NO843548L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye corticoderivater - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av nye corticoderivaterInfo
- Publication number
- NO843548L NO843548L NO843548A NO843548A NO843548L NO 843548 L NO843548 L NO 843548L NO 843548 A NO843548 A NO 843548A NO 843548 A NO843548 A NO 843548A NO 843548 L NO843548 L NO 843548L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- alkyl group
- carbon atoms
- general formula
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical class O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 title description 2
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical class C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 53
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 40
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940051868 antimigraine drug corticosteroid derivative Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 9
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 11
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 abstract 1
- 208000032041 Hearing impaired Diseases 0.000 abstract 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 abstract 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 31
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- -1 chloropropyl Chemical group 0.000 description 13
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N monomethyl succinate Chemical compound COC(=O)CCC(O)=O JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 4
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- DVDMHNNCRXYJLU-UHFFFAOYSA-N methoxymethanetriol Chemical compound COC(O)(O)O DVDMHNNCRXYJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- MFOMDTCBCZQHQZ-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanetriol Chemical compound CCOC(O)(O)O MFOMDTCBCZQHQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- ZLMGJSDPCYCCQB-UHFFFAOYSA-N propoxymethanetriol Chemical compound CCCOC(O)(O)O ZLMGJSDPCYCCQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYJIRAVZMKUVPC-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloroethane;methanol Chemical compound OC.CC(Cl)Cl WYJIRAVZMKUVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-N 4-Ethoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CCC(O)=O LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMNBFURSYZQBR-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CCCC(O)=O MYMNBFURSYZQBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 241001448862 Croton Species 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 208000016621 Hearing disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWILYWWHXDGKQA-UHFFFAOYSA-M potassium propanoate Chemical compound [K+].CCC([O-])=O BWILYWWHXDGKQA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004331 potassium propionate Substances 0.000 description 1
- 235000010332 potassium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-1-olate Chemical compound [Na+].CCC[O-] RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye corticoderivater.
Corticoderivater har en anti-inflammatorisk aktivitet og er nyttige farmasøytiske forbindelser. Som corticoderivater er i japansk patentsøknad nr. 73765/79 vist oksyge-nerte kortikoder og i japansk patentsøknad nr. 36248/79 er vist cortico 17o<l-karbonater. Imidlertid er det behov for derivater som er mere effektive som farmasøytiske forbindelser. I henhold til oppfinnelsen er det fremstilt nye corticoderivater som er funnet å ha en sterk topisk anti-inf lammatorisk aktivitet og meget svake uheldige systemiske reaksjoner og at de er nyttige for behandling av akutt og kronisk eksem, eksema seborikum, kontakt dermatitt, atopisk dermatitt, psoriasis, astma, allergisk rhinitis, vasomotor rhinitis, hemorider, hørselsforstyrrel-ser, synsforstyrrelser, stomatitis, etc.
De nye corticoderivatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er representert ved den generelle formel (I): /'hvori A er gruppen
X er hydrogen
eller halogen; Y er hydrogen, en oksogruppe eller alfa-eller beta-halogen, hydroksylgruppe eller alkylgruppe med 1-10 karbonatomer; m er 0 eller 1; n er 0 eller et heltall i området 2-5; R"*" er en hydroksylgruppe, halogen, eller
en gruppe representert med formelen (II): (hvori R 4 er en alkylgruppe eller halogenert alkylgruppe med 1-10 karbona tomer), eller en gruppe representert med formelen (III) :
(hvori R~* er en alkylgruppe eller halogenert alkylgruppe med 1-10 karbonatomer); R<2>er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer i oC- eller-stillingen; R er en alkygruppe med 1-10 karbonatomer og bindingen mellom og C~er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, forutsatt at når m er 0 er n lik 0 og Y er en oksogruppe og når m er 1 er n et heltall i området 2-5/.
Som innledningsvis forklart er de nye derivatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen representert ved den ovenfor viste formel (I).
I den nevnte formel er X hydrogen eller halogen såsom fluor, klor, brom eller jod og fluor og klor er spesielt foretrukne.
Y er hydrogen, en oksogruppe eller en oi. - eller ( 2>-halogen, hydroksylgruppe eller alkylgruppe med 1-10 karbonatomer såsom metyl, etyl, propyl og butylgrupper etc. og hydrogen eller en oksogruppe er spesielt foretrukket.
m er 0 eller 1. n er 0 eller et heltall i området 2-5 og 0, 2 og 3 er spesielt foretrukne. Når m er 0 er også n 0 og Y er en oksogruppe når m er lik 1, og n er da et heltall i området 2-5.
R"*" er en hydroksylgruppe, halogen, såsom fluor, klor, brom eller jod, en gruppe representert ved formelen (III): (hvori R 4 er en alkylgruppe eller halogenert alkylgruppe med 1-10 karbonatomer), eller er en gruppe representert med formelen (IV):
(hvori R 5 er en alkylgruppe eller halogenert alkylgruppe med 1-10 karbonatomer), og halogen er spesielt foretrukket.
Eksempler på R^ og R^ er alkylgrupper med 1-10 karbonatomer, såsom metyl, etyl, propyl og butyl, etc. og halogenerte alkylgrupper med 1-10 karbonatomer såsom trifluor-metyl, fluormetyl, klormetyl, kloretyl og klorpropyl, etc.
R^ er en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer såsom metyl, etyl, propyl og butyl, etc. og metyl og etyl grupper er spesielt foretrukne.
R 2er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer såsom metyl, etyl, propyl og butyl, etc. og enten <^,-s til-lingen eller /(9-stillingen er akseptabel. Spesielt er tc-metyl og ^-metylgrupper foretrukne.
Som spesifikke eksempler på corticoderivater fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan nevnes 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-metylkarbonat; 9a-f luor-16f}-metyl-l, 4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-mety1-karbonat 21-propionat; 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-metylkarbonat 21-trifluormetan-sulfonat; 21-klor-9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion 17a-metylkarbonat; 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-etylkarbonat; 9 a-fluor-16a-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-metylkarbonat; 9a-fluor-163-metyl-4-pregnen-113»17a,21-trion 17a-metylkarbonat; 21-klor-9a-fluor-163_metyl-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion-17a-etylkarbonat; 9 a-fluor-16 3-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-propylkarbonat; 21-klor-9a-fluor-163_metyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion 17a-propylkarbonat; 21-klor-9a-fluor-16a-metyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6, 20-trion 17a-metylkarbonat; 21-klor-9a-fluor-163_metyl-4-pregnen-17a-ol-3,6,11,20-tetraon 17a-metylkarbonat; 21-klor-9a-f luor-163-metyl-l, 4-pregnadien-17a--ol-3 ,6,11, 20-tetraon 17a-etylkarbonat; 9a,21-diklor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,lVa-diol-3,6,20-trion 17a-raetylkarbonat; 9a-fluor-163-metyl-pregna-1,4-dien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-metylkarbonat 21-metansulfonat; 9a-fluor-163-metyl-pregna-1,4-dien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-metylkarbonat 21-klorbutylat; 9a-fluor-21-klor-pregna-l,4-dien-113,17a-diol-3,6,21-trion 17a-etylkarbonat; 9a,21-difluor-163_metyl-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion-17a-etylkarbonat; 9a-fluor-21-jod-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6, 20-trion 17a-etylkarbonat; 4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat) ; 4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat); 4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat)21-propionat; 9a-fluor-163_metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat); 9a-fluor-16a-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat) ; 9a-fluor-163-mety1-1, 4-pregnadien-113,17a, 21-triol-3, 20-dion 17a- (|3-metoksykarbonylpropionat) 21-propionat; 9a-fluor-163~metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion 17a-(3_metoksykarbo-
+/triol-3,6,20-
nylpropionat)21-metansulfonat; 9 a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion 17a-(3~etoksykarbonylpropionat; 21-klor-9a-fluor-1,4-pregnadien-113/17a-diol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat); 21-klor-9a-fluor-163-metyl-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat) ; 21-klor-9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion-17a-(3-etoksykarbonylpropionat); 21-klor-9a-fluor-16 3-metyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion 17a-(y-metoksykarbonylbutyrat); 21-klor-9a-fluor-163-metyl-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion 17a-(y-etoksykarbonylbutyrat); 9a,21-difluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat); 21-klor-9a-fluor-16a-mety1-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion-17a-(3-metoksykarbonylpropionat); 9a,21-diklor-163_ metyl-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat) ; 21-klor-9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat) ; 21-klor-9a-fluor-16a-metyl-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat); 21-klor-9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion 17a-(y-metoksykarbonylbutyrat); 21-klor-9a-fluor-163-metyl-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion 17a- (3-etoksykarbonylpropionat) ; 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat) 21-propionat; 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a, 21-triol-3,6,20-trion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat)21-metansulf onat ; 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a-21-triol-3,6,20-trion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat); 9a-klor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat); 6a,9a-difluor-163-metyl-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat) ; 9a-fluor-6a,163-dimetyl-l,4-pregnadien-113/17a,21-triol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat); 9a-fluor-163-mety1-1,4-pregnadien-6 3,113,17a,21-tetraol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat); 6a,21-difluor-163-metyl-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat) ; etc..
