NO773361L - Fremgangsmaate ved fremstilling av corticoider - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av corticoider

Info

Publication number
NO773361L
NO773361L NO773361A NO773361A NO773361L NO 773361 L NO773361 L NO 773361L NO 773361 A NO773361 A NO 773361A NO 773361 A NO773361 A NO 773361A NO 773361 L NO773361 L NO 773361L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dione
pregnatriene
hydroxy
acetone
yield
Prior art date
Application number
NO773361A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Annen
Henry Laurent
Helmut Hofmeister
Rudolf Wiechert
Hans Wendt
Joachim Friedrich Kapp
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO773361L publication Critical patent/NO773361L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Fremgangsmåte ved fremstilling av corticoider

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye corticoider.
De kjente, lokalt høyvirksomme corticoider med små systemiske bivirkninger, som f.eks. betamethazon, difluocortolon eller fluocinid er substituert i 6- og/eller l6-stillingen av steroid-skjelettet. Deres syntese er derfor meget kostbar, hvilket i lys av de voksende vanskeligheter med å fremskaffe egnede ut-gangsmaterialer for corticoidsyntesen i tilstrekkelig mengde, og i lys av de høye virkestoffpriser som de corticoidholdige lege-middelspesialiteter er belastet med, ikke er uten betydning.
Blant de syntetisk vesentlig enklere fremstillbare corticoider som er usubstituerte i 6- og l6-stillingen, har man hittil tross sterke bestrebelser ikke funnet noe virkestoff som opp-viser det samme virkningsspektrum som de ovennevnte forbindelser.
Det har nu vist seg at hittil ukjente corticoider som er usubstituerte i 6- og l6-stillingen ved lokal anvendelse, over-raskende nok har en sterk antiinflammatorisk aktivitet, som ofte overtreffer den for de mest virksomme kommersielt vanlige corticoider, og at disse corticoider.bare forårsaker små systemiske bivirkninger .
Disse nye corticoider kjennetegnes ved den generelle formel:
hvor X er (3 -hydroxymet hy len , p -f luormethy len eller carbonyl ,
Y er fluor, klor, hydroxy eller acyloxy med 1-10 carbonatomer, og R er acyloxy med 1-10 carbonatomer.
Egnede acyloxygrupper R^og Y er f.eks. formyloxy,
acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, dimethylacetoxy, trimethylacetoxy, hexanoyloxy, cyclopentyl-carbonyloxy, heptanoyloxy, benzoyloxy, cyclohexanoyloxy, fenyl-propionyloxy, cinnamoyloxy, octanoyloxy, succinyloxy, 2-benzoyloxy-propionyloxy eller adamantoylcarboxy.
Særlig foretrukne acyloxygrupper R-^og Y er alkanoyloxy-gruppen med 1-6 carbonatomer og benzoyloxy.
De nye corticoider kan fremstilles ved en fremgangsmåte
som kjennetegnes ved at man på i og for seg kjent vis
a) avspalter hydrogenhalogenid fra et corticoid med den generelle formel :
hvor X, Y og R1er som ovenfor angitt, og Z er klor eller brom, eller
b) ved fremstilling av corticoider med den generelle formel I hvor Y er hydroxy, spaltes en orthoester med den generelle
formel :
hvor Z er som ovenfor angitt, R£er alkyl med 1-4 carbonatomer, og R er hydrocarbonresten av acyloxygruppen R 1, hydrolytisk, eller c) ved fremstilling av corticoider med den generelle formel I hvor Y er fluor, klor eller acyl, forestres eller utbyttes 21-hydroxygruppen i et corticoid med den generelle formel:
hvor X og R±er som ovenfor angitt, mot fluor eller klor, og eventuelt oxyderes en tilstedeværende (3 -hydroxymet hylengruppe X til carbonyl.
Foreliggende fremgangsvariant a) kan utføres under de be-tingelser som er beskrevet i US patent 3-845.085.
Ved utførelse av fremgangsmåtevariant b) egner seg f.eks. de reaksjonsbetingelser som er beskrevet i US patent 3.152.154 og i de tyske offentliggjørelsesskrifter 23 4o 591 og 20 55 221.
Utbytningen av 21-hydroxygruppen mot et fluor- eller klor- atom ifølge fremgangsmåtevariant c) kan utføres under de beting-elser som er kjent fra US patentskrift 3.721.686.
Forestringen av 21-hydroxygruppen og den eventuelt derpå følgende oxydasjon av 11-hydroxygruppen skjer likeledes ved i og for seg kjente metoder, som f.eks. er beskrevet i US patent 3-828.083.
Corticoidene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har som allerede nevnt, ved lokal applikasjon en sterk ant i inflammatorisk aktivitet, men er bare meget svakt virksomme ved systemisk applikasjon.
Den lokale antiinflammatoriske virksomhet av corticoidene kan bestemmes ved hjelp av den kjente vasokonstriksjonsprøve.
På ryggen av frivillige forsøkspersoner ble der på samme sted 20 ganger påført og revet av 2 cm bred selvklebende tape, hvorved Stratum corneum ble ødelagt og der ble således fremkalt en utpreget hyperæmi.
På o merkede 4 cm 2 store felter innenfor det flåo dde områode påføres 50 mg salvepreparat. Salvebasis uten virkestoff tjener som kontrollverdi.
Farveverdien av den ubehandlede hud settes til 100, og den for den avflådde hud til 0. Tilsvarende bedømmes hudfarveverdien av huden som befinner seg i vasokonstriksjon til mellom 0 og 100.
I den følgende tabell 1 er oppført middelverdier som stammer fra undersøkelser av forskjellige forsøkspersoner og forskjellige ryggregioner.
