NO841780L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye pyrimidon-derivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av nye pyrimidon-derivaterInfo
- Publication number
- NO841780L NO841780L NO841780A NO841780A NO841780L NO 841780 L NO841780 L NO 841780L NO 841780 A NO841780 A NO 841780A NO 841780 A NO841780 A NO 841780A NO 841780 L NO841780 L NO 841780L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dimethoxy
- pyrimido
- isoquinolin
- formula
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/62—Barbituric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye pyrimidon-derivater som er egnet for anvendelse i farma-søytiske preparater.
De nye pyrimidon-derivater er forbindelser med formelen
hvor n betyr tallet 1 eller 0,
1 2
X, A og A betyr eventuelt mono- eller di-lavere-alkylert metylen,
eller X betyr eventuelt lavere-alkylert nitrogen,
R betyr hydrogen eller lavere-alkyl og Y sammen med Z betyr en gruppe =NR^,
eller R sammen med Z betyr en N-C-binding, og Y betyr en gruppe -N(H)R<5>,
1 2 3
R , R og R betyr hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-alkoksy,
12 3
eller to nabostilte R , R eller R betyr metylendioksy eller etylendioksy,
R<4>betyr hydrogen eller lavere-alkyl,
R 5 betyr fenyl som eventuelt er substituert med R 6 , R 7ogR<8>,
6 7 8
R , R og R betyr klor, fluor, brom, lavere-alkyl eller
-alkoksy,
i det hvis R er hydrogen og n = 0, er minst én av metylen-1 2
gruppene A og A mono- eller di-lavare-alkylert,
og fysiologisk forlikelige salter derav.
Det her anvendte uttrykk "lavere" betegner lineære eller forgrenete rester med 1-6, fortrinnsvis 1-4, C-atomer, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl og isobutyl, samt alkoksyrester svarende til disse alkylrester. Av klor, fluor og brom foretrekkes førstnevnte.
De nye pyrimidon-derivater kan inneholde ett eller flere asymmetriske karbonatomer og kan således foreligge som optisk aktive enantiomerer som diastereomerer eller som recemater. Videre kan de nye pyrimidon-derivater, særlig de forbindelser med formel I og salter derav hvor R betyr hydrogen og Y sammen med Z en gruppe =NR<5>, eller hvor R sammen med Z betyr en N-C-binding og Y en gruppe -N(H)R^, foreligge i forskjellige tauto-mere former. Disse enantiomerer, diastereomerer, racemater og tautomerer kan likeledes fremstilles ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel I danner salter med syrer, som likeledes kan fremstilles ifølge oppfinnelsen. Eksempler på slike salter er salter med fysiologisk forlikelige mineralsyrer såsom saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre og fosforsyre; eller med organiske syrer såsom metansulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, sitronsyre, ravsyre, eplesyre, fumarsyre, fenyl-eddiksyre eller salicylsyre.
Blant de nye pyrimidon-derivater foretrekkes de hvor R1
2 3
betyr hydrogen og R og R betyr lavere-alkoksy, særlig metoksy, i para-stilling til de angulære C-atomer i fenylringen; X, A<1>
og A 2betyr eventuelt mono- eller dimetylert metylen, eller X
6 7 8
eventuelt metylert nitrogen; resp. R , R og R betyr klor,
brom, lavare-alkyl eller -alkoksy.
Videre foretrekkes forbindelse med formel I hvor n er 0 eller 1, X er metylen, en av A<1>og A<2>er metylen og den annen er monometylert metylen, særlig slike hvor C-atomet i en mono-metylert metylengruppe A 1 har R-konfigurasjonen resp. C-atomet i en monometylert metylengruppe A 2 har S-konfigurasjonen, og dessuten slike hvor R er hydrogen eller metyl eller R sammen med Z danner en N-C-binding, samt slike hvor R 4 er hydrogen resp.
R^ mesityl eller 2,6-xylyl.
Spesielt foretrekkes de nye pyrimidon-derivater hvor R1
2 3
er hydrogen og R og R lavere-alkoksy, særlig metoksy, i para-stilling til de angulære C-atomer i fenylringen, n er 0 eller 1,
1 2
X er metylen, en av A A er metylen og den annen er monometylert metylen, idet C-atomet i en monometylert metylengruppe A^ har R-konfigurasjonen resp. C-atomet i en monometylert metylengruppe A 2 har S-konfigurasjonen, R er hydrogen eller metyl, eller
4 5
R sammen med Z danner en N-C-binding, R er hydrogen og R er mesityl eller 2,6-xylyl, særlig de følgende forbindelser: (S)-9,10-dimetoksy-3,6-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on,
(S)-6-etyl-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-4H-pyrimido[6,1- a] isokinolin-4-on,
(S)-6-etyl-9,10-dimetoksy-2-mesitylimino-3-metyl-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido [6,1- a] isokinolin-4-on,
(S)-6-etyl-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-(2,6-xilidino)-4H-pyrimido[6,1-a] isokinolin-4-on,
(S)-6-etyl-9,10-dimetoksy-3-metyl-2,3,6, 7-tetrahydro-2-(2,6-zylylimino)-4H-pyrimido ^6 ,1-a]isokinolin-4-on,
6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-6-metyl-4H-pyrimido [_ 6 ,1 -a]] isokinolin-4-on,
9,10-dimetoksy-3,6-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido[6,1-a^ isokinolin-4-on,
10,11-dimetoksy-2-mesitylimino-3-metyl-2,3,6,7-tetrahydro-4H, 6H-pyrimido [_6 ,1 - a] benzazepin-4on,
(S)-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-6-metyl-4H-pyrimido [_6 ,1 -a] isokinolin-4-on,
(S)-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-6-metyl-2-(2,6-xylidino)-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on,
(S)-9,10-dimetoksy-3,6-dimetyl-2,3,6,7-tetrahydro-2-(2,6-xylylimino)-4H-pyrimido[6,1-a] isokinolin-4-on, og
(R)-9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido [6 ,1-a]isokinolin-4-on.