Spesielt foretrukket er 6-okso 17a-karbonat 21-halogenerte derivater slik som 21-klor-9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion 17a-metylkarbonat; 21-klor-9 a-fluor-163-mety1-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion-17a-etylkarbonat; 21-klor-9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion 17a-propylkarbonat; 21-klor-9a-fluor-16a-mety1-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion 17a-metylkarbonat; 9a,21-difluor-163_metyl-l,4-pregnadien-113, 17a-diol-3,6,20-trion 17a-metylkarbonat, etc, 21-halogenerte 17a-alkoksylkarbonylkarboksylatderivater slik som 21-klor-9 a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat); 21-klor-9a-fluor-163-metyl-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion 17a-(3~etoksykarbonylpropionat); 21-klor-9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113/17a-diol-3,20-dion 17a-(y-metoksykarbonylbutyrat); 21-klor-9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113/17a-diol-3,20-dion 17a-(y-etoksykarbonylbutyrat); 9a,21-difluor-163-metyl-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion 17a-(3-metoksykar bonylpropionat); etc. og 6-okso 21-halogenerte 17a-alkoksy-karbonylkarboksylatderivater slik som 21-klor-9a-fluor-163-metyl-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat) ; 21-klor-9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113»17a-diol-3,6,20-trion 17a-(3~etoksykarbonylpropionat); 21-klor-9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113, 17a-diol-3,6,20-trion 17a-(y-metoksykarbonylbutyrat); 21-klor-9a-fluor-163-mety1-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion 17a-(y-etoksykarbonylbutyrat); 9 a,21-difluor-163-metyl-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat) ; etc, da de er i besiddelse av en meget sterkt topisk anti-inflammatorisk aktivitet.
Fremstillingen av forbindelsene skal beskrives i henhold
til definisjonen av R"<*>"i den generelle formel (I) .
(A) Derivatene av den generelle formel (I) , hvor R"<*>" er en hydroksylgruppe, dvs. 21-ol-derivater representert med
den generelle formel (Ia):
hvori A, X, Y, R<2>, m, n og R3 har de ovenfor i forbindelse med den generelle formel (I) angitte betydninger.
Derivatene fremstilles ved å omsette et 17a,21-diol-derivat med formelen (IV) med et ortoesterderivat med formelen (V) under sure betingelser til å gi et 17a,21-syklisk ortoesterderivat med formelen (VI) og deretter hydrolysere det erholdte 17a,21-sykliske ortoesterderivat under sure betingelser. Reaksjonen er vist med den følgende reaksjonsligning. 17a,21-diolderivatene med formelen (IV) er beskrevet i Arznei]Forsch., 32(1) 317 (1982) og japansk patentsøknad nr.
73765/79.
hvorA,X,Y,R<2>,R<3>,m og n har de tidligere 1 forbindelse med den generelle formel (I) angitte betydninger, og R^ er en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer.
Som ortoesterderivater med formelen (V) kan eksempelvis anvendes metylortokarbonat, etylortokarbonat, propylortokarbonat, trimetyl orto 3-metoksykarbonylpropionat, trietyl-orto (3-etoksykarbonylpropionat, trimetylorto y-metoksykar-bonylbutyrat, trietyl-orto y-etoksykarbonylbutyrat, etc, i en mengde på 1-3 mol pr. mol 17a,21-diolderivatene med formel (IV).
Omsetningen for å erholde de 17a,21-sykliske ortoesterderivater med formel (VI) utføres uten et hvilket som helst «spp-løsningsmiddel eller i et oppløsningsmiddel slik som benzen, dioksan, tetrahydrofuran, metylenklorid, etylacetat, etc.
Som sure katalysatorer anvendes organiske sulfonsyrer slik som p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, etc., såvel som pyridinhydroklorid, svovelsyre, etc.. Reaksjonstemperaturen er -10 - 70°C og omsetningsperioden er 0,5 - 5 timer.
I hydrolyseringsreaksjonen kan anvendes organiske karboksylsyrer såsom eddiksyre, propionsyre, valerinsyre, etc, organiske sulfonsyrer slik som p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, etc og uorganiske syrer slik som saltsyre, svovelsyre, etc. Imidlertid, i dette tilfelle blir 17a-olderivatene dannet som biprodukter samtidig med deønskete 21-ol derivater med formelen (Ia) . Derfor, i den hensikt å undertryk-
ke 17a-ol-biproduktderivatene er det foretrukket å holde reaksjonsblandingens pH ved 5-6 ved tilsetning av alkali-metallsalter av organiske syrer, slik som natriumacetat, ka-liumpropionat, etc i tillegg til organiske karboksylsyrer såsom eddiksyre, propionsyre, etc, eller å anvende Lewis-syrer så som aluminiumklorid, sinkklorid, etc., men anvendelse av Lewis-syrer er mere foretrukket.
Når Lewis-syrer anvendes anvendes vandige alkoholer eller vandige sykliske etere slik som vandig tetrahydrofuran, vandig dioksan, etc som oppløsningsmiddel og fortrinnsvis anvend-des vandige alkoholer. Som slike alkoholer anvendes fortrinnsvis de med den generelle formel R 3 OH (hvor R 3 har samme betydning sarr. angitt i forbindelse med den generelle formel (I) . Anvendelse av andre alkoholer er uønsket, da dette,mulig kan innføre transforestrinsre- aksjoner som fører til forurensning av reaksjonsproduktet. Vanninnholdet i alkoholer er normalt 5-40 vekt%. Reaksjonstemperaturen er 0 - 50°C og omsetningsperioden er 0,5 - 4 timer.
(B) Derivater med den generelle formel (I), hvor R<1>er gruppen -0S02R 4, dvs. 21-sulfonatderivater representert ved
dengenerelle formel (Ib]:
hvori A, X, Y, R 2 , m, n, R 3 og R 4 har de tidligere angitte betydninger som definert i forbindelse med formlene (I) og (III). Derivatene fremstilles ved å omsette 21-olderivatene med formel (Ia) erholdt som i (A) ovenfor med sulfonsyre-anhydrid eller sulfonsyrehalogenid representert med den generelle formel (Ila) eller (Ilb)
hvor R 4 har den tidligere angitte betydning som angitt i forbindelse med formelen (II) og X"*" er et halogenatom.
Slike sulfonsyrederivater innbefatter eksempelvis metansulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid, trifluormetansulfonyl-klorid, trifluormetansulfonsyreanhydrid, etc.. Den anvendte mengde er 1-3 mol pr. mol 21-olderivater med formelen (Ia).
Som oppløsningsmiddel kan anvendes aromatiske aminer slik
som pyridin og alifatiske tertiære aminer slik som trietylamin, som kan være fortynnet med halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, dikloretan, etc.
Reaksjonstemperaturen er fra romtemperatur til -40°C og reaksjonstiden er fra 5 min til 2 timer.
(C) Derivatene med den generelle formel (I), hvori R er gruppen -OCOR<5>, dvs. 21-karboksylatderivater representert
med den generelle formel (Ic)
hvor A, X, Y, m , n, R 2 , R 3 og R 5 har de tidligere angitte betydninger i forbindelse med de generelle formler (I) og (III). Disse derivater fremstilles ved å omsette 21-olderivatene med formelen (Ia) erholdt under (A) foran med kar-boksylsyreanhydrid eller karboksylsyrehalogenid representert med de generelle formler (Illa) eller (Illb):
hvor R^ har den samme betydning som angitt i forbindelse med formelen (III) og X"*" er et halogenatom.
Som karboksylsyresyrederivater kan eksempelvis anvendes ed-diksyreanhydrid, propionsyreanhydrid, butyrylklorid og cyklopropylkarbonylklorid. Den anvendte mengde er 1 - 3 mol pr, 1 mol 21-olderivater med den generelle formel (Ia).
Som oppløsningsmiddel kan anvendes aromatiske aminer slik som pyridin, alifatiske tertiære aminer slik som trietylamin, som kan være fortynnet med halogenerte hydrokarboner slik .som metylenklorid, dikloretan, etc.
Reaksjonstemperaturen er fra -30°C til 50°C og reaksjons-perioden er 5 minutter til 3 timer.
(D) Derivatene med den generelle formel (I) , hvor R"<*>"er et halogenatom, dvs. 21-halogenerte kortikoider representert
ved den generelel formel (Id)
hvori A, X, Y, m, n, R 2 og R 3 har den samme betydning som
2 angitt i forbindelse med den generelle formel (I) og X
er et halogenatom. Forbindelsene fremstilles ved å omsette
i
21-sulfonatderivatene med formel (I..) erholdt ifølge fremgangsmåten beskrevet i (B) ovenfor med en halogeniondoner.
Som halogeniondonor kan anvendes litiumklorid, litiumbro-mid, litiumjodid, kaliumklorid, etc. Mengden av halogen-iondonoren som anvendes er 1 - 10 mol pr. 1 mol av 21-sulfonatderivatene med formel (Ia).
