JPH0597805A - 新規シクロヘキシルベンズアミド誘導体、それらの調製法及びそれらの医薬への適用 - Google Patents

新規シクロヘキシルベンズアミド誘導体、それらの調製法及びそれらの医薬への適用

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JPH0597805A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 胃腸運動刺激剤に関する。 【構成】 下記一般式で表わされる化合物及び医薬的に
許容できる酸とのそれらの付加塩に関する。 〔式中、Ｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、メトキシ（Ｃ
1 −Ｃ3 アルコキシ）、Ｃ3 −Ｃ4 アルケニルオキシ及
びＣ5 −Ｃ6 シクロアルコキシ基、又はＲ2 （３位置で
の）及びそれらが結合される芳香族環と共に、２−３−
ジヒドロベンゾフラン環を形成し；Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4
は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ3
アルコキシ、アミノ、モノ（ジ）（Ｃ1 −Ｃ3 アルキ
ル）アミノ又は（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）カルボニルアミ
ノ基；Ｚはピペリジニル基、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ、ヒ
ドロキシエチル、（Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ）エチル及び
（Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ）メチル基、Ｃ1 −Ｃ3 アルキ
ル基又は２個のＣ1 −Ｃ3 アルキル基により４位置でヒ
ドロキシにより置換されているピペリジニル基、それら
のＮ−オキシド〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、強力な胃腸運動刺激剤である新
規のＮ−シクロヘキシルベンズアミド誘導体に関する。
多くのオルトパミド類は、たとえばＳｕｌｐｉｒｉｄｅ
（ＵＳ−Ａ−３，３４２，８２６）に由来する神経弛緩
剤又は抗嘔吐剤及び胃の運動刺激剤、たとえばＭｅｆｕ
ｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ（ＢＥ−Ａ−６２０，５４３）の
ような種々の薬理学的性質について知られている。後者
の製剤は、中枢神経系のドパミン作動性工程に対して作
用することが知られている。
【０００２】最近のベンズアミド化合物類、たとえばＣ
ｉｓａｐｒｉｄｅ（ＥＰ−Ａ−０７６，５３０）又はＲ
ｅｎｚａｐｒｉｄｅ（ＥＤ−Ａ−０９４，７４２）は、
中枢神経の抗ドパミン作動性効果の不在下で消化運動に
対してのそれらの活性について知られている。
【０００３】さらに、下記一般式：
【化９】 〔式中、Ｒは第三アミノ基、特にピペリジノ基であり、
そしてＲ′はベンズアミド環上のパラ又はメタ位置での
アルコキシ基である〕で表わされる化合物は、鎮痙性質
を有することが知られている（ＧＢ−Ａ−１，０１５，
９２１）。
【０００４】本発明者は、下記に定義される一般式
（Ｉ）により示され、そして特に、それらが多置換芳香
族環及び特に、オルト位置におけるアルコキシ基を含む
ことで上記化合物とは異なる化合物が、強力な胃腸運動
刺激活性を有し、そして中枢神経ドパミン作動性拮抗性
活性を欠き、ところが前記置換基を有さない化合物はそ
のような活性を有さないことを発見した。たとえば、一
般式Ｉに相当するが、しかしＲ1 ＝Ｒ3 ＝Ｒ4 がＨであ
り、そしてＲ2 が４−ペンチルオキシである、ＧＢ−Ａ
−１，０１５，９２１に記載されるタイプの化合物Ａ
は、本発明の化合物を試験するために使用される最高の
投与量で、腸の運動に対していづれの活性も示さない。
【０００５】従って、本発明は、下記一般式（Ｉ）：
【化１０】 〔式中、Ｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、メトキシ（Ｃ
1 −Ｃ3 アルコキシ）、Ｃ3 −Ｃ4 アルケニルオキシ及
びＣ5 −Ｃ6 シクロアルコキシ基から選択され、又はＲ
1 及びＲ2 （３位置での）は、一緒に及びそれらが結合
される芳香族環と共に、２−３−ジヒドロベンゾフラン
環を形成し、Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は、水素原子、ハロゲ
ン原子及びヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ、アミ
