NO842486L - Tetrahydropyridazinonderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og anvendelse - Google Patents

Tetrahydropyridazinonderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og anvendelse

Info

Publication number
NO842486L
NO842486L NO842486A NO842486A NO842486L NO 842486 L NO842486 L NO 842486L NO 842486 A NO842486 A NO 842486A NO 842486 A NO842486 A NO 842486A NO 842486 L NO842486 L NO 842486L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
atoms
alkyl
formula
substituted
hydrogen
Prior art date
Application number
NO842486A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Zoller
Rudi Beyerle
Melitta Just
Piero Martorana
Rolf-Eberhard Nitz
Helmut Bohn
Original Assignee
Cassella Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19833322079 external-priority patent/DE3322079A1/de
Priority claimed from DE19843411850 external-priority patent/DE3411850A1/de
Application filed by Cassella Ag filed Critical Cassella Ag
Publication of NO842486L publication Critical patent/NO842486L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører tetrahydropyridazinoner .med formel I
hvori
R betyr en av restene med formler
R"*" betyr hydrogen, alkyl, aralkyl, som i aryldelen eventuelt
er substituert, eller acyl med formel -CO-R g,
R 2betyr hydrogen, alkyl, som eventuelt kan være substituert med basiske grupper, eller eventuelt substituert fenyl,
3 4 5
R , R og R betyr uavhengig av hverandre halogen, alkyl med
1 til 5 C-atomer, -0H, alkoksy med 1 til 5 C-atomer, alkanoyloksy med 1 til 5 C-atomer, benzoyloksy, alkylmerkapto med 1 til 5 C-atomer -NI^, monoalkylamino med 1 til 5 C-atomer, dialkylamino med til sammen 2 til 5 C-atomer, alkanoylamino med 1 til 4 C-atomer, og R 3 og R 4 betyr dessuten nitro, cyan, alkylmer kapto, alkylsulfoksy og alkylsulfonyl med hver gang 1 til 5 C-atomer, alkyl-(C, -C,.) -oksykarbonyl, en gruppe med formel 103-1 3 4 -NR R , idet R og R i betydningen av alkyl, alkoksy, alkylamino, dialkylamino, alkylmerkapto, alkylsulfoksy, og alkylsulf onyl, i. alkyldelen dessuten kan være substituert med hydroksy, alkoksy med 1 til 5, fortrinnsvis 1 eller 2 C-atomer, karboksyl, alkoksykarbonyl med til sammen 2 til 7 C-atomer, aminokarbonyl med formel
idet R 15 og R 16 uavhengig av hverandre betyr hydrogen, alkyl med 1 til 5 C-atomer, som på sin side kan være substituert med alkoksy med 1 til 4 C-atomer, halogen, spesielt klor og brom.
-NH», mono- og dialkylamino med 1 til 4 C-atomer i alkylgruppen, eller idet R 15 og R 16 sammenn med N-atomet hvortil de er bundet danner resten av en 5- eller 6-leddet eventuelt ytterligere
<
heteroatomholdig heterocyklus som f. eks. pyrrolidin, piperidin, piperazin, alkylpiperazin, morfolin, tiomorfolin, amino, monoalkylamino med 1 til 5, fortrinnsvis 1 eller 2 C-atomer, dialkylamino med til sammen 2.'til 6 C-atomer eller kan være substituert med en 5- eller 6-leddet heterocyklus med 1 til 3 heteroatomer,
4 5
R og R betyr i tillegg ogsa hydrogen,
R 6 og R 7 betyr, uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, spesielt klor og brom, amino, monoalkylamino med 1 til 5 C-atomer, dialkylamino med til sammen 2 til 6 C-atomer, hydroksy, alkoksy, med 1 til 5 C-atomer, eller alkyl med 1 til 5 C-atomer,
R g betyr hydrogen, alkyl med 1 til 5 C-atomer, alkanoyl med 1 til 5 C-atomer eller en rest med formel
R q betyr alkyl med 1 til 5 C-atomer, eventuelt substituert med en eventuelt substituert fenoksyrest, en gruppe med formel
eller pyridyl,
R"^ betyr alkanoyl med 1 til 5 C-atomer som eventuelt kan være substituert med -0H, -NH^, halogen, spesielt klor eller brom, alkoksy med 1 til 5 C-atomer eller fenoksy med formel
betyr videre benzoyl med formel Heteroaryl med formel
hvori n betyr 2, 3 eller 4,
m betyr 0, 1 eller 2, idet fortrinnsvis n+m = 3 eller 4,
X betyr oksygen, svovel eller en gruppe med formel =N-R Q, idet heterocykliske kjerne dessuten kan være substituert med alkyl med 1 til 5, fortrinnsvis 1 eller 2 C-atomer, klor, brom eller dobbelbundet oksygen (=0), betyr videre
eller og R1"*" betyr hydrogen, alkyl med 1 til 5 C-atomer, alkanoyl med 1 til 5 C-atomer, eller R"<*>"^ og R"^ sammen med nitrogena tornet hvortil de er bundet danner en pyrrolidin-, piperidin-, piperazin-, morfolin- eller tiomorfolinring eller en ring med formlene hvori p = 3, 4 eller 5, q = 2 eller 3, hvori r = 1 eller 2, eller
idet u = 0, 1 eller 2, og t = 0, 1 eller 2, og som eventuelt kan være substituert med alkyl med 1 til 5, fortrinnsvis 1 til 2. C-atomer, og
R 12 til R 1 d q betyr hydrogen, alkyl med 1 til 5 C-atomer, alkoksy med 1 til 5 C-atomer, nitro, cyan, halogen, spesielt klor eller brom, amino, monoalkylamino med 1 til 5 C-atomer, dialkyl-
amino med sammen 2 til 6 C-atomer, alkanoylamino med 1 til 5 C-atomer eller benzoylamino, samt deres syreaddisjonsforbindelser såvidt disse er fremstillbare.
Tetrahydropyridazinonderivater ifølge oppfinnelsen med formel
I, hvori substituentene R 3 , R 4 , R 5har en for R stående fenylkjerne, har overnevnte betydninger, og deres fysiologisk tålbare salter viser verdifulle farmakologiske egenskaper. De er overraskende betraktelig overlegne overfor de hittil kjente forbindelser av samme virkningsretning.
Tilsvarende verdifull farmakologisk virkning viser også forbindelser med formel I, hvori R betyr en usubstituert fenylkjerne, hvori altså også dessuten R 3 betyr hydrogen, og deres fysiologisk tålbare salter.
Substituentene R 3 til R 5 av en for R stående rest med formel
kan sta o i ønskelig stilling av fenylkjernen. Er R 4 og R<5>hydrogen, så kan R 3 ha overnevnte betydninger, og stå i 2-,
3- eller 4-stilling av fenylkjernen. Ved to-gangers substi-
5 4 5
tusjon er bare R hydrogen, R og R har uavhengig av hverandre overnevnte betydninger, og kan stå i 2,3-, 3,2-, 2,4-, 4,2-, 2,5-, 5,2-, 2,6-, 3,4-, 4,3- eller 3,5-stilling. Fortrinnsvis har en for R stående to-ganger substituerte fenylkjerne bare en eventuelt substituert aminogruppe, og bare en acyloksy-gruppe, dvs. bare R 3 har de ** ovenfor definerte betydninger, -NH £_• mono- og dialkylamino eller alkanoyl- eller benzoyloksy. En eventuelt tilstedeværende tredje substituent (R^ = hydrogen),
er fortrinnsvis klor, en alkylrest, spesielt metyl eller en alkoksyrest, spesielt med metoksy.
5- eller 6-leddede heterocykler?med 1 til 3 heteroatomer, som som substituent kan stå en for R"^ eller R<4>stående alkyl, alkoksy-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylmerkapto-, alkylsulf oksy- eller alkylsulfonylgruppe, er aromatisk og hetero-aromatiske femringer med 1, 2 eller 3 nitrogenatomer som f. eks. pyrrol, pyrrol-N-oksyd, pyrazol, imidazol. s-triazol, pyrrolidin^pyrrolidin-N-oksyd, pyrazolin, imidazolin, s-triazolin, femringer med et oksygenatom som furan og tetrahydrofuran, med et svovelatom. som tiofen, tetrahydrotiofen, tiofen-S-oksyd, tetrahydrotiofen-S-oksyd, tetrahydrotiofen-S-dioksyd eller med forskjellige heteroatomer som oksazol, oksazolin, tiazol, tia-zolin, oksadiazol, oksadiazolin eller aromatiske og hetero-aromatiske seksringer, med 1, 2 eller 3 nitrogenatomer som pyridin, pyridin-n-oksyd, piperidin, pyridazin, di- tetra-
og heksahydropyridazin, pyrazin, di-, tetra- og heksahydro-pyrazin, pyrimidin, di-, tetra- og heksahydropyrimidin, s-triazin, di-, tetra- og heksahydro-s-triazin, seksringer med 1 eller 2 oks/genatomer som f. eks. pyran, di- og tetrahydrof uran, 1,3-
og 1,4-dioksan, 1,3- og 1,4-dioksen, 1,4-dioksadien, eller med 1 eller 2 svovelatomer som tiapyran og tetrahydrotiapyran, samt deres S-oksyder og S-dioksyder, 1,4-ditian, 1,4-ditien, og 1,4-ditiadien, samt deres S-oksyder og S-dioksyder, eller seksringer med forskjellige heteroatomer som f.eks. 1,3- og 1,4-oksazin, i dens tautomere former, dihydro-1,3-, og -1,4-oksazin, morfolin, 1,3- og 1,4-tiazin, dihydro-1,3- og 1,4-tiazin, tiomorfolin, 1,4-oksatian, 1,4-oksatien og 1,4-oksa-tiadien.
De nevnte heterocykler kan på sin side dessuten ha 1 eller 2, fortrinnsvis 1 alkylrest med 1 til 5 C-atomer, fortrinnsvis 1 eller 2 C-atomer. Hvis det foreligger hydrogenerte eller delhydrogenerte former, kan de også inneholde dobbeltblindet oksygen (ketofunksjoner). Ved.nitrogenheterocykler, som inneholder en =NH-gruppe i ringen, kan bindingen foregå til den for R eller R^ stående alkyl- alkoksy-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylmerkapto-, alkylsulfoksy- eller alkylsulfonylgruppe også over N-atomet av denne =NH-gruppe. Såvidt nitro-genhéterocyklene som inneholder en ketofunksjon dannet tautomere former, kan de også foreligge i disse former.
Foretrukket heterocykliske rester er f. eks. pyrrol, pyrrolin, pyrrolidin, pyrrolidon, imidazol-(1)-yl, imidazol-4-yl, 2-metyl-imidazol-4-yl, oksazol, oksazolin, oksazolidin, oksa-zolidon, spesielt 2-oksazolidon-5-yl, oksadiazol-2-yl, 5-metyl-oksadiazol-2-yl, pyrid-2-, -3- eller -4-yl, 2-hydroksy-4-metyl-pyrid-6-yl resp. 2-pyridon-4-metyl-6-yl, 2-pyron-4-,
-5-eller -6-yl, 2-pyrin-4-metyl-6-yl.
For R^ stående heteroarylrester av overnevnte formel avleder seg fra karboksylsyre med formel som eksempelvis fra pyrrolidin-2-karboksylsyre, den i 1-stilling med R g substituerte pyrrolidin-2-karboksylsyre, pyrrolid-2-on-5-karboksylsyre, dens i 1-stilling med R g-substituerte derivat, pyridin-2-, -3- eller -4-karboksylsyre, piperidin-2-, -3- eller -4-karboksylsyre, eller deres i 1-stilling med R g substituerte derivat, furan-2- eller -3-karboksylsyre eller tiofen-2- eller -3-karboksylsyre.
Restene med overnevnte formel
er eksempelvis pyrrolid-2-on-l-yl, piperid-2-on-l-yl og capro-lactamresten Rester med overnevnte formel er eksempelvis succinimidresten glutarimidresten pyrovinsyreimidrest
den symmetriske dimetylravsyreimidresten og pimelinsyreimid-
rest.
•v»
Restene med formel
resp. er eksempelvis og
Hvis R"^ betyr hydrogen, er for R<1>^ følgende betydninger foretrukket: 1-formyl-pyrrolidin-2-karbonyl, pyrrolidin-2-karbonyl, l-acetyl-pyrrolidin-2-karbonyl, 5-oksopyrrolidin-2-karbonyl, 2-furylkarbonyl, 2,3,4-pyridylkarbonyl, 2-tienylkarbonyl, benzoyl, o.m.p,-metylbenzoyl, o,m,p-metoksybenzoyl, 3,4-dimetoksybenzoyl, o,m,p-klorbenzoyl, o,m,p-cyanobenzoyl, o,m,p,-nitrobenzoyl, 4-klc fenoksyacetyl, kloracetyl, dikloracetyl, aminoacetyl.