Som eksempler på 21-sulfonat kan nevnes metansulfonat, p-to-luensulf onat og trifluormetansulfonat.
Omsetningen utføres i et aprotisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, etc ved 0 - 120°C. Vanligvis er reaksjonstiden 0,5 - 20 timer.
Ytterligere erholdes 21-halogenerte kortikoider med den generelle formel (Id<1>)' hvor A, X, Y, m, n, X 2 og R 2 har den samme betydning som angitt i forbindelse med formlene (Id), og R 3 1 er en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer og er forskjellig fra R 3 i den generelle formel (Id), ved å omsette 21-halogenerte kortikoider med formelen (Id) med alkoholer med den generelle formel: R 3 1 0H (VII), hvor R 3 1 har samme betydning som definert '.i forbindelse med formelen (Id<1>) for å tilveiebringe transforestring.
I den ovenfor nevnte transforestringsreaksjon anvendes uorganiske syrer, så som hydrogenklorid, svovelsyre, etc., al-kalimetallhydroksyder, så som natriumhydroksyd og kalium-hydroksyd og alkalimetallforbindelser av alkoholer som tilsvarer den ønskete ester, så som natriummetoksyd, natrium-etoksyd, natriumpropoksyd, kaliummetoksyd, etc. som katalysatorer. Som oppløsningsmiddel anvendes en overskudds-mengde av vannfrie alkoholer slik som metanol, etanol, propanol, etc. som tilsvarer den ønskete ester.
Reaksjonstemperaturen er 0 - 60°C og reaksjonstiden er 1 - 20 timer.
Kortikoid-derivatene med formel (I) erholdt i henhold til
(A) - (D) kan renses ved omkrystallisering.
Kortikoid-derivatene (I) fremstilt i henhold til oppfinnelsen utviser sterk topisk anti-inflammatorisk aktivitet og har svake systemiske sideeffekter. De er derfor meget nyt-^tige som anti-inflammatoriske midler, spesielt som topisk
påførte anti-inflammatoriske midler.
Derivatene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan formu-leres til egnete preparater for topisk administrasjon på konvensjonell måte ved hjelp av én eller flere bærere eller eksipienter. Eksempler på preparattyper innbefatter salver, losjoner, kremer, sprays, pulvere, dråper (eksempelvis øre-og øyendråper), suppositorier eller lignende (eksempelvis for behandling av rektal eller tarm-inflammasjoner) og tab-letter eller pellets (eksempelvis for behandling av aphthous sår) og aerosoler.
Mengden av aktiv steroid i slike sammensetninger er avhengig av den spesielle sammensetning som skal fremstilles, men vil generelt ligge i området 0,0001% - 5 vekt%. Generelt vil for de fleste preparattyper forholdet fortrinnvis ligge i området 0,001 - 0,5 vekt% og mere foretrukket 0,01 - 0,25 vekt%.
Oppfinnelsen skal nærmere beskrives under henvisning til
de vedlagte eksempler.
Re ferans eeksempe1 (eksempel på fremstilling av utgangsfor-bindei.sen i eksemplene 1, 3 og 5)
Fremstilling av 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113/17a, 21-triol-3,6,20-trion 17a,21-dimetylortokarbonat.
Til 1,0 g 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion tilsettes 20 ml tetrahydrofuran, 1,0 ml metylortokarbonat og 0,04 g p-toluensulfonsyre, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer.
Den resulterende reaksjonsblanding helles i isvann innehol-dende natriumbikarbonat og ekstraheres med etylacetat. Det organiske lag vaskes med vann og tørkes. Etter at oppløs-ningsmidlet er fjernet ved destillasjon erholdes ca. lg gule krystaller.
De gule krystaller oppløses i 5 ml kloroform og føres gjennom en kolonne pakket med 40 g silikagel. Eluering ble deretter utført med kloroform-etylaceatt (2:1) og oppløsnings-midlet fjernet fra eluatet ved destillering. Det ble erholdt 1,22 g 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a,21-dimetylortokarbonat. Analyse ved tynn-sjiktskromatografi [silikagel 0,25 mm, kloroform-etylacetat (2:1)] viste kun én flekk. Produktet ble anvendt som utgangsmateriale for det etterfølgende trinn uten ytterligere rensning.
Når etylortokarbonat og propylortokarbonat omsettes henh.
på samme måte i stedetibr metylortokarbonat, erholdes henh. 9 a-f luor-163-nietyl-l, 4-pregnadien-113,17a, 21-triol-3 , 6 , 20-trion 17a,21-dietylortokarbonat og 9a-fluor-163_metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a,21-dipropyl-ortokarbonat.
EKSEMPEL 1
9a-fluor-163-mety1-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-metylkarbonat
1,0 g (2,09 mmol) 9a-fluor-163_mety1-1,4-pregnadien-113, 17a,21-triol-3,6,20-trion 17a,21-dimetylortokarbonat tilsettes til en oppløsningsblanding av 123 ml metanol og 50
ml 0,56 % vandig oppløsning av aluminiumklorid. Blandingen røres ved 40°C i én time. Den resulterende reaksjonsblanding helles i 600 ml mettet saltoppløsning. Ekstraksjon ut-føres med etylacetat og oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon. Som resultat erholdes 1,13 g av et oljeaktig stoff.
Det oljeaktige stoff innføres i en kolonne pakket med 40 g silikagel og eluert med 2% metanoldikloretan. Etter at opp-løsningsmidlet er fjernet fra eluatet ved destillasjon erholdes 0,71 g 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-metylkarbonat.
Smeltepunkt: 160 - 162°C.
EKSEMPEL 2
21-klor-9a-fluor-16 3-metyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion 17a-metylkarbonat
0,75 ml pyridin og 20 ml metylenklorid tilsettes til 0,54 g (1,16 mmol) 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-metylkarbonat, erholdt i eksempel 1 og blandingen kjøles ved -20°C.
0,35 ml (2,08 mmol) trifluormetansulfonsyreanhydrid tilsettes og blandingen røres i 30 minutter. Den resulterende reaksjonsblanding helles i 50 ml isvann som inneholder 1
ml saltsyre og saltsyresjiktet separeres, som vaskes suksessivt med 5%'ig vandig oppløsning av saltsyre, 5%'ig vandig oppløsning av natriumbikarbonat og mettet saltopp-løsning og tørkes.
Den slik erholdte metylenkloridoppløsning konsentreres og 3,5 g av en oppløsning av 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien- 113,17a,21—triol-3,6,20-trion 17a-metylkarbonat 21-trifluormetansulfonat i metylenklorid erholdes.
Til oppløsningen tilsettes 7,5 ml dimetylformamid og 0,5
g litiumklorid, og blandingen røres ved romtemperatur i 40 minutter. Reaksjonsoppløsningen helles i 50 ml isvann, og ekstraksjon utføres med 50 ml metylenklorid. Ekstraktet konsentreres og gir 0,62 g av et oljeaktig stoff.
Det oljeaktige stoff innføres i en kolonne pakket med 25 g silikagel og elueres med benzen-etylacetat (2:1). Etter at oppløsningsmidlet er fjernet ved destillasjon erholdes 0,54 g 21-klor-9a-fluor-160-metyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion 17a-metylkarbonat. Produktet omkrystalliseres fra etylacetat-n-heksan.
Smeltepunkt: 185-186°C
Elementæranalyse:
Funnet (%): C 59,35; H 5,98
Beregnet (%) for C24H2g07ClF: C 59.69; H 5,84
EKSEMPEL 3
9 a-fluor-163-mety1-1,4-pregnadien-113/17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-etylkarbonat
1,1 g 9a-fluor-163-mety1-1,4-pregnadien-113 >17a,21-triol-3,6,20-trion 17a,21-dietylortokarbonat tilsettes til en blanding av 123 ml etanol og 50 ml av 0,56 %'ig vandig opp-løsning av aluminiumklorid, og blandingen røres ved 40°C
i 1 time. Reaksjonsblandingen behandles på samme måte som beskrevet i eksempel 1. Etter kolonnekromatografi erholdes 0,79 g 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-etylkarbonat.
Smeltepunkt: 130 - 13 3°C.
EKSEMPEL 4
21-klor-9a-fluor-163-mety1-1,4-pregnadien-113/17a-diol-3,6,20-trion 17a-etylkarbonat
Til 0,60 g 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113/17a,21- triol-3,6,20-trion 17a-etylkarbonat erholdt i eksempel 3 tilsettes 0,75 ml pyridin og 20 ml metylenklorid, og blandingen avkjøles til -20°C. 0,35 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid tilsettes og røres i 25 minutter. Reaksjonsblandingen behandles på samme måte som beskrevet i eksempel 2 og 4 g av en oppløsning av 9 a-f luor-16|3-metyl-l, 4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-etylkarbonat 21-trifluormetansulfonat i metylenklorid erholdes.