ノ、（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）アミノ又はジ（Ｃ1 −Ｃ3
アルキル）アミノ及び（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）カルボニ
ルアミノ基からお互い独立して選択され、そしてＺはピ
ペリジニル基及びＣ1 −Ｃ3 アルコキシ、ヒドロキシエ
チル、（Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ）エチル及び（Ｃ1 −Ｃ
3 アルコキシ）メチル基、Ｃ1 −Ｃ3 アルキル基又は２
個のＣ1 −Ｃ3 アルキル基により４位置でヒドロキシに
より置換されているピペリジニル基、それらのＮ−オキ
シド、特にＮ−オキシドがＺにより担持されるものから
選択される〕で表わされるベンズアミド及び医薬的に許
容できる酸とのそれらの付加塩に関する。
【０００６】本発明は、シクロヘキシル環により形成さ
れるシス関連形状及びトランス関連形状の立体異性体及
びそれらに対応する鏡像異性体を包含する。本発明にお
いて、アルキル又はアルコキシ基は、直鎖又は枝分れ鎖
の基又は環状部を有する基のいづれかを示す。
【０００７】本発明において、“医薬的に許容できる
塩”とは、所望しない効果を有さない化合物の生物学的
性質を付与する、酸との付加塩を示す。これらの塩は、
特に無機酸、たとえば塩酸、臭酸、硫酸、硝酸又はリン
酸及び有機酸、たとえは蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グ
リコール酸、蓚酸、フマル酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、
リンゴ酸及びパモール酸により形成されるものであり
得、酸金属塩として、ジナトリウムオルトホスフェート
及びモノカリウムスルフィットを挙げることができる。
【０００８】式Ｉの好ましい化合物は、芳香族環の２位
置にアルコキシ置換基、特にメトキシ、エトキシ又はシ
クロプロピルメトキシ基、４位置にアミノ置換基及び５
位置にクロロ基を有するものである。
【０００９】これらのベンズアミドの中で、一般式
（Ｉ）〔式中、Ｚはピペリジノ基、好ましくは１又は２
つのメチル基又はヒドロキシル基により４位置で置換さ
れているピペリジノ基である〕で表わされる化合物が、
特に好ましい。
【００１０】従って、好ましい化合物は、下記構造式
（IV) 又は（Ｖ）：
【化１１】 〔式中、Ｒ7 ＝ＣＨ3 ，Ｒ10＝Ｈ又はＲ7 ＝ＣＨ3 ＝Ｒ
10又はＲ7 ＝ＯＨ，Ｒ 10＝Ｈ及びＲ1 ＝ＯＣＨ3 ，ＯＣ
2 Ｈ5 又はシクロプロピルメトキシ〕を有する。
【００１１】式（Ｉ）の化合物は、下記の化学反応式に
従って、式（VI）〔式中、Ｒ1 ，Ｒ 2 ，Ｒ3 及びＲ4 は
上記の通りである〕で表わされる安息香酸と式（VII)
〔式中、Ｚは上記の通りである〕で表されるシス又はト
ランス形状のシクロヘキシルアミンとの縮合反応により
得られる：
【化１２】
【００１２】カップリング剤は、溶媒、たとえば塩化メ
チレン又はテトラヒドロフラン又はピリジンに使用され
るカルボニルジイミダゾール又はジシクロヘキシルカル
ボジイミドであり得る。
【００１３】式VIの安息香酸が塩基性アミノ又はアルキ
ルアミノ官能基を担持しない場合、それは、式 VIIのア
ミンとの反応の前、溶媒、トルエン中、塩化チオニルの
作用により酸塩化物の形で活性化され得る。
【００１４】式 VIIのアミンは、式 VII′のシス形状の
ジアステレオマー又は式 VII″のトランス形状のジアス
テレオマーのいづれかを導びくいくつかの異なったルー
トにより得られる。
【００１５】ルート１ 式 VII′の化合物は、下記のように式VIII′のシス−ア
ミンとテトラヒドロフラン中、水素化物、たとえば水素
化リチウムアルミニウムとの反応により得られる：
【化１３】
【００１６】同様に、式 VII″の化合物は、下記のよう
に式VIII″のアミドの還元により得られる：
【化１４】
【００１７】化合物VIIIは、次の化学反応式に従って、
対応するβ−アミノ酸から３段階で得られる：
【化１５】
【００１８】段階１は、すでに文献に記載されているよ
うに（Act. Chim. Acad. Scient. Hung 99 (22), 175〜
192 (1979)) 、アシル基、たとえばトリフルオロアセチ
ル、又はウレタン基、たとえばベンジルオキシカルボニ
ル又はβ−ブトキシカルボニル、又はペプチド合成で通
常使用されるいづれか他の基により第一アミンを保護す
ることから成る。
【００１９】段階２は、式（Ｉ）の調製のために記載さ
れる方法の１つ又はクロロホルメートから得られる混合
された無水物の中間体形成による、基Ｚの縮合反応を含
