NO842922L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenylimidazolidin-2-on-derivater - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye 1-fenylimidazolidin-2-on-derivater som kan anvendes som aktive bestanddeler i legemidler.

De nye forbindelser har formelen

hvor

n betyr 1 eller 2,

R.^betyr hydrogen, COR2 eller S02<R>3<,>

R2betyr hydrogen, C^-C^-alkyl, C^pC^-alkoksy eller

NH-(C1-C4-alkyl), og

R3betyr C^-C^-alkyl.

De kan foreligge i form av blandinger av enantiomerene

eller også i form av de rene enantiomerer, likeledes som frie baser eller som salter med syrer.

De i definisjonen nevnte alkyl- og alkoksygrupper kan

være lineære eller forgrenede. Fortrinnsvis inneholder disse grupper 1 til 2 C-atomer. Gruppen COR2betyr særlig CHO,

CH3CO, CH3OCO, C2H5OCO, gruppen S02R3 særlig S02CH3.

Fra tysk offentliggjørelsesskrift 2 609 645 er det kjent beslektede forbindelser, men de viser ikke så gunstige virknings-forhold som forbindelsene med den ovenstående formel I.

De nye forbindelser kan fremstilles ved følgende fremgangsmåter .

1. Reduktiv alkylering av et fenylglyoksal resp. et til-svarende halvacetal med formelen

hvor A betyr

(R': H eller C^-C^-alkyl) , og

R betyr en hydrolytisk eller hydrogenolytisk avspaltbar beskyttelsesgruppe, med en forbindelse med formelen

hvor R" betyr NH2, NHCOR2, NHS02R3 eller N02, og

n betyr 1 eller 2.

Som reduksjonsmidler for den reduktive aminering anvendes komplekse hydrider, fortrinnsvis natriumborhydrid, eller hydrogen i nærvær av hydrogeneringskatalysatorer, for eksempel platina, palladium eller nikkel.

Som beskyttelsesgruppe R anvendes særlig benzyl, som avspaltes hydrogenolytisk, og acylrester, særlig av lavere karboksylsyrer, som kan fjernes ved alkalisk eller sur hydro-lyse. Beskyttelsesgruppene kan avspaltes under eller efter den reduktive alkylering.

Hvis R" betyr en nitrogruppe, skjer reduksjonen til en aminogruppe enten ved den reduktive aminering eller derefter ved en katalytisk hydrogenering.

Det eventuelt ved den reduktive aminering opptredne mellomprodukt

kan også isoleres og derefter reduseres.

Omsetningen ifølge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte

skjer i oppløsningsmidler som er inerte under reaksjons-betingelsene, for eksempel i lavere alkoholer såsom metanol, etanol eller propanol. Ved anvendelse av hydrider som reduksjonsmidler avkjøler man vanligvis, men hydrogeneringen kan også

skje ved forhøyet temperatur.

Utgangsmaterialene II og III er kjente eller kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter.

2. Reduksjon av et aminoketon med formelen

hvor n og R" har den ovenfor angitte betydning, og R"<1>betyr hydrogen, CH2~aryl, CO-(C^-C^-alkyl) eller CO-aryl (aryl er fortrinnsvis eventuelt substituert fenyl).

Som reduksjonsmidler anvendes for eksempel hydrogen

og hydrogeneringskatalysatorer såsom platina, palladium eller nikkel, eller komplekse hydrider, særlig natriumborhydrid.

Hvis R" betyr en nitrogruppe, skjer reduksjonen til en aminogruppe enten samtidig med den katalytiske hydrogenering av aminoketonene eller ved en katalytisk hydrogenering efter reduksjon av aminoketonet med hydrider.

Når R"' betyr en beskyttelsesgruppe, avspaltes denne enten ved eller efter reduksjonen av ketogruppen. Arylmetyl-gruppen fjernes ved katalytisk hydrogenering, og acylgruppen avspaltes ved sur eller basisk forsepning.

Utgangsstoffene IV kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter.

3. Avspaltning av beskyttelsesgruppe(r) fra en forbindelse med formelen

hvor n, R, og R"<1>har den ovenfor angitte betydning, og

IV

R er hydrogen eller en hydrogenolytisk avspaltbar gruppe, idet minst en av restene R" 1 og R*~^ er en gruppe som skal avspaltes.