Til oppløsningen tilsettes 7,5 ml dimetylformamid og 0,5 g litiumklorid og røres ved romtemperatur i 1 time. Deretter følges fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2. Etter utfø-relse av kolonnekromatografi erholdes 0,6 g 21-klor-9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion 17a-etylkarbonat. Produktet omkrystalliseres fra benzen-n-heksan.
Smeltepunkt: 202°C (spaltning)
Elementæranalyse:
Funnet (%): C 60,65; H 6,12
Beregnet (%) for C25H3007C1F: C 60,42; H 6,08
EKSEMPEL 5
9 a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-propylkarbonat
1,67 g 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien 113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a,21-dipropylortokarbonat tilsettes til 187 ml n-propanol og 80 ml av 0,56 %<1>ig vandig oppløsning av aluminiumklorid og blandingen røres ved 40°C i 1 time. Reaksjonsblandingen behandles på samme måte som beskrevet
i eksempel 1. Etter kolonnekromatografi erholdes 0,86 g 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-propylkarbonat.
Smeltepunkt: 197 - 200°C (spaltning)
EKSEMPEL 6
21-klor-9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113 r17a-diol-3,6,20-trion 17a-propylkarbonat
Til 0,70 g 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-propylkarbonat erholdt i eksempel 5 tilsettes 0,75 ml pyridin og 20 ml metylenklorir', og blandingen kjøles til -20°C. 0,35 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid tilsettes dertil og blandingen røres i 25 minutter. Reaksjonsblandingen behandles på samme måte som beskrevet i eksempel 2 og 2,7 g av en oppløsning av 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-propylkarbonat 21-trifluormetansulfonat i metylenklorid erholdes.
7,5 ml dimetylformamid og 0,5 g litiumklorid tilsettes til oppløsningen og blandingen røres ved romtemperatur i 1 time. Deretter følges fremgangsmåten i eksempel 2. Etter utfø-relse av kolonnekromatografi erholdes 0,45 g 21-klor-9a-fluor-163-mety1-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion-17a-propylkarbonat. Produktet omkrystalliseres fra etylacetat-n-heksan.
Smeltepunkt: 200 - 202°C (spaltning)
EKSEMPEL 7
9a-fluor-16a-metyl-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-metylkarbonat
1,3 g 9a-fluor-16a-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a,21-dimetylortokarbonat tilsettes til en blandet oppløsning av 30 ml metanol, 21 ml tetrahydrofuran og 5 ml 0,56 %'ig vandig oppløsning av aluminiumklorid,
og blandingen røres ved 40°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen behandles på samme måte som beskrevet i eksempel 1. Etter utførelse av kolonnekromatografi erholdes 0,97 g 9a-fluor-16a-mety1-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-metylkarbonat.
Smeltepunkt: 248 - 251°C (spaltning).
EKSEMPEL 8
21-klor-9a-fluor-16a-metyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion 17a-metylkarbonat
Til 0,6 g (1,29 mmol) 9a-fluor-16a-metyl-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-metylkarbonat erholdt i eksempel 7 tilsettes 0,73 ml pyridin og 20 ml metylenklorid, og blandingen kjøles til -20°C. 0,34 ml (2,02 mmol) trifluormetansulfonsyreanhydrid tilsettes dertil og blandingen røres i 30 minutter. Reaksjonsblandingen behandles på samme måte som beskrevet i eksempel 2 og 3 g av en oppløs-ning av 9a-fluor-16a-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-metylkarbonat 21-trifluormetansulfonat i metylenklorid erholdes.
7,5 ml dimetylformamid og 0,5 g litiumklorid tilsettes til oppløsningen, og blandingen røres ved romtemperatur i 1 ti-me. Deretter følges fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2. Etter utførelse av kolonnekromatografi erholdes 0,41 g 21-klor-9a-fluor-16a-metyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion 17a-metylkarbonat. Produktet omkrystalliseres fra etylacetat-n-heksan.
Smeltepunkt: 268 - 271°C ;(spaltning)
Elementæranalyse:
Funnet (%) C 59,64; H 5,<9>'6
Beregnet (%) for C_ .H_ o0_,ClF: C 59,68; H 5,85
SAMMENLi GNINGSEKS EMPEL 1
21-klor-9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion 17a-propionat
Til 0,285 g 9a-f luor-163-metyl-l, 4-pregnadien-113,17a ,2.1-triol-3,6,20-trion 17a-propionat tilsettes 3 ml pyridin og 0,06 ml metansulfonylklorid og blandingen røres ved romtemperatur i 30 minutter.
Den reuslterende blanding underkastes ekstraksjon med metylenklorid og ekstraktet vaskes suksessivt med 5%'ig HC1, vandig natriumbikarbonatoppløsning og vandig saltoppløs-ning. Etter tørking fjernes metylenklorid ved destillasjon og gir 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-propionat 21-metansulfonat. 3 ral dimetylforraamid og 0,3 g litiumklorid tilsettes dertil og blandingen røres ved 80°C i 8 timer. Reaksjonsblandingen helles til et stort volum vann og de dannete kry
staller skilles fra ved filtrering. Etter tørking oppløses krystallene i 2 ml benzen, føres gjennom en kolonne pakket med silikagel og elueres med etylacetat-benzen (5 : 95) . Et-, ter fjerning ved destillasjon av oppløsningsmidlet erholdes 0,220 g 21-klor-9a-fluor-16|3-metyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion 17a-propionat. Produktet krystalliseres fra etylacetat.
Smeltepunkt: 228,5°C (spaltning)
SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL 2
21-klor-9a-f luor-16(3-metyl-l, 4-pregnadien-113,17a-diol-3 , 20-dion 17a-metylkarbonat
Til 0,50 g 9cc-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113/17a,21-triol-3,20-dion 17ct-metylkarbonat tilsettes 20 ml metylenklorid, 075 ml pyridin og 0,35 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid og blandingen røres ved -20°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen behandles på samme måte som beskrevet i eksempel 2 og 5 ml av en oppløsning av 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion 17a-metylkarbonat 21-trifluormetansulfonat i metylenklorid erholdes.
7,5 ml dimetylformamid og 0,5 g litiumklorid tilsettes til oppløsningen og blandingen røres ved romtemperatur i 1,5 timer. Deretter følges fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2. Etter utførelse av kolonnekromatografi erholdes 0,532 g 21-klor-9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion 17a-metylkarbonat. Produktet omkrystalliseres fra etylacetat.
SMeltepunkt: 196 - 19 8°C (spaltning)
EKSEMPEL 9
4-pregnen-113;17a,21-triol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat)
Til 1,0 g 4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion tilsettes
15 ml tetrahydrofuran, 0,02 g p-toluensulfonsyre og 1,33
g trimetylorto 3-metoksykarbonylpropionat, og blandingen røres ved romtemperatur i 3 timer.
Den resulterende reaksjonsblanding helles i isvann som inneholder natriumbikarbonat og ekstraksjon utføres med etylacetat. Det organiske sjikt vaskes med vann og tørkes med magnesiumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ved destillasjon erholdes 2,2 g av et oljeaktig stoff.
Det oljeaktige stoff oppløses i kloroform og innføres i en kolonne pakket med 40 g silikagel. Eluering utføres med benzen-etylacetat (4 : 1) og oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon. Etter rensning erholdes 0,52 g 4-pregnen-113, 17a,21-triol-3,20-dion 17a,21-metylorto 3-metoksykarbonylpropionat som et amorft faststoff.
0,52 g 4-pregnen-113/17a,21-triol-3,20-dion 17a,21-metyl-orto 3-metoksykarbonylpropionat oppløses i 20 ml metanol. Til oppløsningen tilsettes 0',8 ml 0,28 %' ig vandig oppløs-ning av aluminiumklorid og blandingen røres ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen helles i 100 ml mettet saltoppløsning. Ekstraksjon utføres med etylacetat fulgt av vasking med vann og tørking. Etter at oppløsningsmidlet er fjernet ved destillasjon utsettes den resulterende rest for rensning ved kromatografi under anvendelse av silikagel (benzen:etylacetat = 3:1). Som resultat erholdes 0,43
g 4-pregnen-113,17a,21-triol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat) som et amorft faststoff.
IR: 3460, 2950, 1735, 1660 cm"<1>
NMR (CDC13, <5): 0,93 (S, 18-CH3) , 1,43 (S, 19-CH3) ,
2,60 (S, 17-OCOCH2CH2C00-), 4,28
(d, 21-CH2) , 5,70 (S, 4-CH) .
EKSEMPEL 10
9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat)
Til 2,0 g 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion tilsettes 21 ml tetrahydrofuran, 2,5 g trimetylorto 3-metoksykarbonylpropionat og 0,03 g p-to-luensulf onsyre og blandingen røres ved romtemperatur i 3 timer og får derpå stå over natten.
Den resulterende reaksjonsblanding helles i isvann som inneholder natriumbikarbonat og ekstraksjon utføres med etylacetat. Etter vasking med vann og tørking fjernes opp-løsningsmidlet ved destillasjon og gir 4,0 g av en rest.