んで成る。
【００２０】段階３は、トリフルオロアセチルの場合、
アルカリ媒体、ベンジルオキシカルボニル基の場合、触
媒水素化又はｔ−ブトキシカルボニル基の場合、塩化メ
チレン中、トリフルオロ酢酸を用いて、アミン官能基か
らの保護を解除することから成る。
【００２１】シス又はトランス関連の形状の出発β−ア
ミノ酸は、すでに文献に記載される方法により得られ
る。
【００２２】光学的に純粋な化合物VII の調製は、光学
的活性のアミン、たとえばシンコノジンの助けにより得
られる塩の形で、Ｎ−保護された、たとえばＮ−ベンゾ
イル化されたβ−アミノ酸の立体選択的結晶化により行
なわれ得る。このタイプの解法は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．（１９７０），１５９７〜１６００に記載される。
次に、光学的に純粋なβ−アミノ酸が、次の化学反応の
順序によりジアミンVII に転換される：
【化１６】
【００２３】段階１は、すでに記載された方法による基
Ｚの縮合反応を包含する。段階２は、水素化物、たとえ
ばＡｌＬｉＨ4 による第三アミド官能基の選択的還元か
ら成る。段階３は、水性酸媒体におけるベンゾイル基の
加水分解から成る。その反応の順序は、１つの又は他の
鏡像異性体に対して行なわれる。
【００２４】光学的に純粋な化合物を得るためのもう１
つの方法は、リパーゼ、たとえばブタ肝臓リパーゼの助
けによるジメチル１，２−シクロヘキセ−４−エンジカ
ルボキシレートの立体選択加水分解を実施することから
成る。光学的に純粋なβ−アミノ酸は、酸エステルに対
して実施されるクルチウス転位の後に得られる。
【００２５】このタイプの方法論は、Tetrahedron Lett
ers (1984), 25, 2557〜2560に記載される。シクロヘキ
セン二重結合は、触媒、たとえば木炭上パラジウムの存
在下での水素化により減じられる。この段階は、使用さ
れる保護基に依存して、操作の順序において、いづれか
の時点でも実施され得る。これらのβ−アミノ酸は、上
記方法により、ジアミンVII に転換される。
【００２６】ルート２ 式VII の化合物は、下記化学反応に従って、シクロヘキ
サノンに対するマンニッヒ反応、続く、オキシム又はイ
ミン、たとえばベンジルアミンにより得られるもののい
づれかを通して進行する還元性アミン化反応によりまた
得られる：
【化１７】
【００２７】この場合、シス及びトランス化合物の混合
物が得られ、この割合は、最終段階に使用される還元剤
により変化する。たとえば、式（IX）のケトンから得ら
れるオキシムは、イソアミルアルコール中、ナトリウム
の助けによる還元によりトランス−アミン VII″を主に
生成し、そして水素化物ＡｌＬｉＨ4 を用いての還元に
続いては、シス−アミン VII′を主に生成する。
【００２８】ルート３ 一般式 VII″の化合物はまた、テトラヒドロフラン中、
Ｋセレクトリド（式Ｋ（ｓ−Ｂｕ）−３ＢＨ）の助けに
よる還元によりケトンIXからも得られる。
【００２９】次に、その得られるシス−アルコールが、
メシレートを通して活性化され、そして次に第一アミン
を生成できる官能基、たとえばアジド又はフタルイミド
基が置換基として導入される。次に、その前駆体が、文
献上知られている方法によりアミンに転換される。その
反応は次の通りである：
【化１８】 〔式中、Ｑ＝Ｎ3 、フタルイミド〕。
【００３０】次の例は、式Ｉの化合物の調製を例示す
る。
【実施例】例１ Ｎ−〔シス−２−（４−メチルピペリジノメチル）シク
ロヘキシル〕−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
ベンズアミド。 カルボニルジイミダゾール（２．９５ｇ；１８．２ｍモ
ル）を、ＴＨＦ（５０ml）中、４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシ安息香酸（３．６７ｇ；１８．２ｍモ
ル）の溶液に添加する。周囲温度で時間の攪拌の後、シ
ス２−（４−メチルピペリジノメチル）シクロヘキシル
アミン（３．８３ｇ；１８．２ｍモル）を、ＴＨＦ（１
５ml）の溶液として添加する。その反応混合物を、周囲
温度で一晩攪拌する。その混合物を減圧下で蒸発せしめ
る。残渣を塩化メチレンに取り、そして炭酸水素ナトリ
ウムの８％水溶液及び次に水により洗浄する。
【００３１】有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、
そして溶媒を減圧下で除去し、結晶（５．８７ｇ；８３
％）を得、これをイソプロピルエーテル／アセトン（８
／２）の混合物から再結晶化する。 融点：１４１〜１４２℃。 ＩＲ：（Ｃ＝Ｏ）：１６３８／cm（ＣＨＣｌ3 ）。
【００３２】例２ Ｎ−〔シス−２−（４−メチルピペリジノメチル）シク