ErR<11>ikke hydrogen, så er følgende kombinasjoner R<10>/r<11>acetyl/acetyl, acetyl/alkyl ( C^- C^) , kloracetyl/alkyl (C^-^) , alkyl (C-^-C^/alkyl (C^-C^) , spesielt acetyl/metyl, acetyl/etyl, kloracetyl/metyl, kloracetyl/etyl, metyl/metyl, etyl/etyl foretrukket.
Danner R"*"^ og R"*""*" sammen en til N-atomet bundet toverdig rest
så er denne fortrinnsvis butylen-l-karbonyl, pentylen-l-karbonyl, butylen-1,4-dikarbonyl, butylen-1,4-dikarbonyl, fenylen-1,2-dikarbonyl, fenylen-l-sulfonyl-karbonyl, fenylen-l-sulfi-nyl-2-karbonyl, fenylen-l-sulfenyl-2-karbonyl, pyridyl-2,3-dikarbonyl.
For stilling og kombinasjon av substituentene R 12 til R 14 av
en fenoksyrest
substituenten av for R"^ stående alkanoylgruppe, samt en for R"^ stående benzoylrest med formel
gjelder de samme regler og foretrukkede betingelser som de som
3 5
er angitt for restene R til R ovenfor.
Foretrukket er slike for R stående fenylrester, hvoriR<4>og
R<5>betyr hydrogen og R3 har en av følgende betydninger: o,m,p,-nitro, o,m,p-cyano, o,m,p-alkoksykarbonyl, 2-, 3- eller 4-pyridyImetyl, 5-metyl-(1,3,4-oksdiazol)-2-yl-metoksy, 2-,
3- eller 4-pyridylmetoksy, (4-metyl-2-pyron-6-yl)-metoksy, (4-metyl-2-pyridon-6-yl)-metoksy, (2-metyl-imidazol-4(5)-yl)-metoksy, 2-(1-imidazolyl)-etoksy, (oksazolidin-2-on)-5-ylmetoksy, 2-(metoksy)-etoksy og 2-(dimetylamino)-etoksy. Foretrukket er
3 4 5
ogsa slike rester hvori R /R /R foreligger i en av følgende kombinasjoner:
alkyl/H/H, fluor, klor eller brom/H/H,
alkoksy/H/H, alkyl/alkyl/H, alkyl/alkoksy/H,
alkoksy/alkoksy/H, alkoksy/alkoksy/alkoksy,
monoalkylamino/H/H, dialkylamino/H/, acetylamino/H/H samt slike rester R, hvori R 3 er som ovenfor angitt substituert alkyl- og spesielt alkoksygruppe, R 4 er hydrogen eller alkyl eller alkoksy av den overnevnte kjedelengde, spesielt metyl eller metoksy,
og R^ er hydrogen.
Eksempler for slike foretrukkede for R stående rester er metylfenyl, spesielt 4-metylfenyl, metoksyfenyl, spesielt 4-metoksyfenyl, klorfenyl, spesielt4-klorfenyl, dimetoksyfenyl, spesielt 3,4-dimetoksyfenyl, trimetoksyfenyl, spesielt 3,4,5-trimetoksyfenyl, dimetylaminofenyl, spesielt 4-dimetylaminofenyl, 4-acetylaminofenyl.
Videre er det som rester R foretrukket:
2-tienyl, 3-pyridyl, 2-furyll 2-pyrrolyl, 3-indolyl, 4-(5-amino-1,3-dimetyl-pyrazol-yl).
Den for R"<*>" stående alkylrest kan være rettlinjet eller forgrenet og ha vanligvis 1 til 5 C-atomer.
Foretrukkede for R^" stående alkylrester er rettlinjede og har
1 til 5, spesielt 1 eller 2 C-atomer. En for R<1>stående aral-kylrest er fortrinnsvis en fenalkylrest som i alkylbroen har 1 til 3 spesielt 1 eller 2 C-atomer, Fenylkjernen av en for R"*" stående fenylalkylrest er usubstituert, den kan imidlertid også fortrinnsvis ha 1 eller 2 substituenter. Som substituenter kommer det her i betraktning: Halogen, spesielt fluor, klor eller brom, alkyl med 1 til 5 fortrinnsvis 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 til 5, fortrinnsvis 1 eller 2 C-atomer, aminogruppen, monoalkylamino med 1 til 5, fortrinnsvis 1 eller 2 C-atomer, dialkylamino med til sammen 2 til 6, for-
trinnsvis 2 til 4 C-atomer.
Substituentene for fenylkjernen er en for R stående fenylalkylrest, kan stå i ønskelig stilling. En enkeltsubstituent kan stå i 2-, 3- eller 4-stilling av fenylkjernen.
Ved togangers substitusjon kan substituentene stå i 2,3-, 3,2-2,4-, 4,2-, 2,5-, 5,2-, 2,6-, 3,4-, 4,3- eller 3,5-stilling. Fortrinnsvis av en i fenylkjernen to ganger substituert fenylalkylrest bare en eventuelt substituert aminogruppe. En eventuelt tilstedeværende annen substituent er fortrinnsvis klor, en alkylrest, spesielt metyl eller en alkoksyrest, spesielt metoksy.
Betyr R 1 en alkanoylrest med formel -CO-R 9så kan alkylresten
R 9 likeledes være rettlinjet eller forgrenet. Vanligvis har denne alkylrest 1 til 5, spesielt 1 eller 2 C-atomer.
1 9 9
Betyr R en acylrest med formel -CO-R og R betyr pyridyl,
så kan pyridylresten være bundet i 2-, 3- eller 4-stilling.
En fenoksyrest som er bundet som substituent til en for R<9>stående alkylgruppe kan være usubstituert eller substituert med halogen fortrinnsvis klor, alkyl med 1 til 4 C-atomer, fortrinnsvis metyl, eller alkoksy med 1 til 4 C-atomer, fortrinnsvis metoksy. Spesielt foretrukket er forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori R<1>betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, spesielt metyl, alkanoyl med 1 til 3 C-atomer, spesielt acetyl, benzoyl, eller nikotinoyl.
En for R 2 stående alkylrest kan være rettlinjet eller forgrenet og har vanligvis 1 til 5 C-atomer. Basiske grupper hvor-med en for R 2 stående alkylgruppe eventuelt kan være substituert tilsvarer formel
17 18
hvori R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen, alkyl
med 1 til 6 C-atomer, cykloalkyl med 3 til 6 C-atomer, eller hvori R 17 og R 18 sammen betyr en polymetylenkjede med 2 til 5 C-atomer som eventuelt kan være avbrutt med et oksygen-19 19
eller svovelatom, eller med en gruppe =N-R , idet R betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 C-atomer, fortrinnsvis metyl eller fenalkyl med 1 til 3 C-atomer i alkylbroen, fortrinnsvis benzyl.
En for R 2 ståoende fenylrest kan være usubstituert eller den
kan ha 2 til 3, fortrinnsvis 2 og spesielt en av følgende substituenter: Halogen, alkyl med 1 til 5 C-atomer, -0H, alkoksy med 1 til 5 C-atomer, alkanoyloksy med 1 til 5 C-atomer, benzoyloksy, alkylmerkapto med 1 til 5 C-atomer, -NH2, monoalkylamino, med 1 til 5 C-ratomer, dialkylamino med til sammen 2 til 5 C-atomer, og alkanoylamino med 1 til 5 C-atomer idet alkylresten med 1 til 5 C-atomer på sin side kan være substituert med -N^, monoalkylamino med 1 til 5 C-atomer, dialkylamino med til sammen 2 til 5 C-atomer, og alkanoylamino med 1 til 4 C-atomer.
Forøvrig gjelder for antall og stilling av disse substituenter de samme foretrukkede regler som ble angitt ovenfor med hen-
syn til substitusjonen av en for R stående fenylrest.
Spesielt foretrukket er slike tetrahydropyridazinonderivater ifølge oppfinnelsen hvori flere av de overnevnte foretrukne trekk er forenlige.
Foretrukket er også tetrahydropyridazinoner ifølge oppfinnelsen,
1 2
hvori R betyr hydrogen, og videre slike hvori R er hydrogen
1 2
og spesielt slike hvori R og R er hydrogen. Disse grupper forbindelser ifølge oppfinnelsen er,bortsett fra deres gode farmasøytiske virkning/også å anvende som mellomprodukter til ytterligere omsetning med alkyleringsmidler, resp. acylerings-midler til forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori R"<*>"og/eller R er forskjellig fra hydrogen.
Til saltdannelse er det prinsipielt egnet alle uorganiske og organiske syrer hvis styrke er tilstrekkelig til å protonere forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Utvalget kan således fore gå på i og for seg kjent måte. Eksempler for egnede syrer er HC1, HBr, H^SO^, fosforsyre, maursyre, eddiksyre, propion-syre, melkesyre, oksalsyre, fumarsyre, vinsyre, benzosyre, salicylsyre, metansulfonsyre.
Foretrukkete •r salter av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er slike hvortil det er delaktig farmakologisk godtagbare syrer.
Tetrahydropyridazinonderivatene ifølge oppfinnelsen og deres salter har verdifulle farmakologiske virkninger.
Fremstillingen av tetrahydropyridazinonderivater ifølge oppfinnelsen foregår ved omsetning av acyl-y-butyrolaktoner med formel II med hydrazin eller hydrazinderivater med formel III ifølge skjema
hvori R og R 2 har overnevnte betydninger og hvis det skal fremstilles forbindelser ifølge oppfinnelsen, hvori R"<*>"er forskjellig fra hydrogen, etterfølgende foretring resp. forestririg av den 5-plasserte hydroksymetylgruppe med foretring- resp. forestringsmiddel med formel IV
hvori R"<*>"har overnevnte betydning og X betyr en som anion avspaltbar rest.
Fremstillingen av de overnevnte forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel Ia kan også foregå i to uavhengige trinn, idet i første rekke omsettes butyrolaktonderivater II med hydrazin
(NH^-NH-) til tetrahydropyridazinonderivater Ib ifølge opp-
finnelsen
som hvis ønsket kan alkyleres i 2-stilling på i og for seg kjent måte. Denne fremgangsmåten er fordelaktig når tilsvarende substituerte hydraziner med formel III er vanskelig tilgjengelige. Det første reaksjonstrinn ved fremstillingen av tetrahydropyridazinonderivatene ifølge oppfinnelsen omsetningen av acyl-y-butyrolactoner med formel II med hydraziner, med formel III omfatter omsetningen av et yketokarboksylsyre resp. et y-ketokarboksylsyrederivat med hydrazin under cyklisering til det tilsvarende tetrahydropyridazinonderivat. Denne reaksjon samt reaksjonsblandingen har som sådan vært kjent i lengre tid. Således er det allerede av E. Fischer i "Liebigs Annalen der Chemie" bind 236, side 147 i året 1886 omtalt omsetningen av levulinsyre (y-ketovaleriansyre) med fenylhydrazin til 2-fenyl-5-metyl-tetrahydropyridazinon-(3). Ytterligere angivelser over denne reaksjon finnes i Liebigs Annalen der Chemie, bind 724 side 217-220 (1969). Hensiktsmessig gjennomføres reaksjonen i flytende fase, hvortil det vanligvis er nødvendig i nærvær av et inert oppløsnings-resp. fortynningsmiddel. Som oppløsningsmiddel egner det seg i mange tilfelle vann, spesielt anvendes imidlertid organiske oppløsningsmidler fra rekken alkanoler, alkandioler, diglykol eller triglykol, deres etere og halvetere, dialkyletere, cykliske etere, som f. eks. tetrahydrofuran, eller dioksan, sterkt polare aprotiske oppløsningsmidler som eksempelvis DMF, DMSO el^er pyridin, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, alifatisk eller aromatiske halogenhydrogenkarboner, som metylenklorid, kloroform, trikloretylen, monoklor-benzen, diklorbenzen. Reaksjonen kan prinsipielt gjennomføres ved temperaturer mellom værelsestemperatur og det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt. Ved laverekokende oppløsningsmidler kan det også for aksellerering av cykliseringen arbeides i lukket system under trykk ved en temperatur over oppløsningsmidlets kokepunkt. Vanligvis gjennomføres reaksjonen ikke over 200°C. Fortrinnsvis arbeidesved en reaksjonstemperatur mellom 50 og 100°C. Også ved sur katalyse kan det foregå en reaksjons-aksellerering. Gjennomføres reaksjonen ved lav temperatur så lar det intermediært dannede hydrazoner med formel Ila seg eventuelt isolere som hydrater
som deretter ved oppvarming kan oppvarmes eventuelt under syre-katalyse, som nevnt ovenfor, til tetrahydropyridazinoner med formel Ia.