Resten underkastes rensning ved kolonnekromatografi under anvendelse av silikagel (benzen:etylacetat = 4:1) og 2,0 g 9 a-fluor-163-mety1-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion 17a,21-metylorto 3-metoksykarbonylpropionat erholdes som et amorft faststoff.
2,0 g 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion 17a,21-metyl orto 3-metoksykarbonylpropionat opp-løses i 55 ml metanol og 3,3 ml 0,28%'ig vandig oppløsning av aluminiumklorid tilsettes dertil. Reaksjonen utføres ved romtemperatur i 5 timer og reaksjonsblandingen får henstå over natten. Reaksjonsblandingen helles deretter i 300 ml mettet saltoppløsning og ekstraksjon utføres med etylacetat. Etter vasking med vann og tørking fjernes oppløs-ningsmidlet ved destillasjon og ga 1,88 g krystaller. Krystallene omkrystalliseres fra etylacetat-n-heksan. Som resultat erholdes 1,78 g 9a-fluor-163~metyl-l,4-pregnadien-113 117a,21-triol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat) .
Smeltepunkt 227-230°C
IR: 3460, 2950, 1735, 1665 cm"<1>
NMR (DMSO-d., 6): 0,88 (S, 18-CH ) 1,48 (S, 19-CH.) 2,57
3
(S, 17-OCOCH2CH2COO-) , 3,40 (S, 17-C02CH~3) 5,33 (S, 113-OH), 6,0 (S, 4-CH), 6,2 (d-d, 2-CH), 7,27 (d, 1-CH)
EKSEMPEL 11
9 a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat)
Til 6,51 g 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion tilsettes 61 ml tetrahydrofuran, 9,23
g trimetyl orto 3-metoksykarbonylpropionat og 0,11 g p-to-luensulf onsyre . Reaksjon utføres ved romtemperatur i 5 timer og deretter får reaksjonsblandingen henstå over natten.
Reaksjonsblandingen helles i isvann som inneholder natriumbikarbonat og ekstraksjon utføres med etylacetat. Etter vasking med vann og tørking fjernes oppløsningsmidlet ved destillasjon og gir 15,7 g av en rest.
Etter rensning ved kromatografi under anvendelse av silikagel (benzen:etylacetat = 4:1), erholdes 5,79 g krystaller av 9a-fluor-163-mety1-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a,21-metyl orto 3-metoksykarbonylpropionat. Smeltepunkt 180 - 185°C.
5,70 g 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a,21-metyl orto 3-metoksykarbonylpropionat oppløses i 180 ml metanol og 60 ml etylacetat og 8,6 ml 0,28 %'ig vandig oppløsning av aluminiumklorid tilsettes dertil. Reaksjon utføres ved romtemperatur i 5 timer og re-aks jonsblandingen får henstå over natten. Reaksjonsblandingen helles deretter i 600 ml mettet saltoppløsning og ekstraksjon utføres med etylacetat. Etter vasking med vann og tør-king fjernes oppløsningsmidlet ved destillasjon. Som resultat erholdes 5,41 g 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113/17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat) som krystaller.
Smeltepunkt: 175 - 179°C
IR: 3460, 2950, 1735, 1705, 1663 cm"<1>
NMR(CDC13, 6) : 0,98 (S, 18-CH3) , 1,50 (S, 19-CH3) , 2,62
(S, 17-OCOCH2CH2COO-), 6,35 (S, 4-CH)
EKSEMPEL 12
21-klor-9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat)
Til 690 mg 9a-fluor-160-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat) erholdt i eksempel 10 tilsettes 10 ml metylenklorid og 0,51 ml trietylamin og ytterligere 0,51 ml metansulfonylklorid tilsettes dertil under iskjøling. Etter 10 minutter får blandingen igjen romtemperatur og røres i 30 minutter. Deretter tilsettes 30 ml metylenklorid til reaksjonsblandingen, som vaskes suksessivt med IN saltsyre, mettet vandig oppløs-ning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltoppløsning og tørkes.
Etter fjerning av oppløsningsmidlet ved destillasjon erholdes 729 mg 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat)21-metan-sulf onat som et amorft faststoff.
Til 729 mg 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat)21-metansulfonat tilsettes 8 ml dimetylformamid og 404 mg litiumklorid og blandingen røres ved 80°C i 11 timer.
Dimetylformamid fjernes ved destillasjon under redusert trykk og metylenklorid tilsettes til .resten. Blandingen vaskes omhyggelig med vann og tørkes. Etter at oppløsningsmidlet er fjernet ved filtrering erholdes 651 mg av en oljeaktig stoff. Rensning utføres ved kolonnekromatograf under anven-dlese av silikagel og 547 mg 21-klor-9a-fluor-163~metyl-1,4-pregnadien-113/17a-diol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat) erholdes som krystaller.
Omkrystallisasjon utføres fra etylacetat-n-heksan.
Smeltepunkt: 215 - 216°C
Elementæranalyse:
Funnet (%): C 61,98; H 6,50
Beregnet (%) for C^H^O^IF: C 61,77; H 6,53
IR: 3460, 3000, 1745, 1680 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, £) : 0,88 (S, 18-CH3),1,50 (S, 19-CK3) , 2.61
(S, 17-OCOCH2CH2COO-), 3,55 (S, 17-COOCH3), 4,71 (S, 21-CH2), 6,0 (S, 4-CH), 6,22 (d-d, 2-CH), 7,27 (d, 1-CH)
EKSEMPEL 13
21-klor-9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat)
Til 5,31 g 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat) erholdt i eksempel 11 tilsettes 105 ml metylenklorid og 3,86 mg trietylamin og 1,03 ml metansulfonyllklorid tilsettes ytterligere dertil under isavkjøling. Etter 10 minutter har re-akjsonsblandingen igjen antatt romtemperatur og røres i 50 minutter. Deretter vaskes reaksjonsblandingen med lN-saltsyre, mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltoppløsning og tørkes.
Etter fjerning av oppløsningsmidlet ved destillasjon erholdes 6,31 g 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat)21-metan-sulf onat som et amorft faststoff.
Til 6,31 g 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,6,20-trion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat)21-metansulfonat tilsettes 45 ml dimetylformamid og 3,03 g litiumklorid og blandingen røres ved 80°C i 15 timer.
Dimetylformamid fjernes ved destillasjon under redusert trykk og metylenklorid tilsettes til resten. Etter omhyggelig vasking med vann og tørking fjernes oppløsningsmidlet ved destillasjon og gir 5,7 g av en rest.
Rensning utføres ved kromatografi under anvendes av silikagel (benzen:etylacetat = 4:1) og 3,83 g 21-klor-9a-fluor-16 3-mety1-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,6,20-trion 17a-(3~metoksykarbonylpropionat) erholdes som krystaller.0m_ krystallisasjon utføres fra etylacetat-n-heksan.
Smeltepunkt: 183-187°C
IR: 3460, 2950, 1735, 1705, 1660 cm"<1>
NMR (CDC13, 1,03 (S, 18-CH3) , 1,57 (S, 19-CH3) , 2,65
(S, 17-OCOCH3), 4,07 (S, 21-CH2), 6,50 (S, 4-CH)
EKSEMPEL 14
21-klor-9 a-fluor-16a-mety1-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat)
Til 2,0 g 9a-fluor-16a-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion tilsettes 20 ml tetrahydrofuran, 2,45 g trimetyl orto 3-metoksykarbonylpropionat og 0,03 g p-toluensulfonsyre. Reaksjon utføres ved romtemperatur i 5 timer og reaksjonsblandingen får henstå over natten.
Reaksjonsblandingen helles til isvann som inneholder natriumbikarbonat og ekstraksjon utføres med etylacetat. Etter vasking med vann og tørking fjernes oppløsningsmidlet ved destillasjon. Den resulterende rest renses ved kromatografi under anvendelse av silikagel (benzen:etylacetat = 4:1) og 1,71 g 9a-fluor-16a-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion 17a,21-metyl orto 3-metoksykarbonylpropionat erholdes som krystaller.
Til 1,71 g 9a-fluor-16a-metyl-l,4-pregnadien-113/lVa,21-triol-3,20-dion 17a,21-metyl ortometoksykarbonylpropionat tilsettes 80 ml metanol, 20 ml etylacetat og 4 ml 0,28 %'ig vandig oppløsning av aluminiumklorid og blandingen røres ved 40°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen helles i mettet salt-oppløsning og ekstraksjon utføres med etylacetat. Etter vasking med vann og tørking fjernes oppløsningsmidlet ved destillasjon og ga 1,70 g rå krystaller av 9a-fluor-16a-metyl-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion 17a-(3~metoksykarbonylpropionat) .
Til 1,70 g 9a-fluor-16a-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat) tilsettes 25 ml metylenklorid og 1,27 ml trietylamin og 0,34 ml metansulfonylklorid tilsettes ytterligere dertil under is-kjøling. Etter 10 minutter får blandingen igjen anta romtemperatur og røres i 30 minutter. 25 ml metylenklorid tilsettes til reaksjonsblanding og den resulterende blanding vaskes med IN saltsyre, mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltopp-løsning og tørkes derpå. Etter fjerning av oppløsningsmid-let ved destillasjon erholdes 1,89 g 9a-fluor-16a-metyl-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat) 21-metansulfonat som et amorft faststoff.