ロヘキシル〕−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
ベンズアミド塩酸塩水和物。 前記例から得られた生成物（４．５６ｇ）を、無水エタ
ノール（１５ml）に溶解し、そしてエチルエーテル
（４．３ml）中、塩酸の４Ｎ溶液により処理する。その
混合物を濃縮し、そしてその塩酸塩を、水（３０ml）の
添加により水和物（水５．４％）の形で結晶化する。 融点：５８〜１４５℃（分解）。 ＩＲ：（Ｃ＝Ｏ）：１６２７／cm（ＫＢｒ）。
【００３３】例３ Ｎ−〔トランス−２−（４−メチルピペリジノメチル）
シクロヘキシル〕−４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キシベンズアミド二塩酸塩。 この生成物を、トランス−２−（４−メチルピペリジノ
メチル）シクロヘキシルアミンを用いて例１におけるよ
うにして調製する。生成物を、塩化メチレン／酢酸エチ
ル／メタノール／アンモニア（８５／１５／５／０．
３）のシステムにより溶離するシリカカラム上でのクロ
マトグラフィー処理により精製する。得られる油状物を
クロロエタンにより処理し、溶媒を蒸発し、そして残渣
をアセトンに取り、結晶を得る。 ｍ．ｐ．：１８２〜１８４℃。 ＩＲ：（Ｃ＝Ｏ）：１６４６／cm（ＫＢｒ）。
【００３４】例４ Ｎ−〔シス−２−（４，４−ジメチルピペリジノメチ
ル）シクロヘキシル〕−４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド塩酸塩１／２水和物。生成物を、
シス−２−（４，４−ジメチルピペリジノメチル）シク
ロヘキシルアミンから例３におけるようにして調製す
る。 ｍ．ｐ．：１３２〜１５３℃（分解）。 ＩＲ：（Ｃ＝Ｏ）：１６１７／cm（ＣＨＣｌ3 ）。
【００３５】他の化合物を、安息香酸及びその対応する
シクロヘキシルアミン誘導体を用いて、同一の方法によ
り得る。３−クロロ−２，４，６−トリメトキシ安息香
酸のためには、酸塩化物が、中間体活性種として使用さ
れる。これらの化合物の特徴は、表１〜４に列挙され
る。
【００３６】
【表１】
【００３７】
【表２】
【００３８】
【表３】
【００３９】
【表４】
【００４０】次の例は、式 VIIのシクロヘキシルアミン
の調製を例示する。例Ａ シス−２−（４−メチルピペリジノメチル）シクロヘキ
シルアミン。 ａ） １−〔シス（２−トリフルオロアセトアミドシク
ロヘキシルカルボニル）〕−４−メチルピペリジン。 ベンゼン溶液（５０ml）中、シス−２−トリフルオロア
セトアミドシクロヘキサンカルボン酸クロリド（８．６
１ｇ；３３ｍモル）を、ベンゼン（２０ml）に溶解され
た４−メチルピペリジン（８．３ｇ；８３ｍモル）によ
り滴下処理する。その反応混合物を周囲温度で１時間３
０分維持し、その後、溶媒を蒸発する。残渣をクロロホ
ルムに取り、そして有機相を水により洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥せしめ、そして次に、減圧下で蒸発す
る。得られた生成物を、ベンゼン／石油エーテル混合物
から再結晶化する。 ｍ．ｐ．：１３５．５℃。 ＩＲ：（Ｃ＝Ｏ）：１７１８〜１６２１．５／cm（ＣＨ
Ｃｌ3 ）。
【００４１】ｂ） １−〔シス（２−アミノシクロヘキ
シルカルボニル）〕−４−メチル−ピペリジン。 １−〔シス（２−トリフルオロアセトアミドシクロヘキ
シル）カルボニル〕−４−メチルピペリジン（８．８
ｇ；０．０２７モル）を、９５％エタノール（２５０m
l）に溶解し、そして次に９５％エタノール（５０ml；
０．０５モル）中、水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液を添加
する。その反応混合物を周囲温度で４８時間攪拌し、そ
して次に減圧下で蒸発する。残渣をクロロホルムに取
り、１ＮのＮａＯＨにより洗浄し、そして有機相をＮａ
2 ＳＯ4 上で乾燥せしめ、そして蒸発し、黄色の油状物
を得る。 ＩＲ：（Ｃ＝Ｏ）：１６２１／cm（ＣＨＣｌ3 ）。
【００４２】ｃ） シス−２−（４−メチルピペリジノ
メチル）シクロヘキシルアミン。 １−〔シス（２−アミノシクロヘキシル）カルボニル〕
−４−メチルピペリジン（６．５７ｇ；０．０２９３モ
ル）を、テトラヒドロフラン（２５ml）に溶解し、そし
てテトラヒドロフラン（５０ml）中、ＡｌＬｉＨ
4 （２．２２ｇ；０．０５８６モル）の懸濁に滴下す
る。添加の最後で、反応混合物を２４時間、還流し、そ
して次に注意して水（２．３ml）、次に１５％水酸化ナ
トリウム溶液（２．３ml）及び次に水（５ml）を添加す
ることによって加水分解する。
【００４３】アルミニウム塩を、濾過により除去し、そ
してテトラヒドロフランを真空下で蒸発する。残渣を酸
性溶液に取り、１５％の水酸化ナトリウム溶液を用いて