De nye forbindelser kan fremstilles ved at
a) en forbindelse med formelen
hvor Y' er klor eller brom, og de øvrige symboler har den
ovenfor angitte betydning,
omsettes med et amin med formelen R^Nf^, hvor R^ har den ovenfor angitte betydning,
b) en fremstilt forbindelse med formel I, hvor R betyr hydrogen, og Y smamen med Z er en gruppe =NR~<*>, eller hvor R sammen 5 5 med Z danner en N-C-binding og Y er en gruppe -N(H)R , og R har den ovenfor angitte betydning, omsettet eventuelt med et lavere-alkylhalogenid, c) produktet fra trinn a) eller b) isoleres i form av en fri base med formel I eller et fysilogisk forlikelig salt derav.
Fremgangsmåtetrinn a) kan utføres i et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et aprotisk oppløsningsmiddel såsom et halogenert hydrokarbon, f.eks. kloroform, hensiktsmessig i nærvær av en base, såsom tri-(lavere-alkyl)-amin, f.eks. trietylamin, eller et alkalimetallkarbonat, f.eks. Na2^- 0^ eller I^CO^, ved en temperatur opp til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Derved oppnås forbindelser med formel I hvor R betyr hydrogen, og Y smamen med Z betyr en gruppe =NR<5>, eller hvor R sammen med Z betyr en N-C-binding, og Y en gruppe -N(H)R 5 , og R 5 har den ovenfor angitte betydning.
Det eventuelle fremgangsmåtetrinn b) kan utføres i et polart oppløsningsmiddel, såsom et keton, f.eks. aceton, eller et amid, f.eks. dimetylformamid, ved en temperatur opp til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis ved ca. 100°C, hensiktsmessig i nærvær av en base, såsom et alkalimetallkarbonat eller et hindret, tertiært amin, såsom et tri-(lavere-alkyl)-amin, f.eks. trietylamin. Derved oppnås forbindelser med formel I hvor R betyr lavere-alkyl, og Y sammen med Z er en gruppe
5 5
= NR , og R har den ovenfor angitte betydning.
Utgangspyrimidonene med formel II kan fremstilles ved at
en forbindelse med formelen
12 14 hvor n, X, A , A og R - R har den ovenfor angitte betydning , omsettes med et uorganisk syreklorid eller -bromid, eller et passende uorganisk klorid eller bromid. Denne omsetning kan foretas med et uorganisk syreklord eller -bromid, såsom POCl^, POBr^ eller S0C12, ved en temperatur opp til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, eller med et uorganisk klorid eller bromid svarende til syrekloridet eller -bromidet, såsom PC15, ved en temperatur opp til ca. 100°C. Barbitursyre-derivatene med formel III kan fremstilles ved
å gå ut fra de tilsvarende aminer med formelen
over urinstoff-derivatene med formelen
12 13
hvor n,X,A,A og R -R har den ovenfor angitte betydning .
Hensiktsmessig omsettes et amin med formel IV med et alkaliiso-cyanat, f.eks. natriumusocyanat, i nærvær av en uorganisk syre såsom saltsyre, i et vandig, protisk oppløsningsmiddel såsom en alkohol, f.eks. etanol. Man kan derefter omsette det oppnådde urinstoff-derivat med formel V med et malonsyre-derivat med
4 6 4
formelen R CH(COOR )-, hvor R har den ovenfor angitte betydning, og R 6er lavere-alkyl, f.eks. med malonsyredietylester, i en alkohol, såsom metanol eller etanol, i nærvær av et alkalimetall-alkoholat, f.eks. natriummetanolat eller -etanolat.
Aminene med formel IV er kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. som beskrevet i J-Med. Chem. 16, 1973, 480 eller i Tetrahedron 31, 1975, 2595.
De nye pyrimidon-derivater kan anvendes som legemidler.
De hemmer aggregasjonen av blodplater og kan derfor anvendes til å lindre tromboser. Dessuten er de kretsløp-virksomme, særlig antihypertensivt virksomme, og kan anvendes til behandling resp. forhindring av kardiovaskulære lidelser.