Som referansestoff tjente ved disse undersøkelser det høy-vi rksomme 6a ,9a-dif luor-ll(3 -hydroxy -l6a-methyl -21 -va le ry loxy - 1,4~pregnadien-3,20-dion (=difluocortolon-21-valerianat).
Tabellen viser at fremgangsmåteforbindelsene selv ved eks-treme fortynninger har en utmerket antiinflammatorisk virkning.
Den systemiske virksomhet av fremgangsmåteforbindelsene ble ved hjelp av den kjente thymolyseprøve bestemt som følger: SPF-rotter av vekt fra 70 til 110 g ble under ethernarkose underkastet adrenalektomi. 6 dyr dannet hver en forsøks gruppe, som efter 3 dager fikk administrert oralt en bestemt mengde for-søksstoff . På den fjerde dag ble dyrene avlivet, og deres thymusvekt bestemt. Kontrolldyrene ble behandlet på samme måte, men fikk en benzylbenzoat-rhizinusolje-blanding uten forsøksstoff. Av den erholdte thymusvekt bestemmes på vanlig måte mengden av forsøksstoff ved hvilken en 50%-ig thymolyse iakttaes.
Videre ble den systemiske virksomhet bestemt ved hjelp av adjuvans-ødem-prøven som følger: SPF-rotter av vekt 130 - 150 g ble for å frembringe et betennelsessenter injisert med 0,1 ml av en 0,5%-ig Mycobacterium butyricum-suspensjon i.den høyre bakpote. Før injeksjonen måler man potevolumet av rotten. 24 timer efter injeksjon måles igjen potevolumet for å bestemme graden av ødemet. Derpå administreres der til rottene oralt forskjellige mengder av forsøksstoff, oppløst i en blanding av 29% benzylbenzoat og 71% rhizinusolje. Efter ytterligere 24 timer måles potevolumet på nytt.
Kontrolldyrene behandles på lignende måte, med den forskjell at de får injisert en forsøksstoffri benzylbenzoat-rhizinusolje-blanding.
Av de erholdte potevolumer bestemmes på vanlig måte den mengde forsøksstoff som er nødvendig for å fremkalle en 50%-ig bedring av poteødemet .
Som sammenligningsforbindelse ble i dette forsøk igjen an-vendt difluocortolon-21-valerianat.
De i dette forsøk erholdte resultater er angitt i den efterfølgende tabell 2.
Resultatene viser at ■ fremgangsmåteforbindelsene bare har små systemiske bivirkninger.
De nye fremgangsmåteforbindelser egner seg i kombinasjon med de i den galeniske farmasi vanlige bærere til lokal behandling av kontaktdermatit is, eksemer av de forskjelligste arter, neuro-dermatoser, erythrodermi, forbrenninger, Pruritis vulvae et ani, Rosacea , Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus
et verrucosus og lignende hudsykdommer.
Fremstillingen av legemiddelspesialitetene skjer på vanlig vis idet man overfører virkestoffet med egnede tilsetninger i den ønskede applikasjonsform, som f.eks. oppløsninger, hudvann, salver, kremer eller plastere. I de således fremstilte legemidler er virkestoffkonsentrasjonen avhengig av applikasjonsformen.
Ved hudvann og salver anvendes fortrinnsvis en virkestoffkonsen-trasjon fra 0,001% til 1%.
Dessuten er de nye forbindelser også vel egnet i kombinasjon med de vanlige bærere og hjelpestoffer til fremstilling av inhaleringsmidler som kan anvendes til terapien av allergiske lidelser i luftveiene, som f.eks. bronchialastma eller Rhinitis.
De efterfølgende eksempler tjener til å belyse oppfinnelsen ytt erligere.
Ek sempel 1
a) 500 mg pyridintosylat inndampet to ganger med benzen til tørrhet i vakuum, blir i 500 ml benzen og 200 ml dioxan tilsatt 5 g 9a.-klorprednisolon. Ved en badtemperatur på 130°C avdestilleres 50 ml oppløsningsmiddel , og 6 ml orthomaursyre-triethylester tilsettes. I løpet av 2,5 timer avdestilleres resten av benzenet, og efter tilsetning av 2,4 ml pyridin inndampes i vakuum. 17a , 21 - (1 -et hoxyet hy lidendioxy ) -9a -klor-11 (3 - hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion isoleres som gul, oljeaktig epimerblanding. b) En oppløsning av den erholdte olje i 150 ml methanol kokes under tilbakeløp ved 90°C med en blanding av 54 ml 0,1 N eddik-syre og 6 ml 0,1 M vandig natriumacetatoppløsning. Man inndamper til tørrhet, heller i vann og ekstraherer med methylenklorid.
De organiske ekstrakter vaskes med vann, tørres og inndampes i vakuum. Råutbytte: 9,5 g l7a-acetoxy-9a-klor-lip,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
c) 5 g av det ovenfor erholdte råprodukt i 100 ml pyridin tilsettes dråpevis ved 0°C 10 ml methansulfonsyreklorid, og der om-røres videre i 1 time. Efter isvannsfelning og ekstraksjon med methylenklorid vaskes den organiske fase med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Råutbytte er 5,899som kromatograferes over 580 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-10% aceton). Utbytte: 2,8917a-acetoxy-9a-klor-lip - hydroxy-21-mesyloxy-1,4~pregnadien-3,20-dion. Smeltepunkt 213°C. d) 2 g l7a-acetoxy-9a-klor-ll(3-hydroxy-21-mesyloxy-i ,4-pregna-dien-3,20-dion i 80 ml hexamethylfosforsyretriamid omrøres med 12 g lithiumklorid i 4,5 timer ved 85°C badtemperatur. Efter isvann/koksaltfeining frafiltreres bunnfallet, vaskes med vann, taes opp i methylenklorid og vaskes igjen. Der tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Råutbytte: 1,59, som kromatograferes på 150 g silicagel med en hexan-ethylacetat-gradient (0-50% ethylacetat). Utbytte: 400 mg l7a-acetoxy-21-klor-11p-hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Smeltepunkt 207°C.
