamido-éthyl)-benzène-sulfonamide fondant à 147°;— La N-/4-( {l-2-méthyl-4,6-di chloro-phenoxy-acetami do-é thyl )-J>en-5 zène-sulfonyjy-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 189 - 19Q,§j cristallisée dans du méthanol^
V) i ^
La N-/4-( pr2-méthyl-4,6-dichloro-phenoxy-acetamido-éthyl)-ben-
zène-sulfonyl/-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) (point de
C V
fusion 173 - 175; cristallisée dans du méthanolj, et t >
10 La N-^-( f^>-2-méthyl-4,6-dichloro-phenoxy-acetamido-éthyl)-benzène-sulfonyli7-N,-(4-éth-yl-cyclohexyl)-urée (tra.ns) (point de fusion 180 - 180,5^ cristallisée dans du méthanol), â. partir du 4-(/$-2-méthyl-4,6-dichloro-phenoxy-acetamido-éthyl)-benzène-sulfonamide/ fondant à 85°;—
15 La N-/.4-(/3 -3,4-dichlorophényl-acétamido-éthyl)-banzène-sulfonyJ[/7-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 192 - 194°^ cristallisée dans diméthyl formami de/«au), et
La N-/4-( fi-3,4-dichlorophényl-acé tamido-é thyl )-ben zène-suif ony.lT"-H'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 178 - 179°j 20 cristallisée dans diméthylformamide/eau), £ partir du 4-(/3-3,4-dichlorophényl-acé tamido-é thyl)-ben zène-suif onamide^, fondant à 132 - 134°;
La N-^4-3,4-diméthoxy/»hényl-acétamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 174 - 176^, cristallisée dans 25 du méthanol^ et
La N-£4-(^-3,4-diméthoxyphényl-acetamido-éthyl)-benzène-sulfony_l7"
N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 161 - 163°? cristallisée dans méthanol/diméthylformamide^ à partir du 4-(§ -3,4-diméthoxyphényl-acetamido-éthyl)-benzène-sulfonami de 30 fondant à 158 - 160°; —
La N-/4-(|^ -3,4-dichloro-cinnamoylamido-éthyl)-benzène-sulfonjrt/-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 203 - 204°, cristallisée dans
-89-
diméthylformamide/eaïl), et
La N-^4-(/^ -3,4-dichloro-cinnainoylamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-
10
15
20
25
30
N'-£4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 196 - 198°, cristallisée dans diméthylformamide/eaiï), à partir du 4-(^?-3,4-dichloro-cinnamoylamido-éthyl)-benzène-sulfonamide, fondant à 201 - 203°. —
EXEMPLE 57:
N-/-(h -£■ (h* (\-diéthyl-4-chlorophényl-acétamido/> -éthyl)-benzène- _ sul fonyî/-N'-( 4-mé thyl-cyclohexyl ) -urée ( trans )
On dissout 15 g de 4-£*/3-( , <À-diéthyl-4-chlorophényl-acét-amido)-éthyl/-benzène-sul£onamide (point de fusion 118 - 119°) (cristallisée ians-alcool/eau) dans 18,4 ml de NaOH deux fois normale et 35 ml d'acétone et l'on ajout-?, goutta à goutte, en agitant, à une température comprise entr^O et 5°, 5,4 g d'isocyanate de 4-méthylcyclohexyle (trans). On continue à agiter le mélange de réaction pendant 3 heures, on le dilue à l'eau et au méthanol et on sépare la matière non-dissoute par filtration. La N-^4-( (3 -<£.<s?C » £<>-dléthyl-4-chl0r0-phényl-acétamid0y?'-éthyl)-benzène.-3Ulfonyl/-N'-(4-méthyl-cycloh0xyl)-urée (trans)jobtenue & l'état cristallin par acidification du filtratj'fond- après recristallisation dans diméthylformamide/eau,- à 190 - 191°.
De la même manière on obtient:
La N-£4-(/3 , i\-diéthyl-4-chlorophényl-acétamido/? -éthyl)-benzène-sulfony^7-N,-cyclohexyl-urée (point de fusion 189 - 191°; cristallisée dans diméthylforinamide/eau)j
De manière analogue on obtient La N-/4-(/3 ,c<-diéthyl-phényl-acétamidoy7 -éthyl^-benzène-sulfonyl/-if'-cyclohexyl-urée (point de fusion 198 -198,5°, cristallisée dans du méthanol),
La N-^5-(/îl-<i'0Ç,0^-diéthyl-phényl-acetamidoj>' -éthyl)-benzène-sulfonyï/-N,-butyl-urée (point de fusion 150 - 152°^ cristallisée dans du méthanol), et
La N-diéthyl-phényl-acétamido/' -éthyljj_~benzène-sul-
fonyl/-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (point de fusion 170 - 172°,
cristallisée dans du méthanol^à partir du 4-^?-( (K, D(-diéthyl-phényl-acétamido)-éthyl7-benzèn9-sulfonamide fondant à 134 - 136°; ~"
5 La -^^-phényl-valéramidc^ -éthyl_£-benzène-sulfonyïy-N'-(4-
méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 141 - 143y cristall-
sée dans du méthanol), à partir du 4-/^5-( y^phényl-valé^ramido)-
éthyl/-benzène-sulfoiiamide^ fondant à 105°;
La N-/4-(-benzylbutyramido/* -éthyl)-benzène-sulfonyl/-Nr-10 cyclohexyl-urée (point de fusion 172 - 174°j cristallisée dans du méthanoi),
La N-^-(^-<^-benzylbutyramido^ -éthyl)-benzène-sulfonyl/-N,-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 187 - 188°, cristallisée dans du méthano^, et 15 La N-/4-(/^ -^«^-benzylbutyramido/' -éthyl)-benzène-sulfonyl/-N•-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 168 - 170°j cristallisée dans du méthano^, S, partir du 4-/T/3-(c<.-b9nzyl-butyramido)-
o.