アルカリ性にし、そしてクロロホルムにより抽出する。
有機相をＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥せしめ、そして真空下で
蒸発する。残渣を蒸留により精製する。 ｂ．ｐ．（２７Ｐａ）：８６〜８７℃。
【００４４】例Ｂ シス−２−（４，４−ジメチル−ピペリジノメチル）シ
クロヘキシルアミン。 ａ）１−〔シス（２−トリフルオロ−アセトアミドシク
ロヘキシル）カルボニル〕−４，４−ジメチルピペリジ
ン。 生成物を、４，４−ジメチルピペリジンを用いて、例
Ａ，ａ）に記載される方法を用いて得る。残渣油状物
を、石油エーテル／酢酸エチル（８０／２０）混合物か
ら結晶化する。 ｍ．ｐ．：９７〜１０６℃。 ＩＲ（Ｃ＝Ｏ）：１７１７．８〜１６２２．０／cm（Ｃ
ＨＣｌ3 ）。
【００４５】ｂ）１−〔シス−２−（２−アミノシクロ
ヘキシル）カルボニル〕−４，４−ジメチルピペリジ
ン。 ａ）で得られた生成物を、例Ａ，ｂ）に記載される方法
を用いて脱トリフルオロアセチル化し、油状物を得る。 ＩＲ（Ｃ＝Ｏ）：１６２１／cm（ＣＨＣｌ3 ）。
【００４６】ｃ）シス−２−（４，４−ジメチル−ピペ
リジノメチル）シクロヘキシルアミン。 １−〔シス−（２−アミノシクロヘキシル）カルボニ
ル〕−４，４−ジメチルピペリジンを、例Ａ，ｃ）に記
載される方法を用いて、ＡｌＬｉＨ4 により還元する。
得られた油状物を蒸留する。 ｂ．ｐ．（５３Ｐａ）：１１２℃。 他のシスシクロヘキシルアミン誘導体を、同じ方法によ
り得、そして表５及び６に報告する。
【００４７】
【表５】
【００４８】
【表６】
【００４９】例Ｎ トランス−２−（４−メチルピペリジノメチル）シクロ
ヘキシルアミン。 ａ）２−（４−メチルピペリジノメチル）シクロヘキシ
ルアミン。 シクロヘキサノン（４７．５ｇ；０．４８４モル）を、
ホルムアルデヒド（３７％水溶液３６ｇ）、塩酸（３７
％水溶液１．７ml）、塩酸（３６％水溶液１．７ml）及
び４−メチルピペリジン（４０ｇ；０．４モル）を含む
９５％エタノールに溶解する。その溶液を４時間、還流
する。エタノールを真空下で蒸発し、そして残渣を２Ｎ
の塩酸溶液に取る。水性相をエーテルにより洗浄し、１
５％の水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性に
し、そして次に、塩化メチレンにより抽出する。有機相
をＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥せしめ、そして溶媒を真空下で
蒸発する。得られた油状物を蒸留する。 ｂ．ｐ．（２７Ｐａ）：８５〜９０℃。 ＩＲ（Ｃ＝Ｏ）：１７０６（ＣＨＣｌ3 ）。
【００５０】ｂ）２−（４−メチルピペリジノメチル）
シクロヘキサノンオキシム。 ２−（４−メチルピペリジノメチル）シクロヘキサノン
（２０．８ｇ；０．１モル）を、エタノール（１００m
l）に溶解する。水（１５ml）に溶解されたヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（７．５４ｇ；０．１０９モル）を、前
記溶液に添加する。その反応混合物を周囲温度で１時
間、攪拌する。溶媒を真空下で蒸発し、そして残渣をク
ロロホルムに取り、そして２Ｎの水酸化ナトリウム水溶
液により洗浄する。有機相をＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥せし
め、そして蒸発し、白色の粉末を得る。 ｍ．ｐ．：１１３〜１１６．５℃。
【００５１】ｃ）２−（４−メチルピペリジノメチル）
シクロヘキシルアミン。 前記例で得られたオキシム（１３．５ｇ；０．０６モ
ル）を、アミルアルコール（２００ml）に溶解する。ナ
トリウム（８．３３ｇ；０．３６モル）を、軽い煮沸を
維持するために、少量で添加する。添加の最後で、反応
混合物を冷却し、そして次に、２ＮのＨＣｌ水溶液を用
いて酸性化する。水性相を酢酸エチルにより抽出し、１
５％水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリ性にし、そ
して次に塩化メチレンにより抽出する。有機相をＮａ2
ＳＯ4 上で乾燥せしめ、そして次に蒸発する。残留油状
物を蒸留する。得られた生成物は、約７５％のトランス
−２−（４−メチルピペリジノメチル）−シクロヘキシ
ルアミンを含む。純粋なジアステレオマーを、ベンズア
ミド段階で単離する。 ｂ．ｐ．（２７Ｐａ）：９４〜９８℃。
【００５２】例Ｏ （Ｓ，Ｓ）−及び（Ｒ，Ｒ）−２−（４−メチルピペリ
ジノメチル）シクロヘキシルアミン。 ａ）１−〔２（Ｒ）−ベンズアミド−（Ｓ）−シクロヘ
キシルカルボニル〕−４−メチルピペリジン。 ２−（Ｒ）−ベンズアミド−（Ｓ）−シクロヘキシルカ
