NO842026L - Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte 1,2,3-triazino(4`,5`:4,5)-thieno(2,3-b)kinolin-4(3h)-oner - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte 1,2,3-triazino(4`,5`:4,5)-thieno(2,3-b)kinolin-4(3h)-onerInfo
- Publication number
- NO842026L NO842026L NO842026A NO842026A NO842026L NO 842026 L NO842026 L NO 842026L NO 842026 A NO842026 A NO 842026A NO 842026 A NO842026 A NO 842026A NO 842026 L NO842026 L NO 842026L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- thieno
- triazino
- compounds
- chloro
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 4
- ARVFMUNPMXFRSA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6,7-dimethoxythieno[2,3-b]quinoline-2-carboxamide Chemical compound N1=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC2=C1SC(C(N)=O)=C2N ARVFMUNPMXFRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 claims 1
- VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N phenyl-[4-phenyl-8-(trifluoromethyl)quinolin-3-yl]methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CN=C2C(C(F)(F)F)=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1 VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTTWBKOLQCICEU-UHFFFAOYSA-N 17-thia-2,12,13,14-tetrazatetracyclo[8.7.0.03,8.011,16]heptadeca-1,3,5,7,9,11(16),12-heptaen-15-one Chemical class C1=CC=C2N=C(SC=3C(=O)NN=NC=33)C3=CC2=C1 QTTWBKOLQCICEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- CCJKLPYJNAHFIE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=C(Cl)N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 CCJKLPYJNAHFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETLLXMNDLMIJO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(Cl)N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 GETLLXMNDLMIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMFXVCDHDIEGIM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N1=C(Cl)C(C#N)=CC2=CC(OC)=CC=C21 AMFXVCDHDIEGIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDKQWXCBSNMYBN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde Chemical class C1=CC=C2C=C(C=O)C(Cl)=NC2=C1 SDKQWXCBSNMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYXHHICIFZSKKZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylacetamide Chemical compound NC(=O)CS GYXHHICIFZSKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKVYDVGMEQDCDK-UHFFFAOYSA-N 3,3a-dihydro-2H-thieno[2,3-b]quinolin-4-one Chemical compound S1CCC2C1=NC1=CC=CC=C1C2=O YKVYDVGMEQDCDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGJLTCUPMVDFNM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-methoxythieno[2,3-b]quinoline-2-carboxamide Chemical compound N1=C2SC(C(N)=O)=C(N)C2=CC2=CC(OC)=CC=C21 JGJLTCUPMVDFNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJJDTCCSRUFBGV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-7-carbonitrile Chemical compound C1=C2C=C(C#N)C(Cl)=NC2=CC2=C1OCO2 OJJDTCCSRUFBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- JCVZSDVBNQXNPI-UHFFFAOYSA-N 16,18-dioxa-10-thia-5,6,7,12-tetrazapentacyclo[11.7.0.03,11.04,9.015,19]icosa-1,3(11),4(9),5,12,14,19-heptaen-8-one Chemical compound C1=C2N=C(SC=3C(=O)NN=NC=33)C3=CC2=CC2=C1OCO2 JCVZSDVBNQXNPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZQOMBXDCIPJKW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxyquinoline-3-carbaldehyde Chemical compound N1=C(Cl)C(C=O)=CC2=CC(OC)=CC=C21 TZQOMBXDCIPJKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGTRDMPALMEDBU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline-3-carbonitrile Chemical class C1=CC=C2C=C(C#N)C(Cl)=NC2=C1 UGTRDMPALMEDBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFMGNLHCLPBIHN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-7-carbaldehyde Chemical compound C1=C2C=C(C=O)C(Cl)=NC2=CC2=C1OCO2 BFMGNLHCLPBIHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVRXITZUNAGXEA-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-17-thia-2,12,13,14-tetrazatetracyclo[8.7.0.03,8.011,16]heptadeca-1(10),2,4,6,8,11(16),12-heptaen-15-one Chemical compound C12=CC3=CC(OC)=CC=C3N=C2SC2=C1N=NNC2=O NVRXITZUNAGXEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- 150000008061 acetanilides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003916 acid precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000007421 fluorometric assay Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N methylenecarboxanilide Natural products CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- GQSUHVKHMBQYHZ-UHFFFAOYSA-N molport-002-036-305 Chemical compound C1=C2C=C(C(=C(C(=O)N)S3)N)C3=NC2=CC2=C1OCO2 GQSUHVKHMBQYHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVHBHAXDDFAUBD-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chloro-6,7-dimethoxyquinolin-3-yl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=CC1=C(Cl)N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 UVHBHAXDDFAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEUJWQZDVAFKIL-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chloro-6-methoxyquinolin-3-yl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound N1=C(Cl)C(C=NO)=CC2=CC(OC)=CC=C21 OEUJWQZDVAFKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQHQRIJTSZNRNQ-UHFFFAOYSA-N n-[(6-chloro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinolin-7-yl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=C2N=C(Cl)C(C=NO)=CC2=CC2=C1OCO2 CQHQRIJTSZNRNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006902 nitrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- ZEXKKIXCRDTKBF-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)N)=CC=C21 ZEXKKIXCRDTKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000011706 wistar kyoto rat Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en gruppe av substituerte 1,2,3-triazino[4',5':4,5]thieno[2,3-b]kinolin-4(3H)-oner. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen forbindelser av generell formel:
hvori R er hydrogen eller lavere alkyl med 1-4 carbonatomer,
R<1>og R" er hydrogen eller methoxy, forutsatt at minst én
må være methoxy, eller R' og R" er kombinert som methylendioxy. Eksempler på de ovenfor angitte alkylgrupper er methyl, ethyl, propyl eller butyl.
Ekvivalent med hensyn til oppfinnelsens formål er de farmasøytisk akseptable salter. Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" som anvendt her, er beregnet på å innbefatte ikke-toksiske og anioniske salter. De anioniske salter innbefatter både de som dannes ved tilsetning av uorganiske syrer slik som saltsyre eller hydrobromsyre, eller ved tilsetning av organiske syrer slik som eddiksyre og propionsyre. Kationiske salter dannes bare ved de forbindelser hvori R er hydrogen. Disse innbefatter ikke-toksiske kationiske salter slik som alkalimetallsalter, f.eks. natrium og kalium; jordalkalimetallsalter slik som calcium, magnesium eller barium; salter med ammoniakk; og salter med organiske baser, f.eks. aminer slik som triethylamin, n-propylamin og tri-n-butylamin.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles fra et
egnet tricyclisk aminocarboxamid av strukturformelen:
hvori R' og R" er som ovenfor definert. Denne forbindelse omsettes med natriumnitritt i eddiksyre. Under disse beting_ eiser finner diazotering av aminnitrogenet og cyclisering sted under dannelse av de forbindelser hvori R er hydrogen. For å oppnå forbindelsene hvori R er C^_4~lavere alkyl, omsettes de forbindelser hvori R er hydrogen med en sterk base, vanligvis en alkalimetallbase, under dannelse av de tilsvarende salter, etterfulgt av omsetning med et C^_^-lavere alkyl-halogenid, fortrinnsvis bromid eller jodid, under dannelse av de ønskede alkyl-substituerte forbindelser.
Det ovenfor angitte utgangsmateriale erholdes fra et egnet substituert 2-klor-3-kinolincarboxaldehyd. Carbox-aldehydet omsettes med hydroxylamin (hydroklorid) under dann»* else av det tilsvarende oxiiu som deretter dehydreres med et egnet reagens slik som eddiksyreanhydrid under dannelse av det tilsvarende substituerte 2-klor-3-kinolincarbonitril. Carbo-nitrilet omsettes deretter med 2-mercaptoacetamid under alkal-iske betingelser under dannelse av det ønskede aminocarboxamid.