éthyl/-benzène-sulfonamide, fondant à 132 - 134^ recristallisé dans méthanol/eau;
20 La N-£4-( 0^, CÀ-diéthyl-phényl-acétamidométhyl)-benzène-sulfonyl/-N cyclohexyl-urée (point de fusion 184 - 185°; cristallisée dans diméthylformamide/eau),
La N-/£-(0( >K-diéthyl-phényl-acétaraido-méthyl)-benzène-suifonyl/-N'-butyl-urée (point de fusion 160°' cristallisée dans du méthanol)et 25 la N-/4-(iK âiéthyl-phényl-acétamido-méthyU-benzène-sulfonylT"-N,-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 202 - 203°) cristallisée dans diméthylformamide/eau, à partir du4-(<x,.X-diéthyl-phényl-acetamido-méthyl)-bsnzène-suifonamide^ fondant à 128 - 129°;
30 La N-24-(^-^"3-"ffléthoxy-o( ,o(-diéthyl-phényl-acétairîido/'-éthyl)-benzène-sulfcnyî7-N,-cyclohexyl-urée (point de fusion 191 - 193°^* cristallisée dans éthanol/eau),
La ^3-<C.-3-méthoxy-o( ,-diéthyl-phényl-acétamido/7-éthyl)-
benzène-sulfonyi/-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (point de fusion 151 - 153^ cristallisée dans éthanol/aau),à partir du 4-(/?-<^3-méthoxy-fl^, oC-diéthyl-phényl-acetamido/ -éthyl)-benzène-sulfonamide 5 fondant à 120°;
De manière analogue on obtient La N-i3-(/3-<[/?>-méthyl-j$-phényl-butyramido/> -éthylj-benzène-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 157,5 - 159, 5^ cristallisée dans du méthanol dilué?), 10 La -^-méthyl-/^-phényl-butyramido^? -éthyl)-banzène-
sulfony^-N'-^-méthyl-cyclohexyl-urée (point de fusion 194 - 196^ cristallisée dans du méthanol dilué^ et
La N-/4-( {^jô-méthyl-/3-phényl-butyramido^7'-cthyl^-benzène-sulfo-,nyj7-M'-butyl-urée (point de fusion 134 - 136°j cristallisée dans 15 du méthanol diluJ), à partir du 4-/f/(?-(/?-méthyl-/3-phényl-butyr-amido)-éthyl/-benzène-sull'onamide fondant à 133 - 135° et cristallisé dans du méthanol dilué.
EXEMPLE 58Î
N-Z4-( -phényl- /3-méthyl-butyramido^> -éthyl )-benzène-sulfo-
20 nyl7-N'-cyclohexyl-urée
On dissout 18 g de 4-(/3-{oi, -phényl- fi -méthyl-butyramidoj? -éthyl)-benzlne-sulfonamide (point de fusion 163-165°,cristallisé dans du méthanol dilu^), dans 250 ml d'acétone, après addition de 13,8 g de K2C0^ on chauffe à l'ébullition pendant une heure/en 25 agitant^)» dans un appareil à reflux.
Après addition de 6,25 g de cyclohexyl-isocyanate^ on continue à, agiter et à chauffer pendant 8 heures. Ensuite on élimine
/
le solvant par distillation et on reprend le résidu par l'eau. Par acidification de la solution filtrée^on obtient un précipité 30 cristallin de
SLa N-^î-(/3 -<b('-phényl-/S-méthyl-butyramido7' -éthyl)-benzène-si;lf onyl/-N'-cyclohexyl-urée. Après recristallisation dans du
-92-
méthanol dilué^la substance fond à 176 - 178°.
De la même manière on obtient 3. partir du même sulfonamide, en utilisant de l'isocyanate de 4-méthyl-cyclohexyle (trans), la W-^4l(|5^-phényl- /^-méthyl-butyramido^> -éthylj-benzène-sulfonyl/-5 N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (point de fusion 224 - 226°^ cristallisée dans du méthanol diluç), et, en utilisant du n-butyl-isocyanate, la N-/4-( /2>-<^-phényl- /^-méthyl-butyramido} -éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-n-butyl-urée (point de fusion 137 - 139°/ cristallisée dans de l'acétate d'éthyle).
10 De manière analogue on obtient
La N-4-Z$ -méthyl-/3-phényl-butyramido^ -éthy])-benzène-sul-
fonylJ-ÎJ'-butyl-urée (point de fusion 134 - 136°^ cristallisée dans du méthanol dilué),
La N-4-/y3-( (/3-méthyl- ^-phényl-butyramido/>-éthyl)-benzène-15 sulfonyi/-N,-cyclohexyl-urée (point de fusion 157,5 - 159, 5y cristallisée dans du méthanol dilué^ et
La H-4-z72-<Ç -méthyl- $-phényl-butyramido7 -éthyl)-benzène-sulfo-nyl7""N,~/,--méthyl-cyclohexyl-urée (trans) (point de fusion 194 -196°) cristallisée dans du méthanol dilué à partir du 4-( 0-^p-20 méthyl-/3 -phényl-butyramido^ -éthyD-benzène-sulfonamide^ fondant à 133 - 135°î
La N-^ï-((i -3,4,5-trimethoxy-benzamido-propyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 215°j> cristallisée dans acétone/ eau)^à partir du 4-( /^-3»4,5-triméthoxy-benzamido-propyl)-benzène-25 sulfonamide^ fondant à 176°;
La N-/5-(^f-3,4,5-triméthoxy-benzamido-propyl)-benzène-sulfonyl7-
M'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (point de fusion 166^ cristallisée dans éthanol/eau), à partir du 4-( ^-3,4,5-triméthoxy-benzamido-propyl)-benzène-sulfonamide^ fondant à 181 - 183°.
30 EXEMPLE 59r
( (h -benzophénone-4r carbonami do^é thyl ) -b en z bn e- sul f onyl7-N ' -cyolohexyl-nrée
-9>^)
un ihdx'UUUII» XJ.^ g uc —-— —
benzène-sulfonamide (point de fusion 240 - 242°) et 8 g de carbonate de potassium finement pulvérisé dans 100 ml d'acétone. On agite et on chauffe à 1'ébillition dans un appareil à reflux. 5 Après une heure^ on ajoute goutte à goutte, en agitant et chauffant, 3,6 g d'isocyanate de cyclohexyle et l'on agite encore pendant 4
heures à la température d'ébullition de l'acétone. On distille sous l'acétone /v. vide, on traite le résidu obtenu avec de l'eau et de l'acide chlorhydrique. On essore à la trompe le magma cristallin 10 obtenu et on le lave à l'eau. On obtient, en un bon rendement, la N-/#-( /3 -benzophénone-4-aarbonamido-^hyl)-benzène-sulphonyl7-N'-cyclohexyl-urée comme produit brut. Après recristallisation dans méthanol/dioxanje, la substance fond à 222 - 224°.
De manière analogue on obtient, à partir du ^bnzène-sulfon-15 amide nommé ci-dessu^et en utilisant - l'isocyanate de 4-méthyl-cyclohexyle, la N-/4-(y3-benzophénone-4-carbonamido-éthyl)-ben-zène-sulfonyl/-N-4-méthyl-cyclohexyl-urée (point de fusion 217 -219°) (cristallisée dans méthanol/dioxanjèi).
EXEMPLE 60:
20 H-Z5-(-éthyl--benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée
On dissout 16,6 g de 4-(£^-éthyl-/3-benzamido-éthyl)-ben-
zène-sulfonamide (fondant à 185 - 187° et obtenu à partir du ($ -de.
phénylbutyl)-amide/d'acide benzoïque par réaction avec de l'acide 25 chlorosulfonique et traitement ultérieur avec de l'ammoniaque)
dans 25 ml de lessive de soude deux fois normale et 50 ml d'acétone; â une température comprise entre 0 et 5°, on ajoute goutte à goutte 6,5 g d'isocyanate de cyclohexyle. On agite encore 2 à. 3 heures, on dilue à l'eau, on filtre et l'on acidifie le filtrat 30 avec de l'acide chlorhydrique dilué. On essore à la trompe le produit précipité et on le reeristallise dans du méthanol. Le point de fusion se situe à 189 - 190°.