Til 1,89 g 9a-fluor-16a-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat) 21-metansulfonat tilsettes 1,0 g litiumklorid og 30 ml dimetylformamid og blandingen røres ved 80°C i 20 timer.
Oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon under redusert trykk og metylenklorid tilsettes dertil. Blandingen vaskes omhyggelig med vann og tørkes. Deretter fjernes metylenklorid ved destillasjon og resten renses ved kromatografi under anvendelse av silikagel (benzen:etylacetat = 4:1). Som resultat erholdes 1,11 g krystaller av 21-klor-9a-fluor-16a-metyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat).
Smeltepunkt: 210 - 214°C
IR: 3460, 2960, 1740, 1670 cm"<1>
NMR (CDC13, S) 1,07 (S, 18-CH3), 1,55 (S, 19-CH3), 2-62
(S, 17-OCOCH2CH2COO-), 3,65 (S, 17-C00CH3), 4,03 (S, 21-CH2), 6,10 (S, 4-CH), 6,27 (d-d 2-CH)
EKSEMPEL 15
21-klor-9a-fluor-163-mety1-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion 17a- (y-etoksykarbonylbutyrat)
Til 2,0 g 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion tilsettes 35 ml tetrahydrofuran, 2,0 g trietyl orto Y-etoksykarbonylbutyrat og 40 mg p-toluensulfonsyre og blandingen røres ved romtemperatur i 7 timer og for deretter henstå over natten.
Reaksjonsblandingen helles i isvann som inneholder natriumbikarbonat og ekstraksjon utføres med etylacetat. Etter vasking med vann og tørking fjernes oppløsningsmidlet ved destillasjon og resten renses ved kromatografi under anvendelse av silikagel (benzen:etylacetat = 4:1). Som resultat erholdes 0,90 g krystaller av 9 a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion 17a,21-etyl orto y-etoksykarbonylbutyrat.
Smeltepunkt: 150 - 155°C.
Til 0,90 g 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-13,17a,21-triol-3,20-dion 17a,21-etyl orto y-etoksykarbonylbutyrat tilsettes 30 ml etanol og 1,35 ml 0,28 % vandig oppløsning av aluniniumklorid og reaksjon utføres ved romtemperatur i 4 timer.
Reaksjonsblandingen helles i mettet saltoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Etter vasking med vann og tørking fjernes oppløsningsmidlet ved destillasjon og gir 0,77 g 9 a-f luor-16 3~me ty 1-1, 4-pregnadien-113 / 17a, 21-triol-3 , 20-dion 17a-(y-etoksykarbonylbutyrat) som et amorft faststoff.
Til 0,60 g 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion 17a-(y-etoksykarbonylbutyrat) tilsettes 12 ml metylenklorid,og 0,42 ml trietylamin og 0,11 ml metansulfonylklorid tilsettes deretter under iskjøling. Etter 10 minutter antar blandingen igjen romtemperatur og rø-res ytterligere i 3 timer.
Reaksjonsblandingen vaskes med IN saltsyre, mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltoppløs-ning. Etter tørking fjernes oppløsningsmidlet ved destilla sjon og 0,71 g 9a-fluor-160-metyl-l,4-pregnadien-113/17a, 21-triol-3,20-dion 17a-(Y-etoksykarbonylbutyrat)21-metansulfonat erholdes som et amorft faststoff.
Til 0,71 g 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,2o-dion 17a-(Y-etoksykarbonylbutyrat)21-metansulfonat tilsettes 5 ml dimetylformamid og 0,33 g litiumklorid og blandingen røres ved 80°C i 12 timer.
Etter at oppløsningsmidlet er fjernet ved destillasjon under redusert trykk tilsettes metylenklorid til resten og blandingen vaskes omhyggelig med vann og tørkes. Oppløsnings-midlet fjernes ved destillasjon og resten renses ved kromatografi under anvendelse av silikagel (benzen:etylacetat = 4:1). Som resultat erholdes 0,55 g 21-klor-9a-fluor-16 3-mety1-1,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion 17a- (y-etoksykarbonylbutyrat) som et amorft faststoff.
IR: 3450, 2950, 1735, 1665 cm"<1>
NMR(CDC13, 6) : 1,02 (S, 18-CH3) , 1,57 (S, 19-CH.j) , 1,23
og 4,10 (t og q, 17-OCOCH2CH3)' 4,00 (S, 21-CH ), 6,12 (S, 4-CH), 6,28 (d-d, 2-CH)
EKSEMPEL 16
9a-fluor-163-mety1-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat)21-propionat
Til 0,80 g 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat) erholdt i eksempel 10 tilsettes 8 ml metylenklorid og 0,60 ml trietylamin og 0,2 ml propionylklorid tilsettes ytterligere dertil under isavkjøling. Etter 10 minutter har blandingen igjen antatt romtemperatur og røres i ytterligere 2 timer.
50 ml metylenklorid tilsettes til reaksjonsblandingen og den resulterende blanding vaskes med IN saltsyre, mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet salt-oppløsning og tørkes. Oppløsningsmidlet fjernes ved destil- las jon og resten renses ved kromatografi under anvendelse av silikagel (benzen:etylacetat = 4:1). Som resultat erholdes 0,57 g 9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a, 21-triol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat)21-propionat som et amorft faststoff.
IR: 3470, 2960, 1740, 1670 cm"<1>
NMR(CDC13, 5): 1,00 (S, 18-CH3), 1,55 (S, 19-CH3), 2,62 (S,
17-OCOCH2CH2COO-), 3,65 (S, 17-COOCH3), 6,12 (S, 4-CH), 6,32 (d-d, 2-CH)
EKSEMPEL 17
21-klor-9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3, 20-dion 17a- (3~etoksykarbonylpropionat)
Til 500 mg 21-klor-9a-fluor-163-metyl-l,4-pregnadien-113, 17a-diol-3,20-dion 17a-(3-metoksykarbonylpropionat) erholdt i eksempel 12 tilsettes en oppløsning av 4,4 mg metallisk natrium i 10 ml etanol og blandingen røres ved romtemperatur i 2,5 timer og får deretter henstå over natten.
Reaksjonsblandingen helles i mettet saltoppløsning og ekstraksjon utføres med etylacetat. Etter vasking med vann og tørking fjernes oppløsningsmidlet ved destillasjon og resten renses kromatografisk under anvendelse av silikagel (benzen:etylacetat = 4:1). Som resultat erholdes 360 mg krystaller av 21-klor-9a-fluor-163_metyl-l,4-pregnadien-113 117a-diol-3,20-dion 17a-(3-etoksykarbonylpropionat) . Krystallene omkrystalliseres fra etylacetat-n-heksan.
Smeltepunkt: 228 - 230°C
IR: 3460, 2950, 1740, 1670 cm"<1>
NMR(CDC13, S): 1,30 (S, 18-CH3) , 1,58 (S,19-CH3) 1,22 og 4,08 (t og q, 17-COOCH2CH3), 6,07 (S,4-CH), 6,27 (d-d, 2-CH)
Eksperimentielt eksempel
(Metode)
Forsøk utføres, ifølge de følgende fremgangsmåter, med hensyn til topisk anti-inflammatorisk aktivitet og tymolytisk virkning, som er en indeks av systemiske bivirkninger, for å klarlegge farmakologiske aktiviteter for forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse. 1) Forsøk med hensyn til topisk anti-inflammtorisk aktivitet
Hannmus av ddY-stamme med en kroppsvekt på 15-20 g oppdeles tilfeldig i grupper, som hver består av 10 mus.
0,9 % natriumklorid, 0,4 % "Tween 80", 0,5 % karboksymetyl-cellulose og 0,9 % benzylalkohol oppløses eller suspenderes i destillert vann som anvendes anvendes som suspensjonsme-dium.
Forbindelsene som skal utprøves oppløses i en blanding av suspensjonsmediet : pyridin : dietyleter = 1 : 4 : 5 og blandes med likt volum dietyleter, som inneholder 10 % krotonolje og blandingen anvendes som forsøksvæske.
I handelen tilgjengelig filt med en tykkelse på 5 mm kuttes
i 7 x 7 mm's kvadrater og festes til ringpinsetter under anvendelse av alkyl-a-cyanoakrylat. Filten bløtes i forsøks-væske og væsken påføres til musens høyre øre ved å gni det med filten ved et bestemt trykk uten bedøvelse. Det venstre øre får bli ubehandlet. 5 timer etter påføringen drepes mu-sene og begge ørene kuttes av og veies. Hastigheten i % av økningen i vekt av det høyre øre sammenlignet med den for det venstre øre beregnes som ødemforholdet. Ødemforholdene som erholdes med forsøksforbindelsene sammenlignes med de som oppnås ved kontroll og graden av ødemhemning oppnås.
2) Forsøk med hensyn til tymolytisk virkning.