De nye pyrimidon-derivater kan anvendes som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater, som inneholder derivatene eller deres salter i blanding med et for enteral, perkutan eller parenteral anvendelse egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk inert bæremateriale, f.eks. vann, gelatin,
gummi arabikum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talk, planteoljer, polyalkylenlgykoler eller vaseliner. De farma-søytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tablet-ter, dragéer, stikkpiller, kapsler; i halvfast form, f.eks. som salver; eller i flytende form, f.eks. som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og/eller inneholder hjelpestoffer såsom konserverings-, stabiliserings-, fukte- eller emulgeringsmidler, salter for forandring av de osmotiske trykk eller buffere. De kan også inneholde andre
terapeutisk verdifulle stoffer.
Oral administrering av de nye pyrimidon-derivater foretrekkes. For voksne anvendes en oral daglig dose på 0,1 til 30 mg/kg og en parenteral daglig dose på 0,01 til 10 mg/kg, i hvert til-felle under hensyntagen til de individuelle behov hos pasientene og administreringsformen.
Den aggregasjonshemmende virkning ble påvist ved aggrego-meter-metoden (Nature 194, 1962, 927; 231, 1971, 220). Den maksi-male aggregasjonshastighet ble tatt som forsøksparameter, og den effektive konsentrasjon (EC,-q) ble funnet ut fra dose-virknings-kurven. Blodplaterikt plasme fra mennesker ble oppnådd fra citrat-behandlet veneblod ved sentrifugering. Forsøkene ble foretatt med suspensjoner av prøveforbindelsene i 0,9% NaCl.
0,18 ml citratplasma ble tilsatt 10 yl suspensjon av prøvefor-bindelsen og inkubert i 10 min. ved 37°C, hvorpå aggregasjonen ble igangsatt ved tilsetning av 10 yl av en suspensjon av kolla-genfibriller. For hydrokloridene av produktene ifølge noen av de nedenstående eksempler, ble de følgende EC^Q-verdier (i yM) funnet:
9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2-(o-tolylimino)-2,3,6,7-tetra-hydro-4H-pyrimido [6,1-a^ isokinolin-4-on-hydroklorid (produktet fra eksempel 6a)2) har en LD5q på 2500 mg/kg p.o. på mus.
Eksempel 1
A. Fremstilling av utgangsmaterialet
a) 0,3 mol 3,4-dimetoksy-3-metylfenetylamin oppløses i 300 ml etanol og tilsettes 0,3 mol 1N saltsyre. Ved 50°C tilsetter man
derefter porsjonsvis ialt 0,31 mol natriumisocyanat i løpet av 90 min. Ved avkjøling utkrystalliserer urinstoff-derivatet som svarer til utgangsaminet. Rent (3,4-dimetoksy-3-metylfenetyl)-urinstoff frafiltreres og vaskes med kaldt vann. smp. 179-180°C.
b) 7,25 g natrium oppløses i 420 ml etanol. Til denne oppløs- ning settes 0,315 mol malonsyredietylester, fulgt av 0,3 mol (3,4-dimetoksy-B-metylfenetyl)urinstoff (oppløst i 250 ml etanol). Blandingen kokes i 20 timer under tilbakeløpskjøling, avkjøles derefter og tilsettes 500 ml 1N saltsyre. Den utfelte 1 -(3,4-dimetoksy-3-metylfenetyl)barbitursyre frafUtreres og vaskes med vandig etanol..smp. 85-96°C. c) 0,1 mol 1-(3,4-dimetoksy-3-metylfenetyl)barbitursyre opp-løses i 300 ml fosforoksyklorid og kokes i 18 timer under til-bakeløpskj øling . Oppløsningen inndampes, og residuet opptas i en blanding av is, vann og kloroform og innstilles på pH 9 med 28%ig natronlut. Den organiske fase fraskilles; den inneholder 2-klor-6 , 7-dihydro-9 ,1 0-dimetoksy-7-metyl-4H-pyrimidino \_ 6 ,1 - a] - isokinolin-4-on.
En liten porsjon av denne organiske fase inndampes. Residuet oppløses i etylacetat og kromatograferes på silikagel.
Efter omkrystallisering fra etylacetat-heksan får man det rene produkt, smp. 219-220°C.
B. Fremstilling av produktet
Mesteparten av den i trinn A.c) oppnådde organiske fase tilsettes 100 ml 2,4,6-trimetylanilin, og det hele kokes i 20 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningen inndampes derefter, og residuet oppløses i etylacetat og kromatograferes på silikagel. Rent 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-7-metyl-4H-pyrimido [6 ,1 - a~] isokinolin-4-on isoleres som hydrokloridet, smp. 191-193°C, (80% utbytte), efter behandling med saltsyre.