-94-
De manière analogue on obtient
La N-Z?-( C^-éthyl-^>-b9nzamido-éthyl)-benzène-8ulfonyi7-N,-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (ifcrans) (point de fusion 184°, cristalli-
La N-^4-(ol-éthyl-/3-4-chlorobenzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 206 - 207°, 10 cristallisée dans méthanol/diméthylformamide), et
La N-£4-( -éthyl- {!> -4-chlorobanzamido-éthyl)-benzlne-sulfonyl7-N'-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 205 - 207°^ cristallisée dans diméthylformamide/eau), â partir du 4-(o(-éthyl-j% -4-chlorobenzamido-éthylH>enzène-sulfonainide fondant à 177°; 15 La N-/4-( «v, &-diméthyl-/3-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7^-
N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 195 - 197°^ cristallisée dans du méthanoi), et la N -/4-( d. , c*.-diméthyl-^ -benzamido-éthylj-bsnzène-sulfonyjy"-i) »-4-méthyl-cyclohexyl-urée (trans) (point de fusion 190 - 191°) 20 â partir du 4-( , {X.-diméthyl- /3-benzamido-éthyl)-benzène-sulfon-amide fondant à 213 - 216°;
La N-^4-(<f-benzamido-bùtyl)-benzène-sul fonyl^-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 173^ cristallisée dans méthanol/eaù^à partir du 4-(/ -benzamido-butyl)-benzène-sulfonamide fondant à 193°. 25 EXEMPLE 61:
N-Z"fr- ( -benzène-sulfonyl-acétamido-éthyl)-benzène-sulfonyïT-N'-cyclohexyl-urée
On met en suspension 15,3 g de 4-(fî-benzène-sulfonyl-acet-amido-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 184 - 187°)
30 dans 20 ml de lessive de soude deux fois normalèTet à une température comprise entre 0 et 5° on ajoute goutte à goutte 5,5 g d'isocyanate de cyclohexyle. On agite pendant 3 heures, on dilue sée dans du méthanol);
5 La N-Z4-(f(-éthyl-/3-4-chlorobenzamido-éthyl)-benzène-sulfonyi/-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 201,5 - 203,5°, cristallisée dans méthanol/diméthylformamide),
et 40 ml d'acétone
à l'eau et au méthanol, on filtre et l'on awaiii» xe oj.
Après recristalllsatlon dans du méthanol la N-/.4-( jj'benzlne-sulfonyl-acétamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-urée précipitée â l'état cristallin fond à 187 - 188°.
De manière analogue on obtient ta -benzène-sulfonyl-acetamido-éthyl)-benzène-sulfonyl./-
N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 193 -
194°) cristallisée dans méthanol/diméthylformamide;
«
La N-/4-( [3-^(3 -benzène-sulfonyl-propionamido/ -éthyl)-banzène-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 193 - 194°)cristallisée dans du méthanol, et
La N-/4-((3 (^-benzène-sulfonyl-propionamido^ -éthyl)~banzène-sulfonyl7-N'-(4-méthyl-cyclohexyl-urée (trans) (point de fusion
«a»
188 - 189,5°) cristallisée dans du méthanol à partir du (/^~
benzène-sul fonylrpropionami do )-éthyl/-benzène-suif onamide fondant à 128°.
EXEMPLE 62:
N-ZA-( (3 -benzamido-propyl)-benzène-sulfonyL/-N'-(3-méthoxy-propyl)-urée
On chauffe à l'ébullition, en agitant, 6 g de N-Zi*-(/5-
benzamido-propyl)-banzène-sulfonyl7*-uréthane (point de fusion
76°, préparé par réaction de 4-( /3 -benzamido-propyl)-benzène-
dans de l'acétcii^ sulfonamide et d'ester éthyliciua de l'acide chloroformiqu4) dans
35 ml de dioxane et 1,4 g de méthoxypropylamine jusqu'à ce que la quantité attendufe de méthanol ait distillé. On concentre au vide jusqu'à la moitié, on dissout le résidu dans de l'ammoniaque
à 1 $, on filtre et l'on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique.
On reeristallise le produit brut obtenu dans éthanol/eau.
Point de fusion: 153°.
De manière analogue oi^ppéjiare La N-/4-( ^-benzamido-propyD-benzène-sulfonylT-N'-furfuryl-
EXEMPLE 63:
N-^-6hloro-3-( ft-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonylZ-N'-t4-méthyl-
cyclohexyl )-urée (trans)
5 On dissout 10 g de 4-chloro-3-(A -benzamido-éthyl)-benzène-
sulfonamide (point de fusion 193 - 195°; obtenu â partir d® 2-
( /3-benzamido-éthyl)-chlorobenzène par réaction avec de l'acide chlorosulfonlque et traitement subséquent avec de l'ammoniaque)
dans 14,8 ml de lessive de soude deux fois normale et 30 ml d'acé-
o
10 tone, et à une température comprise entre 0 et 5 on ajoute goutte à goutte, en agitant, 4,3 g d'isocyanate de 4-méthyl-cyclohexyle (trans). On agite encore 3 heures, on dilue à l'eau et au méthanol, on filtre et l'on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué. On essore S. la trompe l'urée obtenue. Après recri-15 stallisation dans diméthylformamide/eau elle fond à 179 - 180°. De manière analogue on obtient La N-/4-chloro-3-(/3-benzamido-éthyl)-benzèn8-sulfon^l7r-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 106 - 108° avec décomposition); elle contient 1 HgOj cristallisée dans du méthanol; 20 La N-^4-chloro-3-(b8nzamido-méfchyl)-benzène-sulfon^i7-N'-cyclo-
hexyl-urée (point de fusion 180^ cristallisée dans du méthanol), et La N-/î-chloro-3-(benzamido-méthyl)-benzène-sulfonyi/-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 182 - 183°J cristallisée dans méthanol/eau^ à. partir du 4-chloro-3-(benzamido-25 méthyl)-benzène-sulfonamide fondant à 163 - 165°;~
La N-/2,4,6-triméthyl-3-(/3 -benzamido-éthylj-benzène-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-urée (point de fusion 197 - 198°^ cristallisée dans diméthylformamide/eau)
La N-/2,4,6-triméthyl-3-(/^ -bonzamiio~éthyl)-benzène-suifonyl/-30 N'-butyl-urée (point de fusion 209 - 211° cristallisée dans diméthyl formami de/ eau),
La JH-/2,4,6-triméthyl-3-(/3 -ben z ami do-é thyl )-ben zène-suif onyl/-
M'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 209 -210° cristallisée dans diméthylformamide/eaù), et La N-£2,4,6-triméthyl-3-( (3-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-
o
N'-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée (trans) (point de fusion 197 - 199^ 5 cristallisée dans diméthylformamide/eau)^ à partir du 2,4,6-tri-
méthyl-3-( ^-benzamido-éthylj-benzène-sulfonamide fondant à 198 -200°; —
La N-/4-chloro-3-(4-cnloro-benzaniidoniéthyl)-benzène-sulfonyl/-M'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) (point da fusion 210 -10 211°^ cristallisée dans diméthylformamide/eau), à partir du 4-
chloro-3-(4-chloro-benzamidométhyl)-benzène-sulfonamide fondant à 130° avec décomposition.—
EXEMPLE 64:
fl-Z.4-( P -4-phényl-banzamido-éthyl)-benzène-sul fonylT-N '-cyclo-15 hsxyl-urée
On dissout 3,2 g de H-/4- ( fi-aminoethyl )-benzène~sul îonyjLj-ll •-cyclohexyl-urée dans 5 ml de lessive de soude deux fois normale; on ajoute goutte à goutte 2,2 g de chlorure d'acide para-diphényl-carboxyliqus et l'on chauffe pendant 5 heures à 40°. On essore à 20 la trompe le produit de réaction, on le lave à l'éther et on le dissout dans l'ammoniaque diluée; après filtration on précipite ave^ de l'acide chlorhydrique dilué.Rendement: 85 %\ Point de fusion: 226 - 227°.