De substituerte 2-klor-3-kinolincarboxaldehyder som anvendes som utgangsmaterialer ved den ovenfor angitte fremgangsmåte, er kjente forbindelser som beskrevet av 0. Meth-Cohn et al., Tetrahedron Letters, 3111 (1979) eller de erholdes fra et egnet substituert acetanilid ved egnede prosedyrer slik som beskrevet i den angitte artikkel av Meth-Cohn et al.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser angiallergisk aktivitet. Således er disse egnet ved behandling av til-stander hvori antigen-antistoffreaksjoner er ansvarlige for sykdommen, og i særdeleshet ved behandling av allergiske syk-dommer slik som (men ikke begrenset til) ytre astma, høy-feber, urticaria, eksem eller atopisk dermatitis og øvre respirasjonstilstander slik som allergisk rhinitis.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres enten som individuelle terapeutiske midler eller som blandinger med andre terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres generelt i form av farmasøytiske preparater, dvs. blandinger av de aktive bestanddeler med egnede farmasøytiske bærere eller fortynningsmidler. Eksempler på slike preparater innbefatter tabletter, piller, kapsler, pulvere, aerosolspray, vandige eller oljeaktige suspensjoner, siruper, eliksirer og vandige løsninger for injeksjon. Forbindelsene administreres fortrinnsvis i orale doseringsformer.
Arten av det farmasøytiske preparatet og den farmasøyt-iske bærer eller fortynningsmiddel vil selvsagt avhenge av den ønskede administreringsmåte, dvs. oralt, parenteralt eller ved inhalering. Orale preparater kan være i form av tabletter eller kapsler og kan inneholde konvensjonelle eksipienter slik som bindemidler (f.eks. sirup, acacia, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrrolidon), fyllstoffer (f.eks. lac-tose, sukker, maisstivelse, calciumfosfat, sorbitol eller glycin), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, poly-ethylenglycol eller silica), oppløsende midler (f.eks. stiv-else) eller fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Orale væskeformige preparater kan være i form av vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper, eliksirer, etc, eller kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller annen egnet bærer før bruk. Slike væskeformige preparater kan inneholde konvensjonelle additiver slik som suspenderingsmidler, smaksgivende midler, fortynningsmidler eller emulgeringsmidler. For parenteral administrering eller inhalering kan løsninger eller suspensjoner av en forbindelse ifølge oppfinnelsen med konvensjonelle farmasøytiske bærere anvendes, f.eks. som en aerosolspray for inhalering, som en vandig løsning for intravnøs injeksjon eller som en oljeaktig suspensjon for intramuskulær injeksjon. Forbindelsene kan også administreres ved hjelp av inhalerings-anordninger eller andre anordninger som muliggjør at de aktive forbindelser i form av tørre pulvere kommer i direkte kontakt med lungene. Prosedyrer for fremstilling av preparater som ovenfor diskutert, er beskrevet i standardverker slik som Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller farmasøytiske preparater derav kan administreres til humane astmatiske pasi-enter i enkle orale doser på 1-1000 mg aktiv bestanddel og multiple orale doser som totalt går opp til 4000 mg/dag av aktiv bestanddel. Når de administreres ved inhalering, gies generelt lavere doser, dvs. i en størrelsesorden på 0,1 av den normale dose for den bestemte forbindelse. Disse verdier er imidlertid bare illustrative, og legen vil selvsagt bestemme den dose som er mest egnet for en bestemt pasient på basis av faktorer slik som alder, vekt, diagnose, strenghet av symp-tomer og det bestemte middel som skal administreres.