Eksempel 2
Analogt med eksempel 1 ble fremstilt:
a) ved å gå ut fra 3 , 4-dimetoksy-a-metylf enetylamin over (3,4-dimetoksy-a-metylfenetyl)urinstoff, smp. 172°C,
og (3,4-dimetoksy-a-metylfenetyl)barbitursyre, smp. 162-164°C,
oppnås
6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-6-metyl-4H-pyrimido [6,1-a]isokinolin-4-on; smp. for hydrokloridet 199°C;
b) ved å gå ut fra 3 , 4-dimetoksy-|3 , 3-dimetylf enetylamin over (3,4-dimetoksy-3,B-dimetylfenetyl)urinstoff, smp. 152°C
og 3,4-dimetoksy-B,(3-dimetylfenetylbarbitursyre, smp. 172°C, oppnås
6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-7,7-dimetyl-4H-pyrimido [6 ,1-a] isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 203-205°C.
Eksempel 3
18 g 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-7-metyl-4H-pyrimido 1.6,1-a^ isokinolin-4-on kokes i 1,5 1 aceton i nærvær av 90 g kaliumkarbonat med 270 ml metyljodid i 2 timer Under til-bakeløpskjøling. Derefter foretas filtrering, og filtratet inndampes. Residuet oppløses i kloroform og renses kromatografisk på en silikagelkolonne. Man får 9,4 g rent 9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2-mesitylimino-2 ,3,6, 7-tetrahydro-4H-pyrimido[_ 6 ,1 -a] - isokinolin-4-on, smp. 156-157°C. Det tilsvarende hydroklorid av dnene forbindelse smelter ved 224°C (dekomp.).
Eksempel 4
Analogt med eksempel 3 ble fremstilt:
a) ved å gå ut fra 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-6-metyl-4H-pyrimido[6,1-a] isokinolin-4-on: 9,10-dimetoksy-3,6-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetra-hydro-4H-pyrimido [6 ,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 224°C; b) ved å gå ut fra 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-7,7-dimetyl-2- mesitylamino-4H-pyrimido [6,1-a] isokinolin-4-on: 9,10-dimetoksy-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-3,7,7-trimetyl-4H-pyrimido [6 ,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 192-194°C.
Eksempel 5
Analogt med eksemplene 1 og 3 ble fremstilt:
a) ved å gå ut fra 3-(3,4-dimetoksyfenyl)proylamin over [ 3-( 3 , 4-dimetoksyf enyl )propyl] urinstof f , smp. 1 65-1 66°C
og 1 - [3-(3,4-dimetoksyfenyl)propyl] barbitursyre, smp. 119 — 121°C, oppnås
10,11-dimetoksy-2-mesitylimino-3-metyl-2,3,7,8-tetrahydro-4H,6H-pyrimido [6,1-a] benzazepin-4-on, smp. for hydrokloridet 21 2-214°C;
b) ved å gå ut fra 3,4-dimetoksyfenetylamin over 3,4-dimetoksyfenetylurinstoff
og 1-(3,4-dimetoksyfenetyl)-5-metylbarbitursyre, smp. 164-165°C, oppnås
9,10-dimetoksy-1,3-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetra-hydro-4H-pyrimido [6 ,1- a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 160°C;
c) ved å gå ut fra 4-metoksy-3,3-dimetylfenetylamin over 4-metoksy-3,3-dimetylfenetylurinstoff, smp. 137°C
og 4-metoksy-3,3-dimetylfenetylbarbitursyre, smp. 175°C, oppnås
2-mesitylimino-10-metoksy-2,3,6,7-tetrahydro-3,7,7-trimetyl-4H-pyrimido [6 ,1 -a] isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 216-217°C.
Eksempel 6
Analogt med eksemplene 1 og 3 ble fremstilt:
a) 1. 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-7-metyl-2-(o-toluidino)-4H-pyrimido [6 ,1-a]isokinolin-4-on og 2. 9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2-(o-tolylimino)-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido [6,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 192-193°C; b) 1. 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-7-metyl-2-(2,6-xylidino)-4H-pyrimidojjj, 1 -a] isokinolin-4-on og 2. 9,10 dimetoksy-3,7-dimetyl-2,3,6,7-tetrahydro-(2,6-xylyl-imino)-4H-pyrimido[6,1-a^isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 241-242°C; c) 1. 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-(3,5-dimetoksyanilino)-7-metyl-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on og 2. 2,3,6,7-tetrahydro-9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2-(3,5-dimetoksyfenylimino)-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 226°C; d) 1. 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-7-metyl-2-(3,4,5-trimetoksy-anilino)-4H-pyrimido[6,1-a^ isokinolin-4-on og 2. 9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2,3,6,7-tetrahydro-2-(3,4,5-trimetoksyfenylimino)-4H-pyrimido [6,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 256-257°C; e) 1. 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-(p-fluoranilino)-7-metyl-4H-pyrimido [6 ,1- a]isokinolin-4-on og 2 . 2,3,6, 7-tetrahydro-9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2-(p-fluor-fenylimino)-4H-pyrimido[6,1-al isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 240°C; f) 1. 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-7-metyl-2-(2,4-xylidino)-4H-pyrimido[6,1-a] isokinolin-4-on og 2. 9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2,3,6,7-tetrahydro-2-(2,4-xylylimino)-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 230-231°C; g) 1. 2-anilino-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-7-metyl-4H-pyrimido-[_ 6 ,1 -a] isokinolin-4-on og 2. 9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2-fenylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido [_ 6 ,1 -a] isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 232-233°C; h) 1. 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-(p-metoksyanilino)-7-metyl-4H-pyrimido[6,1-alisokinolin-4-on og 2. 9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2-(p-metoksyfenylimino)-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 215°C; i) 1. 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-(m-fluoranilino)-7-metyl-4H-pyrimido[6,1-alisokinolin-4-on og 2. 9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2-(m-fluorfenylimino)-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido[6,1-a}isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 228-230°C; j)1. 2-(6-klor-2-toluidino)-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-7-metyl-4H-pyrimido[6,1-al isokinolin-4-on og 2. 2-(6-klor-2-tolylimino)-9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido[6,1-alisokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 211-212°C; k)1 . 2-(2,6-dietylanilino)-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-7-metyl-4H-pyrimido [6 ,1-a^isokinolin-4-on og 2. 2-(2,6-dietylfenylimino)-9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido [6 ,1-a]] isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 196-197°C; 1)1 . 6,7-dihydro-2-(2,6-diisopropylanilino)-9,10-dimetoksy-7-metyl-4H-pyrimido jj), 1 - a] i sok i noi in-4-on og 2. 2-(2,6-diisopropylfenylimino)-9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2 , 3 , 6 , 7-tetrahydro-4H-pyrimido[6 ,1 - a~\ isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 233°C.