De i første reaksjonstrinn oppnådde forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel Ia har i 5-stilling tetrahydropyridazinon-systemer, en hydroksymetylgruppe som i et annet reaksjons-
trinn kan hvis ønsket foretres eller forestres. Foretringer eller forestringer av OH-grupper som er bundet i alifatiske rester, er allerede omtalt i detaljantall og betingelsene for disse reaksjoner er således godt. Et godt overblikk over de hertil hensiktsmessige reaksjonsbetingelser og reagenser finnes eksempelvis i Houben-Weyl bind 6/3 side 22 ff, og Houben-Weyl bind 8 side 516 ff, Synthesis (1982) side 833, J. Med. Chem. bind 25, side 620 (1982).
Innen rammen av foreliggende oppfinnelsen kan en eventuelt ønsket foretring av den 5-plasserte hydroksymetylgruppe gjennomføres ved oppvarming av forbindelsen med formel Ia med et alkylerings-
middel med formel IV. I alkyleringsmidler med formel R"<*>"X
betyr X den som anion avspaltbar rest. Slike rester er likeledes kjent i stort antall fra litteraturen.
Eksempler herav er halogena tomer,, en alkylsulf atogruppe eller eksempelvis alkylsulfonyloksy. Alt etter typen og resten X
er det hensiktsmessig å begunstige reaksjonsfremadskridning ved tilsetning av en egnet katalysator resp. en base. Som egnede baser er eksempelvis tertiære aminer fortrinnsvis imidlertid uorganiske baser som alkalihydroksyder eller salter av alkali-metalierjmed svakt uorganiske eller organiske syrer, spesielt eksempelvis karbonatene av alkalimetallene. Også alkyleringsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et oppløs-ningsmiddel, fortrinnsvis et organisk oppløsningsmiddél eller også i et overskudd av alkyleringsmidlet. Oppløsningsmidler som kommer i betraktning for alkyleringen f. eks. etere, spesielt cykliske etere, som tetrahydrofuran eller dioksan, aromatiske hydrokarboner, som eksempelvis benzen, toluen eller xylen.
En eventuelt ønsket forestring av den 5-plasserte hydroksymetylgruppe lar seg likeledes gjennomføre på i og for seg kjent måte. Som forestringsmidler med formel R^X kan det med spesiell fordel anvendes karboksylsyreimidazolidene.
Andre egnede forestringsmidler er slike hvori X eksempelvis betyr alkanoyloksyrestene. I dette tilfellet anvendes karbok-sylsyreanhydrider. Forestringsreaksjonen kan prinsipielt gjennomføres uten noe oppløsningsmiddél, det er imidlertid spesielt ved anvendelse av reaktive forestringsmidler hensiktsmessig for moderering av reaksjonen å arbeide i et oppløsnings-eller fortynningsmiddel. Egnet er alle organiske oppløsnings-midler som ikke kan tre i reaksjonen med acyleringsmidlene. Overveiende anvender man aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, som oppløsnings-, fortynnings- eller dispergeringsmiddel idet spesielt når det ikke skal fremstilles saltene av tetrahydropyridazinoner ifølge oppfinnelsen men de fri baser, er det hensiktsmessig å foreta acyleringen likeledes i nærvær av basisk syreoppfanger som eksempelvis en tertiær organisk aminbase. Acyleringer av nevnte type kan også gjennom-føres i nærvær av pyridin- eller pyridinderivater som opp-løsningsmiddél. I dette tilfellet virker selve oppløsnings-midlet som syrefanger. Også acyleringen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel Ia kan utføres ved temperaturer mellom den normale værelsestemperatur og temperaturer ved 150°C. Høyere temperaturer medfører vanligvis ingen fordeler. Spesielt hensiktsmessig er gjennomføringen av acyleringen innen området under kokepunktet av det anvendte opp-løsnings- éllér dispergeringsmiddel, spesielt ved temperaturer mellom værelsestemperatur og 60°C.
Ifølge ovennevnte reaksjonsskjerna innføres resten R 2i forbindelsen ifølge oppfinnelsen ved at til omsetning med keto-karboksylsyrederivatet anvendes et med R 2 substituert hydra-zid. Som allerede nevnt ovenfor er imidlertid også mulig etter-på o å o innføre resten R 2 i en forbindelse ifølge oppfinnelsen med formel Ib. Innføringen av resten R 2 i 2-stilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel Ib, er en alkylering-resp. arylering under anvendelse av et alkylerings- resp.
aryleringsmiddel med formel V
N-alkyeringer på heterocykliske forbindelser er likeledes
kjent lenge, og inngående omtalt i tallrike publikasjoner som eksempelvis "heterocyclic Compounds" vol. 28, side 37 ff
(1973). Også i alkyleringsreagenser R 2X betyr X en som anion avspaltbar rest, fortrinnsvis et halogenatom, en alkylsulfato-gruppe, eller arylsulfonyloksy. Det er hensiktsmessig å begunstige reaksjonens fremadskridning ved tilsetning av en.; egnet katalysator, resp. en base som oppfanger den som anion avspaltede rest X. Egnede baser er eksempelvis tertiære aminer,, fortrinnsvis imidlertid uorganiske baser som alkalihydroksyder eller salter av alkalimetaller, svakt uorganiske eller organiske syrer, spesielt eksempelvis karbonatene av alkalimetaller.
Også denne alkyleringsreaksjon gjennomføres hensiktsmessig
i et oppløsningsmiddél, f. eks. i vann eller i et organisk oppløsningsmiddél. Oppløsningsmidler som kommer i betraktning for alkyleringen er eksempelvis i etere, spesielt cykliske etere, som tetrahydrofuran eller dioksan, aromatiske hydrokarboner, som eksempelvis benzen, toluen, eller xylen.
Acyl-y-butyrolactoner med formel II, hvori R betyr en av restene med formlene
R<3>,R<4>og R^ betyr uavhengig av hverandre jo:d- alkyl med 3 til
5 C-atomer, -0H, alkoksy med 2 til 5 C-atomer, alkanoyloksy med 1 til 5 C-atomer, benzoyloksy, alkylmerkapto med 1 til 5 C-atomer, -Nf^, monoalkylamino med 1 til 5 C-atomer, dialkylamino med til sammen 2 til 5 C-atomer, alkanoylamino med 1 til 4 C-atomer, og R 4 og R 5 betyr i tillegg også hydrogen, en av 3 4 5
restene R , R eller R betyr o- eller m-metoksy, o- eller m-metyl, eller -etyl, o- eller m-brom, o-fluor, eller o-klor,
3 4 5
de to andre hydrogen, to av restene R , R og R betyr 2,2-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,5-dimetoksy, -diklor eller -difluor, eller 3,4-difluor og det tredje betyr hydrogen eller alle tre resteneR<3>,R<4>ogR<5>betyr 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5- eller 2,4,6-trimetoksy og R<3>og R4 betyr dessuten nitro, cyan, alkylmerkapto, alkylsulfoksy, og alkylsulfonyl med hver gang 1 til 5
C-atomer, alkyl (C,-C-)-oksykarbonyl, en gruppe med formel
10 11 3 4 o
-NR R , idet for R og R stående alkyl, alkoksy, alkylamino, dialkylamino, alkylmerkapto, alkylsulfoksy og alkylsulfonyl
i alkyldelen dessuten kan være substituert med hydroksy, alkoksy med 1 til 5, fortrinnsvis 1 eller 2 C-atomer, karboksyl, alkoksykarbonyl med til sammen 2 til 7 C-atomer, aminokarbonyl med formel
15 lb
idet R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen, alkyl med 1 til 5 C-atomer, som på sin side kan være substituert med alkoksy med 1 til 4 C-atomer, halogen, spesielt klor og brom, -NH„, mono- og dialkylamino med 1 til 4 C-atomer i
15 16
alkylgruppen, eller idet R og R sammen med N-atomet hvortil de er bundet danner resten av en 5- eller 6-leddet eventuelt et ytterligere heteroatomholdig heterocyklisk, som f. eks. pyrrolidin, piperidin, piperazin, alkylpiperazin, morfolin, tiomorfolin, amino, monoalkylamino, med 1 til 5, fortrinnsvis 1 eller 2 C-atomer, dialkylamino med til sammen 2 til 6 C-atomer, eller kan være substituert med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk med 1 til 3 heteroatomer,
4 5
R og R betyr i tillegg ogsa hydrogen,
R r og R 7 betyr uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, spesielt klor og brom, amino, monoalkylamino med 1 til 5 C-atomer, dialkylamino med til sammen 2 til 6 C-atomer, hydroksy, alkoksy med 1 til 5 C-atomer, eller alkyl med 1 til 5 C-atomer,
R^<a>og r"^ betyr uavhengig av hverandre halogen, spesielt klor
og brom, amino, monoalkylamino med 1 til 5 C-atomer, dialkylamino med til sammen 2- 6 C-atomer, hydroksy, alkoksy med 1
til 5 C-atomer eller en alkyl med 1 til 5 C-atomer, og hvis pyridin er bundet i 2- eller 4-stilling og tienyl i 3-stilling, betyr i tillegg hydrogen,
R o betyr hydrogen, alkyl med 1 til 5 C-atomer, alkanoyl med 1 til 5 C-atomer eller en rest med formel
R g betyr alkyl med 1 til 5 C-atomer, eventuelt substituert med en eventuelt substituert fenoksyrest eller en gruppe med formel eller pyridyl. R betyr alkanoyl med 1 til 5 C-atomer som eventuelt kan være substituert med -0H-, -NH2, halogen, spesielt klor eller brom, alkoksy med 1 til 5 C-atomer eller fenoksy med formel eller betyr benzoyl med formel heteroaryl med formel
hvori n = 2, 3 eller 4,
m = 0, 1 eller 2, idet fortrinnsvis m+n = 3 eller 4,
X betyr oksygen, svovel eller en gruppe med formel =N-R Q, idet den heterocykliske kjerne dessuten kan være substituert med alkyl med 1 til 5, fortrinnsvis 1 eller 2 C-atomer, klor, brom, eller dobbeltbundet oksygen (=0) eller betyr
eller
og
R^"^ betyr hydrogen, alkyl med 1 til 5 C-atomer, alkanoyl med
1 til 5 C-atomer,
eller R"1"0 og R"<*>"<1>sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet danner en pyrrolidin- piperidin- piperazin- morfolin- eller tiomorfolinring eller en ring med formel
hvori p = 3, 4 eller 5, q = 2 eller 3, hvori r = 1 eller 2,
idet u = 0, 1 eller 2 og t = 0, 1 eller 2, som eventuelt dessuten kan være substituert med alkyl med 1 til 5, fortrinnsvis 1 eller 2 C-atomer, og
12 14
R til R betyr hydrogen-, alkyl med 1 til 5 C-atomer, alkoksy med 1 til 5 C-atomer, nitro, cyan, halogen, spesielt klor eller brom, amino, monoalkylamino med 1 til 5 C-atomer, dialkylamino med til sammen 2 til 6 C-atomer, alkanoylamino med 1 til 5 C-atomer, eller benzoylamino,
er hittil ikke beskrevet og således som mellomprodukt til fremstilling av tetrahydropyridazinoner ifølge oppfinnelsen med formel I likeledes gjenstand for oppfinnelsen.
De som utgangsmaterialer for fremstilling av tetrahydropyridazinonderivater ifølge oppfinnelsen, anvendte acetyl—y-butyrolactoner med formel II lar seg fremstille av i 4-stilling substituerte 4-ketosmørsyre med formel VI ved omsetning med formaldehyd:
Betydningen av R i formel II og VI er like. Oksymetyleringen av CH-acidforbindelsen ved omsetning med formaldehyd er likeledes allerede i teknikkens stand (sml. hertil J. Org. Chem. 24, side 586-89 (1959), Synthesis (1980) side 825-828.
Reaksjonen kan gjennomføres med eller uten oppløsningsmiddél under anvendelse av vandig formaldehyd, paraformaldehyd eller eller med et organisk oppløsningsmiddél oppløst formaldehyd. Omsetningen foregår vanligvis i nærvær av en svakt basisk katalysator som f. eks. ammonacetat- eller piperidinacetat. Ved arbeid i vandig medium anvendes som basisk katalysator hensiktsmessig hydroksyder eller basiske reagerende salter av alkali- eller jordalkalimetaller. Hydroksymetyleringen forløper vanligvis allerede ved værelsestemperatur med betraktelig hastighet. Reaksjonén kan derfor utføres ved temperaturer mellom 20 og 100°C. Etter foretatt hydroksy-metylering surgjøres reaksjonsblandingen, etteromrøres noen timer ved temperaturer mellom 2 0 og 12 0°C, fortrinnsvis ved værelsestemperatur. Herved inntrer ringslutning av den dannede hydroksymetyl-y-keto-smørsyre til butyrolactonderivater med formel II.
Prinsipielt er det også mulig etter surgjøringen å isomere hydroksymetyl-y-keto-smørsyre: i fri, ikke ringsluttet form, og å omsette med hydrazin eller et hydrazinderivat R 2-NH-N^til tetrahydropyridazinonderivatene ifølge oppfinnelsen.