Eksempel 2
a) 5 g rått, analogt med eksempel 1 fremstilt 9a-klor-1ip ,21-dihydroxy-l7a-propionyloxy-l,4-pregnadien~3,20-dion i 50 ml
pyridin omrøres over natten ved værelsetemperatur med 6 g tosylklorid. Efter isvannsfelning ekstraheres med methylenklorid, ekstraktet vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Råutbytte: 6,49som renses over 640 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-15% aceton). Utbytte: 4,2 g 9a-klor-lip-hydroxy-l7a-propionyloxy-21-tosyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Smeltepunkt l65-l67°C.
b) 2 g 9a-klor-lip-hydroxy-17a-propionyloxy-21-tosyloxy-1,4_ pregnadien-3,20-dion i 40 ml hexamethylfosforsyret riamid omrøres
med 8 g lithiumklorid i 6 timer ved 85°C badtemperatur. Efter isvannsfelning frafiltreres bunnfallet, vaskes med vann og taes opp i methylenklorid. Den organiske oppløsning tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Råutbytte: 1,4 g som renses over 140 g silicagel med en hexan-ethylacetat-gradient (0-50% ethylacetat). Utbytte: 500 mg 21-klor-11p-hydroxy-17a-propionyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
Eksemp el 3
a) 10 g lip ,17a,21-trihydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion i 100 ml pyridin omrøres med 50 ml smørsyreanhydrid i 2 timer ved
værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen helles i isvann,
det utfelte frafiltreres, og det vaskede residuum taes opp i methylenklorid. Efter vasking og tørring av den organiske oppløs-ning inndampes i vakuum. Råutbytte: 12,1 g, som omkrystalliseres fra aceton/hexan, og gir 8,9 Q 21-butyryloxy-lip,17a-dihydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
b) Til en suspensjon av 39kobber(I)-jodid i 60 ml tørr tetrahydrofuran tildryppes ved 0°C under argon 12,5 ml av en 5%-ig
oppløsning av methyllithium i ether. Den gule blanding avkjøles til -30°C, og en oppløsning av 2,8921-butyryloxy-lip,17a-dihydroxy-1,4,8~pregnatrien-3,20-dion i 50.ml tørr tetrahydrofuran tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 - 4 timer ved denne temperatur, og overskuddet av reagens ødelegges med en vandig ammoniumkloridoppløsning. Efter ekst raksjonen med methylenklorid vaskes den organiske oppløsning, tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Råutbytte: 2,5917a-butyryloxy-lip,21 - dihydroxy-1,4, 8~pregnat rien-3,20-dion.
c) 2,5 g rått l7a-butyryloxy-lip,21-dihydroxy-1,4,8(9)-pregnatrien-3,20-dion i 25 ml pyridin omrøres over natten ved værelsetemperatur med 39tosylklorid. Efter isvannsfelning ekstraheres med methylenklorid, ekstraktet vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Råutbytte: 2,3 g, som renses over 250g silicagel med en met hylenklorid-aceton-gradient (0-15% aceton). Utbytte: 1,5 g I7a-butyryloxy-11p-hydroxy-21-tosyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. d) 1,5 g 17a-butyryloxy-lip-hydroxy-21-tosyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion i 30 ml hexamethylfosforsyretriamid omrøres med 5 g lithiumklorid i 4 timer ved 70°C badtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i isvann, bunnfallet, frafiltreres , og det vaskede residuum taes opp i methylenklorid. Den organiske opp-løsning vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Råutbytte: 1,3 g, som renses over l40 g silicagel med en hexan-ethylacetat-gradient (0-50% ethylacetat). Utbytte: 720 mg 17a-butyryloxy-21-klor-11p-hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. *
Eksempel 4
a) 10 g 11(3 ,17a ,21-trihydroxy-l ,4,8-pregnatrien-3 ,20-dion omsettes analogt med eksempel 3 med n-valeriansyreanhydrid til
lip , 17a-dihydroxy-21-valeryloxy ^-1 , 4 ,8 -pregnat r ien-3 ,20-dion. Råutbytte: 11,5 g, som omkrystalliseres fra aceton/hexan. Utbytte: 8,2 g.
b) Analogt med eksempel 3b) overføres 5 g lip,l7a-dihydroxy-21-valeryloxy-l,4,8~pregnatrien-3,20-dion med lithiumdimethyl-cuprat til lip,21-dihydroxy-17a-valeryloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Råutbytte: 3,5 g. c) 3,5 g av ovenstående råprodukt omsettes analogt med eksempel 3c) til llp-hydroxy-l7a-valeryloxy-21-tosyloxy-l,4,8~pregnatrien-3,20-dion. Råutbytte: 3,2 g, som kromatograferes over 36O g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-15% aceton). Utbytte: 1,9 g 1lp-hydroxy-21-tosyloxy-17a-valeryloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. d) 1,9 g av det ovenstående tosylat overføres analogt med eksempel 3d) med lithiumklorid til den tilsvarende 21-klorforbind-else. Råutbytte: 1,8 g, som renses over 20O g silicagel med en hexan-ethylacetat-gradient (0-50% ethylacetat). Utbytte: 1,1 g 21-klor-lip-hydroxy-17a-valeryloxy-1,4,8-pregnat rien-3,20-dion.