EXEMPLE 65:
2 5 N-/5- ( -■^-phén.ylmercapto-acétaraido'7 -et h£ 1 ) - b en z èn e-sul fony£7-N ' -cyclohexyl-urée
■ On prépare le composé de manière analogue 3, celle décrite dans l'exemple 64 à partir de N-/.4-(/3-aminoethyl)-benzlne-sul-fonyl/-N'-cyclohexyl-urée et de chlorure de phényl-mercapto-30 acétyle. Point de fusion 148 - 149° après recristallisation dans 1'alcool.
De manière analogue on obtient
-98-
La C fi- ■ yoA : fl- .;yc i. ipen taa-c-: ~,y:or' -i-' - '• • •"' é thyl )-ba.n 3: a ne ■■
•?ulfonyi7--Hî-eyolo^a^vl-ùï'S^. Après? •?•.••;•-.'••'•••• „s : : o •. 'Tan 3 L'alco^ son poiat de fusion ks situe ê 113 - IX5:" •
EXEMPLE 66;
N-jjpM -beay^aig'vi-étâ/l." -banglae •a-jillugy.i/ - " : cy cl ohe xy1~uréjB Os soumet â 1'bydP0géa&%i03 sous 3 s. rressior. normale et ê, la température anbi&3$s uns 30mfcics 5^ 6; *5 g de cyanure de 3-aulf-
,-,r 's en ce r.myl-lîenzyl® dans 400 s.l 3'acide acétique çln.-:ial, ën/de noir de pall&diun comme eataSyssur, Au bout 3 'environ une heure la l'iafi» tité 2e.] culée d 5hydrogène est- absorbre . évacore a sec le filtrat qui a été séparé du catalyseur,, On dissout le rési du sirupeux dans 200 ml d'eau, on 1© neutralise au moyeu -?e lessive de soude et on 1'additionna de 2 jaol NaOH (cal--nié sur 1s sul fonami ci» utilisé). On élifflîïiS rr: trouble « *»'! moven dr charbon *nim>-.l .
FbsuJte on ajoute soutt1» a goutte, en du chlorure de benzoyle 'an ex-îè-s fi •' o»wron 10 j! ) - Au • on t 0* < on 1 f -f.out le précipité cristallin en ajoutant de la lessive de soude deux fois normal© et 1 :oa précipite le >-if"-ben do thyl ) --"b^r; s •4>;i <*--sul fonami de en ajustant ■ -. f II à 9- On essore S 1? troirpe, on
Iwi'B h 1 '«au et l:o-; sbche au ?ia<&. T-«» r»,nden>*nt s • î:*vr à 85 ?
o du rendement théor-j a-- " e point .vc t"'- î. I!3r/-l50 »
On fait réagis suifonami de ainsi obtenu dans une solution acétonique aqueuse en présence de lessive de soude avec un excès d'isocyanate de cyclohexyle* au cours du traitement ultérieur usuel on récupère 31 â è'î sul foin ami de de départ et l'on obtient
•la N-/5-( A -benzamido-étàyl î •■■bensèiie-su 1 fooyl/--N '-cyclohexyl-urée
1 ' eau somme produit cont-er.ar-t "/de cristallisât ion....e produit fond à
115° a>;se décOjfDOH:'.*\c~' - V.- •. -.r.-tt arviron I - s ? ! * e! "
et de cristallisât ion / ■ -5sa x~r>i fors?-- r^oier c}>roœatoç:r*.ph '.inc.
De oasière 5«.vr •• -r^aa ««.-
La N~/5- ( "4-- 0 h.. "••• • ' •••• '• :r . â:.-- -s,< ) f'-tsv 1 • •- î^-
hflxyl^'îirés (aol? -• .'- ' ■" 5. ="~ • A.y^n!^- 'ni o
-
:4.
en eau . ,
teneur/de cristallisât iond'environ 1,2 ?<> \ partir du 3-(p-4-
chlorobenzamido-éthyli-benzène-sulfonamide fondant \ 17F - 179°;
La N-/3™( R~3,^-dichlorobenzaJnido~éthyl ) -ben s ère-sul fonyl/-N ' -
«yclohexyl-urée (point de fusion 13^ - 135° avec décomposition)
en eau de ayant uns teneur/ cristellisation j'nnvlrni , I à partir du 3- ( pi -3» 4~dlchloro-ben zami do-é thyl )-b(=n/-^n fonami de fondant h 1W - l'+5°;
La M~/3-=( /3-3~fluorobenzamido-éthyl '-b~- z-"" .î -"^nvl/-?: "-nv;lc-hexyl-urée (point de fusion 127 - l. 9 , '' - "■"■r.r- -
l'éthanol),â, partir du 3~( yS-3-fl,J^r--D^ii • : . - - :■ - r. r.~
su.1 fonami de fendant à 1^7 - 1^8
T,a N-/.3-(/^ thyl -benzamido-étT;, > r 'v '• -
iïe^yl-urée (point fusion 10^ 1 7 * : ' 3: "■ ' •
>in eau de nn* teneur / cristallisation. fie . • , •' " ■ >■- tnyl fteng&mj do--et h.vl )• -^er sul f or arc > d •• - ■
.BXfiMPIiEj5.Il
èî»43"(p_"b9nzaïïsido~^ thyl j-Dsnzène s 1 • • < - i :
àe_^yl/'-urés
On dissout dans 1 litre d ' a r é t. •• r. ' ; • ; -
ét.'iyï )-benzàne -sul~m Me prét-ar-"'- " - ' - - '
l'rixsïïiDle 65, Avrès - • I : M • • n h- - : :
éthylique de l'acide chloroformi •• . :-ure,-.