ルボン酸（８．８７ｇ）を、テトラヒドロフラン２００
mlに溶解する。カルボニルジイミダゾール（５．８２
ｇ）を添加した後、その反応混合物を周囲温度で１時間
３０分間、攪拌する。テトラヒドロフラン２０ml中、４
−メチルピペリジンの溶液を添加し、そしてその反応混
合物をさらに４８時間攪拌する。溶媒を真空下で除去
し、そして残渣を塩化メチレンに取る。有機相を、１Ｎ
のＨＣｌ５０mlにより２度、１ＮのＮａＯＨ５０mlによ
り２度及び次に水５０mlにより２度洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ
4 上で乾燥せしめ、そして減圧下で蒸発する。油状物１
１．１６ｇ（９４％）を得る。 〔α〕578 20 ＝−４７．９°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）；Ｉ
Ｒ＝１７３１（弱い）、１６４８，１６２０／cm（ＣＨ
Ｃｌ3 ）
【００５３】ａ′）１−〔２（Ｓ）−ベンズアミド−
（Ｒ）−シクロヘキシルカルボニル〕−４−メチルピペ
リジンを、前記と同じ方法により対掌体から得る。 〔α〕578 20 ＝＋４９．２°；（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）；
ＩＲ＝１７３０（弱い）、１６４８，１６１９／cm（Ｃ
ＨＣｌ3 ）。
【００５４】ｂ）Ｎ−ベンゾイル−２（Ｒ）−（４−メ
チルピペリジノメチル）−（Ｒ）−シクロヘキシルアミ
ン。 テトラヒドロフラン２０mlに溶解された、段階ａ）で得
られた生成物（１０，３８ｇ）を、０℃に冷却されたテ
トラヒドロフラン１３０ml中、ＡｌＬｉＨ4 （２．４
ｇ）の懸濁液に滴下する。添加の最後で、その混合物を
６０℃で４５分間加熱する。その混合物を冷却し、そし
て次に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１２ml）を用いて加水
分解する。不溶性物質を濾過により除去し、そして濾液
を真空下で蒸発する。残渣を１Ｎの塩酸に溶解する。水
性相を酢酸エチルにより洗浄し、そして次に２Ｎの水酸
化ナトリウム溶液を用いてアルカリ性にする。生成物を
酢酸エチルにより抽出する。有機相をＮａ2 ＳＯ4 上で
乾燥せしめ、そして次に、減圧下で蒸発する。所望する
生成物を、石油エーテル／酢酸エチル（９５／５）の混
合物から結晶化し、そして濾過により集める： ６．５３ｇ（６５％）。 〔α〕578 20 ＝−６７．１°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。 ｍ．ｐ．＝８９〜９１℃。
【００５５】ｂ′）Ｎ−ベンゾイル−２（Ｓ）−（４−
メチルピペリジノメチル）−（Ｓ）−シクロヘキシルア
ミンを、ａ′）で得られた生成物から、同じ方法により
得る。 〔α〕578 20 ＝＋６７．２°。 ｍ．ｐ．＝７９．５〜８４．５℃。
【００５６】ｃ）（Ｒ，Ｒ）−２−（４−メチルピペリ
ジノメチル）−シクロヘキシルアミン。 段階ｂ）で得られた生成物（６．４３ｇ）を、６ＮのＨ
Ｃｌ５５mlに溶解する。その混合物を５日間、還流す
る。その混合物を酢酸エチルにより抽出し、濃水酸化ナ
トリウム溶液を用いてアルカリ性にし、そして酢酸エチ
ル１００mlにより３度抽出する。有機相をＮａ2 ＳＯ4
上で乾燥せしめ、そして次に、減圧下で蒸発する。ジア
ミンを、油状物の形で得る（４．１７ｇ；９７％）。 〔α〕D 20＝−２５．２°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。
【００５７】ｃ′）同じ方法で、ｂ′）で得られた生成
物から、（Ｓ，Ｓ）−２−（４−メチルピペリジノメチ
ル）−シクロヘキシルアミンを得る。 〔α〕D 20＝＋２５．２°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。 ２種の試験、すなわち固形物の胃でのから化及びアポモ
ルフィンにより誘発される常同症への拮抗作用における
式Ｉの化合物の性質を示す結果が下記に与えられる。最
初の試験は、消化運動に対する生成物の活性の例示を可
能にし、そして第２の試験は、中枢ドパミン作動性拮抗
効果の不在の確認を可能にする。
【００５８】消化運動に対する活性 胃のから化を、約１５０ｇの体重の雄のＳｐｒａｇｕｅ
Ｄａｗｌｅｙラットで研究する。ゼロ日目、遅延され
た胃のから化モデルを創造するために、後１横隔膜迷走
神経切断を行なう。７日目、試験される生成物又はプラ
シーボを、動物の食道又は腹腔内に投与する（ＴＯ）。
Ｔ＋１５分で、直径１mmのｎ個の不消化粒子を胃内に投
与する。動物をＴ＋３時間で安楽死せしめ、そして胃の
中に残る粒子を計数する。胃のから化は、胃に残った粒
子の百分率により表わされる。
【００５９】それは、迷走神経切断を受けたラットの場