Eksempel 7
Analogt med eksemplene 1 og 3 ble følgende forbindelser fremstilt: a) ved å gå ut fra a-etyl-3,4-dimetoksyfenetylamin, smp. for hydrokloridet 150-152°C, 1. 6-etyl-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-4H-pyrimido [6 ,1 -a[]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 21 9°C, og 2. 6-ety1-9,10-dimetoksy-2-mesitylimino-3-metyl-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido [6 ,1 - a~] isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 207-209°C;
b) ved å gå ut fra 2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)butan,
1. 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-6,7-dimetyl-2-mesitylamino-4H-pyrimido^6,1-a^ isokinolin-4-on og 2. 9,10-dimetoksy-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-3,6,7-trimetyl-4-H-pyrimido[6 ,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 236-237°C; c) ved å gå ut fra 3,4-dietoksy-a'-metylf enetylamin, smp. for hydrokloridet 144-146°C; 1. 9,10-dietoksy-6,7-dihydro-2-mesitylamino-6-metyl-4H-pyrimido [_ 6 ,1 - a] isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 208-21 0°C, og 2. 9,10-dietoksy-3,6-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido \_ 6 ,1 - a~\ isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 119-1 21°C, d) ved å gå ut fra 2,3-dimetoksy-a-metylfenetylamin,
8,9-dimetoksy-3,6-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido [_6 ,1 - a~\ isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 220°C; e) ved å gå ut fra a-metyl-3,4,5-trimetoksyfenetylamin
3,6-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-9,10,11-trimetoksy-4H-pyrimido|j>,1-a] isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 221°C; f) ved å gå ut fra a-metyl-3,4-metylendioksyfenetylurinstoff
3,6-dimetyl-2-mesitylimino-9,10-metylendioksy-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 300°C; g) ved å gå ut fra 3-(3,4-dimetoksyfenyl)butylamin over 3-(3,4-dimetoksyfenyl)urinstoff, smp. for hydrokloridet 87-89°C,
10,11-dimetoksy-3,8-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,7,8-tetrahydro-4H-pyrimido [_ 6 ,1 - a~\ benzazepin-4-on, smp. for hydrokloridet 234-235°C; h) ved å gå ut fra (S)-3,4-dimetoksy-a-metylfenetylamin over 1 -[(S)-3,4-dimetoksy-a-metylfenetyl] barbitursyre, smp. 178-1 79°C,
[a]D+ 93,6° (c = 1%, metanol),
1 . (S)-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-6-metyl-4H-pyrimido [ 6 ,1 -a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 196°C, [a]D+ 43,3° (c = 2%, metanol), og 2. (S)-9,10-dimetoksy-3,6-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido\_ 6 ,1- a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 196°C, [pt3D- 13° (c = 2%, vann); i) ved å gå ut fra (R)-3,4-dimetoksy-a-metylfenetylamin over 1 - [(R)-3,4-dimetoksy-a-metylfenetyl]barbitursyre, smp. 1 77-1 78°C, [a] - 92,1° (c = 1%, metanol), 1 . (R)-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-6-metyl-4H-pyrimido[6,1-a] isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 196°C, [.°0D - 39,6° (c = 2%, metanol), og 2. (R)-9,10-dimetoksy-3,6-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido [6 ,1-a] isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 1 95-1 96°C, [a]D+ 13° (c = 2,5%, vann); j) ved å gå ut fra 1-[(S)-3,4-dimetoksy-a-metylfenetyl] barbitursyre 1 . (S)-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-6-metyl-2-(2,6-xylidino)-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 182-183°C; [ot] + 45,6° (c = 0,5, metanol), og 2. (S)-9,10-dimetoksy-3,6-dimetyl-2,3,6,7-tetrahydro-2-(2,6 - xylylimino)-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 167-168°C, [a] + 30,1° (c = 2%, metanol); k) ved å gå ut fra ( S )-3 , 4-dimetoksy-(3-metylf enetylamin over [(S)-3,4-dimetoksy-3-metylfenetyl]urinstoff, smp. 186-187°C, [a]D- 41° (c = 1%, metanol),
(R)-9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido [6 ,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 219-221°C, [a]D- 18,0° (c = 2%, metanol); 1) ved å gå ut fra (R)-3,4-dimetoksy-3-metylfenetylamin over [(R)-3 , 4-dimetoksy-B-metylf enetyl] urinstof f , smp. 1 87-1 88°C,
[a]D+ 45° (c = 1%, metanol),