dans un appareil à reflux, après refr^.i • 1.- •••---nt c-:; n joute âh\j rrl d'eau et on sépare la couche acéton 1 -■■; •? a • - e : ■" r i eure. On eva
S- " S~' ^
l'acétone au vide, on dilue le résidu./ 6:0 -ni d'eau et l'on amène la pH à 8,5 au moyen d'acide chl orhyd r i -'ie ^llué. On laisse au repos pendant quelques heures et l'on essore : 'i a trompe le sulfonamide de départ qui s'est séparé --va y f orne de cristaux. On reprend dans du chlorure de méthylène le N-^3- ( /9-benzaccido-éthyl ) --benzène-sul fonyl/-éthyl-uré thanpj'séparé lors de l'acidification du filtrat (pH 4) sous forme d'une masse visqueuse, on e la solution obtenue sur du sulfate de sodium et l'on éva-
pore à-sec au vide. On dissout le résidu (33 g) dans un mélange de 500 ml de toluène et de 100 ml de diméthylformamide et après addition de 11,2 g de trans-4-méthyl-cyclohexylaminé on chauffe pendant une heure dans un appareil à reflux. Après refroidissement on extrait avec 5Û0 ml de lessive de soude 0,5 fois normale et ensuite encore une fois avec 250 ml de lessive de soude 0,5 fois normale. On l,ave les extraits combinés une fois à l'éther et on les amène au moyen d'acide chlorhydrique dilué à un pH de 8,5. On sépare d'une petite quantité d'un précipité visqueux, et en agitant on amène le pH à 6 au moyen d'une addition goutte à goutte d'acide chlorhydrique dilué. On obtient la N-/J-( /3 -benzamido-éthyl)-
b en z èn e-suif onyl/-(4-méthyl-cyclohexyl)-uréasous forme d'un
~~ /de/ /qui/'
produit contenant de 1'eau/cristallisation/fond â 115° avec dé-
/de/
composition. La substance contient environ 1,2 % d° eau/cristallisation et elle est uniforme au papier chromatographique»
De manière analogue on prépare:
La ii-{5-( /3 -benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N ®-(4~éthyl)-cyclo-hexyl-urée (point de fusion 120 - 125°) ayant une teneur en eau de cristallisation d'environ 1,2
La H-/]5-(/3-benzamido-é'thyl)-benzène-sulfonyl/-N8-cyclo-octyl-urée
/de/
(point de fusion 115 - 120 ) ayant une teneur en eau/cristallisation d'environ 1,5 56;
La N-/3-(/3-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/~N'-n-propyl-urée (point de fusion 129 - 130° cristallisée dans de l'éthanol).
De plus on obtient de manière analogues La N—/>( /3 ~4-œéthyl-beri zami do-éthyl )-benzène-sulfonyl7-N1 -cyclohexyl-urée (point de fusion 172 - 173°, cristallisée dans de l'éthanol) à partir du N-/3-(/5-4-méthyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-éthyl-uréthane fondant à 189 - ISO0»
BXEMPLB 68:
N-ZS-(/fl -benzamido-éthyl)-4-méthoxy-benzène-sulfonyl7-N'-n-butyl-urée
•Oc
5, «•--ÏB?" 1.:. V h .'• 'f I.OXJ' t
' ; '-5.50i/SiniçS-''7' ië ]. a P . • •
'î1 ?n î-SK i'aO-? y "s ) - he n g "î3 1 ^ c il " •■ ' • -■"- ■•■■-.
'i i é"*at '■•-'i'-t-.; iy, f'-infî - '
De maniéré analogue on oht i •.'
J."> ■7 / •' ; j'- - -'..-r,ic- i.Hyï .'î 'i ''■v -J -i ■"'■ • '■ ■' . - " •
n .71/'-->K ' i k-ï?A i. ■"■ y s -■':; o'iexyl ) - --i •? • - 7r-'~ c: r-
2;"' 5 • 20 5°? ■■ ; Ii ™é« ^ : ■ h ' - - - : -1: «, E-vËisPl-3 70-
N-^-f ËMS52?AiiMJ.'b. h 3*. v -':i "5 7 ; ■ •'«.• 1 "%rs^ 1 r-ny',J
N'-o.jCÇl °i" zMà TU?" " g
Qr> &<■?.% «o sappension Q g de ' " 1 .»i -in-■ ■-•tn.y ; )-2, 5,'V
t<=.traœét5iyj. -benzène-sul î'ona«>l.îe •" ;v*ti. :. •!.•• ï iinr y-y' , -.ri staî <
sé dans aimé t^y! formaaide/ seu î à;,n;- 1 ./• r ^ ! -■-■> i^-î-q ip sun-'
deux fois normale et 50 -si ù ■? i 'rr> ;i.,}r ;i tç go y fc t =; à
goate 3,2 g d1 isocy^nat^ de cy^L'i'ir-ïyl» ç, u,ie terspécatiirp -.orc •
prisa entre 0 et 5e . 4a cours de 1 ' agi ta t*on perdant 3 heures se le mélange de réaction /dissout graduel ) mirant, Sr-sn i te on -i i lu» à l'eau et au méthanol, on sopars 1 ■■■ raat,i?-r° non- i-^",o«to par r-.
a) On dissout 65 g dey$-benzamido-éthyl-4-méthoxy-benzène dans 156 ml de chloroforme» A la solution on ajoute, goutte à goutte, 125 g d'acide chlorosulfonique en agitant vigoureusement à une température comprise entre -10 et 0°, Ensuite on porte la température du mélange de réaction à la température ambiante et l'on
/du.'
attend jusqu'à ce que le dégagement/ gaz cnlorhydrique et de l'anhydride sulfureux soit termine' , Ensuite on verse le mélange de réaction sur de la glace.
On décante la phase aqueuse. On verse 300 ml d'ammoniaque concentré sur la sulfochlorure qui s'est formé. On chauffe alors au bain-marie. au bout de peu de temps le sulfonamide formé se sépare,, On refroidit, on essore à la trompe et on lave bien â l'eau. De cette manière on obtient le 2--] -benzamido-cthyl-4-méthoxy-benzène-sulfonaralde fondant à 159 - 160°
b) On met en suspension 16,7 g de 2- /?-bsnzainiflo-éthyl~4-ii!éthoxy-benzène-sulfonamide (point de fusion 1^9 - 160"1} dans 200 ml d'acétone et l'on dlsr-out la suspension en ajoutant 2 g â'hyâroxy;e sodium et 'le l'eau,
On «joute goutte à goutte „ en 'u-j t u. t à i a température ambiante, 5 g de n-butyl-isocyanate et l'on agite le tout pendant deux heures. On essore à la trompe le précipité fin qui s'est formé et l'on additionne le filtrat d'eau et "'acide chlorhydrique,, On essore è. la trompe et on recristallise le proluit dans l'éthanol st l'eau» La -benzamido-éthyl )-4-méthoxy-benzène-sulfonyl/-
N®-n-butyl-urée fond â 146 „
De manière analogue on obtient:
La N-/2-( ^-benzamj do-^thyl )-4-méthOTy-b«nzàne~su.'= fonyï/~N '-cyclohexyl-urée (point de fusion 166°, cristal J i sé<? dans d?- l'éthanol dilué);
La M~/2™( |3-benzamldo-éthyl )-4-nséthoxy-benzèiîe-sul fonyl/-N '-(4~ éthyl cyclohexyl)-urée (point de fusion 16* - 170°, cristallisée .•. l'éthanol dilué);
Q IK
SiltratiOE;, oa acidifie Ào tiXtv&t a^ec de l'acide chlorhydriqu dilué et l'os reasdst&Hlss la M/3~benzamido-éthyl)-2c, 3" 5r6-tétraraéthy?i.-l)en^âï:6-S(ilfonyl/--N *-cyclahaxyl-urée précipite® dans s?J. raé tfc y,i for® ami de/ eau (poiw t de fusion 208 - 209° ) . De nan1ère analogue on obtient; La ^-bens5aaaido~éthyX)-2. 3, 5,6-tétramrthyl-benzène-sulfo nyj/»>N9»(^-Héthyl-cyclofeexyl.^-uré?. ' trans) (point de fusion 209 - 211°, cristallisée dans diméthylformamide/eau ).