Hannrotter av Wistar-stamme med en legemesvekt på 120-150 g oppdeles tilfeldig i grupper, som hver består av 8 rotter.
Forbindelsene som skal undersøkes oppløses i en væske be-stående av krotonolje : krotonfrøolje : etanol = 1 : 89 :
10 og oppløsningen anvendes for injeksjon.
Rottene bedøves ved inhalering av eter og 20 ml luft inji-seres subkutant i hypodermisk organ på rottene rygg ved anvendelse av en tynn injeksjonsnål for å danne et ovalt for-met lufthulrom. Etter at rottene våknet av bedøvelsen får de normal mat og vann. 8 dager etter injeksjon drepes rottene ved åreladning og dissekeres. Brisselen tas ut og våtvek-ten måles. De erholdte brissel-vekter med forsøksforbin-delsene deles med de erholdt ved kontrollene, og atrofiha-stigheten for brisselen erholdes.
(Resultater)
Ved hvert forsøk med hensyn til anti-inflammatorisk aktivitet og tymolytisk virkning anvendes klobetasol 17-propionat og betametason 17,21-dipropionat som standard-forbindelser og anti-inflammatorisk aktivitetsnivå og tymolytisk aktivitetsnivå i forhold til klobetasol 17-propionat beregnes under anvendelse av lineær regresjons-parallellbestemmelse.
Resultatene er vist i tabell 1 nedenfor. I tabellen angis forbindelsene med relevante eksempelnumre og numre for sammenligningseksempler.
Som det vil fremgå av ovenfor angitte tabell viser forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse en anti-inflammatorisk aktivitet som er sammenlignbar eller bedre enn den for klobetasol 17-propionat.
Med hensyn til tymolytisk virkning har alle forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse svakere virkning enn klobetasol 17-propionat.
Således, da forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har meget svake systemiskebivirkninger og kraftig topisk anti-inflammtorisk aktivitet er dot åpenbart at de er anvendelige forbindelser.
Claims (9)
1. Fremgansmåte ved fremstilling av corticoidderivater med den generelle formel (I)
hvor A er en gruppe med formlene
X er hydrogen eller halogen, Y er hydrogen, en oksygruppe eller halogen, en hydroksylgruppe eller en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer i a- eller 3-stillingen,
m er 0 eller 1,
n 0 eller et heltall med en verdi på 2 - 5,
R <1> en hydroksylgruppe, halogen, en gruppe med formelen (II)
hvor R er en alkylgruppe eller en halogenert alkylgruppe med 1-10 karbonatomer, eller en gruppe med formelen (III)
hvor R s er en alkylgruppe eller en halogenert alkylgruppe med 1-10 karbonatomer,
R er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer i a- eller 3_stillingen;
R 3 en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer, og bindingen mellom og C» betyr en enkeltbinding eller en dobbeltbinding med det forbehold at når m er 0, har n verdien 0 og Y er en oksogruppe, og når m er 1 er n et heltall på 2 til 5,
karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel (IV)
2
hvor A, X, Y og R har de foran angitte betydninger, med et ortoesterderivat med den generelle formel (V)
hvor m, n og R 3 har foran angitte betydninger, og R er en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer, med det forbehold at når m er 0 er n 0 og, når m er 1 er n 0 eller et heltall på 2 - 5,
under dannelse av en forbindelse med den generelle formel (VI)
hvor A, X, Y, m, n, R , R og R har ovenfor angitte betydninger,
og hydrolyserer forbindelsen med den generelle formel (VI) under dannelse av en forbindelse med den generelle formel (Ia)
hvor A, X, Y, R 2 , m, n og R 3 har foran angitte betydninger,
og hvis ønsket, omsetter forbindelsen med den generelle formel (Ia) (a) med et sulfonsyrederivat med de. generelle formler (Ila) eller (ub)
4 i ) hvor R har foran angitte betydninger, og X er halogen, / under dannelse av en forbindelse med den generelle formel (I) , hvor R <1> er en gruppe med den foran angitte formel (II) , eller(b) med et karboksylsyrederivat med den generelle formel (Illa) eller (Illb)
hvor R~* har de ovenfor angitte betydninger, og X1 er halogen,
under dannelse av en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R er en gruppe av den ovenfor definerte formel (III), eller
(c) den ifølge den forannevnte reaksjon (a) erholdte forbindelse med den generelle formel (I), hvor R <1> er en gruppe av den foran definerte formel (II), med en halogeniondonor under dannelse av en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R er halogen.;
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av cy-kliske 17a,21-ortoester-corticoidderivater med formelen (VI) ;hvor A er en gruppe med formlene ;X er hydrogen eller halogen,
Y hydrogen, en oksogruppe eller halogen, en hydroksylgruppe eller en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer i a- eller 3-stillingen;
m er 0 eller 1
N er 0 eller et heltall på 2 - 5;
R 2 hydrogen eller en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer i a- eller 3-stillingen;
R og R alkylgrupper med 1-10 karbonatomer, og bindingen mellom og C^ betyr en enkeltbinding eller en dobbeltbinding med det forbehold at når m er 0 har nverdien 0 og Y er en oksygruppe, og når m har verdien 1 er n et heltall på 2-5,
karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel (IV) ;hvor A, X, Y og R n har de under den generelle formel (VI) angitte betydninger,
med et ortoesterderivat med den generelle formel (V) ;hvor m, n, R og R har de i forbindelse med den generelle formel (VI) angitte betydninger, med det forbehold at når m er 0, er n <D og når m er 1 er n 0 eller et heltall på 2-5.;
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av corti.coidderivater med den generelle formel (Ia) ;hvor A er en gruppe med formlene ;X er hydrogen eller halogen,
Y hydrogen, en oksogruppe eller halogen, en hydroksylgruppe eller en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer i a- eller I--stillingen ;
m er 0 eller 1;
n er 0 eller et heltall på 2 - 5;
R 2 hydrogen eller en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer i a- eller (3-stillingen.
R 3 en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer; og bindingen mellom C-^ og er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding med det forbehold at når m er 0 er n 0 og Y en oksygruppe, og når m er 1 er n et heltall på 2 - 5, karakterisert ved at man hydrolyserer en forbindelse med den generelle formel (VI) ;hvor A, X, Y, n, m, R 2 og R 3 har de i forbindelse med formel
(Ia) angitte betydninger, og R <6> står for en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer.;
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av corticoidderivater med den generelle Érmel (Ib) hvor A er en gruppe med formlene ;X hydrogen eller halogen,
Y hydrogen, en oksogruppe, halogen, en hydroksylgruppe eller en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer i a- eller 3~ stilling;
R 2hydrogen eller en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer i a- eller.3-stilling;
m er 0 eller 1;
n er 0 eller et heltall på 2 - 5;
R 3 en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer;
R 4en alkylgruppe eller en halogenert alkylgruppe med 1 - 10 karbonatomer; og
bindingen mellom C-^ og C~ er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding med det forbehold at når m er 0 er n 0 og Y en oksygruppe, og når m er 1 er n et heltall på 2 - 5 <1>karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel (Ia) ;hvor A, X, Y, R 2 , m, n og R 3har den i forbindelse med formel (Ib) angitte betydninger,
med et sulfonsyrederivat med den generelle formel (Ila) eller (Hb) ;hvor R 4 har den i forbindelse med den generelle formel (Ib) angitte betydninger, og X <1> er halogen.;
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av corticoidderivater med den generelle formel (Ic) ;hvor A er en gruppe med formlene ;X er hydrogen eller halogen,
Y hydrogen, en oksygruppe eller halogen, en hydroksylgruppe eller en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer i a- eller I--stilling;
R 2hydrogen eller en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer i a- eller (5-stilling
m er 0 eller 1;
n 0 eller et heltall på 2 - 5;;3
R en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer;
R 5 en alkylgruppe eller en halogenert alkylgruppe med 1 - 10 karbonatomer, og
bindingen cellom C-^ og C- er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding med det forbehold at når m er 0 er n 0 og Y en oksogruppe, og når m er 1 er n et heltall på 2 - 5, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel ;hvor A, X, Y, R 2 , m, n og R 3har de i forbindelse med den generelle formel (Ic) angitte betydninger,
med et karboksylsyrederivat med den generelle formler (Illa) eller (Illb) ;hvor R 5 har de i forbindelse med den generelle formel (Ic) angitte betydninger, og X <1> er halogen.;
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av corticoidderivater med den generelle formel (Id) ;hvor A er en gruppe med formelen ;X er hydrogen eller halogen,
Y hydrogen, en oksogruppe eller halogen, en hydroksylgruppe eller en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer i a- eller 3-stilling;
R 2 hydrogen eller en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer i a- eller 3 -stilling;
m er O eller 1;