Eksempel 5
a) Analogt med eksempel 3 omsettes 12 g 11p,17a,21-trihydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion med capronsyreanhydrid. Man isolerer
14,1 g 21-hexanoyloxy-llp,17a-dihydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion, som omkrystalliseres fra aceton/hexan. Utbytte: 11 g.
b) 8 g 21-hexanoyloxy-lip,17a-dihydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion overføres analogt med eksempel 3b) med lithiumdimethyl-cuprat til 17a-hexanoyloxy-lip,21-dihydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Råutbytte: 6,5 g. c) Analogt med eksempel 3c) omsettes 6,5 g av ovenstående råprodukt til 17a-hexanoyloxy-lip-hydroxy-21-tosyloxy-1,4,8,-pregnatrien-3,20-dion. Råutbytte: 5,9 g, som kromatograferes over 600 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-15% aceton). Utbytte: 3,9 g 17a-hexanoyloxy-11p-hydroxy-21-tosyloxy-1,4,8-pregnat rien-3,20-dion. d) Analogt med eksempel 3d) omsettes 3,9 g av ovenstående tosylat med lithiumklorid. Råutbytte: 3,2 g, som_ renses over
250 g silicagel med en hexan-ethylacetat-gradient (0-50% ethylacetat). Utbytte: 2,3 g 21-klor-17a-hexanoyloxy-lip-hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
Eksempel 6
a) 12,9 g lip,17a,21-trihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion i 240 ml pyridin omrøres med 18,5 g cyclohexancarboxylsyre og
12,3 g N,N'-dicyclohexylcarbodiimid i.20 timer ved værelsetemperatur. Efter isvannsfelning og vanlig opparbeidelse renses produktet over 1,8 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-10% aceton). Man får 8,2 g 21-cyclohexylcarbonyloxy-lip,17a-dihydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
b) 7 g 21-cyclohexylcarbonyloxy-lip,l7a-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion overføres analogt med eksempel 3b) med lithium-dimethylcuprat til l7a-cyclohexylcarbonyloxy-lip,21-dihydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Råutbytte: 5,5 g. c) 5,5 g av ovenstående råprodukt omsettes analogt med eksempel 3c) til 17a-cyclohexylcarbonyloxy-lip-hydroxy-21-tosyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Råutbytte: 4,8 g, som kromatograferes over 500 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-15% aceton). Utbytte: 2,89l7a-cyclohexylcarbonyloxy-1ip-hydroxy-21-tosyloxy-1,4,8-pregnat rien-3,20-dion. d) 2,8 g av ovenstående tosylat omsettes analogt med eksempel 3d) med lithiumklorid. Råutbytte: 2,39, som renses over
250 g silicagel med en hexan-ethylacetat-gradient (0-50% ethylacetat). Utbytte: 1,2 g 21-klor-17a-cyclohexylearbonyloxy-lip - hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
Eksempel 7
a) Fremstillingen av I7a-butyryloxy-9a-klor-lip,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion skjer under anvendelse av orthobenzoe-syretriethylester analogt med eksempel la-b). b) 7 g rått l7a-benzoyloxy-9a-klor-lip,21-dihydroxy-1,4~pregnadien-3,20-dion i 70 ml pyridin omsettes med 89tosylklorid
analogt med eksempel 2a). Råutbytte: 8,99, som renses over 900 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-15% aceton). Utbytte: 5,1 g 17a-benzoyloxy-9a-klor-11p-hydroxy-21-tosyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
c) 4 g av ovenstående tosylat omsettes analogt med eksempel 2) med lithiumklorid. Råutbytte: 3,1 g, som kromatograferes over
350 g silicagel med en hexan-ethylacetat-gradient (0-50% ethylacetat . Utbytte: 2,4 g l7a-benzoy loxy -21 -klor-ll(3 -hydroxy-1,4 > 8 - pregnatrien-3,20-dion. Smeltepunkt 196°C (spaltn.).
Eksempel 8
Til en til 0°C avkjølt blanding av 6,11 ml pyridin og
67,5 ml methylenklorid tilsettes porsjonsvis 3,349kromtrioxyd. Der omrøres i 15 minutter ved værelsetemperatur og avkjøles på ny til 0°C. Til denne oppløsning tildryppes 2,6 g rått l7a-benzoyloxy-21-klor-lip-hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion i 56 ml methylenklorid, og der omrøres videre i 3, 5 timer ved værelsetemperatur. Derpå filtreres, residuet behandles flere ganger med methylenklorid, og de forenede organiske faser vaskes med vann. Efter tørring over natriumsulfat inndampes i vakuum. Råutbytte: 3,99, som kromatograferes over 300 g silicagel med en methylenklorid -acet aon-gradient (0-10% aceton). Utbytte: 1,13917a-benzoyloxy-21-klor-1,4,8-pregnat rien-3,11,20-t rion. Smeltepunkt 213°C.
Eksempel 9
Analogt med eksempel 8 oxyderes 1,4921 -klor-ll|3 -hydroxy-17a-propionyloxy-1,458-pregnatrien-3,20-dion. Efter vanlig opparbeidelse og kromatografi får man 1,26 g 21-klor-l7a-propionyloxy-1,4>8-pregnatrien-3,11,20-trion.