EXEMPLE 71s
N -ZA° ( - 2- dl é t fay 1 -• o arb ara y 1 - b e n % aia i do-éthy 1 ) - b onzàne-s ul fonyjy
K 9-(4-nîét h y 1 -- c y c 1 o ù s x y 1 j -urée C tran s )
On dissout -sous .forme du sel aodv-us, 12 g da 4-( fi -2-di-
ét,hyl-cai?banty2."'beri2!a!Bi^c-éthyl/--b'5ri?.ène~sii l fonami de (point de fusion 190 - 192^5 cristallisé dans du rcéthanol) dans 15 ml de lessive de soude deux fois normal e et s0 ml cl1 acétone et l'on ajoute goutta â go'atts 4,3 g '•© 4-mc thyl-cyclohexyl-iso-
cyanate (trans) â use température comprise entre 0 et 5°» Aprè
avec avoir agité pendant 3 «sures on dilue è 1 * eau et / une petite quantité de méthanol? on élimine la substance non-dissoute par filtration et l'on acidifie le filtrat., On recristallisa dans du méthanol 3>a fL/4™( 0 -2-diéthyl~carban)yl~benzamido-éthyl)-
b an zène--su 1 for; y 1/-i'1 *-( 4- si é t h y 1 ~ 3 y o 1 •-> h e x y 1 )-urée ( trans) oui cristallise au bout de peu de temps- SU e fond à 193 - 195°.
I) s m a nié r e an a 1 o gu a ~ n o b t i e n t :
La N-i*4-( /ï -2~'beazyî -fcer.'-a^ido-éthy » )- n?n7.^ne-su] fonyl/"-N '-(4-
aé t h y A - c y c 1 oh e x yX * ' trans) (pent de fusion 207 - 209°,
cristallisés Xdvs -lv. v. ) à. -2-benzyl-benz-
o asido''é^feyd i-;ii2e f'Qï< d an t i. I î9 - 141 0

Claims (1)

  1. R E S U M E
    La présente invention comprend notamment ; 1°) A titre de produits industriels nouveaux , les benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule dans laquelle
    R désigne un atome d'hydrogène, un reste alkyle inférieur ou
    R' désigne (a) un groupe alkyle, alcényle ou mercapto-alkyle contenant de 2 à 8 atomes de carbone,
    (b) un groupe alcoxyalkyle, alkylmercapto-alkyle ou alkylsulfinylalkyle avec 4-8 atomes de carbone dont au moine deux appartiennent à la partie alkylène du groupe alcoxyalkyle, alkyl-mercaptoalkyle ou alkylsulfinylalkyle,
    (c) un groupe phénylalkyle inférieur ou un groupe phénylcyclopropyle,
    (d) un groupe cyclohexylalkyle inférieur, cyclo-heptylméthyle, cycloheptyléthyle ou cyclooctyl-méthyle,
    (e) un groupe endoalkylène-cyclohexyle, endoal-kylène-cyclohexényle, endoalkylène-cyclohexyl-méthyle ou endoalkylène-cyclohexénylméth.yle avec 1-2 atomes de carbone dans la partie endoalkylène,
    (f) un groupe alkylcyclohexyle inférieur, alcoxy-cyclohexyle inférieur,
    (g) un groupe cycloalkyle avec 5-8 atomes de carbone,
    X-C0-N-Y-phénylène-S02-NH-C0-NH-R' R
    Z"
    phényl-alkyle inférieur,
    (h) un groupe cyclohexényle, cyclohexényl-rnéthyle,
    (i) un noyau hétérocyclique contenant 4-5 atomes de carbone et un atome d'oxygène ou de soufre ainsi que jusqu'à deux liaisons éthyléniques,
    (j) un noyau hétérocyclique lié à l'atome d'azote au moyen d'un reste méthylène et contenant 4-5 atomes de carbone et un atome d'oxygène ou de soufre ainsi que jusqu'à deux liaisons éthyléniques,
    X désigne une liaison simple ou un pont de 1 à 6 atomes de carbone et, le cas échéant, un groupe -0-, -S-, -S0- ou -SC^-j
    Y désigne une chaîne hydrocarbonée avec 1 à 4 atomes de carbone,
    Z désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe cycloalcoxy avec 5 à 6 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur, phénylsulfonyle, phényle, phénylalkyle inférieur,, acyle inférieur, benzoyle, trifluorométhyle, hydroxy, acyloxy inférieur, benzyloxy, carboxy, carbalcoxy inférieur, nitrile, carbamyle, alkyl-carbamyle inférieur, dialkylcarbamyle inférieur ou nitro.
    Z' et Z" indépendamment l'un de l'autre désignent un atome d'hydrogène ou -si Z désigne un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, carboxy, alkyle, alcoxy ou un halogène- aussi un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, ou, si Z désigne un atome d'hydrogène, Z' et Z" conjointement désignent le groupe mé~ thylène-dioxy -O-CFL^O--,
    1 Û\
    ainsi que les sels que forment ces composés.