(S)-9,1 0-dimetoksy-3,7-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimidoj^6 ,1-a] isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 220-221°, [a]D+13° (c = 2%, metanol),
m) ved å gå ut fra (S)-a-etyl-3,4-dimetoksyfenetylamin over (S)-a-etyl-3,4-dimetoksyfenetylurinstoff, smp. 135-137°C,
[a]D+ 11,3° (c = 1%, metanol),
1 . (S )-6-etyl-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-4H-pyrimido[6,1- a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 189-193°C, [a]D+ 62,5° (c = 2%, metanol), 2. (S)-6-ety1-9,10-dimetoksy-2-mesitylimino-3-metyl-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 166-170°C, [a]D+ 47,4° (c = 2%, metanol), 3. (S)-6-etyl-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-(2,6-xylidino)-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 171-175°C, [a]D+ 58,0° (c = 2%, metanol), og 4. (S)-6-etyl-9,10-dimetoksy-3-metyl-2,3,6,7-tetrahydro-2-(2,6-xylylimino)-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 1 48-1 52°C, [ct]D+ 49,4° (c = 2%, metanol).
Eksempel 8
Analogt med eksempel 3 ble under anvendelse av 1-propyljodid istedenfor metyljodid fremstilt 9,10-dimetoksy-2-mesitylimino-7-metyl-3-propyl-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido [6,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 152-154°C.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av pyrimidon-derivater med formelen
hvor n betyr tallet 1 eller o,
1 2
X, A og A betyr metylen som eventuelt er mono- eller di-lavere-alkylert ,
eller X betyr nitrogen som eventuelt er lavere-alkylert, R betyr hydrogen eller lavere-alkyl, og Y sammen med Z 5
en gruppe =NR ,
eller R sammen med Z betyr en N-C-binding, og Y en gruppe
-N(H)R <5> ,
1 2 3
R , R og R betyr hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-alkoksy ,
eller to nabostilte R 1, R 2 eller R 3 betyr metylendioksy eller etylendioksy,
R <4> betyr hydrogen eller lavere-alkyl,
5 6 7 R betyr etyl som eventuelt er substituert med R , R ogR<8> ,
6 7 8
R , R og R er klor, fluor, brom, lavere-alkyl eller
-alkoksy,
idet hvis R 4 er hydrogen og n=0, er minst e«n av metylgruppene 1 2
A og A mono- eller di-lavere-alkylert,
og fysiologisk forlikelige salter derav, karakterisert ved at,a) en forbindelse med formelen
hvor Y <1> er klor eller brom, og de øvrige symboler har den ovenfor angitte betydning,
omsettes med et amin med formelen R 5 , hvor R 5 har den ovenfor angitte betydning,
b) en fremstilt forbindelse med formel I hvor R betyr hydrogen, og Y sammen med Z er en gruppe =NR~*, eller hvor R sammen med Z danner en N-C-binding og Y er en gruppe -N(H)R 5 , og R 5 har den ovenfor angitte betydning, omsettes eventuelt med et lavere-alkylhalogenid,
c) produktet fra trinn a) eller b) isoleres i form av en fri base med formel I eller et fysiologisk forlikelig salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I, hvor X,
1 2
A og A er metylen som eventuelt er mono- eller dimetylert eller X betyr nitrogen som eventuelt er metylert, og R 6 , R <7> og R <g> betyr klor, brom, lavere-alkyl eller -alkoksy.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man fremstiller forbin-1 2 3 deiser med formel I, hvor R betyr hydrogen, og R og R betyr lavere-alkoksy, særlig metoksy, i para-stilling til de angulære C-atomer i fenylringen.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I, hvor n er 0 eller 1, X er metylen, én av 1 2
A og A er metylen og den annen er mono-metylert metylen.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I hvor C-atomet i en mono-metylert metylengruppe har R-konfigurasjonen resp. C-atomet i en mono-metylert metylengruppe A 2har S-konfi-gurasj onen.
6. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 - 5, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser hvor R betyr hydrogen eller metyl, eller R sammen med Z danner en N-C-binding.
7. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 - 6, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I hvor R <4> betyr hydrogen.
8. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 - 7, karakterisert ved at man fremstiller forbindel-5
ser med formel I hvor R er mesityl eller 2,6-xylyl.
9. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 - 8, karakterisert ved at man fremstiller forbindel-1 2 3 ser med formel I hvor R betyr hydrogen, og R og R betyr lavere-alkoksy, særlig metoksy, i para-stilling til de angulære C-atomer i fenylringen, n er 0 eller 1, X er metylen, én av A og A 2er metylen og den annen er mono-metylert metylen, idet C-atomet i en mono-metylert metylengruppe A 1 har R-konfigurasjonen resp. C-atomet i en mono-metylert metylengruppe A 2 har S-konfigurasjonen, R betyr hydrogen eller metyl, eller R sammen 4 5 med Z danner en N-C-binding, R er hydrogen, og R er mesityl eller 2,6-xylyl.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse valgt fra:
(S)-9,10-dimetoksy-3,6-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on,
(S)-6-ety1-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on,
(S)-6-etyl-9,10-dimetoksy-2-mesitylimino-3-mety1-2,3,6,7-tetrahydro-4.H-pyrimido [.6,1 -a] isokinolin-4-on,
(S)-6-etyl-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-(2,6-xylidino)-4H-py r imi do \_ 6 ,1 -a] isokinolin-4-on,
(S)-6-etyl-9,10-dimetoksy-3-metyl-2,3,6,7-tetrahydro-2-(2,6-xylylimino)-4H-pyrimido[6,1-a] isokinolin-4-on,
6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylimino-6-metyl-4H-pyrimido [6,1- a]isokinolin-4-on,
9,10-dimetoksy-3,6-dimetyl-2-mesitylamino-2,3,6,7-tetra-hydro-4H-pyrimido [6 ,1-a]isokinolin-4-on,
10,11-dimetoksy-2-mesitylimino-3-metyl-2,3,7,8-tetrahydro-4H, 6H-pyrimido [6 ,1 -a] benzazepin-4-on,
(S)-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-6-metyl-4H-pyrimido [6 ,1 -aj isokinolin-4-on,
(S)-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-6-metyl-2-(2, 6-xylidino)-4H-pyrimido [6 ,1 - a] isokinolin-4-on,
(S)-9,10-dimetoksy-3,6-dimetyl-2,3,6,7-tetrahydro-2-(2,6-xylylimino ) -4H-pyrimido jj5,1 -a] isokinolin-4-on , og
(R)-9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido[6 ,1-a]isokinolin-4-on.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH244283 | 1983-05-05 | ||
| CH139284 | 1984-03-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO841780L true NO841780L (no) | 1984-11-06 |
Family
ID=25687524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO841780A NO841780L (no) | 1983-05-05 | 1984-05-04 | Fremgangsmaate for fremstilling av nye pyrimidon-derivater |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4581172A (no) |
| EP (1) | EP0124893A3 (no) |
| AU (1) | AU2751084A (no) |
| CA (1) | CA1237429A (no) |
| CS (1) | CS243486B2 (no) |
| DK (1) | DK198784A (no) |
| ES (1) | ES8505369A1 (no) |
| FI (1) | FI841619L (no) |
| HU (1) | HUT34025A (no) |
| IL (1) | IL71711A (no) |
| MC (1) | MC1600A1 (no) |
| NO (1) | NO841780L (no) |
| NZ (1) | NZ207981A (no) |
| PH (1) | PH19219A (no) |
| PT (1) | PT78549B (no) |
| ZW (1) | ZW6284A1 (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3472678D1 (de) * | 1983-07-18 | 1988-08-18 | Beecham Group Plc | Benzazepine and benzoxazepine derivatives |
| GB9707251D0 (en) * | 1997-04-10 | 1997-05-28 | Smithkline Beecham Plc | Novel method and compounds |
| DK1165558T3 (da) * | 1999-03-31 | 2004-02-09 | Vernalis Ltd | Pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-on-derivater |
| US7169907B2 (en) * | 2002-03-01 | 2007-01-30 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Derivatives, immunogens, and antibodies for detecting ecstasy-class drugs |
| US7501512B2 (en) * | 2003-07-08 | 2009-03-10 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| GB201502260D0 (en) | 2015-02-11 | 2015-04-01 | Verona Pharma Plc | Salt of Pyrimido[6,1-A]Isoquinolin-4-one compound |
| WO2017016960A1 (en) * | 2015-07-24 | 2017-02-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of (6s)-6-alkyl-10-alkoxy-9-(substituted alkoxy)-2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid analogues |
| GB201613054D0 (en) | 2016-07-28 | 2016-09-14 | Verona Pharma Plc | New compound and process |
| FI3822272T3 (fi) | 2018-07-13 | 2025-01-21 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd | Fuusioitunut trisyklinen yhdiste PDE3:n/PDE4:n kaksoisinhibiittorina |
| PL4092025T3 (pl) * | 2020-01-15 | 2024-10-28 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Kompozycja farmaceutyczna tricyklicznego związku będącego podwójnym inhibitorem pde3/pde4 |
| CN114929701B (zh) * | 2020-01-15 | 2024-11-05 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种pde3/pde4双重抑制剂的结晶及其应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ185900A (en) * | 1976-12-10 | 1981-04-24 | Hoechst Ag | Pyrimido (6,1-a) isoquinolin-4-ones medicaments intermediate isoquinolines |
| DE2720085A1 (de) * | 1977-05-05 | 1978-11-16 | Hoechst Ag | Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on- derivate |