n er 0 eller et heltall på 2 - 5;
R3 en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer;;2
X halogen; og
bindingen mellom C-^ og C2 en enkeltbidning eller en dobbeltbinding med det forbehold at når m er 0 er n 0 og Y en oksogruppe, og når m er 1 står n for et heltall på 2 - 5, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel (Ib) ;hvor A, X, Y, R 2 , m, n og R 3 har de i forbindelse med den generelle formel (Id) angitte betydninger og R 4er en alkylgruppe eller en halogenerte alkylgruppe med 1-10 karbonatomer,
med en halogeniondoner.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av corticoidderivater med den generelle formel (Id <1> ) ;hvor A er en gruppe med formlene ;X hydrogen eller halogen,
Y hydrogen, en oksogruppe eller halogen, en hydroksylgruppe eller en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer i a- eller (3-stilling;
R 2hydrogen eller en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer;
m er 0 eller 1;
n er 0 eller et heltall på 2 - 5;;2
X halogen,
R 3 1en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer, og bindingen mellom og C2 er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding med det forbehold at når m er 0 er n 0 og Y står for en oksogruppe, og når m er 1 er n et heltall på 2 - 5, karakterisert ved at man omestrer en forbindelse med den generelle formel (Id) ;hvor A, X, Y, R 2, m, n og X2 ' har den i forbindelse med den generelle formel (Id <1> ) angitte betydninger, og 3 31
R er en fra gruppene R med den generelle formel (Id1) forskjellig alkylgruppe med 1-10 karbonatomer,
med en alkohol med den generelle formel (VIII) ;3'
hvor R har de i forbindelse med den generelle formel (Id) <1> angitte betydninger.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at corticoidderivater med den generelle
formel ;fremstilles,
hvor A er en gruppe med formelen ;X hydrogen eller halogen,
Y hydrogen, en oksogruppe eller halogen, en hydroksylgruppe eller en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer i a- eller I--stillingen;
R <1> en hydroksyljruppe, halogen, en gruppe med den generelle formel (II) ;hvor R <4> er en alkylgruppe eller en halogenerte alkylgruppe med 1 - 10 karbonatomer, eller en gruppe med den generelle formel (III) ;hvor R~* er en alkylgruppe eller en halogenert alkylgruppe med 1-10 karbonatomer;
R 2hydrogen eller en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer i a- eller 3-stilling;
R <3> en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer; og bindingen mellom C-^ og C2 betyr en enkeltbinding eller en dobbeltbinding.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at . corticoidderivater med den generelle formel
fremstilles,
hvor A er en gruppe med formelen
X hydrogen eller halogen;
Y hydrogen, en oksogruppe eller halogen, en hydroksylgruppe eller en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer i a- eller 3-stilling,
n et heltall på 2 - 5;
R <1> en hydroksylgruppe, halogen, en gruppe med formelen (II)
hvor R 4er en alkylgruppe eller en halogenert alkylgruppe med 1-10 karbonatomer, eller en gruppe med formelen (III)
hvor R 5 er en alkylgruppe eller en halogenert alkylgruppe med 1-10 karbonatomer;
R 2er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer i a- eller 3-stilling;
R 3 er en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer; og bindigen mellom C-^ og C2 betyr en enkeltbinding eller en dobbeltbinding.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58164772A JPS6056997A (ja) | 1983-09-07 | 1983-09-07 | 新規な６−酸素化コルチコイド／７α−カ−ボネ−ト誘導体およびその製法 |
| JP59120439A JPS611698A (ja) | 1984-06-12 | 1984-06-12 | 新規なコルチコイド誘導体およびその製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO843548L true NO843548L (no) | 1985-03-08 |
Family
ID=26458022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO843548A NO843548L (no) | 1983-09-07 | 1984-09-06 | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye corticoderivater |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0136586B1 (no) |
| AT (1) | ATE41013T1 (no) |
| AU (1) | AU558725B2 (no) |
| DD (3) | DD229135A5 (no) |
| DE (1) | DE3476885D1 (no) |
| DK (1) | DK168631B1 (no) |
| HU (2) | HU201092B (no) |
| NO (1) | NO843548L (no) |
| SU (2) | SU1561827A3 (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4025342A1 (de) * | 1990-08-10 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE69702450T2 (de) | 1996-05-01 | 2001-03-08 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of National Institute Of Health, Office Of Technology Transfer | 21-substituierte progesteron derivate als antigestagene |
| US6900193B1 (en) | 1996-05-01 | 2005-05-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1518179B1 (de) * | 1964-10-07 | 1970-01-02 | Warner Lambert Pharmaceutical | Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Acyloxy-20-keto-21-desoxy-steroiden |
| US3558675A (en) * | 1969-06-30 | 1971-01-26 | Merck & Co Inc | Steroid carbonates and process |
| GB1440063A (en) * | 1972-08-11 | 1976-06-23 | Glaxo Lab Ltd | 17alpha-esters of 17alpha,21-dihydroxy-20-oxo-steroids |
| DE2735110A1 (de) * | 1977-08-04 | 1979-02-15 | Hoechst Ag | Corticoid-17-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2817988A1 (de) * | 1978-04-25 | 1979-11-08 | Hoechst Ag | Corticoid 17-alkylcarbonate und verfahren zu deren herstellung |
| DE3133082A1 (de) * | 1981-08-18 | 1983-03-10 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue hydrocortison-derivate, ihre herstellung und verwendung |
-
1984
- 1984-08-23 AU AU32311/84A patent/AU558725B2/en not_active Ceased
- 1984-08-24 DK DK407384A patent/DK168631B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-04 HU HU843321A patent/HU201092B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-09-04 HU HU852282A patent/HUT44040A/hu unknown
- 1984-09-05 EP EP84110572A patent/EP0136586B1/en not_active Expired
- 1984-09-05 AT AT84110572T patent/ATE41013T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-05 DE DE8484110572T patent/DE3476885D1/de not_active Expired
- 1984-09-06 NO NO843548A patent/NO843548L/no unknown
- 1984-09-06 DD DD84274493A patent/DD229135A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-06 SU SU843792254A patent/SU1561827A3/ru active
- 1984-09-06 DD DD84275355A patent/DD229702A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-06 DD DD84267066A patent/DD232497A5/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-11-17 SU SU874203674A patent/SU1551250A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD232497A5 (de) | 1986-01-29 |
| DE3476885D1 (en) | 1989-04-06 |
| HUT37944A (en) | 1986-03-28 |
| SU1561827A3 (ru) | 1990-04-30 |
| ATE41013T1 (de) | 1989-03-15 |
| AU558725B2 (en) | 1987-02-05 |
| DK407384D0 (da) | 1984-08-24 |
| DK168631B1 (da) | 1994-05-09 |
| SU1551250A3 (ru) | 1990-03-15 |
| EP0136586A2 (en) | 1985-04-10 |
| DD229702A5 (de) | 1985-11-13 |
| EP0136586A3 (en) | 1986-01-29 |
| HU201092B (en) | 1990-09-28 |
| HUT44040A (en) | 1988-01-28 |
| EP0136586B1 (en) | 1989-03-01 |
| DD229135A5 (de) | 1985-10-30 |
| AU3231184A (en) | 1985-03-14 |
| DK407384A (da) | 1985-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78111B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-17 -ol 17-aromatisk- heterocykliska karboxylater. | |
| CA1118411A (en) | Corticoid 17-(alkyl carbonates) and processes for their preparation | |
| DK147735B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-oxo-androst-4-en-17beta-thiocarboxylsyreestere | |
| US4377575A (en) | Corticoid-17-(alkyl carbonates) and process for their manufacture | |
| US4187301A (en) | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 6 alpha, 6 beta-difluoro-3-oxoandrost-4-enes | |
| JPS6139959B2 (no) | ||
| CA1155108A (en) | 17.alpha.-ACYLOXY-5.beta. AND 5.alpha. CORTICOIDS | |
| JPH0415239B2 (no) | ||
| IE50829B1 (en) | 6alpha-fluoro-9alpha-chloro-prednisolone-17,21 diesters,pharmaceutical compositions containing them and intermediates | |
| CA1065848A (en) | 16-METHYL-9.alpha.-HALO STEROID ESTERS, ETHERS AND PREPARATION THEREOF | |
| NO743447L (no) | ||
| JPH033679B2 (no) | ||
| NO773361L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av corticoider | |
| EP0136586B1 (en) | Novel corticoid derivatives and process for production thereof | |
| JPS6244560B2 (no) | ||
| DK146017B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-acyloxy-9alfa,21-dihalogen-11beta-hydroxy-6alfa-fluor-16beta-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-forbindelser | |
| US4021459A (en) | Process for the preparation of 21-halogeno-21-desoxy-17α-acyloxy 20-keto-pregnenes | |
| US4619922A (en) | 6α, 16α-dimethyl corticoids | |
| GB2105724A (en) | Corticoid 17-ester 21-thioesters | |
| US4602009A (en) | Corticoid derivatives and process for production thereof | |
| KR970005316B1 (ko) | 21-알콕시스테로이드 화합물 | |
| JPH0257559B2 (no) | ||
| US5200518A (en) | Anti-inflammatory carboxycyclic acetal pregnane derivatives | |
| WO1997024367A1 (en) | 21-(2-oxo-tetrahydrofuran)-thio pregnane derivatives, a process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI62317C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla d-homosteroider |