    2°) Les variétés suivantes des composés spécifiés sous 1° :
    a) la N-/~4-(p-benzamido-éthyl)-benzènesulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée ;
    b) la N-/~4-( (3-benzamido-éthyl)-benzènesulfonyl7-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)~urée |
    c) la N-/~4-( p^-méthyl-benzamido-éthyl^benzène-sulfonyl^-N'-cyclohexyl-urée ;
    d) la N-/~4-( (3-4-méthyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N,-(4-méthylcyclohexyl)-urée ;
    e) la N-/~4-((3-3-méthylbenzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-N'-cyclohexyl-urée f) la N-/"~4-( (3-4-méthoxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl 7-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée ;
    g) la N-/~4-(p-4-chloro-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl 7-Nr-cyclohexyl-urée ;
    h) la N-/"~4-( j3-phényl-acétamido-éthyl)-benzène~ sulfonyl_7-Nf-(4-méthylcyclohexyl)-urée °9
    i) la N-/~~4-( (3-phénoxyacétamido-éthyl)-benzène-
    sulfonyl 7-N'-cyclohexyl-urée j) la N-/*~4-( ^-(phénoxypropionamidc) -éthyl)-benzène-sulfonyl__7-N'-cyclohexyl-urée ;;k) la N-/"4-(p-benzamido-a-méthyl-éthyl)-benzène-sulfonyl 7-N1-cyclohexyl-urée ;;1) la N-/~4-(p-benzamido-éthyl)-benzènesulfonyl_7-Nr-(4-éthyl-cyclohexyl)~urée j m) la N~/'"4-(phénylacétarnido-méthyl)-benzènesulfonyl7-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée ;;n) la N-/~4-( p- -^p-phénylpropionamido )>-éthyl)-benzènesuifonyl_7-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée ;;- 107 -;o) la N-/~4-( (3- <^3,4-dichlorophényl-acétamido^ -éthyl)-benzènesulfonyl 7-Nl-cyclohexyl-urée ;;p) la N-/"4-(p-benzamidoéthyl)-benzènesulfonyl7-N'-cyclo-octyl-urée j 5 q) la N-/~4-(p- <^3-fluoro-benzamido ) -éthyl)-;benzènesulfonyl 7-Nf-cyclohexyl-urée.;3°) Un procédé de préparation des benzène-sulfonyl-urées spécifiées sous 1° et 2°, procédé qui consiste à :;a) faire réagir des aminés répondant à la formule;10 R'NHp ou leurs sels avec des isocyanates de benzène-sulfonyle,;des esters d'acide carbamique, des esters d'acide thio-car-bamique, des halogénures d'acide carbamique ou des benzène-sulfonylurées portant le substituant Z;15 (C y— X-CO-N-Y-;Z{A4=/ I;' R;Z";b) faire réagir des benzène-suifonamides ou leurs sels portant le substituant;20;30;X-CO-rjI-Y-Z1 ^ K=F/ R;Z";avec des isocyanates, des esteic d'acide carbamique, des esters d'acide thiocarbamique, des halogénures d'acide 25 carbamique ou des urées portant le substituant R' ;;c) faire réagir des chlorures de benzène-sulfonyle portant le substituant Z;L/* x~uu~
    R
    r. M X-CO-N-Y
    Z'
    Z" -108 -
    avec des urées, des éthers d'iso-urée, des éthers d'iso-"thio-urée ou des acides parabaniques portant le substituant R' jt à soumettre à l'hydrolyse les éthers de benzène-sul-fonyl-iso-urées ou de benzène-sulfonyl-isothio-urées ou les acides benzène-suifonyl-parabaniques obtenus de la manière décrite ci-dessus ou d'une autre manière d) remplacer-dans des benzène-suifonyl-thio-urées substituées de manière correspondante, l'atome de soufre par un atome d'oxygène e) soumettre à l'oxydation des benzène-suifényl-urées ou des benzène-suifinyl-urées substituées de manière correspondante j f) introduire dans des benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule
    R\
    N-Y-phénylène-S02-NH-C0-NH-RJ
    le reste
    Z»
    par acylation en une ou plusieurs phases réactionnellesj g) dans des benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule donnée ci-dessus, dans laquelle Z désigne un groupe hydroxy ou carboxy protégé par estérification ou un groupe hydroxy protégé par éthérification ou, dans le cas où X est une liaison simple et l'hydrogène un groupe carboxy situé en position ortho par rapport au groupe carbamyle et protégé par formation d'un phtalimide, libérer ce groupe hydroxylique ou carboxylique par hydrolyse ou hydrogénation catalytique ;
    -109 -
    h) dans des benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule indiquée ci-dessus, dans laquelle X désigne une ou plusieurs liaisons éthyléniques, hydrogéner ces liaisons éthyléniques, et à traiter, le cas échéant, les produits obtenus avec des agents alcalins pour formation de sels.
    O R I G S N A L
    José C u R A U
MC515A 1963-10-19 1964-10-19 Nouvelles benzènes-sulfonylurées et leur préparation MC488A1 (fr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEF41042A DE1185180B (de) 1963-10-19 1963-10-19 Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DEF0042062 1964-02-20
DEF0042933 1964-05-21
DEF0043268 1964-06-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MC488A1 true MC488A1 (fr) 1965-06-04

Family

ID=27436911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MC515A MC488A1 (fr) 1963-10-19 1964-10-19 Nouvelles benzènes-sulfonylurées et leur préparation

Country Status (21)

Country Link
US (2) US3426067A (fr)
AT (5) AT278027B (fr)
BE (1) BE654561A (fr)
CH (1) CH529115A (fr)
CY (1) CY436A (fr)
DE (1) DE1185180B (fr)
DK (7) DK119052B (fr)
ES (1) ES312472A1 (fr)
FI (1) FI44597B (fr)
FR (2) FR1473834A (fr)
GB (1) GB1080705A (fr)
IL (1) IL22259A (fr)
IS (1) IS765B6 (fr)
IT (1) IT1061504B (fr)
LU (1) LU47099A1 (fr)
MC (1) MC488A1 (fr)
MY (1) MY6800113A (fr)
NL (1) NL6412137A (fr)
NO (1) NO118548B (fr)
OA (1) OA01367A (fr)
SE (8) SE311151B (fr)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1185180B (de) * 1963-10-19 1965-01-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE1493672C3 (de) * 1964-08-01 1974-05-02 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE1443905C3 (de) * 1964-10-30 1979-03-15 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt benzolsulfonyl] -N'-cyclohexylharnstoff, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
DE1518816C3 (de) * 1965-03-24 1975-05-22 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US4066639A (en) * 1965-05-06 1978-01-03 Hoechst Aktiengesellschaft Benzene-sulfonyl semicarbazides and process for preparing them
DE1518895C3 (de) * 1965-12-02 1978-12-07 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
US3454635A (en) * 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
DE1244174C2 (de) * 1965-09-10 1968-01-18 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
US3932503A (en) * 1966-05-28 1976-01-13 Hoechst Aktiengesellschaft Benzenesulfonyl ureas
US3932658A (en) * 1969-02-25 1976-01-13 Hoechst Aktiengesellschaft Composition and method for lower blood sugar containing N-[4-(β-<2-methoxy-5-chloro-benzamido>-ethyl)-benzenesulfonyl]-N'-cyclopentyl-urea
NL138933B (nl) * 1969-03-26 1973-05-15 Erba Carlo Spa Werkwijze voor het bereiden van benzeensulfonylureumderivaten met bloedsuikerspiegelverlagende werking.
BE754454A (fr) * 1969-08-06 1971-02-05 Bayer Ag Nouveaux composes hypoglycemiques du type d'arylsulfonylurees et d'arylsulfonylsemicarbazides contenant des groupes carbonamide
US3957866A (en) * 1970-09-23 1976-05-18 J. Uriach & Cia S.A. Cyclopentyl carbamide derivative and process for its production
US4072758A (en) * 1970-09-23 1978-02-07 J. Uriach Y Cia, S.A. Compositions and methods for effecting glucoreduction
ES384463A1 (es) * 1970-09-23 1973-10-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de n-4 - (beta-o-anisamido etil) - bencenosulfonil - n'ciclopentilcarbamida.