| FI64370C (fi) * | 1977-05-05 | 1983-11-10 | Hoechst Ag | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyimido-(6,1-a)isokinolin-2-imino-4-onderivat |
| DE2847693A1 (de) * | 1978-11-03 | 1980-05-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen |
| DE3135831A1 (de) * | 1981-09-10 | 1983-04-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 9,10-substituierte 2-mesitylimino-3-alkyl-3,4,6,7-tetrahydro-2h-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1984
- 1984-04-13 ZW ZW62/84A patent/ZW6284A1/xx unknown
- 1984-04-13 CA CA000451949A patent/CA1237429A/en not_active Expired
- 1984-04-17 DK DK198784A patent/DK198784A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-04-25 FI FI841619A patent/FI841619L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-04-25 US US06/603,793 patent/US4581172A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-27 NZ NZ207981A patent/NZ207981A/en unknown
- 1984-04-30 AU AU27510/84A patent/AU2751084A/en not_active Abandoned
- 1984-05-01 IL IL71711A patent/IL71711A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 CS CS843255A patent/CS243486B2/cs unknown
- 1984-05-02 MC MC841703A patent/MC1600A1/fr unknown
- 1984-05-02 HU HU841693A patent/HUT34025A/hu unknown
- 1984-05-04 EP EP84105052A patent/EP0124893A3/de not_active Withdrawn
- 1984-05-04 NO NO841780A patent/NO841780L/no unknown
- 1984-05-04 ES ES532172A patent/ES8505369A1/es not_active Expired
- 1984-05-04 PH PH30644A patent/PH19219A/en unknown
- 1984-05-04 PT PT78549A patent/PT78549B/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MC1600A1 (fr) | 1985-05-09 |
| PH19219A (en) | 1986-02-12 |
| CS243486B2 (en) | 1986-06-12 |
| ZW6284A1 (en) | 1985-10-30 |
| PT78549A (en) | 1984-06-01 |
| EP0124893A3 (de) | 1987-11-11 |
| NZ207981A (en) | 1987-05-29 |
| PT78549B (en) | 1986-09-15 |
| CA1237429A (en) | 1988-05-31 |
| FI841619A0 (fi) | 1984-04-25 |
| ES532172A0 (es) | 1985-06-01 |
| US4581172A (en) | 1986-04-08 |
| DK198784A (da) | 1984-11-06 |
| FI841619A7 (fi) | 1984-11-06 |
| HUT34025A (en) | 1985-01-28 |
| DK198784D0 (da) | 1984-04-17 |
| ES8505369A1 (es) | 1985-06-01 |
| IL71711A0 (en) | 1984-09-30 |
| IL71711A (en) | 1987-08-31 |
| EP0124893A2 (de) | 1984-11-14 |
| AU2751084A (en) | 1984-11-08 |
| CS325584A2 (en) | 1985-08-15 |
| FI841619L (fi) | 1984-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5219859A (en) | Indole derivatives, preparation processes and medicinal products containing them | |
| NO851862L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler | |
| KR100717489B1 (ko) | 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
| IE870345L (en) | Indolizine derivatives | |
| NZ201294A (en) | Imidazoquinoxaline derivatives | |
| US5223503A (en) | 6-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as antineoplastic agents | |
| US4782055A (en) | Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers | |
| SU999972A3 (ru) | Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров | |
| DK165744B (da) | Thienopyrimidinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater | |
| CZ94098A3 (cs) | Tertahydrochinolinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| US4952598A (en) | 3-phenyl indolinone derivatives, processes for their preparation, medicaments containing them, and their use | |
| US4581172A (en) | Substituted pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-ones,pyrimido[6,1-a]benzozepin-4-ones and pyrimido[6,1-a]benzodiazepin-4-ones useful for prevention of thromboses and treating hypertension | |
| FI71936B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-4a 9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat | |
| US5635511A (en) | Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds. | |
| EP0273401B1 (en) | Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent | |
| NO171908B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 4-(aroylamino)piperidinbutanamidderivater | |
| US5212186A (en) | Cardioactive pyrrolobenzimidazoles | |
| JPH05117273A (ja) | 医薬化合物 | |
| JPH03106875A (ja) | １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体 | |
| IE55377B1 (en) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US5025016A (en) | Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, medicaments containing these compounds, and method of treatment | |
| US4258188A (en) | 2-(1-Piperazinyl)-cycloheptimidazole derivatives | |
| US4482714A (en) | Pyrazino[2',3'-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives | |
| AU597233B2 (en) | Bicyclic lactams, processes for their preparation and their use and formulations containing these compounds | |
| US4355031A (en) | 2,3-Dihydro-3-[4-(substituted)-1-piperazinyl]-1H-isoindol-1-ones |