合、３０％以下であり；比較して、それは、側腹切開の
みを受けた動物においては、５０％以上であった。
【００６０】少なくとも３回の用量が個々の化合物のた
めに試験され（用量当たり最少１０匹の動物）、そして
陽性対照（メトクロプラミド、５mg／kg）が平行して常
に行なわれる。その統計学的比較は、Ｍａｎｎ ａｎｄ
Ｗｈｉｔｅｎｅｙ非−パラメーター試験を使用する。
得られる結果は、表７及び８に与えられる。生成物が活
性的であることがわかった場合、その最少有効用量（Ｍ
ＥＤ）及びこの用量で観察される可能性（対照値の倍数
の形で）が決定される。生成物が試験された最少用量か
ら活性的である場合、そのＭＥＤは、この用量以下であ
るか又は等しい（≦）と言われる。
【００６１】中枢ドパミン作動性拮抗活性 頬側球体の常同症が、アポモルフィン塩酸塩（１mg／k
g）の皮下注射により約１５０ｇの体重の雄のＳｐｒａ
ｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに誘発される。研究される
生成体を、アポモルフィンの注射の３０分前、腹腔内投
与する。動物を、この注射の１５，３０，４５，６０，
７５及び９０分後、観察する。
【００６２】常同症の強度を、０（異常な運動の不在）
〜３（なめる及び／又は強度の又は永久的なそしゃく）
の範囲の等級システムを用いて評価し、そして９０分間
にわたって累積評点の形で表わす。
【００６３】少なくとも２回の用量を個々の生成物のた
めに試験し（用量当たり最少６匹の動物）、そして陽性
対照（メトクロプラミド、３mg／kg）を平行して常に行
なう。その統計学的比較はＭａｎｎ ａｎｄ Ｗｈｉｔ
ｅｎｅｙ非−パラメーター試験を使用する。得られる結
果は、表７及び８に与えられる。生成物が不活性（Ｉ
Ｎ）である場合、試験される最高用量が示され；生成物
が活性である場合、有効用量（ＥＤ）及び観察される％
阻害率が示される。
【００６４】
【表７】
【００６５】
【表８】
【００６６】式Ｉの化合物は、胃腸運動性を刺激するた
めに使用され得る。それらは、消化疾患、たとえば胃不
全麻痺、胃食道逆流、消化不良、便秘及び刺激性結腸又
は小腸症候群のいくらかの形を処理するために使用され
る。これらの化合物又は医薬的に許容できる酸とのそれ
らの付加塩は、広範囲の種類の医薬組成物の形でヒトに
投与され得る。従って、本発明はまた、活性成分とし
て、式Ｉの化合物又は医薬的に許容できる酸とのそれら
の付加塩の１種を含んで成る治療組成物にも関する。
【００６７】活性成分は、経口、静脈内、皮下又は非経
口投与され得、そして０．０５mg〜５０mgの毎日の用量
のために１回又は数回に分けて投与され得る。治療組成
物は、単位当たり０．０５〜５０mgの活性成分を含むこ
とができる。経口投与のためには、それらは、医薬分野
に通常使用される賦形剤の１つを含む錠剤又はカプセル
の形で存在することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１１ 8829−4Ｃ (72)発明者 ミシエル ペレ フランス国，78990 エランクール，シユ マン ドウ ラ ユリン，６ (72)発明者 アラン ルノート フランス国，92500 リユエイユ マルメ ゾン，リユ ドウ ラ シヤペル，32

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式： 【化１】 〔式中、Ｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、メトキシ（Ｃ
    1 −Ｃ3 アルコキシ）、Ｃ3 −Ｃ4 アルケニルオキシ及
    びＣ5 −Ｃ6 シクロアルコキシ基から選択され、又はＲ
    1 及びＲ2 （３位置での）は、一緒に及びそれらが結合
    される芳香族環と共に、２−３−ジヒドロベンゾフラン
    環を形成し、Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は、水素原子、ハロゲ
    ン原子及びヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ、アミ
    ノ、（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）アミノ又はジ（Ｃ1 −Ｃ3
    アルキル）アミノ及び（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）カルボニ
    ルアミノ基からお互い独立して選択され、そしてＺはピ
    ペリジニル基及びＣ1 −Ｃ3 アルコキシ、ヒドロキシエ
    チル、（Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ）エチル及び（Ｃ1 −Ｃ