BE791638A (fr) * 1971-11-20 1973-05-21 Hoechst Ag Sulfonyl-urees, leur procede de preparation et leurs applications
DE2230543A1 (de) * 1972-06-22 1974-01-17 Hoechst Ag Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
US4067998A (en) * 1974-02-11 1978-01-10 The Dow Chemical Company 2-((3,5-Di-tert-butylphenyl)thio) alkanoic acids and derivatives
DE2413514C3 (de) * 1974-03-21 1982-03-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
AU528362B2 (en) * 1978-06-22 1983-04-28 Societe D:Etudes De Produits Chimiques Phenoxy isobutyramides
DE3211934A1 (de) * 1982-03-31 1983-10-13 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Salicylsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
US4916163A (en) * 1985-06-04 1990-04-10 The Upjohn Company Spray-dried lactose formulation of micronized glyburide
DK0612724T3 (da) 1993-02-23 1997-06-16 Hoechst Ag Substituerede benzensulfonylurinstoffer og -thiourinstoffer, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse som farmaceutika
HU226462B1 (en) * 1995-02-17 2008-12-29 Hoechst Ag Substituted benzol-sulfonyl-ureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use
CZ301165B6 (cs) * 1998-09-10 2009-11-25 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Použití benzensulfonyl(thio)mocovin pro lécení a profylaxi dysfunkcí autonomní nervové soustavy a použití benzensulfonyl(thio)mocovin v kombinaci s beta-receptorovými blokátory
DE19923086A1 (de) 1999-05-20 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Cinnamoylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US20010036479A1 (en) 2000-01-14 2001-11-01 Gillian Cave Glyburide composition
DE10054482A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10054481A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Acylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
AU2003224917A1 (en) * 2002-04-11 2003-10-27 Carbomer Diabetes imaging probes
US20060201981A1 (en) * 2003-06-30 2006-09-14 Meyer Dean E Clip support member for golf bag
BRPI0519424B8 (pt) * 2004-12-28 2021-05-25 Athenex Inc compostos, composição e uso dos ditos compostos para a preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de um distúrbio de proliferação celular ou infecção microbiana
US8163956B2 (en) * 2005-06-13 2012-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of GLYT1 transporters
WO2010048287A2 (fr) 2008-10-22 2010-04-29 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Agents radioprotecteurs
WO2012079164A1 (fr) * 2010-12-16 2012-06-21 The Governing Council Of The University Of Toronto Activateurs des protéases cylindriques
AU2017416068A1 (en) 2017-05-24 2019-10-31 The Provost, Fellows, Foundation Scholars, And Other Members Of Board, Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Novel compounds and uses
CN112979571B (zh) * 2021-02-24 2023-01-31 中国药科大学 一类akr1c3选择性抑制剂及其制备方法与用途
WO2022245627A1 (fr) * 2021-05-17 2022-11-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Approche facile et exempte d'odeur pour convertir des dérivés de sulfonylurée en dérivés de sulfonylurée de chalcogénure
WO2025097000A1 (fr) 2023-11-01 2025-05-08 Yale University Méthodes à base d'anticorps pour le traitement de la polykystose rénale

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL218580A (fr) * 1960-04-28
DE1185180B (de) * 1963-10-19 1965-01-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Also Published As

Publication number Publication date
NL6412137A (fr) 1965-04-20
DE1443878B2 (de) 1973-02-01
OA01367A (fr) 1969-07-04
DK119052B (da) 1970-11-09
FR1473834A (fr) 1967-03-24
SE334603B (fr) 1971-05-03
ES312472A1 (es) 1967-04-01
DE1185180B (de) 1965-01-14
IL22259A (en) 1969-05-28
DE1443890B2 (de) 1973-02-01
SE311151B (fr) 1969-06-02
DK120534B (da) 1971-06-14
DK119455B (da) 1971-01-11
CH529115A (de) 1972-10-15
MY6800113A (en) 1968-12-31
DE1443894A1 (de) 1969-04-24
SE334607B (fr) 1971-05-03
CY436A (en) 1968-03-22
SE334604B (fr) 1971-05-03
LU47099A1 (fr) 1966-04-07
SE334621B (fr) 1971-05-03
FI44597B (fr) 1971-08-31
GB1080705A (en) 1967-08-23
DK120742B (da) 1971-07-12
AT262308B (de) 1968-06-10
DK119105B (da) 1970-11-16
IS1424A7 (is) 1964-10-16
IS765B6 (is) 1970-12-01
AT278027B (de) 1970-01-26
DE1443890A1 (de) 1969-02-20
FR4316M (fr) 1966-08-01
DK120588B (da) 1971-06-21
DK120741B (da) 1971-07-12
US3426067A (en) 1969-02-04
IT1061504B (it) 1983-04-11
NO118548B (fr) 1970-01-12
DE1443878A1 (de) 1968-12-12
BE654561A (fr) 1965-04-20
AT261627B (de) 1968-05-10
US3507961A (en) 1970-04-21
SE334606B (fr) 1971-05-03
SE334608B (fr) 1971-05-03
AT267541B (de) 1969-01-10
SE334605B (fr) 1971-05-03
AT262309B (de) 1968-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MC488A1 (fr) Nouvelles benzènes-sulfonylurées et leur préparation
JP2930731B2 (ja) アリール−及びヘテロアリール−スルホンアミド誘導体、その製造法及びエンドセリンアンタゴニストとしてのその用途
CA2488363C (fr) Derives hydroxyaryle o-substitues
NO155188B (no) Bevegelig fottrinn for et kjoeretoey.
NO159136B (no) Truseinnlegg.
NO155290B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme sulfonylurinstoffderivater.
US7943781B2 (en) Process for preparing telmisartan
FR2804681A1 (fr) Compose antidiabetique et procede pour sa production
NO145805B (no) Tannhjulsdrev.
NO151837B (no) Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner
SK7652002A3 (en) Crystalline form of (s)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4- methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy) phenyl] propanoic acid
MC528A1 (fr) Nouvelles benzenesulfonyl-urées et leur préparation
MC544A1 (fr) Nouvelles benzene-sulfonyl-urées et leur preparation
MC593A1 (fr) Nouveaux benzène sulfonyl-semicarbazides et leur préparation
JPH09227495A (ja) フェノール誘導体及びその製法
MC546A1 (fr) Nouvelles benzène-sufonyl-urées et leur préparation
NO165846B (no) Vinylkloridmateriale, samt fremgangsmaate for fremstillingav et slikt.
FR2716679A1 (fr) Nouvelles sulfonamides substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
MC601A1 (fr) Benzène-sulfonyl-urées et leur préparation
EP0445039B1 (fr) Nouveaux dérivés de la pyridylsulfonylurée et de la pyridylsulfonylthiourée leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques que les contiennent
MC654A1 (fr) Benzène sulfonyl urées et leur préparation
IL42558A (en) History of N - Transformed - &#39;N -} 4 -] 2 -) 2 - Aminobenzamido (ethyl [benzene {and N] 2 - Aminobenzamido (India] Sulfonylurea and process for their preparation
MC697A1 (fr) Benzène-sulfonyl-urées et leur préparation
MC799A1 (fr) Benzene-sulfonyl-urées et leur préparation
MC725A1 (fr) Benzene-sulfonyl-urées et leur preparation