Den antiallergiske aktivitet av forbindelsene demon-streres ved den IgE-formidlede passive cutane anafylakse rottetest (PCA). Denne test er generelt akseptert som en av de beste dyremodeller for kvalitativ bestemmelse av anti^-allergisk aktivitet. Dinatriumkromoglycat er aktivt i denne test når det administreres i.p., men ikke oralt. Metoden kan kort beskrives som følger:
PCA- testmetode
1. Antisera - Forskjellige standardmetoder beskrevet i litteraturen, ble anvendt for fremstilling av reaginisk antisera overfor ovalbumin i enten Hooded Lister eller Brown Norway voksne rotter. 2. Dyr Voksne Sprague—Dawley hannrotter eller Wistar Kyoto hunnrotter ble anvendt som antisera-resipienter i testen. Dyrene fikk akklimatiseres i 5-14 dager med mat og vann ad lib. 3. Sensibilisering — Resipientrotter ble passivt sensibilisert ved intradermal injeksjon av lOO^ul av to for-tynninger med antiserum (en injeksjon på hver side av ryggen). Sensibilisering fant sted 48-7 2 timer før antigenutfordring. 4. Administrering av testforbindelse — 4 til 6 dyr ble anvendt for hver testforbindelse/fortynning. Forbindelsene ble homogenisert i en egnet bærerløsning og ble adminis-
trert i.p. ved 60 mg/kg 5 minutter før utfordring eller p.o. ved 100 mg/kg 5 til 240 minutter før utfordring.
5. Antigenutfordring og reaksjonsvurdering - ovalbumin (0,1-1,0 mg i en 0,5% løsning av Evan's blå farvestoff)
i saltvann ble gitt til hver rotte ved i.v.-administrering. 30 minutter senere ble de resulterende PCA-reak-sjoner målt med hensyn til midlere diameter og farve-intensitet fra den reflekterte overflate av huden. Aktiviteten av testforbindelsen uttrykkes som den prosentvise inhibering basert på. kontrollreaksjoner.
Når forbindelsene ble testet ved den ovenfor angitte prosedyre, var disse aktive både i.p. og oralt.
I tillegg til aktivitet ved PCA-testen inhiberer forbindelsene ifølge oppfinnelsen frigivelsen av histamin ved den passive peritoneale anafylakse (PPA)-test på rotter. Denne metode kan kort beskrives som følger:
PPA- testmetode
1. Antisera — Reaginisk antistoff overfor ovalbumin for
denne test ble fremstilt i voksne B.D-F. hannmus. 6 2 1 2. Dyr - Voksne Sprague Dawley hannrotter eller Wi.star Kyoto hunnrotter ble anvendt som antistoff—resipienter. Dyrene fikk akklimatiseres i 5-14 dager med mat og vann ad lib. 3. Sensibilisering - Resipientrotter ble sensibilisert i.p.
med 2 ml av en egnet saltvannsfortynning av muse-anti-ovalbumin-antiserum bestemt fra tidligere forsøk. Sensibilisering fant sted 2 timer før antigenutfordring. 4. Administrering av testforbindelse - 5 til 10 dyr ble anvendt for hver testforbindelse/fortynning. Forbindelsene ble homogenisert i saltvann med en ekvivalent natriumbicarbonat for å bevirke oppløsning om nødvendig,
og ble administrert i.p. ved 6Cyug 30 sekunder før antigenutfordring eller p.o. 5 til 60 minutter før antigenutfordring.
5. Antigenutfordring og testvurdering - 2 mg ovalbumin i
5 ml Tyrodes modifiserte løsning ble administrert ved i.p. injeksjon, og dyrene ble avlivet 5 minutter senere, Peritoneale sjokkvæsker ble oppsamlet og klassifisert ved sentrifugering. Protein ble fjernet fra prøvene med perklorsyreutfelling og etterfølgende sentrifugering. Prøvene ble deretter analysert for histamininnhold ved en automatisert fluorometrisk bestemmelse. Histaminnivåer i peritoneal-sjokkvæsker fra behandlede dyr ble deretter sammenlignet med de i sjokkvæsker fra kontrolldyr. Legemiddeleffekten ble uttrykt som den prosentvise inhibering av histamin— frigivelse.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Til 50 g 2—klor-6,7-dimethoxy-3-kinolincarboxaldehyd ble tilsatt 50 g hydroxylamin-hydroklorid i 500 ml pyridin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, og løs-ningsmidlet ble deretter fordampet under dannelse av et halv-fast materiale. Dette ble vasket med vann, filtrert og om-krystallisert fra dimethylformamid under dannelse av 2-klor— 6,7-dimethoxy-3—kinolincarboxaldehyd-oxim som smelter ved 237-237,5°C under spaltning.