Eksempel 10
1,1 g 17a-butyryloxy-21-klbr-ll(3-hydroxy-1 ,4,8-pregnatrien-3,20-dion oxyderes analogt med eksempel 8- Man får 8, 5 9 17 a - butyryloxy-21-klor-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
Eksempel 11
a) 2,5 g 17a-benzoyloxy-9a-klor-ll(3 ,21-dihydroxy-1,4-pregna-dien-3,20-dion i 50 ml HMPT omrøres med 2,5 g lithiumklorid ved 80 C badtemperatur i 3 timer. Efter vanlig opparbeidelse får man 2,2 g 17a-benzoy loxy-11 (3 , 21 -dihydroxy-1,4 ,8 -pr egna t r ien-3 ,20-dion som råprodukt.
b) 2,2 g av ovenstående råprodukt i 44 ml pyridin tilsettes ved 0°C porsjonsvis 4,4 ml methansulfonsyreklorid, og der omrøres
videre i 10 minutter ved denne temperatur. Isvannsfelning og vanlig opparbeidelse gir 2,2 g råprodukt som renses over 250 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-15% aceton). Utbytte: 1,3 g l7a-benzoyloxy-11(3 -hydroxy -21 -mesyloxy -1,4,8 -pregna - trien-3,20-dion som skum.
c) 1,2 g av ovenstående mesylat i 40 ml dimethylformamid om-røres med 3,8 g kaliumhydrogenfluorid i 72 timer under nitrogen
ved en badt emperatur på 1.10°C. Isvannsfelning og vanlig opparbeidelse gir 1,8 g olje, som renses over 135 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-8% aceton). Utbytte: 214 mg 17a-benzoyloxy -21-f luor-ll(3 -hydroxy -1,4,8 -pregnat r ien-3 ,20-dion.
Eksempel 12
a) 15 g 11(3 ,17a , 21-t r ihydroxy-1,4, 8-pregnat rien-3 ,20-dion i 75 ml pyridin ble omsatt med 40 ml propionsyreanhydrid analogt
med eksempel 3-Råutbytte: 16,2 g, som ved krystallisasjon fra aceton/hexan ga 13,49lip,17a-dihydroxy-21-propionyloxy-1,4,8 - pregnatrien-3,20-dion.
b) Analogt med eksempel 3t>) omleires 12 g lip,17a-dihydroxy-21-propionyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion med lithiumcuprat til
den tilsvarende l7a-acyloxyf orbindelse. Råutbytte: 10,8 g 11(3,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. c) 10 g rå 11 (3 ,21 -dihydroxy-l7a-propiony loxy -1 ,4 ,8 -pregnat rien-3,20-dion omsettes analogt med eksempel 3c) til lip-hydroxy-17a-propionyloxy-21-tosyloxy-1,4,8-pregnat rien-3,20-dion.
Utbytte: 7,2 g.
d) 7 g av det nevnte tosylat i dimethylf ormamid omsettes analogt med eksempel 11 med kaliumfluorid og renses. Utbytte:'1,2 g 21-fluor-lip-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Smeltepunkt 238°C.
Eksempel 13
700 mg 21-fluor-lip-hydroxy-l7a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion oxyderes analogt med eksempel 8. Utbytte: 530 mg 21-fluor-l7a-propionyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,11,20-trion.
Eksempel 14
a) Analogt med eksempel 1 omsettes 6 g 9a-klor-11 (3-fluor-17a,21-dihydroxy-1,4~pregnadien-3,20-dion med orthobenzoesyre-t riethylester til 11,1 g l7a-benzoyloxy-9a-klor-11 (3 -f luor-21 - hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. b) En oppløsning av 13 ml thionylklorid i 100 ml hexamethylfosforsyret riamid omrøres i 30 minutter ved 0°C. Derpå tilsettes 8 g l7a.-benzoyloxy-9a.-klor-ll(3-f luor-21-hydroxy-l ,4~pregnadien-3,20-dion, og der omrøres videre i 5, 5 timer ved 0°C. Efter isvannsfelning og vanlig opparbeidelse isoleres 9,6 g råprodukt som renses over 900 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-15% aceton). Utbytte: 4,5 g l7a-benzoy loxy-9a , 21 -diklor-11 (3 - fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion.
c) En oppløsning av 3,5 g 17a-benzoyloxy~9a,21-diklor-lip-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion i 70 ml hexamethylfosforsyretriamid
omrøres med 3,5 g lithiumklorid ved en badtemperatur på 40-50°C
i 17 timer. Man isolerer efter isvannsfelning og vanlig opparbeidelse 7,5 g råprodukt, som renses over 1,2 kg silicagel med en hexan-ethylacetat-gradient (0-4-0% ethylacetat) . Utbytte: 1,5 g 17a-benzoyloxy-21-klor-ll(3-f luor-1 ,4 , 8-pregnat r ien-3 ,20-dibn. Smeltepunkt l63°C (spaltning) .
Eksempel 15
a) 10 g lip ,17a,21-trihydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion omsettes analogt med eksempel 1 med orthoeddiksyretriethylester og
hydrolyseres så til 18,5 g 17a-acetoxy-lip,21-dihydroxy-1,4,8-pregnat rien-3,20-dion.
b) lg av det rå 17a-acetoxy-11p,21-dihydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion i 6 ml pyridin omrøres med 3 ml eddiksyreanhydrid
i 1 time ved værelsetemperatur. Efter vanlig opparbeidelse isoleres 0,9 g råprodukt som renses over 100 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-12% aceton). Utbytte: 420 g 17a,21-diacetoxy-lip-hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Smeltepunkt 220°C.
Eksempel 16
2,5 g rått 17a-acetoxy-llp,21-dihydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion omrøres i 25 ml pyridin og 12 ml n-valeriansyreanhydrid over natten ved værelsetemperatur. Efter vanlig opparbeidelse renses råproduktet over 50O g silicagel med en methylenklorid-
aceton-gradient (0-12% aceton). Utbytte: 1,1 g 17a-acetoxy-11 (3 - hydroxy-21-valeryloxy-1,4,8-pregnat rien-3,20-dion.