(Sml. E. Fischer, Liebigs der Annalen der Chemie).
y-keto-smørsyrederivatene med formel VI som anvendes til fremstilling av acyl-y-butyrolactoner med formel II kan fåes på forskjellige kjente måter. Uavhengig av naturen av resten R fører addisjonene av aldehydet med formel R-CHO til acylsyre eller acrylsyrederivater, spesielt acrylsyreestere i gode ut-bytter til deønskede y-keto-smørsyre resp. -smørsyrederivater. Denne addisjonsreaksjon er omtalt i 1976 av H. Stetter i "Angewandte Chemie", hefte 21, side 695 ff. Reaksjonen kata-
lyseres ved de samme katalysatorer som er egnet for den kjente benzoylkondensasjon. Spesielt kommer det hertil i betraktning cyanidioner og kvartære tiazoliumsalter. Som oppløsningsmidler for gjennomføring av denne addisjonsreaksjon egner det seg polare oppløsningsmidler, idet det spesielt har vist seg egnet lavere alkanoler, som metanol eller etanol og dimetylformamid. Allerede ved værelsestemperatur oppnås addisjonsreaksjonen en betraktelig hastighet, som kan økes ved oppvarming. Hensiktsmessig arbeider man mellom værelsestemperatur og 60°C, fortrinnsvis mellom 30 og 50°C. Eksempler for aldehyder som kan omsettes på den angitte måte med acrylsyre eller acrylsyrederivater, spesielt acrylsyreestere, er benzaldehyd, 2-, 3- eller 4-klorbenzaldehyd, 2,4- eller 3,4-di-klorbenzaldehyd, 4-brombenzaldehyd, 2-, 3- eller 4-metyl-eller -etylbenzaldehyd, 4-isopropyl-benzaldehyd, 2-, 3- eller 4- hydroksybenzaldehyd, 2,4-dihydrooksybenzaldehyd, 2-, 3-eller 4-metoksy- eller -etoksybenzaldehyd, 2,4-, 3,4- eller 3.5- dimetoksybenzaldehyd, 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd, p-acet-oksybenzaldehyd, p-benzyloksybenzaldehyd, 2-, 3- eller 4-metyl-merkaptobenzaldehyd, 2-, 3- eller 4-amino-,-monometylamino-eller -dimetylaminobenzaldehyd, 2-, 3- eller 4-nitrobenzalde-hyd, 3-metyl-, 3-ety 1- eller 3-butylpiperidin-2-aldehyd, 4-,
5- eller 6-metylpiperidin-2-aldehyd, 4-klorpyridin-2-aldehyd-5- nitropyridin-2-aldehyd, 4-klor-6-metyl-pyridin-2-aldehyd, 4.6- diklorpyridin-2-aldehyd, 4,6-dimetylpyridin-2-aldehyd, 6- metyl-4-nitropyridin-2-aldehyd, 4-brom- eller 5-klorpyridin 3-aldehyd, 2- eller 6-metylpyridin-3-aldehyd, 5,6-diklorpyridin-3- aldehyd, 2-metylpyridin-4-aldehyd, 3-etylpyridin-4-aldehyd, 2-metyl-5-etylpyridin-4-aldehyd, 2,6-diklorpyridin-4-aldehyd, 2,6-dimetylpyridin-4-aldehyd, 3-nitropyridin-4-aldehyd, 5-klor- eller 5-brom-4-nitrotiofen-2-aldehyd, 3- eller 4-brom-tiofen-2-aldehyd, 4,5-diklor- eller 4,5-dibromtiofen-2-aldehyd, 4- eller 5-nitrotiofen-2-aldehyd, 3-brom-4-nitro-tiofen-2-aldehyd, 5-metyl-, -etyl-, -butyl- eller - isobutyltiofen-2-aldehyd, 3-metyl-5-nitrotiofen-2-aldehyd, 2-klor-, 2-brom-eller 2-nitrotiofen-3-aldehyd, 2,5-diklortiofen-3-aldehyd, 2,5-dimetyl- eller 2,5-dietyltiofen-3-aldehyd, 2-butyl-5-metyltiofen-3-aldehyd, 5-tert.-buty1-2-metyltiofen-3-aldehyd.
Er R en substituert fenyl- eller heteroarylrest, så kan y-keto-smørsyrederivater med formel VI også fåes ved at man acylerer tilsvarende substituerte benzenderivater eller heterocykler under Friedel-Crafts betingelser med ravsyreanhydrid eller ravsyreesterklorid. Fridel-Crafts reaksjoner med ravsyreanhydrid er likeledes teknikkens stand og detaljert omtalt i tallrike publikasjoner, eksempelvis i J. Am. Chem.
Soc. 70, side 3197 (1948), Libiegs Ann. der Chemie 462, side 148 (1928), US-patent nr. 2.447.998.
Ved acyleringi etter Friedel Craft omsettes reaksjonsdel-tagerne i et inert oppløsningsmiddél, fortrinnsvis i et inert aromatisk hydrokarbon eller også i svovelkarbon i nærvær av en Friedel Crafts katalysator ved temperaturer mellom værelsestemperatur og oppløsningsmidlets kokepunkt. Anvender man svovelkarbon som oppløsningsmiddél så må det sørges for tilstrekkelig avkjøling, for at oppløsningsmidlet ikke fordamper. Ved anvendelse av nitrobenzen, et meget godt egnet oppløsningsmiddél for gjennomføring av Friedel Crafts reaksjoner, skal det som kjent ikke arbeides over 50°C, da det ellers kommer til for heftige reaksjoner. Skal det fremstilles- y-keto-smørsyre med formel VI, hvori R eksempelvis er klorfenyl, alkylfenyl eller dialkylfenyl, så kan man på enkel måte omsette ravsyreanhydrid med et Fridel Crafts katalysator i det tilsvarende substituerte benzenderivat, som anvendes i stort overskudd og dermed sam-tidig virker som oppløsningsmiddél. Som Fridel Crafts-katalysator anvendes som kjent vanligvis Lewis-syrer somAlCl^/SbClj-. BF3, ZnCl2, eller protonsyrer som f. eks. HF, H2S04, H3P04, resp.<p>2°5'Fortrinnsvis arbeider man med aluminiumklorid som Fridel-Crafts-katalysator.
Fremstilling av syreaddisjonssalter av tetrahydropyridazinoner ifølge oppfinnelsen foregår på kjent måte ved enkel forening av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den ønskede syre. Hensiktsmessig blir for fremstilling av syreaddisjonssaltene
av forbindelse med formel I sistnevnte oppløst i et organisk
oppløsningsmiddél og blandet med en oppløsning av den ønskede syre. Således kan eksempelvis hydrokloridene av pyridazinonene ifølge oppfinnelsen med formel I fåes at forbindelsene.opp-løses i alkohol og den alkoholiske oppløsning blandes med en ekvivalent mengde av en oppløsning av klorhydrogeneter.
Tetrahydropyridazinonderivatene ifølge oppfinnelsen med formel I, hvori R betyr en i henhold til overnevnte definisjon substituerte fenylrest eller er en usubstituert eller substituert heterocykliskt rest, samt også tetrahydropyridazinoner med formel I, hvori R er en usubstituert fenylrest og deres fysiologisk tålbare salter viser utpregete antitrombotiske, trombozyt-aggregasjonshemmende antianginøs, kardioton og blodtrykks-senkende virkning. De er overraskende betraktelig overlegne i hittil kjente forbindelser av samme virkningsretning, og egner seg derfor godt til behandling av hjertesykdommer og kretsløpssykdommer. De viser en utmerket virkning i forskjellige prøver som f. eks. trombocytaggregasjon ifølge Born, Nature 194, side 927 (1961), arachidonsyreletalitet på kaniner, Science 193, side 1085 (1974), arteriell og venøs trombosehindring hos kaniner, gunstig hemodynamisk profil etter pr. os applikasjon på våken hund. Undersøkelse i de nevnte og en rekke ytterligere prøver viser at de ifølge oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med liten toksisitet overraskende har spesielt gunstig virkningsprofil som ikke foreligger ved kjente preparater i denne form.
Tetrahydropyridazinonderivatene ifølge oppfinnelsen med formel I, hvori R er en i henhold til overnevnte definisjon substituert fenylrest, eller en eventuelt substiutert heterocyklisk rest er som tetrahydropyridazinoner med formel I, hvori R er usubstituert fenyl, kan derfor administreres på mennesker alene eller i blanding med hverandre, fortrinnsvis i form av farmasøytiske tilberedninger og er såvidt også oppfinnelsens gjenstand.
De farmasøytiske tilberedninger inneholder som aktiv bestand-
del en virksom dose av minst et tetrahydropyridazinonderi-
vat ifølge oppfinnelsen, eller et syreaddisjonssalt herav.
Doseringen av tetrahydropyridazinonderivatene ifølge oppfinnelsen ligger vanligvis mellom 0,1 og 1000 mg, fortrinnsvis 1 og 100 mg pr. dag, og tilpasses på kjént måte til enkelte til-felles krav.
Alt etter applikasjonstypen beveger man seg innen det overnevnte doseringsområde for på kjent måte å ta hensyn til de forskjellige resorpsjonsbetingelser.
Således velger man ved intravenøs applikasjon en dosering i
den nedre del, ved oral applikasjon en dosering i den øvre del av det angitte doseringsområde. Daglig dose administreres normalt i flere, eksempelvis to deldoser, idet enkeltdosen vanligvis ligger ved 0,01 til 10 mg/kg legemsvekt.
De farmasøytiske tilberedninger inneholder vanligvis 0,05 til 100 mg, fortrinnsvis 1 til 50 mg pr. enhet av et eller flere tetrahydropyridazinonåerivater ifølge oppfinnelsen eller deres farmakologisk godtagbare salter ved siden av vanlige farma-søytiske godtagbare bærer- eller tilsetningsstoffer.
Egnede bærestoffer er f. eks. vann, planteolje, stivelser, gelatin, melkesukker, magnesiumstearat, voks, vaselin, etc.
Som tilsetningsstoffer kan det f.eks. anvendes fuktemidler sprengmidler, konserveringsmidler, etc.
De farmasøytiske preparater kan foreligge i form av f. eks.
tabletter, kapsler, vandige eller oljeoppløsninger, eller suspensjoner, emulsjoner, injiserbare vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, dispergerbare pulvere eller aerosolblandinger. De farmasøytiske preparater kan ved siden av forbindelsene med den generelle formel I, dessuten også inneholde en eller flere andre farmasøytisk virksomme stoffer, eksempelvis gjennomblødningsbefordrende midler som dihydro- ergocristin, nicergolin, bufenin, nikotinsyre og deres estere, pyridylkarbinol, bencyklan, cinnarizin, naftidro-
furyl, raubasin, og vincamin, positivt inotrope forbindelser som digoksin, acetyldigoksin, metildigoksin, og lanato-glyko-sider, coronardeilatorer, som karbocromen, dipyridamol, difedipin og perheksilin, antianginøse forbindelser som iso-sorbiddinitrat, isosorbidmononitrat, glyceroldinitrat, mosi-domin og verapamil, B-blokkerere som propanolol, oksprenololm atenolol, metoprolol og penbutolol og oogenmetaboliske midler som pirilinol.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler. Reaksjonsbetingelsene reduksjons- alkylerings- og acyleringsmidlene kan varieres inner/ rammen av teknikkens stand og kravene og der anvendte tetrahydropyridazinonderivater innen rammen av patentkravene.
Eksempel 1
6-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-hydroksymetyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin- 3- on
15,0 g (0,06 mol) 4-(3,4-dimetoksyfenyl)-karbonyl-butyrolacton og 3,5 g (0,07 mol) hydrazinhydfat oppvarmes i 200 ml etanol 10 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling frasuges det utfelte produkt, vaskes og tørkes.
Utbytte: 11,6 g, sm.p. 203-205°C.
Elementæranalys<e:>^13H16N2^4^
Det overnevnte som utgangsmaterial anvendte 4-(3,4-dimetoksyfenyl)-karbonyl-y-butyllacton kan fremstilles som følger: 23,8 g (0,1 mol) 4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-okso-smørsyre oppløses i 220 ml 2 %-ig natronlut, deretter tilsettes 8,5 g 29 %-ig formaldehydoppløsning og omrøres i 3 timer ved 50°C. Etter surgjøring med saltsyre omrøres natten over ved værelsestemperatur, det halvfaste produkt frasuges, opptas i eddik-ester, vaskes med natriumbikarbonat, tørkes og inndampes.
Utbytte: 5,6 g sm.p. 114-116°C.
Elementæranalyse:
Den nødvendige 4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-okso-smørsyre fåes
som følger:
240 g aluminiumklorid, vannfri, oppløses i 800 ml nitrobenzen, og under omrøring og avkjøling tilsettes 88 g (0,88 mol) ravsyreanhydrid, og 128 g (0,93 mol) veratrol. Etter 24 timers reaksjonstid ved værelsestemperatur, helles på en blandning av is, vann og kons. saltsyre, og nitrobenzenet fjernes ved vanndampdestillering, avkjøles og det dannede utfelling frasuges.