Hvis R betyr en hydrogenolytisk avspaltbar gruppe, fjernes den ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en platina-, palladium- eller nikkel-katalysator. Likeledes fjernes R<1>^ når den er en hydrogenolytisk avspaltbar gruppe. Hvis R"' er en hydrogenolytisk avspaltbar gruppe, skjer avspaltningen ved

sur eller basisk forsepning.

Utgangsstoffene med formel VI fremstilles ved vanlige metoder.

Eventuelt overføres de ved fremgangsmåtene 1 til 3 fremstilte forbindelser, i den utstrekning de oppnåes som baser, til syreaddisjonssalter, og i den utstrekning de oppnåes som syreaddisjonssalter, til frie baser. Rene enantiomerer eller blandinger av enantiomerene med forskjellige andeler av antipodene kan utvinnes ved separering av racemater ved vanlige metoder, eventuelt også med anvendelse av til-svarende utgangsmaterialer.

De nye forbindelser er verdifulle legemidler, særlig på grunn av sin langvarige orale bronkolytiske virkning. Ved anvendelse som bronkolytika utmerker seg positivt den høye selektivitet, dvs. bare liten innvirkning på hjertefrekvensen. Ved siden av bronkolysen viser de nye forbindelser blant annet også karutvidende, antidepressiv og hjertestimulerende virkning.

For forbindelsen med formel I hvor R^betyr COCH^og n betyr 2, medfører for eksempel ved intravenøs administrering ED,.Q (bronkolyse) på marsvin en økning av hjertefrekvensen på bare ca. 2 slag pr. minutt. Ved høyere dosering, for eksempel 1,0 yg/kg, stiger hemningen av den acetylcholin-fremkalte bronkospasme til 7 0 % ved en halveringstid på over 3 0 minutter, mens hjertefrekvensen bare stiger med 10 slag pr. minutt.

For slik anvendelse tilberedes de nye virkestoffer med de hjelpestoffer som er vanlige i galenisk farmasi r til egnede legemiddelformer, for eksempel til tabletter, dragéer, kapsler, tinkturer, injeksjonsoppløsninger, stikkpiller og inhalerings-preparater.

Enkeltdosen utgjør mellom 1 og 500 mg, fortrinnsvis 2 til 2 00 mg; avhengig av administreringsformen, virkestoffet og kroppsvekten hos den person som skal behandles. De høyere doseringer kommer særlig i betraktning for retardformer.

Eksempel 1

1-(3-metansulfonamido-4-hydroksyfenyl)-2-C 1,l-dimetyl-3- [3-(4-acetaminofenyl)-imidazolidin-2-on-l-yl]-propylamino}-etanol-hydroklorid

a) En blanding av 35 g 1-(4-nitrofenyl)-imidazolidin-2-on og 8,2 g natriumhydrid i 200 ml heksametapol tilsettes en oppløsning av 38,8 g 3-klor-l,1-dimetyl-l-(N-benzylidenamino)-propan i 40 ml heksametapol. Man oppvarmer blandingen i 3 timer til 100°C, fjerner oppløsningsmidlet og får efter tilsetning av 100 ml 2 N saltsyre forbindelsen med formelen

Utbytte 40 g, smp. 288°C.

b) For reduksjon av nitrogruppen hydrogeneres 32,85 g av forbindelsen A i 1500 ml metanol i nærvær av 0,5 g platina-oksyd ved 2 0°C og 5 bar. Man oppnår 22,2 g av aminofenyl-derivatet svarende til av A, som monohydroklorid (forbindelse B, smp. 223-224°C). c) 9 g av forbindelsen B oppvarmes i 60 ml iseddik med 9 ml eddiksyreanhydrid til 70°C. Efter 10 minutter isoleres forbindelsen med formelen (9,6 g, smp. 27 0°C). Fra hydrokloridet utvinnes basen med tilsetning av vandig ammoniakk, smp. 176,5°C. d) 3,04 g av forbindelsen C oppvarmes til 7 0°C i 100 ml etanol med 4,17 g av halvacetalet med formelen

og efter henstand natten over ved 15 til 20°C tilsettes 1 g natriumborhydrid. Efter 3 timers omrøring surgjøres med saltsyre, og det isolerte råprodukt 7,2 g i acetonitril felles som salt ved tilsetning av metansulfonsyre. Man får 6,6 g av forbindelsen med formelen

som metansulfonat, smp- 146°C (forbindelse E). Analogt kan man fremstille forbindelsen med formelen

e) Til en oppløsning av 4,2 g av forbindelsen E (som base)

i 110 ml metanol setter man 0,8 g palladium/kull (10 %ig) og

hydrogenerer ved 20°C under normal-trykk.