Hvis 2-klor-6-methoxy-3-kinolincarboxaldehyd og 2-klor-6,7-methylendioxy—3-kinolincarboxaldehyd hver omsettes med hydroxylamin-hydroklorid etter den ovenfor beskrevne prosedyre, erholdes de tilsvarende oximer.
Eksempel 2
Til 112 g 2-klor-6,7-dimethoxy-3-kinolincarboxaldehyd ble tilsatt 1000 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen i 3 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Bunnfallet som ble dannet, ble fraskilt ved filtrering, vasket med varm ethanol og ble deretter tørket under dannelse av 2—klor-6,7-dimethoxy-3-kinolincarbo-nitril som smelter ved 223,5-224,5°C.
2-klor-6,7-methylendioxy-3-kinolincarboxaldehyd-oxim
og 2-klor-6-methoxy-3-kinolincarboxaldehyd-oxim ble hver om-satt med eddiksyreanhydrid etter den ovenfor angitte prosedyre under dannelse av 2-klor-6,7-methylendioxy—3-kinolin-carbonitril og 2-klor—6-methoxy-3-kinolincarbonitril.
Eksempel 3
Til en blanding av 20 g 2-klor-6,7-dimethoxy-3-kinolin-carbonitril i 500 ml dimethylformamid ble tilsatt 20 g 2-mercaptoacetamid. Til den resulterende blanding ble dråpevis tilsatt en løsning av 15 g kaliumhydroxyd i 100 ml vann. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, og tilstrekkelig vann ble tilsatt for å gi en homogen løsning. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og ble deretter helt over i 4 1 vann.
Det gule bunnfall som ble dannet, ble fraskilt ved filtrering og tørket under dannelse av 3-amino-6,7-dimethoxy-thieno [2 , 3-b] kinolin—2-carboxamid som smelter ved 278,5-27 9,5°C under spaltning.
Når den ovenfor angitte prosedyre ble gjentatt under anvendelse av 2-klor—6,7-methylendioxy-3-kinolincarbonitril og 2—klor-6-methoxy-3-kinolincarbonitril, var de erholdte produkter 3-amino-6,7-methylendloxythieno[2,3-b]kinolin-2-carboxamid og 3—amino-6-methoxythieno[2,3-b]kinolin-2-carbox-amid.
Eksempel 4
Til en løsning av 5,0 g 3-amino-6,7-dimethoxythieno-[2,3-b]kinolin-2-carboxamid i 1,5 1 iseddik ble dråpevis tilsatt en løsning av 4,0 g natriumnitritt i 20 ml vann. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble deretter fordampet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk for å konsentrere denne til et volum på 300 ml. Det faste materiale som ble dannet, ble fraskilt ved filtrering under dannelse av 8 , 9-dimethoxy-l, 2 , 3-triazino[4',5':4,5]thieno[2,3-b]kinolin-4(3H)-on. En liten del av dette produkt ble vasket med varmt tetrahydrofuran under dannelse av et off-white, fast materiale som smelter ved en temperatur høyere enn 230°C under spaltning. Det erholdte produkt har følgende strukturformel:
Eksempel 5
Når prosedyren beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt under anvendelse av 3-amino-6,7-methylendioxythieno[2,3-b]-kinolin-2-carboxamid og 3-amino-6-methoxythieno[2,3-b]kinolin-2-carboxamid, var de erholdte produkter 8,9—methylendioxy-1,2,3-triazino[4',5':4,5]thieno[2,3-b]kinolin-4(3H)-on og 9-methoxy-1,2,3-triazino[4',5':4,5]thieno[2,3-b]kinolin-4(3H)-on.