Eksempel 17
Analogt med eksempel 16 omsettes 2,1 g rått 17a-acetoxy-11(3 ,21-dihydroxy-l ,4, 8-pregnat r ien-3 ,20-dion i 25 ml pyridin med 12 ml trimethyleddiksyreanhydrid. Råproduktet renses over 400 g silicagel med methylenklorid-aceton-gradienten (0-12% aceton).
Man isolerer 850 mg 17a-acetoxy-11(3 -hydroxy -21 -t rimethylacetoxy - 1,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
Eksempel 18
20 g 11(3 ,17a ,21-trihydroxy-l ,4,8-pregnat r ien-3 ,20-dion omsettes analogt med eksempel 15 med orthopropionsyretriethylester og hydrolyseres så. 5 g av råproduktet renses over 600 g silicagel med en hexan-ethylacetat-gradient (0-100% ethylacetat). Utbytte: 2,1 g 11 (3 ,21 -dihydroxy-17a-propiony loxy-1,4 ,8 -pregna - trien-3,20-dion. Smeltepunkt 2l6°C.
Eksempel 19
1,2 g renset 11(3 ,21 -dihydroxy-17a-propionyloxy -1,4 ,8 - pregnatrien-3,20-dion omrøres med 10 ml maursyre i 24 timer ved værelsetemperatur. Efter isvannsfelning frafiltreres residuet, oppløses i methylenklorid,og oppløsningen vaskes nøytral med natriumhydrogencarbonat og vann. Efter tørring inndampes, og
415 mg 21-formyloxy-llp-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion isoleres.
Eksempel 20
700 mg rått 11p,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion omsettes analogt med eksempel 15 med eddiksyreanhydrid. Man isolerer 700 mg råprodukt som renses over 800 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-12% aceton). Utbytte: 385 mg 21 -a cetoxy-11 (3 -hydroxy-17a-propionyloxy -1 ,4 , 8 - pregnatrien-3,20-dion. Smeltepunkt 213°C.
Eksempel 21
1,5 g rått Hp,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion i 9 ml pyridin omsettes med 5 ml propionsyreanhydrid i 1 time ved værelsetemperatur. Efter vanlig opparbeidelse får man et råutbytte på 1,4 g, som kromatograferes over
160 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-12% aceton). Man isolerer 620 mg lip-h<y>drox<y->17a,21-dipropionyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Smeltepunkt 191 C.
Eksempel 22
1,1 g rått 116,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion i 12 ml pyridin omrøres med 6 ml smørsyreanhydrid over natten ved værelsetemperatur. Det ved vanlig opparbeidelse erholdte råprodukt renses over 120 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-12% aceton). Utbytte: 510 mg 21-but yryloxy -lip -hydroxy -17a-propionyloxy -1 ,4-, 8 -pregnat rien-3 ,20-dion. Smeltepunkt l63°C.
Eksempel 23
Analogt med eksempel 16 omsettes 1,3 g HP,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-1,4,8~pregnatrien-3,20-dion i 15 ml pyridin med 8 ml n-valeriansyreanhydrid. Råutbyttet på 2,5 g renses over 200 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-12% aceton). Man isolerer 535 mg lip-hydroxy-l7a-propionyloxy-21-valeryloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Smeltepunkt 147°C .
Eksempel 24
1,6 g lip,21-dihydroxy-l7a-propionyloxy-1,4>8-pregnatrien-3,20-dion i 30 ml pyridin omrøres ved værelsetemperatur med 15 ml capronsyreanhydrid i 1,5 timer. Efter isvannsfelning og vanlig opparbeidelse isoleres 3?19råprodukt, som kromatograferes over 300 g silicagel med en methylenklorid/aceton-gradient (0-12% aceton). Utbytte: 1,23921-hexanoyloxy-11P-hydroxy-17a-propionyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Smeltepunkt l62°C.
Eksempel 25
1,59rått lip ,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion i 15 ml pyridin og 10 ml ønantsyreanhydrid om-røres over natten ved værelstemperatur. Efter vanlig opparbeidelse fjernes overskudd av ønantsyre ved vanndampdestillasjon. Råproduktet kromatograferes over 300 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-12% aceton). Man isolerer 680 mg 21-heptanoyloxy-lip-hydroxy-17a-propionyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
Eksempel 26
1,9 g rått 116,21-dihydroxy-l7a-propionyloxy-1,4j8-pregna-trieri-3,20-dion omsettes analogt med eksempel 17 med trimethyleddiksyreanhydrid. Råproduktet kromatograferes over 400 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-12% aceton). Utbytte: 620 mg 116-hydroxy-l7a-propionyloxy-21-trimethylacetoxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
Eksempel 27
1,4 g rått 17a-butyryloxy-lip,21-dihydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion omsettes med eddiksyreanhydrid analogt med eksempel 15. Råproduktet kromatograferes over 250 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-12% aceton), og man får 785 mg 21-acetoxy-l7a-butyryloxy-lip-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
Eksempel 28
1,2 g l7a-butyryloxy-116,21-dihydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion omsettes med trimethyleddiksyreanhydrid analogt med eksempel 26. Rensingen skjer over 200 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-12% aceton). Utbytte: 345 mg 17a-butyryloxy-lip-hydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion .
Eksempel 29
Analogt med eksempel 24 omsettes 900 mg 17a-butyryloxy-lip,21-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion og capronsyreanhydrid. Råproduktet kromatograferes over 150 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-12% aceton) og 410 mg 17a-butyryloxy-21-hexanoyloxy-lip-hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion isoleres.