Efter fraskillelse av katalysatoren inndamper man oppløsningen. Residuet omkrystalliseres fra etanol. Utbytte: 3,3 g av tittelforbindelsen (som base), smp. 132°C. Ved tilsetning av eterisk saltsyre til den metanoliske oppløsning av basen får man hydrokloridet som krystalliserer med 3 mol vann og smelter ved 137°C

Eksempel 2

1-(3-metansulfonamido-4-hydroksyfenyl)-2-f 1,l-dimetyl-3-[3-(4-aminofenyl)imidazolidin-2-on-l-yl]-propylamino}etanol-hydroklorid

En oppløsning av 3,7 g 1-(3-metansulfonamido-4-benzyl-oksyfenyl)-2-{1,l-dimetyl-3-[3-(4-nitrofenyl)imidazolidin-2-on-1-yl]-propylamino}etanol-hydroklorid i 250 ml metanol tilsettes 0,2 g HC1 i 10 ml metanol og hydrogeneres ved 26°C

og normal-trykk efter tilsetning av 0,7 g palladium/kull (5 %ig). Efter fjernelse av katalysatoren inndampes opp-løsningen, og tittelforbindelsen oppnåes i et utbytte pa 3,3 g. Efter omkrystallisering fra metanol ligger smeltepunktet ved 225°C.

Eksempel 3

1- (3-metansulfonamido-4-hydroksyf enyl) -2-{ 1,l-dimetyl-3-[3-(4-acetaminofenyl)-imidazolidin-2-on-l-yl]-propylamino}-etanol-hydroklorid

En oppløsning av 0,4 5 g 1-(3-metansulfonamido-4-benzyl-oksyfenyl) -2-{ 1,l-dimetyl-3-[3-(4-aminofenyl)imidazolidin-2-on-l-yl]-propylamino}etanol-hydroklorid i 50 ml metanol hydrogeneres ved 24°C og normal-trykk i nærvær av 0,3 g palladium/kull (5 %ig). Man får 0,34 g av tittelforbindelsen, smp. 225°C (fra metanol).

Forbindelsene i den følgende tabell kan fremstilles ifølge oppfinnelsen.

Forbindelse med formel I

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen

hvor n betyr 1 eller 2, R1 betyr hydrogen, COR2 eller S02 R3 , R2 betyr hydrogen, C^ -C^ -alkyl, C-^-C^-alkoksy eller NH-(C1 -C4 -alkyl), og R3 betyr C^-C^-alkyl, i form av blandinger av enantiomerene eller i form av de rene enantiomerer, som frie baser eller syreaddisjonssalter, karakterisertvedata) en forbindelse med formelen

hvor A betyr CHO eller

(R <1> er H eller C-^-C^-alkyl) , og R betyr en hydrolytisk eller hydrogenolytisk avspaltbar beskyttelsesgruppe, omsettes under betingelsene for reduktiv alkylering med en forbindelse med formelen

hvor n betyr 1 eller 2, og R" betyr NH2 , NHCOR2 , NHS02 R3 eller N02 , og eventuelt avspaltes derefter beskyttelsesgruppen, ellerb) et aminoketon med formelen

hvor n og R" har den ovenfor angitte betydning, og R"' betyr hydrogen, CH2~ aryl, CO- (C-^-C^-alkyl) eller CO-aryl, reduseres, ellerc) fra en forbindelse med formelen

hvor n, og R"' har den ovenfor angitte betydning, og RIV betyr hydrogen eller en hydrogenolytisk avspaltbar gruppe, idet minst en av restene R"1 og RIV betyr en gruppe som skal avspaltes, fjernes denne (disse) gruppe(r) alt efter sin art ved hydrogenolyse resp. sur eller basisk forsepning, og eventuelt separeres de ifølge a) til c) oppnådde produkter i enantiomerene, og/eller de overfø res, når de dannes som baser, til syreaddisjonssalter, eller når de dannes som syreaddisjonssalter, til baser.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I hvor R-^ betyr COR2 , hvor R2 har den ovenfor angitte betydning.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I hvor R-^ betyr S02R3 hvor R^ har den ovenfor angitte betydning.