Eksempel 6
Til en blanding av 8,8 g 8,9-dimethoxy-l,2,3-tria-zino [4 ' 5 1 : 4 , 5] thieno [ 2, 3-b] kinolin-4 (3H) -on og 12 g kalium-carbonat i 50 ml dimethylformamid ved 75 C ble tilsatt 6 ml methyljodid. Omrøringen av reaksjonsblandingen ved denne temperatur ble fortsatt i 3 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med vann, og bunnfallet som ble dannet, ble fraskilt ved filtrering under dannelse av 8,9-dimethoxy-3-methyl-1, 2, 3-triazino [4 • , 5 1 : 4, 5] thieno [ 2, 3-b] kinolin-4 (,3H) -on .
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel:
hvori R er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer; R' og R" er valgt fra hydrogen og methoxy, forutsatt at bare én av disse kan være hydrogen, eller R' og R" er sammen methylendioxy, karakterisert ved at en forbindelse av formel:
hvori R' og R" er som ovenfor angitt, omsettes med natriumnitritt i eddiksyre under dannelse av forbindelser hvori R er hydrogen, eventuelt etterfulgt av omsetning med base og et alkyljodid eller bromid under dannelse av forbindelser hvori R er alkyl.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 8,9-dimethoxy-1,2,3-triazino[4',5 <1> :4,5]thieno[2,3-b]kinolin-4(3H)-on, karakterisert ved at 3-amino-6,7-dimethoxythieno[2,3-b]kinolin-2-carboxamid omsettes med natriumnitritt i eddiksyre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/496,800 US4496725A (en) | 1983-05-23 | 1983-05-23 | Substituted 1,2,3-triazino[4',5':4,5]-thieno[2,3-B]quinolin-4(3H)-ones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO842026L true NO842026L (no) | 1984-11-26 |
Family
ID=23974193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO842026A NO842026L (no) | 1983-05-23 | 1984-05-22 | Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte 1,2,3-triazino(4`,5`:4,5)-thieno(2,3-b)kinolin-4(3h)-oner |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4496725A (no) |
| EP (1) | EP0126487B1 (no) |
| JP (1) | JPS59222493A (no) |
| KR (1) | KR900002248B1 (no) |
| AT (1) | ATE36713T1 (no) |
| AU (1) | AU558765B2 (no) |
| CA (1) | CA1227484A (no) |
| DE (1) | DE3473601D1 (no) |
| DK (1) | DK251284A (no) |
| ES (1) | ES8602010A1 (no) |
| GR (1) | GR82028B (no) |
| HU (1) | HU189898B (no) |
| IE (1) | IE57490B1 (no) |
| IL (1) | IL71881A (no) |
| NO (1) | NO842026L (no) |
| NZ (1) | NZ208205A (no) |
| PH (1) | PH19387A (no) |
| PT (1) | PT78624B (no) |
| ZA (1) | ZA843794B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4581448A (en) * | 1984-10-10 | 1986-04-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Thienotriazines |
| DE4014171A1 (de) * | 1990-05-03 | 1991-11-07 | Basf Ag | Cyanochinolinverbindungen |
| US6332287B1 (en) | 1997-03-06 | 2001-12-25 | Carroll M. Geraldson | Plant cultivation apparatus and method |
| CN102757447B (zh) * | 2011-07-05 | 2014-12-31 | 北京大学 | 一种尿素通道蛋白抑制剂及其制备方法与应用 |
| US9493481B2 (en) | 2012-02-23 | 2016-11-15 | Vanderbilt University | Substituted 5-aminothieno[2,3—C]pyridazine-6-carboxamide analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4 |
| US9637498B2 (en) | 2013-08-23 | 2017-05-02 | Vanderbilt University | Substituted thieno[2,3-C]pyridazine-6-carboxamide analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4239887A (en) * | 1979-10-31 | 1980-12-16 | Usv Pharmaceutical Corporation | Pyridothienotriazines |
-
1983