Eksempel 30
1,1 g rått Hp,21-dihydroxy-17a-valeryloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion omsettes med propionsyreanhydrid analogt med eksempel 21, og råproduktet renses over l6o g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-12% aceton). Utbytte: 562 mg HP-hydroxy-21-propionyloxy-17a-valeryloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
Eksempel 31
Analogt med eksempel 23 lar man 1 g rått 11(3,21 -dihydroxy - l7a-valeryloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion reagere med n-valeriansyreanhydrid. Råproduktet renses over l6o g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-12% aceton). Man får 490 mg ll(3-hydroxy-17a,21-divaleryloxy-l ,4,8~pregnatrien-3,20-dion.
Eksempel 32
4 g l7a-benzoyloxy-9a-klor-ll(3 ,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion i 80 ml hexamethylfosforsyret riamid omrøres med 49lithiumklorid i 3,5 timer ved 80°C. Efter isvannsfelning og vanlig opparbeidelse får man 3,2 g råprodukt, hvorav 2,2 g kromato-graf eres over 250 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-20% aceton). Utbytte: 630 mg 17a-benzoy loxy-11(3 ,21 - dihydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Smeltepunkt 198°C (spaltn.).
Eksempel 33
1 g rått 17a.-benzoyloxy -116 ,21 -dihydroxy-1 ,4 > 8 -pregnat rien- 3,20-dion acetyleres analogt med eksempel 15, og råproduktet renses over 120 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-12% aceton). Utbytte: 672 mg 21-acetoxy-l7a-benzoyloxy-11(3-hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Smeltepunkt 215°C (spaltn.).
Eksempel 34
Analogt med eksempel 17 omsettes 1,2 g rått l7a-benzoyloxy-116,21-dihydroxy-1,458-pregnatrien-3,20-dion med trimethyleddiksyreanhydrid. Råproduktet renses over l6o g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-12% aceton). Utbytte: 743 mg 17a-benzoyloxy ,-116 -hydroxy-21 -t r imet hyl acet oxy -1 ,4,8 -pregnat rien-3,20-dion. Smeltepunkt 135°C.
Eksempel 35
1,3 g rått 17a-benzoyloxy-lip,21-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion omsettes med capronsyreanhydrid analogt med eksempel 24. Råproduktet kromatograferes over 120 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-12% aceton). Man isolerer 790 mg 17a-benzoyloxy -21-hexanoyloxy-11(3-hydroxy-1,4,8-prégna-t rien-3,20-dion.
Eksempel 3°
Under betingelsene i eksempel 8 oxyderes 700 mg 17a-acetoxy-11 (3 -hydroxy -21 -tr imet hy lacet oxy-1,4 ,8 -pregnat r ien-3 ,20-dion. Råproduktet kromatograferes over 120 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-12% aceton). Man får 384 mg 17a-acetoxy-21-trimethylacetoxy-l ,4,8-pregnatrien-3 ,11,20-trion.
Eksempel 37
Analogt med eksempel 8 oxyderes 850 mg 116 -hydroxy-17a. ,21 - dipropionyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion med kromtrioxyd. Rensingen av råproduktet skjer over 120 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-12% aceton). Utbytte: 565 mg 17a,21-dipropionyloxy-1,4,8-pregnat rien-3,11,20-t rion.
Eksempel 38
900 mg 17a-butyryloxy-21-hexanoyloxy-11p-hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion oxyderes analogt med eksempel 8- Råproduktet kromatograferes over 120 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-12% aceton). Man isolerer 715 mg 17a-butyryloxy-1,4,8-pregnatrien-3,11,20-trion.
Eksempel 39
1 g 21-acetoxy-17a-benzoyloxy-11(3-hydroxy-1 ,4 ,8-pregnat rien-3,20-dion oxyderes analogt med eksempel 8-Efter rensning over 120 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-12% aceton) isolerer man 840 mg 21-acetoxy-l7a-benzoyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,11,20-trion, som omkrystalliseres fra aceton/hexan. Smeltepunkt 249°C (spaltn.).
Eksempel 40
a) 5 g l7a-benzoyloxy-9a-klor-ll(3-f luor-21-hydroxy-1 ,4-pregna-dien-3,20-dion omsettes med eddiksyreanhydrid analogt med eks~
empel 15. Råproduktet renses over 500 g silicagel med en hexan-ethylacetat -gradient (0-40% ethylacetat). Man isolerer 4,9921-acetoxy-17a-benzoyloxy-9a-klor-116-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion.
b) 700 mg av det ovennevnte acetat omrøres i 14 ml hexamethylfosforsyretriamid med 700 mg lithiumklorid i 17 timer ved 40 -
50°C badtemperatur. Efter isvannsfelning og vanlig opparbeidelse isoleres 750 mg råprodukt, som renses over 120 g silicagel med en
hexan-ethylacetat-gradient (0-40% ethylacetat) .
Utbytte: 370 mg 21 -acet oxy-17a -benzoyloxy-11(3 -f luor-1,4,8 -pregna - trien-3,20-dion. Smeltepunkt 236°C (spaltn.).