    3 アルコキシ）メチル基、Ｃ1 −Ｃ3 アルキル基又は２
    個のＣ1 −Ｃ3 アルキル基により４位置でヒドロキシに
    より置換されているピペリジニル基、それらのＮ−オキ
    シドから選択される〕で表わされる化合物及び医薬的に
    許容できる酸とのそれらの付加塩。
  2. 【請求項２】 下記一般式： 【化２】 〔式中、Ｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、メトキシ（Ｃ
    1 −Ｃ3 アルコキシ）、Ｃ3 −Ｃ4 アルケニルオキシ及
    びＣ5 −Ｃ6 シクロアルコキシ基から選択され、又はＲ
    1 及びＲ2 （３位置での）は、一緒に及びそれらが結合
    される芳香族環と共に、２−３−ジヒドロベンゾフラン
    環を形成し、Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は、水素原子、ハロゲ
    ン原子及びヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ、アミ
    ノ、（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）アミノ又はジ（Ｃ1 −Ｃ3
    アルキル）アミノ及び（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）カルボニ
    ルアミノ基からお互い独立して選択され、そしてＺはピ
    ペリジニル基及びＣ1 −Ｃ3 アルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ3
    アルコキシ）エチル及び（Ｃ 1 −Ｃ3 アルコキシ）メチ
    ル基、直鎖又は枝分れ鎖のＣ1 −Ｃ3 アルキル基又は２
    個のＣ1 −Ｃ3 アルキル基により４位置でヒドロキシに
    より置換されているピペリジニル基、それらのＮ−オキ
    シドから選択される〕で表わされる化合物及び医薬的に
    許容できる酸とのそれらの付加塩。
  3. 【請求項３】 下記一般式： 【化３】 〔式中、Ｒ1 はＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基である〕で表わ
    される請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 がメトキシ基である請求項３記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 がエトキシ又はシクロプロピルメト
    キシ基である請求項３記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｚがピペリジノ、４−メチルピペリジ
    ノ、４，４−ジメチルピペリジノ又は４−ヒドロキシピ
    ペリジノ基である請求項３，４又は５のいづれか１項記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】 下記一般式： 【化４】 〔式中、Ｒ7 はメチル基であり、そしてＲ10は水素原子
    である〕で表わされる請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 下記一般式： 【化５】 〔式中、Ｒ7 及びＲ10はメチル基である〕で表わされる
    請求項６記載の化合物。
  9. 【請求項９】 下記一般式： 【化６】 〔式中、Ｒ7 はヒドロキシ基であり、そしてＲ10は水素
    原子である〕で表わされる請求項６記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方
    法であって、縮合反応が、下記一般式： 【化７】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は請求項１に記載さ
    れる通りである〕で表わされる安息香酸と、下記一般
    式： 【化８】 〔式中、Ｚは請求項１に記載される通りである〕で表わ
    されるシクロヘキシルアミンとの間で行なわれることを
    特徴とする方法。
  11. 【請求項１１】 前記反応が、カルボニルジイミダゾー
    ル及びジシクロヘキシルカルボジイミドから選択された
    カップリング剤の存在下で行なわれる請求項１０記載の
    方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜９のいづれか１項記載の化
    合物の有効量及び医薬的に許容できるキャリヤーを含ん
    で成る治療組成物。
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