- 1983-05-23 US US06/496,800 patent/US4496725A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-05-18 NZ NZ208205A patent/NZ208205A/en unknown
- 1984-05-18 JP JP59098908A patent/JPS59222493A/ja active Pending
- 1984-05-18 CA CA000454704A patent/CA1227484A/en not_active Expired
- 1984-05-18 ZA ZA843794A patent/ZA843794B/xx unknown
- 1984-05-21 PT PT78624A patent/PT78624B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-05-21 IE IE1254/84A patent/IE57490B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-21 AU AU28447/84A patent/AU558765B2/en not_active Ceased
- 1984-05-21 PH PH30700A patent/PH19387A/en unknown
- 1984-05-21 IL IL71881A patent/IL71881A/xx unknown
- 1984-05-22 DE DE8484105833T patent/DE3473601D1/de not_active Expired
- 1984-05-22 DK DK251284A patent/DK251284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-05-22 EP EP84105833A patent/EP0126487B1/en not_active Expired
- 1984-05-22 GR GR74796A patent/GR82028B/el unknown
- 1984-05-22 NO NO842026A patent/NO842026L/no unknown
- 1984-05-22 AT AT84105833T patent/ATE36713T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-22 HU HU841976A patent/HU189898B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-22 ES ES532698A patent/ES8602010A1/es not_active Expired
- 1984-05-23 KR KR1019840002823A patent/KR900002248B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR82028B (no) | 1984-12-12 |
| HUT34199A (en) | 1985-02-28 |
| ES532698A0 (es) | 1985-11-01 |
| ZA843794B (en) | 1984-12-24 |
| HU189898B (en) | 1986-08-28 |
| EP0126487B1 (en) | 1988-08-24 |
| IL71881A (en) | 1987-07-31 |
| US4496725A (en) | 1985-01-29 |
| EP0126487A3 (en) | 1985-07-31 |
| AU2844784A (en) | 1984-11-29 |
| NZ208205A (en) | 1986-08-08 |
| IE57490B1 (en) | 1992-10-07 |
| DK251284D0 (da) | 1984-05-22 |
| AU558765B2 (en) | 1987-02-05 |
| CA1227484A (en) | 1987-09-29 |
| PT78624A (en) | 1984-06-01 |
| PT78624B (en) | 1986-06-18 |
| PH19387A (en) | 1986-04-07 |
| DK251284A (da) | 1984-11-24 |
| ATE36713T1 (de) | 1988-09-15 |
| ES8602010A1 (es) | 1985-11-01 |
| EP0126487A2 (en) | 1984-11-28 |
| DE3473601D1 (en) | 1988-09-29 |
| KR900002248B1 (ko) | 1990-04-07 |
| JPS59222493A (ja) | 1984-12-14 |
| KR840009311A (ko) | 1984-12-26 |
| IE841254L (en) | 1984-11-23 |
| IL71881A0 (en) | 1984-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4075343A (en) | Anti-allergenic 5-alkoxyimidazo[1,2-A]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| US4735948A (en) | (1H-tetrazol-5-yl)-2(1H)-quinolinones and-naphthyridones and antiallergic use thereof | |
| NO842026L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte 1,2,3-triazino(4`,5`:4,5)-thieno(2,3-b)kinolin-4(3h)-oner | |
| US4419357A (en) | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinones | |
| US4581455A (en) | Tetrazolothienopyridines | |
| IE57072B1 (en) | (1h-tetrazol-5-yl)tetrazolo(1,5-a)-quinolines and related compounds | |
| US4593099A (en) | (Tetrazolyl) thienopyridinones | |
| US4581448A (en) | Thienotriazines | |
| EP0210648B1 (en) | 5-chloro-s-triazolo/4,3-a/pyridine-7-carboxylic acids | |
| IE43028B1 (en) | Substituted pyrimido-quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4567193A (en) | 2-(Formylamino)-N-(1H-tetrazol-5-yl)benzamide and use as anti-allergics | |
| NO149503B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte tetrazoler. |