For rensning oppløses varmt i sodaoppløsning, filtreres over kull, surgjøres, frasuges, nøytralvaskes og tørkes.
Utbytte: 137 g sm.p. 156-158°C
Elementæranalyse ^12H14^5^
Eksempel 2
6-(4-metylfenyl)-5-hydroksymetyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3- on
10,2 g (0,05 mol) 4-(4-metylfenyl)-karbonyl-y-butyrolakton og 3,0 ml (0,06 mol) hydrazinhydrat oppvarmes i 15 0 ml etanol i 1 time under tilbakeløp. Den dannede oppløsning inndampes
i vakuum og residuet opptas i metylenklorid. Metylenklorid-oppløsningen filtreres hvis nødvendig og utrøres deretter kraftig med lite volum vann. Herved faller det ønskede produkt ut. Det frasuges, vaskes med vann og tørkes.
Utbytte: 7,6 g (70 % av det teoretiske)
sm.p. 177-178°C.
Elementæranalyse: ^C12H14N2°2^
Det i overnevnte eksempel anvende 4-(4-metylfenyl)-karbonyl-y-butyrolacton fremstilles som følger: 96,1 g (0,5 mol) 4-(4-metylfenyl)-4-okso-smørsyre, oppløses i 1100 ml 0,5 n natronlut, deretter tildryppes 44 ml (0,55 mol) 39 %-ig formaldehydoppløsning og omrøres 8 timer ved værelsestemperatur. Etter surgjøring med 55 ml kons. saltsyre videre-omrøres 12 timer, ekstraheres med eter, eterfasen adskilles, vaskes med natriumhydrogenkarbonatoppløsning og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra eddiksyreetylester.
Utbytte: 16,1 g
sm.p.: 88-89°C.
Elementæranalys<e:>(<c>i2<H>12°2^
Eksempel 3
6-( 4- klorfenyl)- 5- hydroksymetyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydropyridazin- 3- on 9,0 g (0,04 mol) 4-(4-klorfenyl)-karbonyl-y-butyrolakton og 3 ml (0,06 mol) hydrazinhydrat oppvarmet i 150 ml etanol 1
time under tilbakeløp. Den dannede oppløsning inndampes til tørrhet, og residuet omkrystalliseres fra metanol.
Utbytte: 3,1 g 32 % av det teoretiske
sm.p. 170-172°C
Elementæranalyse: (C-^H-^CIIS^O,,)
Det overnevnte eksempel anvendte 4-(4-klorfenyl)-karbonyl-y-butyrola.oton fremstilles som følger: 106,3 g (0,5 mol) 4-(4-klorfenyl)-4-okso-smørsyre, 1100 ml 0,5 mormal natronlut og 44 ml (0,55 mol) 39 %-ig formaldehydoppløsning omsettes og opparbeides som omtalt ovenfor.
Utbytte: 47,6 g
sm.p. 82-83°C
Elementæranalyse (C^HgClC^)
Eksempel 4
6-(4-acetylaminofenyl)-5-hydroksymetyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin- 3- on
9,9 g (0,04 mol) 4-(4-acetylaminofenyl)-karbonyl-y-butyro-lalcton og 2,5 g (0,05 mol) hydrazinhydrat oppvarmes i 150 ml etanol i 2 timer under tilbakeløp, og opparbeides om omtalt i eksempel 3.
Utbytte: 3,6 ;i (34 % av det teoretiske)
sm.p. 229-230°C
Elementæranalys<e:>^<C>13<H>15<N>3°3^
Det i overnevnte utførelseseksempel anvendte 4-(4-acetyl-amino-fenyl)-karbonyl-y-butyrolacton fremstilles som følger: 94,1 g (0,4 mol) 4-(4-acetylaminofenyl)-4-okso-smørsyre, 880 ml 0,5 N natronlut og 35 ml (0,44 mol), 39 %-ig formaldehydopp-løsning omsettes og opparbeides som omtalt ovenfor.
Utbytte: 27 g
sm.p. 152-154°C
Elementæranalyse: (C13H13N04)
Eksempel 5
pyridin-3-karboksylsyre-/(6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-okso-2-3, 4, 5- tetrahydro- pyridazin- 5- yl)- metyl/ ester
1,3 g (0,01 mol) nikotinsyre og 1,7 g (0,01 mol) karbonyldiimidazol oppvarmes under tilbakeløp i 30 ml tetrahydrofuran i 15 minutter. Etter avkjøling tilsettes 2,6 g 40,01 mol) 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-hydroksymetyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on under omrøring. ; " Etter 12 timers reaksjonstid inndampes residuet, opptas i metylenklorid, vaskes med natrium-hydrogenkarbonatoppløsning, tørkes, inndampes og residuet omkrystalliseres fra metanol.
Utbytte: 2,5 g (68 % av det teoretiske)
sm.p. 89-91°C
Elementæranalyse: ^ci9<H>i9°<5>^
På analog måte lar det seg eksempelvis fremstille: 6-(4-dimetylaminofenyl)-5-hydroksyrnety1-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on eddiksyre-((6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-okso-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-5-yl)-metyl)-ester, pyridin-3-karboksylsyre-((6-(4-klorfenyl)-3-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-pyridazin-5-yl)-metyl)-ester,
2-(2-dimetylaminoetyl)-5-hydroksymetyl-6-(4-metylfenyl)-2,3,4,5-te trahydro-pyrida z in-3-on,
6-(4-acetoksyfenyl)-5-hydroksymetyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
6-(4-bromfenyl)-5-hydrbksymetyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on.
6-(3-aminofenyl)-5-hydroksymetyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
5- hydroksymetyl-6-(3-hydroksyfehyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
6- (3,4-dimetoksyfenyl)-5-hydroksymetyl-2-fenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-pyridazin-3-on,
6-(3-metoksyfenyl)-5-hydroksymetyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
5-hydroksymetyl-6-(2-metylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
5- hydroksymetyl-6-(3-pyridyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on,
6- (2-klorfenyl)-5-hydroksymetyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3- on,
5-hydroksymetyl-6-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on.
Eksempel 6
4- klorfenoksyeddiksyre-(6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-okso-2,3,4,5-tetrahydro- pyridazin- 5- yl) - metyl- ester
4,7 g (0,025 mol) 4-klorfenoksyeddiksyre og 4,3 g (0,027 mol) karbonyldiimidazol oppvarmes i 100 ml tetrahydrofuran i 15 minutter under tilbakeløp. Etter avkjøling tilsettes under omrøring 6,7 g (0,0 25 mol) 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-hydroksy-
metyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on under omrøring. Etter 5 timers reaksjonstid inndampes ved værelsestemperatur og opparbeides som angitt i eksempel 5.
Utbytte: 8,1 g (75 % av det teoretiske)
sm.p. 150-151°C
Elementæranalyse: C2i<H>21<C>1N2°6(432,86)
Eksempel 7
6-(4-acetylaminofenyl)-5-hydroksymetyl-2-metyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin- 3- on
7,4 g (0,03 mol) 4-(4-acetylaminofenyl)-karbonyl-y-butyrolacton og 2 ml (0,038 mol) metylhydrazin oppvarmes under til-bakeløp i 30 ml etanol i 1 time ved værelsestemperatur, deretter 3 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling frasuges og vaskes det utfelte produkt.
Utbytte: 4,6 g (56 % av det teoretiske)
sm.p. 219-221°C
Elementæranalyse: ci4<H>i7N3°3(275,31)
Eksempel 8
6-(4-acetylaminofenyl)-5-hydroksymetyl-2-fenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin- 3- on
4,7 g (0,019 mol) 4-(4-acetylaminofenyl)-karbonyl-y-butyrolacton og 2 ml (0,2 mol) fenylhydrazin omrøres i 3 0 ml etanol i 1 time ved værelsestemperatur, deretter 16 timer under tilbakeløp. Det utfelte produkt frasuges og omkrystalliseres fra 10 % etanol.
Utbytte: 1,0 g (16 % av det teoretiske)
sm.p. 221-222°C
Elementæranalyse: ci9Hio,N3°3 (<3>37,38)
Eksempel 9
2,3,4,5-tetrahydro-6-(2-furyl)-5-hydroksymetyl-pyridazin-3- on
4,7 g (0,026 mol) 4-(2-furyl)-karbonyl-y-butyrolacton og 1,5 ml (0,03 mol)hydrazinhydrat oppløses i 40 ml etanol ved værelsestemperatur og omrøres etter 50°C. Etter inndampning kromatograferes reaksjonsproduktet fraksjonert over en kisel-gelsøyle under anvendelse av metylenklorid/metanol = 9:1 som elueringsmiddel.
Utbytte: 1,4 g (28 % av det teoretiske)
sm.p. 161-163°C
Elementæranalyse:<C>9HioN2°3(194,19)
Eksempel 10
a) 4-( 2- pyrrolyl)- karbonyl- y- butyrolacton- hydrazin- hydrat 7,2 g (0,04 mol) 4-(2-pyrrolyl)-karbonyl-y-butyrolacton og 2,5
ml (0,05 mol) hydrazinhydrat omrøres i etanol 4 timer ved værelsestemperatur. Det utkrystalliserte produkt frasuges og vaskes med etanol.
Utbytte: 7,0 g (83 % av det teoretiske)
sm.p 140-142°C
Elementæranalyse: cgH;_3N303 (211,22)
b) 2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroksymetyl-6-(2-pyrolyl)-pyridazin- 3- on
5,2 g (0,025 mol) av den i avsnitt a) fremstilte forbindelse oppvarmes med 5 0 ml etanol som inneholder en råmetanolisk saltsyre i 90 minutter under tilbakeløp. Etter blandingens inndampning utdrives residuet med petroleter idet det krystalli-serer. De dannede rå krystaller frasuges og omkrystalliseres fra etanol.
Utbytte 2,2 g (46 % av det teoretiske)
sm.p. 202-203°C
Elementæranalyse: C9Hi_N3°2 (193,21)
Eksempel 11
2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroksymetyl-6-(3-nitrofenyl)-pyridazin- 3- on
3,5 g (0,015 mol) 4-(3-:nitrofenyl) -karbonyl-y-butyrolacton og 0,8 ml (0,016 mol) hydrazinhydrat oppvarmes 30 minutter ved værelsestemperatur og deretter 6 0 timer under tilbakeløp. Etter inndampning krystalliseres resduet fraksjonert fra eddiksyreetylester/petroleter.
Utbytte: 1,1 g (30 % av det teoretiske)
sm.p.: 246-248°C
Elementæranalys<e:><c_>i<H>i__<N>3°4 (<2>49,23)
Eksempel 12
2,3,3,4,5-tetrahydro-5-hydroksymetyl-6-(3-indolyl)-pyridazin- 3- on
3,3 g (0,014 mol) 4-(3-indolyl)-karbonyl-y-butyrolacton og 0,85 ml (0,018 mol) hydrazinhydrat omrøres i 50 ml etylenglykol-
monometyleter: og 1 ml eddiksyre i 18.timer ved 80°C. Etter tilsetning av 10 ml petroleter til reaksjonsblandingen, ut-krystalliserer produktet i god renhet.
Utbytte: 1,2 g (35 % av det teoretiske)
sm.p. 235-237°C
Elementæranalyse:<c>i3<H>i3N3°2(243,27)
Eksempel 13
2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroksymetyl-6-(4-(2-(1-imidazolyl)-etoksy) - fenyl) - pyridctzin- 3^ o~ n
5,2 g (0,017 mol) 4-(4-(2-(1-imidazolyl)-etoksy(-fenyl)-karbonyl-y-butyrolacton og 1 ml(0,02 mol) hydrazinhydrat omrøres i 30 ml etanol i 1 time ved værelsestemperatur, deretter 16
timer ved, S0°C= JLfcter avkjøling blandes blandinge n med 15 ml eter, det utfelte produkt frasuges, vaskes med eter og tørkes.
Utbytte: 2,7 g (51 % av det teoretiske)
sm.p. 199-200°C
Elementæranalyse: C,,H,oN.0- (314,35)
i1 6 1 8 4 3
Eksempel 14
6-(4-metoksyfenyl)-5-hydroksymetyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin- 3- on
9,4 g (0,043 mol) 4-(4-metoksyfenyl-karbonyl)-y-butyrolacton og 4 g (0,08 mol) hydrazinhydrat oppvarmes i 80 ml etanol 6 timer under tilbakeløp. Etter inndampning omkrystalliseres residuet og vann.
Utbytte: 2,5 g (25 % av det teoretiske)
sm.p. 154-156°C
Elementæranalyse: C<_>2<H>14N2°3 (<2>34,26)
Eksempel 15
6-( 2- tienyl)- 5- hydroksymetyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydrb- pyridazin- 3- on 11,8 g (0,06 mol) 4-(2-tienyl-karbonyl)-y-butyrolacton og 3,1 g (0,062 mol) hydrazinhydrat omrøres i 100 ml etanol 2 timer ved værelsestemperatur. Det utfelte hydrazin frasuges, blandes med 6 0 ml toluen og 6 ml eddiksyre, og oppvarmes 2 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling suges det utfelte produkt fra, vaskes og tørkes.
Utbytte: 2,6 g (29 % av det teoretiske)
sm.p. 160-162°C
Elementæranalyse: C9H10N2O2S (210,19)
Eksempel 16
6-(4-(5-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-metoksyfenyl)-5-hydroksymetyl- 2 , 3, 4, 5- tetrahydro- pyridazin- 3- on
9,0 g (0,03 mol) 4-(4-(5-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-metoksyfenyl-karbonyl)-y-butyrolacton og 1,6 g (0,032 mol) hydrazinhydrat omrøres i 50 ml etanol i 12 timer ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av 5 ml eddiksyre oppvarmes 2 timer under tilbakeløp, inndampes, oppløses i eddiksyreetylester og ekstraheres med vandig kaliumkarbonatoppløsning. Den organiske fase inndampes og residuet krystalliseres fra metylenklorid.
Utbytte: 6 g (64 % av det teoretiske)
sm.p. 132-136°C
Elementæranalyse: C.-H.-N.O.(316,32)
215 16 4 4
Eksempel 17
6-(4-(l-pyrrolidinyl-2-on)-fenyl)-5-hydroksymetyl-2,3,4,5-tetrahydro- pyridazin- 3- on
8,4 g (0,031 mol) 4-(4-(l-pyrrolidinyl-2-on)-fenyl-karbonyl-y-butyrolacton ig 1,7 g (0,034 mol) hydrazinhydrat omrøres i 50 ml etanol i 2 timer ved 50°C, avkjøles og frasuges. Det dannede hydrazon oppvarmes med 70 ml etanol og 5 ml eddiksyre i 2 timer under tilbakeløp, avkjøles, frasuges og tørkes.
Utbytte: 4,2 g (48 % av det teoretiske)
sm.p. 219-220°C
Elementæranalyse: C_5H_7N303(287,32)
Eksempel 18
6-(4-(2-metoksyetoksy)-fenyl)-5-hydroksymetyl-2,3,4,5-tetra-hydro- pyridazin- 3- on
13,7 g (0,052 mol) 4-(4-(2-metoksyetoksy)-fenyl-karbonyl)-y-butyrolacton omsettes med 2,8 g (0,056 mol) hydrazinhydrat i 80 ml etanol, som omtalt ovenfor.
Utbytte: 12,5 g (87 % av det teoretiske)
sm.p. 187-188°C
Elementæranalys<e:><c_>4<H>i8N2°4 (<2>78,31)
Eksempel 19
6-(4-(3-pyridyl-metoksy)-fenyl)-5-hydroksymetyl-2,3,4,5-tetrahydro- pyridazin- 3- on
7,5 g (0,025 mol) 4-(4-(3-pyridyl-metoksy)-fenyl-karbonyl)-y-butyrolacton omsettes med 1,4 g (0,028 mol) hydrazinhydrat i 50 ml etanol som omtalt ovenfor.
n
Utbytte: 6,4 g (82 % av det teoretiske)
Sm.p. 222-223°C
Elementæranalyse: C1<_H>1_N_03(311,34)
Eksempel 2 0 6-(4-(4-metyl-2-pyridon-6-yl)-metoksy-fenyl)-5-hydroksymetyl- 2 , 3 , 4 , 5- tetrahydro— pyridazin- 3- on 6 g (0,018 mol) 4-((4-metyl-2-pyridon-6-yl)-metoksy-fenyl)-karbonyl-y-butyrolacton og 1 g (0,02 mol) hydrazinhydrat omsettes i 50 ml etanol som omtalt ovenfor.
Utbytte: 5,4 g (88 % av det teoretiske)
sm.p. 65-68°C
Elementæranalyse: ci8<H>l9N3°4 (341,37)
Eksempel 21
6-(4-metylmerkaptofenyl)-5-hydroksymetyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin- 3- on
10,6 g (0,054 mol) 4-(4-metylmerkaptofenyl)-karbonyl-y-butyrolacton omrøres i 70 ml etanol med 2,5 g (0,05 mol) hydrazinhydrat i 90 minutter ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av 8 ml eddiksyre oppvarmes 1 time under tilbake-løp, avkjøles, frasuges, og tørkes.
Utbytte: 7,1 g (63 % av det teoretiske)
sm.p.: 158-160°C
Elementæranaly<se:>(<c>i2<H>14<N>2°2<S>) (350,32)
Eksempel 22
6-(4-(2-metoksyetyl-aminokarbonylmetoksy)-fenyl)-5-hydroksymetyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydropyridazin- 3- on
4,0 g (0,012 mol) 4-(4-(2-metoksyetylamino-karbonylmetoksy)-fenyl)-karbonyl-y-butyrolacton og 0,7 g (0,014 mol) hydrazinhydrat omsettes i 20 ml etanol som omtalt ovenfor.
Utbytte: 2,1 g (52 % av det teoretiske)
sm.p. 169-171°C
Elementæranalyse: (C_6H21N3°5^ (<3>35,36)
Eksempel 23
6-(4-(aminokarbonylmetoksy)-fenyl)-5-hydroksymetyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin- 3- on
11,3 g (0,043 mol) 4-(4-(aminokarbonylmetoksy)-fenyl)-karbonyl-y-butyrolacton og =,4 g (0,048 mol) hydrazinhydrat omsettes i 70 ml etanol som omtalt ovenfor.
Utbytte: 6,5 g (55 % av det teoretiske)
sm.p. 238-240°C
Elementæranalyse: (ci3<H>i5N3°4^ (277,28)
Eksempel 24
6-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-hydroksymetyl-2-metyl-2,3,4,5-tetra-hydropyr ida z in- 3 - on
7,5 g (0,03 mol) 4-(3,4-dimetoksyfenyl)-karbonyl-y-butyrolacton og 2 ml (0,03 mol) metylhydrazin omrøres i 50 ml etanol i 1 time ved værelsestemperatur og deretter 17 timer ved 9 0°C. Etter avkjøling frasuges det utfelte produkt og tørkes.
Utbytte: 4,3 g (52 % av det teoretiske)
sm.p. 158-160°C
Elementæranalyse: (ci4H]_8N2°4^ (278,31)
Eksempel 25 6-(4-cyanofenyl)-5-hydroksymetyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3- on 2,0 g (0,014 mol) 4-(4-cyanofenyl)-karbonyl-y-butyrolacton og 1 ml (0,021 mol) hydrazinhydrat omrøres i 50 ml etartol og 50 ml DMF 10 timer ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av 1 ml eddiksyre omrøres 18 timer ved 80°C og opparbeides som ovenfor.
Produktet krystalliseres ved tilsetning av av hver 2 ml di-etylester, petroleter og eddiksyreetylester.
Utbytte 1,2 g (28 % av det teoretiske)
sm.pc-183-186°C
Elementæranalyse: (ci2<H>llN3°2^ (229,24)
e
Eksempel 2 6
6-((4-hydroksykarbonylmetoksy)-fenyl)-5-hydroksymetyl-2,3,4,5-tetrahydropyridin- 3- on
6,5 g (0,025 mol) 4-(4-(hydroksykarbonylmetoksy)-fenyl)-karbonyl-y-butyrolacton og 2,8 g (0,056 mol) hydrazinhydrat omrøres i 50 ml etanol 3 timer ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av 8 ml eddiksyre oppvarmes 1 time under tilbakeløp, avkjøles, frasuges og tørkes.
Utbytte: 6,8 g (99 % av det teoretiske)
sm.p. 187°C
Elementæranalyse: ^C13<H>14<N>2°5^ (<2>78,27)
Eksempel 27
a) 4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-karbonyl-y-butyrolacton-hydrazOn- hydrat
11,2 g (0,04 mol) 4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-karbonyl-y-butyrolacton og 2 ml (0,04 mol) hydrazinhydrat omrøres 1 60 ml etanol 1 time ved værelsestemperatur og frasuges.
Utbytte: 10,5 g (84 % av det teoretiske)
sm.p. 154-157°C
b) 2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroksymetyl-6-(3,4,5-trimetoksyfenyl- pyridazin- 3- on
7,0 g (0,022 mol) av det i avsnitt a) fremstilte forbindelse omrøres i 20 ml DNF og 1 ml eddiksyre 5 timer ved 8 0°C.
Etter inndampning opptas i metylenklorid, vaskes med kalium-karbonatoppløsning, inndampes, omkrystalliseres fra etanol.
Utbytte: 4,0 g (61 % av det teoretiske)
sm.p. 173-175°C
Elementæranalys<e:>(<c_>4<H>i8<N>2°5^ (294,31)
Eksempel 28
4-( 3- indolyl)- karbonyl- y- butyrolacton
Denne som utgangsmaterial for overnevnte eksempel 12 anvendte forbindelser fremstilles som følger: 21,7 g (0,1 mol) 4-(3-indolyl)-4-okso-smørsyre, 8 ml 29 %-ig formaldehydoppløsning og 130 ml 3 h %-ig natronlut omrøres 24 timer ved 50°C i autoklav. Etter tilsetning av 10 ml kons. saltsyre videre-omrøres 12 timer ved værelsestemperatur, ekstraheres med metylenklorid, vaskes med natriumhydrogenkarbonatoppløsning, inndampes og omkrystalliseres fra toluen.
Utbytte: 10,4 g (45 % av det teoretiske)
sm.p. 188-191°C
Elementæranalyse: (ci3Hi_N03 (229,24)
På analog måte lar det seg videre fremstille 4-aryl-karbonyl-y-butyrolactoner, eksempelvis: 4-(3-nitrofenyl)-karbonyl-y-butyrolacton
4-(l-acetyl-2-pyrrolidinyl)-karbonyl-y-butyrolacton 4-(1-formyl-2-pyrrolidinyl)-karbonyl-y-butyrolacton 4-(1-formyl-2-pyrrolidinyl)-karbonyl-y-butyrolacton 4-(-2-pyrrolidinyl)-karbonyl-y-butyrolacton
4-(2-pyrrolyl)-karbonyl-y-butyrolacton
4-(2-furyl)-karbonyl-y-butyrolacton
4-(4-cyanofenyl)-karbonyl-y-butyrolacton
4-(4-metoksykarbonylfenyl)-karbonyl-y-butyrolacton 4-(4-nitrofenyl)-karbonyl-y-butyrolacton
4-(4-aminokarbonylaminofenyl)-karbonyl-y-butyrolacton 4-(4-(2-(1-imidazolyl)-etoksy)-fenyl)-karbonyl-y-butyrolacton 4-(4-(2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl)-metoksyfenyl)-karbonyl-y-butyrolacton
4-(4-(1,4-dioksobutylenimino)-fenyl)-karbonyl-y-butyrolacton
De følgende eksempler anskueliggjør sammensetning av tilberedninger av tetrahydropyridazinonderivater ifølge oppfinnelr-sen.
Eksempel A
Eksempel B Eksempel C Eksempel D
Eksempel E
Tetrahydropyrazinonderivater med forbindelsen viser allerede
i liten dosering en terapeutisk, spesielt verdifull kombinasjon av antitrombotisk kardioton, og antiangeniøs virkning med liten blodtrykkssenkning. Følgende tabeller 2 til 6
viser i forskjellige in vivo- og in vitro-prøver oppnådde virkningsdata av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. De i tabell 2 angitte verdier av den arterielle trombosebeskyttelse fastslått på rotte etter metoden av Meng og Seuter (Naunyn-Schmiedebergers arkiv Phrmacol. 301, 115 (1977)), verdiene av den den venøse trombosebeskyttelse på kaniner etter metoden av Harbauer ("Versuene zur Entwicklung eines standardisierten venosen Trombosemodells am Kaninchen", 17. Angiologisches Symposium i. Kitzbuhl (1982)).
De i tabell 3 angitte verdier av'påvirkning av arachidonsyre-virkningen ble bestemt på narkotisert marsvin etter metoden Lefort og Vargaftig (Br. J. Pharmac. 63, 35 (1978)).
De i tabellene 4 til 6 angitte verdier av inhibering av trombo-zytaggregasjon ble fastslått in vitro etter metoden av Born
(J. Physiol. 162, 67 P (1962)) under anvendelse av arachidon-syre, trombin eller adenosindifosfat som aggregasjonsmiddel.

Claims (13)

1. Tetrahydropyridazinoner med formel I hvori
R betyr en av restene med formel
R <1> betyr hydrogen, alkyl, aralkyl, som eventuelt er substituert i aryldelen, eller acyl-med formel -CO-R g, R 2 betyr hydrogen, alkyl, som eventuelt kan være substituert med basiske grupper, eller eventuelt substituert fenyl,
3 4 5 R , R og R betyr uavhengig av hverandre halogen, alkyl med 1 til 5 C-atomer, -0H, alkoksy med 1 til 5 C-atomer, alkanoyloksy med 1 til 5 C-atomer, benzyloksy, alkylmerkapto med 1 til 5 C-atomer, -NH , monoalkylamino med 1 til 5 C-atomer, dialkylamino med til sam• me2n 2 til 5 C-atomer, alkanoylamino med 1. til 4 C-atomer, og R 3 og R 4 dessuten betyr nitril, cyan, alkylmerkapto, alkylsulfoksy, og alkylsulfonyl med hver gang 1 til 5 C-atomer, alkyl-(C-^ -C,-)-oksykarbonyl, en gruppe med formel -NR^R11, idet for R3 og R4 stående alkyl, alkoksy, alkylamino, dialkylamino, alkylmerkapto, alkylsulfoksy og alkylsulfonyl i alkyldelen dessuten kan være substituert med hydroksy, alkoksy med 1 til 5, fortrinnsvis 1 eller 2 C-atomer, karboksyl, alkoksykarbonyl med til sammen 2 til 7 C-atomer, aminokarbonyl med formel
idet R" <*> " og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen, alkyl med 1 til 5 C-atomer, som på sin side kan være sub- . stituert med alkoksy med 1 til 4 C-atomer, halogen, spesielt klor og brom, -NH„, mono- og dialkylamino med 1 til 4 C-atomer, 15 16 i alkylgruppen, eller idet R og R sammen med N-atornet hvortil det er bundet danner resten av en 5- eller 6-leddet eventuelt et ytterligere heteroatomholdig heterocyklus, som f. eks. pyrrolidin, piperidin, piperazin, alkylpiperåzin, morfolin, tiomorfolin, videre betyr amino, monoalkylamino med 1 til 5, fortrinnsvis 1 eller 2 C-atomer, dialkylamino med til sammen 2 til 6 C-atomer, eller kan være substituert med en 5- eller 6-leddet heterocyklus med 1 til 3 heteroatomer , R å og R 5 betyr i tillegg også hydrogen, R 6 og R 7 betyr uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, spesielt klor og bronm, amino, monoalkylamino med 1 til 5 C-atomer, dialkylamino med til sammen 2 til 6 C-atomer, hydroksy, alkoksy med 1 til 5 C-atomer, eller alkyl med 1 til 5 C-atomer, R betyr hydrogen, alkyl med 1 til 5 C-atomer, alkanoyl med 1 til 5 C-atomer, eller en rest med formel
R 9 betyr alkyl med 1 til 5 C-atomer, eventuelt substituert med en eventuelt substituert fenoksyrest,
en gruppe med formel
eller pyridyl, R"'"^ betyr alkanoyl med 1 til 5 C-atomer som eventuelt kan være substituert med -0H, -NH2 , halogen, spesielt klor eller brom, alkoksy med 1 til 5 C-atomer eller fenoksy med formel
betyr videre benzoyl med formel heteroaryl med formel
hvori n = 2, 3 eller 4, m = 0, 1 eller 2, idet fortrinnsvis n+m = 3 eller 4, X betyr oksygen, svovel eller en gruppe med formel =N-R g, idet den heterocykliske kjerne dessuten kan være substituert med alkyl med 1 til 5, fortrinnsvis 1 eller 2 C-atomer, klor, brom eller dobbeltbundet oksygen, (=0), eller betyr
eller
og R <1>"<*>" betyr hydrogen, alkyl med 1 til 5 C-atomer, alkanoyl med 1 til 5 C-atomer, eller R"^ og R"^ sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet danner en pyrrolidin-, piperidin-, piperazin-, morfolin— eller tiomorfolinring, eller en ring med formel hvori p = 3,4 eller 5, q = 2 eller 3 hvori r = 1 eller 2,
eller
idet u = 0, 1 eller 2, og t = 0, 1 eller 2, som eventuelt kan være dessuten substituert med alkyl med 1 til 5, fortrinnsvis 1 til 2 C-atomer, og R <12> til R14, betyr hydrogen, alkyl med 1 til 5 C-atomer, alkoksy med 1 til 5 C-atomer, nitro, cyan, halogen, spesielt klor eller brom, amino, monoalkylamino med 1 til 5 C-atomer, dialkylamino med til sammen 2 til 6 C-atomer, alkanoylamino med 1 til 5 C-atomer eller benzoylamino, samt deres syre-addis jonsforbindelser så vidt disse er fremstillbare.
2. Tetrahydropyridazinoner^ med formel I
hvori R betyr en av restene med formel
R betyr hydrogen, alkyl, aralkyl, som eventuelt er substituert i aryldelen, eller acyl med formel -CO-R 9, R 2 betyr hydrogen, alkyl, som eventuelt kan være substituert med basiske grupper, fenyl eller fenyl, som er substituert med eventuelt basisk substituert alkylgrupper, R 3 , R 4 og R 5 betyr uavhengig av hverandre halogen, alkyl med 1 til 5 C-atomer, -0H, alkoksy med 1 til 5 C-atomer, alkanoyloksy med 1 til 5 C-atomer, benzyloksy, alkylmerkapto med 1 til 5 C-atomer, -Nt^, monoalkylamino med 1 til 5 C-atomer, dialkylamino med til sammen 2 til 5 C-atomer, alkanoylamino med 1 til 4 C-atomer, og R 3 og R 4 betyr dessuten nitro, cyan, alkylmerkapto, alkylsulfoksy og alkylsulfonyl med hver gang 1 til 5 C-atomer, alkyl-(C-^-Cs) -oksykarbonyl, en gruppe med formel -NR^R^, idet for R3 og R4 stående alkyl, alkoksy, alkylamino, dialkylamino, alkylmerkapto, alkylsulfoksy og alkylsulfonyl, i alkyIdelen dessuten kan være substituert med hydroksy, alkoksy med 1 til 5, fortrinnsvis 1 eller 2 C-atomer, karboksyl, alkoksykarbonyl med til sammen 2 til 7 C-atomer, aminokarbonyl med formel
15 16 idet R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen, alkyl med 1 til 5 C-atomer, som på sin side kan være substituert med alkoksy med 1 til 4 C-atomer, halogen, -NH2 , mono- og dialkylamino med 1 til 4 C-atomer i alkylgruppen, eller idet 15 16 R- og.R ; sammen med N-atornet til de er bundet danner resten av en 5- til 6-leddet eventuelt ytterligere heteroatomholdig heterocyklus, som f. eks. pyrrolidin, piperidin, piperazin, alkylpiperazin, morfolin, tiomorfolin, betyr videre amino, monoalkylamino med 1 til 5, fortrinnsvis 1 eller 2 C-atomer, dialkylamino med til sammen 2 til 6 C-atomer, eller kan være substituert med en 5- eller 6-leddet heterocyklus, med 1 til 3 heteroatomer, R4 ogR<5> betyr i tillegg også hydrogen, R , R og R betyr hydrogen, R 9 betyr alkyl med 1 til 5 C-atomer, eventuelt substituert med en eventuelt med halogen, alkyl med 1 til 4 C-atomer, eller alkoksy med 1 til 4 C-atomer, substituert fenoksyrest eller pyridyl, R^ betyr alkanoyl med 1 til 5 C-atomer som eventuelt kan være substituert med -0H, -NH2 , halogen, spesielt klor eller brom, alkoksy med 1 til 5 C-atomer, eller benzyl og
R"*"1 betyr hydrogen eller R1(^ og R <11> sammen med ni tro gena tornet hvortil de er bundet danner en pyrrolidin-, piperidin-, piperazin-, morfolin- eller tiomorfolinring, eller en ring med formlene
hvori p = 3, 4 eller 5, q = 2 eller 3
hvori r = 1 eller 2, samt deres syreaddisjonsforbindelser som disse er fremstillbare.
3. Tetrahydropyridazinoner med formel I
hvori R betyr en av restene med formel
1 9 R betyr hydrogen eller acyl méd formel -CO-R , R 2 betyr hydrogen, alkyl, fenyl eller fenyl, som er substituert med eventuelt basisk substituert alkylgrupper,
3 4 5 R , R og R betyr uavhengig av hverandre halogen, alkyl med 1 til 5 C-atomer, -0H, alkoksy med 1 til 5 C-atomer, alkanoyloksy med 1 til 5 C-atomer, alkylmerkapto med 1 til 5 C-atomer, -NH_, dialkylamino med til sammen 2 til 5 C-atomer, alkanoylamino med 1 til 4 C-atomer, og R 3 og R 4 betyr dessuten nitro, cyano, alkylmerkapto, en gruppe med formel -NR^R 1"'" , idet for R <3> og R <4> stående alkyl og alkoksy dessuten kan være substi tuert med alkoksy med 1 til 5, fortrinnsvis 1 eller 2 C-atomer, aminokarbonyl med formel
idet R^ og R^ uavhengig av hverandre betyr hydrogen, alkyl med 1 til 5 C-atomer som på sin side kan være substituert med alkoksy med 1 til 4 C-atomer, klor og brom, eller kan være substituert med en 5- eller 6-leddet heterocyklus med 1 til 3 heteroatomer, R<4> og R^ betyr i tillegg også hydrogen' ; R ,R ' og R betyr hydrogen, R 9 betyr alkyl med 1 til 5 C-atomer, eventuelt substituert med et eventuelt med halogen alkyl, med 1 til 4 C-atomer, eller alkoksy med 1 til 4 C-atomer, substituert fenoksyrest, eller pyridyl, R"^ betyr alkanoyl med 1 til 5 C-atomer eller benzoyl,og R^ betyr hydrogen eller R"<*>" ^ og R^ betyr sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet en ring med formlene
hvori p = 3, 4 eller 5, og r = 1 eller 2, samt deres syre-addis jonssal ter , såvidt disse er fremstillbare.
4. Tetrahydropyridazinoner ifølge krav 1 til 3, karakterisert ved at R betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkanoyl med 1 til 3 C-atomer, benzoyl eller nikotinoyl.
5. Tetrahydropyridazinoner ifølge krav 1 til 3, 1 2 karakterisert ved at R og R betyr hydrogen.
6. 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-hydroksymetyl-2,3,4,5-tetra-hydro-pyridazin-3-on og dets syreaddisjonsforbindelser.
7. Fremgangsmåte til fremstilling av tetrahydropyridazinoner ifølge krav 1, karakterisert ved at et acyl-y-butyrolacton med formel II omsettes med hydrazin eller hydrazinderivater med formel III ifølge skjema
hvori R og R 2 har overnevnte betydninger på o i og for seg kjent måte, og hvis det skal fremstilles forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori R er forskjellig fra hydrogen etterfølgende foretring resp. forestring av den 5-plasserte hydroksymetylgruppe med et foretring- resp. forestringsmiddel med formel IV
hvoriR<1> har overnevnte betydning og X betyr en ■ som anion avspaltbar rest.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7 til fremstilling av tetrahydropyridazinoner ifølge krav 1, hvori Rx og R betyr hydrogen, karakterisert ved at et acyl-y-butyrolacton med den i krav 4 angitte formél'11, omsettes med hydrazin eller hydrazinhydrat (reaksjonsdeltager: NI^-NI^) . I
9. Fremgangsmåte til fremstilling av tetrahydropyridazinoner .ifølge krav 1, hvori R 1 og/eller R 2 er forskjellige fra hydrogen, karakterisert ved at et tetrahydropyridazinon ifølge krav 1, hvori R 1 og R 2 betyr hydrogen, omsettes etter hverandre i vilkårlig rekkefølge:a) for foretring resp. forestring av 5-plasserte hydroksy-metylgrupper med foretrings- resp. forestringsmiddel med formel IV
hvori R"'" har overnevnte formel og X betyr en som anion avspaltbar rest, på i og for seg kjent måte, og eventuelt b) for alkylering- resp. arylering av 2-stillingen av tetrahydropyridazinoner omsettes med en alkylerings- resp. aryleringsmiddel med formel V.
10. Anvendelse av tétrahvdropvridazinoner med formel I
1 2 0R hvori R, R og R har den i krav 1 angitte betydning, og R. 3 4 5 i tillégg betyr en usubstituert fenylrest, (R = R = R = hydrogen), samt deres syreaddisjonsforbindelser til behandling, bekjempelse og forebyggelse av sykdommer i hjerte og krets-løpssystemer innbefattende tromboemboliske sykdommer.
11. Legemiddeltilberedning inneholdende ved siden av de vanlige i galeiikken anvendte hjelpe- og bærestoffer en virksom dose av et tetrahydropyridazinon med formel I
1 2 R, R og R har den i krav 1 angitte betydning, og R i tillegg betyr en usubstituert fenylrest (R <3> = R <4> = R^ = hydrogen) eller en syreaddisjonsforbindelse herav.
12. Acyl-y-butyrolactoner med formel II, hvori R betyr en av restene med formler
R 3 , R 4 og R 5 uavhengig av hverandre betyr fluor, klor, jod, o-brom eller m-brom, alkyl med 2 til 5 C-atomer, o- eller m-metyl, -0H, alkoksy med 2 til 5 C-atomer, alkanoyloksy med 1 til 5 C-atomer, benzoyloksy, alkylmerkapto med 1 til 5 C-atomer, hvori benzoyloksy, alkylmerkapto med 1 til 5 C-atomer, -NH2 , monoalkylamino med 1 til 5 C-atomer, dialkylamino med til sammen 2 til 5 C-atomer, alkanoylamino med 1 til 4 C-atomer, og R 4 og R 5 i tillegg også betyr hydrogen, en av restene RJ i , R 4 eller R 5 betyr metoksy, to andre hydrogen, to av restene R <3> , R4 eller R5 betyr 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,5-dimetoksy og det tredje hydrogen, eller alle tre rester 3 4 5 R , R og R betyr metoksy, og R 3 og R 4 dessuten betyr nitro, cyan, alkylmerkapto, alkylsulf oksy, og alkylsulfonyl med hver gang 1 til 5 C-atomer, alkyl-(C1~ C5 )-oksykarbonyl, en gruppe med formel -NR <1> 0R11 idet for R <3> og R <4> stående alkyl, alkoksy, alkylamino, dialkylamino, alkylmerkapto, alkylsulfoksy og alkylsulfonyl i alkyldelen dessuten kan'være substituert med hydroksy, alkoksy med 1 til 5, fortrinnsvis 1 og 2 C-atomer, karboksyl, alkoksykarbonyl med til sammen 2 til 7 C-atomer, aminokarbonyl med formel
idet R" <*> " og R <1> ^ uavhengig av hverandre betyr hydrogen, alkyl med 1 til 5 C-atomer, som på sin side kan være substituert med alkoksy med 1 til 4 C-atomer, halogen, spesielt klor og brom, -NH-., mono- og dialkylamino med 1 til 4 C-atomer 1 alkylgruppene, eller idet R 15 og R 16 sammen med N-atornet hvortil de er bundet danner resten av en 5- eller 6-leddet eventuelt et ytterligere heteroatomholdig heterocyklus, som f. eks. pyrrolidin, piperidin, piperazin, alkylpiperazin, morfolin, tiomorfolin, betyr videre amino, monoalkylamino med 2 til 5, fortrinnsvis 1 eller 2 C-atomer, dialkylamino med til sammen 2 til 6 C-atomer, eller kan være substituert med en 5- eller 6-leddet heterocyklus med 1 til 3 heteroatomer, R 4 og R 5 betyr i tillegg også hydrogen, R 6 og R7' betyr uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, spesielt klor og brom, amino, monoalkylamino, med 1 til 5 C-atomer, dialkylamino med til sammen 2 til 6 C-atomer, hydroksy, alkoksy med 1 til 5 C-atomer, eller alkyl med 1 til 5 C-atomer, R betyr hydrogen, alkyl med 1 til 5 C-atomer, alkanoyl med 1 til 5 C-atomer eller en rest med formel
R 9 betyr alkyl med 1 til 5 C-atomer, eventuelt substituert med en eventuelt substituert fenoksyrest
en gruppe med formel
eller pyridyl, R" ^ betyr alkanoyl med 1 til 5 C-atomer som eventuelt kan være substituert med -0H, -NI^ , halogen, spesielt klor eller brom, alkoksy med 1 til 5 C-atomer eller fenoksy med formel betyr videre benzoyl med formel heteroaryl med formel
hvori n = 2,3 eller; 4, m = 0, 1 eller 2, idet fortrinnsvis n+m = 3 eller 4, X betyr oksygen, svovel eller en gruppe med formel =N-R g, idet den heterocykliske kjerne dessuten kan være substituert med alkyl med 1 til 5, fortrinnsvis 1 eller 2 C-atomer, klor, brom eller dobbeltbundet oksygen (=0) eller betyr
eller
og R"1"1 betyr hydrogen, alkyl med 1 til 5 C-atomer, alkanoyl med 1 til 5 C-atomer, eller R <1> ^ og R" <*> "" <*> " sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet danner en pyrrolidin-, pyrimidin- piperidin, piperazin, morfolin-, eller tiomorfolinring, eller en ring med formel
hvori p = 3, 4 eller 5, q = 2 eller 3, n hvori r = 1 eller 2,
idet u = 0, 1 eller 2 og t = 0, 1 eller 2, som eventuelt dessuten kan være substituert med alkyl med 1 til 5, fortrinnsvis 1 til 2 Oa tomer,
12 14 R til R betyr hydrogen, alkyl med 1 til 5 C-atomer, alkoksy med 1 til 5 C-atomer, nitro, cyan, halogen, spesielt klor eller brom, amino, monoalkylamino med 1 til 5 C-atomer, dialkylamino med til sammen 2 til 6 C-atomer, alkanoylamino med 1 til 5 C-atomer, eller b.enzoylamino.
13... Fremgangsmåte til fremstilling av acyl-y-butyrolactoner med formel II, karakterisert ved at en i 4-stilling substituert 4-ketosmørsyre med formel
omsettes med formaldehyd ved 2 0 til 100°C i nærvær av en katalysator, deretter surgjøres reaksjonsblandingen, holdes til avslutning av ringslutningsreaksjonen 20 til 12 0°C.
NO842486A 1983-06-20 1984-06-20 Tetrahydropyridazinonderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og anvendelse NO842486L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833322079 DE3322079A1 (de) 1983-06-20 1983-06-20 Tetrahydropyridazinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE19843411850 DE3411850A1 (de) 1984-03-30 1984-03-30 Tetrahydropyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO842486L true NO842486L (no) 1984-12-21

Family

ID=25811589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO842486A NO842486L (no) 1983-06-20 1984-06-20 Tetrahydropyridazinonderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og anvendelse

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4666902A (no)
EP (1) EP0129791A3 (no)
KR (1) KR850000431A (no)
AU (1) AU2951884A (no)
DD (1) DD223449A5 (no)
DK (1) DK298984A (no)
ES (1) ES8503339A1 (no)
FI (1) FI842459A7 (no)
GR (1) GR82281B (no)
HU (1) HUT34961A (no)
IL (1) IL72151A (no)
NO (1) NO842486L (no)
PH (1) PH21286A (no)
PL (2) PL248285A1 (no)
PT (1) PT78757B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6153270A (ja) * 1984-08-17 1986-03-17 チバ・ガイギー・アクチエンゲゼルシヤフト 置換ピリダジノン、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤
US4816454A (en) * 1984-09-21 1989-03-28 Cassella Aktiengesellschaft 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use
DE3531658A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
HU195645B (en) * 1985-10-30 1988-06-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing novel 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
GB8603780D0 (en) * 1986-02-15 1986-03-19 Smith Kline French Lab Chemical compounds
DE3804490A1 (de) * 1988-02-12 1989-08-24 Heumann Pharma Gmbh & Co Substituierte 6-phenyldihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
AU621087B2 (en) * 1988-02-13 1992-03-05 Nippon Soda Co., Ltd. Pyridazinone derivatives
JP2717687B2 (ja) * 1988-02-13 1998-02-18 日本曹達株式会社 ピリダジノン誘導体及びその製造方法
ATE128135T1 (de) * 1988-07-11 1995-10-15 Akzo Nobel Nv Pyridazinon-derivate.
GB9015764D0 (en) * 1990-07-18 1990-09-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
HU209388B (en) * 1990-12-27 1994-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 3/2h/-pyridazinones and pharmaceutical compositions comprising same
DE19514568A1 (de) 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-pyridazinone
NZ597499A (en) * 2004-05-14 2013-04-26 Emisphere Tech Inc Compounds and compositions for delivering active agents
DK2069312T3 (da) * 2006-07-25 2013-02-04 Cephalon Inc Pyridazinonderivater
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
EP3693369A3 (en) 2016-04-15 2020-09-09 AbbVie Inc. Bromodomain inhibitors
WO2018086703A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Dihydropyridazinones substituted with phenylureas
EP3746079A1 (en) 2018-01-31 2020-12-09 Bayer Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates (adcs) with nampt inhibitors
WO2021013693A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates (adcs) with nampt inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4055644A (en) * 1970-11-12 1977-10-25 Sandoz, Inc. Hydroxyalkyl substituted-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-ones
JPS5416485A (en) * 1977-07-08 1979-02-07 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazinone derivatives and their preparation
US4404203A (en) * 1981-05-14 1983-09-13 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4353905A (en) * 1981-09-17 1982-10-12 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
EP0094555A1 (de) * 1982-05-07 1983-11-23 Bernhard Dr. Kohl Substituierte 2-Pyrazolin-4-essigsäuren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Mittel
FR2528837A1 (fr) * 1982-06-18 1983-12-23 Therapeutique Applic Sa Arylacetyl butanolides et leurs derives pyridazinones utilisables comme medicaments, et procedes pour leur fabrication
JPS5953479A (ja) * 1982-09-21 1984-03-28 Mitsui Toatsu Chem Inc ピリダジノン誘導体
US4521416A (en) * 1983-03-22 1985-06-04 Warner-Lambert Company 4,5-Dihydro-6-[(substituted)-1H-imidazol-4-yl or 5-yl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[(substituted)-1H-imidazol-4-yl or 5-yl]-3(2H)-pyridazinones

Also Published As

Publication number Publication date
HUT34961A (en) 1985-05-28
DK298984A (da) 1984-12-21
PL140583B1 (en) 1987-05-30
PL248285A1 (en) 1985-07-16
IL72151A (en) 1988-07-31
GR82281B (no) 1984-12-13
FI842459L (fi) 1984-12-21
PH21286A (en) 1987-09-28
DK298984D0 (da) 1984-06-19
ES533538A0 (es) 1985-02-16
IL72151A0 (en) 1984-10-31
DD223449A5 (de) 1985-06-12
KR850000431A (ko) 1985-02-27
FI842459A0 (fi) 1984-06-18
US4666902A (en) 1987-05-19
EP0129791A3 (de) 1987-06-10
PL252289A1 (en) 1985-08-13
FI842459A7 (fi) 1984-12-21
AU2951884A (en) 1985-06-13
EP0129791A2 (de) 1985-01-02
ES8503339A1 (es) 1985-02-16
PT78757B (de) 1986-07-14
PT78757A (de) 1984-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO842486L (no) Tetrahydropyridazinonderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og anvendelse
CA2268394C (en) New heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivates
US7947707B2 (en) Nitrogenated heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same
JP3108097B2 (ja) ３−ベンジリデン−１−カルバモイル−２−ピロリドン類縁体
US4816454A (en) 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use
JP5702392B2 (ja) キサンチンオキシダーゼ阻害剤として効果的な新規化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物
KR101696936B1 (ko) 퀴놀린카르복사미드 유도체를 유효 성분으로 하는 ｓｔａｔ３ 저해제
EP0456835B1 (en) Quinazoline-3-alkanoic acid derivative, salt thereof, and production thereof
HUP0000562A2 (hu) Kondenzált pirazolszármazékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPWO2002051849A1 (ja) Ｃｄｋ４活性阻害剤
US6172102B1 (en) Pyrrole derivatives and medicinal composition
JPS6256486A (ja) インド−ル誘導体、その製法及びこれを含有する心臓−及び循環疾病の予防もしくは治療のための薬剤
AU2004234320A1 (en) Use of derivatives of 2, 4-dihydro-(1,2,4)triazole-3-thione as inhibitors o fteh enzyme myeloperoxidase (MPO)
CZ20004632A3 (cs) Derivát arylalkanoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US4785010A (en) 2-(aminoalkyl)-pyrrole derivatives, to treat disorders caused by restriction in cerebral function
KR20070096038A (ko) Ｍｇｌｕｒ５ 길항제로서 사용하기 위한 피롤리딘 및피페리딘 아세틸렌 유도체
EP0043858B1 (en) Hetero ring-substituted oxoalkanoic acid derivatives
HU178354B (en) Process for preparing 5-substituted 1,2-dihydro-3h-pyrrolo/1,2-a/-pyrrol-1-carboxylic acid derivatives from the corresponding nitriles
EP1453800A2 (en) Protein kinase inhibitors
EP0597291B1 (en) 2,3-diphenyl-5-pyrrolyl-furan derivatives, processes and intermediates for their preparation and their use as anti-inflammatory, and anti-allergic and platelet aggregation inhibiting agents
US4925845A (en) 2 heteroaryl 3,3 dialkyl-5-(3 oxo-2,3,4,5 tetrahydro-6 pyridazinyl)-3H-indoles
AU2005211809B2 (en) Compounds and compositions as LXR modulators
US20040198741A1 (en) Compounds, compositions and methods for treating or preventing viral infections and associated diseases
US4831032A (en) Cardiotonic benzimidazoles
SU470959A3 (ru) Способ получени 3-амино- 2-пиразолиновых производных или их солей