Eksempel 41
a) Analogt med eksempel 17 omsettes 2 g l7a-benzoyloxy-9a-klor-ll(3-fluor-l ,4-pregnadien-3 ,20-dion med trimethyleddiksyreanhydrid. Rensingen av råproduktet skjer over 250 g silicagel med en hexan-ethylacetat-gradient (0-40% ethylacetat). Man isolerer 1 ,72 g l7a-benzoyloxy-9a-klor-ll(3-f luor-21-t r imet hyla cet oxy-1 ,4~ pregnadien-3,20-dion. b) 1,5 g av trimethylacetatet hehandles analogt med eksempel 40 med lithiumklorid, og råproduktet renses over l6o g silicagel med
en hexan-ethylacetat-gradient (0-40% ethylacetat). Utbytte:
780 mg l7a-benzoyloxy-116-fluor-21-trimethylacetoxy-1,4>8~pregnatrien-3,20-dion.
Eksempel 42
a) 10 g 17a-benzoyloxy-9a-klor-llB,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion i 150 ml pyridin omrøres med l4?2 g (3-benzoylpropionsyre
og 6,85 g dicyclohexylcarbodiimid i 144 timer ved værelsetemperatur. Efter vanlig opparbeidelse renses råproduktet over 2,3 kg silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-20% aceton). Utbytte: 3>7g 17a-benzoyloxy-21-(2-benzoylpropionyloxy)-9a-klor-11(3-hydroxy-1 ,4,8-pregnat rien-3 ,20-dion. Smeltepunkt 199°C.
b) 3,7 g av den ovennevnte forbindelse omrøres i 74 ml hexamethylfosforsyretriamid med 3,7 g lithiumklorid i 6,5 timer ved
80°C. Man isolerer efter vanlig opparbeidelse 3,2 g råprodukt, som kromatograferes over 300 g silicagel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-12% aceton). Utbytte: 831 mg 17a-benzoyloxy-21 -(2 -benzoylpropionyloxy) -11 (3 -hydroxy-1 ,4 ,8~pregnatrien-3 ,20-dion. Smeltepunkt 203,5°C.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte ved fremstilling av corticoider med den generelle formel:
    hvor X er (3 -hydroxymethylen , (3 -f luormethylen eller carbonyl , Y er fluor, klor, hydroxy eller acyloxy med 1 - IO carbonatomer, og R1 er acyloxy med 1-10 carbonatomer, karakterisert ved at man på i og for seg kjent visa) avspalter hydrogenhalogenid fra et corticoid med den generelle formel:
    hvor X, Y og 1^ er som ovenfor angitt, og Z er klor eller brom, eller b) for fremstilling av corticoider med formel I hvor Y er hydroxy, underkaster en orthoester med den generelle formel:
    hvor Z er som ovenfor angitt, R^ er alkyl med 1-4 carbonatomer, og R^ er hydrocarbonresten av acyloxygruppen R^ , hydrolytisk spaltning, ellerc) ved fremstilling av corticoider med formel I hvor Y er fluor, klor eller acyl , forestres eller utbytces med fluor eller klor 21-hydroxygruppen i et corticoid med den generelle formel:
    hvor X og R er som ovenfor angitt, og eventuelt oxyderes en tilstedeværende 6-hydroxymethylengruppe X til carbonyl.
NO773361A 1976-10-04 1977-10-03 Fremgangsmaate ved fremstilling av corticoider NO773361L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2645104A DE2645104C2 (de) 1976-10-04 1976-10-04 11&beta;-Hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO773361L true NO773361L (no) 1978-04-05

Family

ID=5989828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO773361A NO773361L (no) 1976-10-04 1977-10-03 Fremgangsmaate ved fremstilling av corticoider

Country Status (31)

Country Link
US (2) US4176126A (no)
JP (1) JPS5359655A (no)
AT (1) AT358201B (no)
AU (1) AU519212B2 (no)
BE (1) BE859350A (no)
BG (3) BG28264A3 (no)
CA (1) CA1099255A (no)
CH (4) CH634082A5 (no)
CS (1) CS199510B2 (no)
DD (1) DD132438A5 (no)
DE (1) DE2645104C2 (no)
DK (1) DK438377A (no)
ES (1) ES462888A1 (no)
FI (1) FI58644C (no)
FR (1) FR2366312A1 (no)
GB (1) GB1594371A (no)
GR (1) GR65016B (no)
HU (1) HU177757B (no)
IE (1) IE45781B1 (no)
IL (1) IL53031A (no)
IT (1) IT1087057B (no)
LU (1) LU78210A1 (no)
NL (1) NL7710868A (no)
NO (1) NO773361L (no)
NZ (1) NZ185296A (no)
PL (2) PL110367B1 (no)
PT (1) PT67110B (no)
RO (1) RO73519A (no)
SE (1) SE431757B (no)
SU (1) SU730311A3 (no)
ZA (1) ZA775915B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2510582B1 (fr) 1981-07-30 1986-05-30 Sipsy Steroides esterifies en la position 17 et thio-esterifies en la position 21, leur procede de preparation et leur application comme medicament
IL66432A0 (en) * 1981-08-04 1982-12-31 Plurichemie Anstalt Process for the preparation of steroidal esters
DE3243482A1 (de) * 1982-11-22 1984-05-24 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 6(alpha)-methylkortikoide, ihre herstellung und verwendung
DE3248435A1 (de) * 1982-12-23 1984-06-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 6(alpha)-methylprednisolon-derivate ihre herstellung und verwendung
US4512986A (en) * 1983-07-26 1985-04-23 Research Triangle Institute Progrestationally active steroids
JPH07116222B2 (ja) * 1989-10-26 1995-12-13 エスエス製薬株式会社 ２１―デスオキシプレドニゾロン―１７―エステルの製造法
DE4333920A1 (de) * 1993-10-05 1995-04-13 Hoechst Ag Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE4433374A1 (de) * 1994-09-20 1996-03-21 Hoechst Ag 17-Desoxi-corticosteroid-21-/O/-Carbonsäure- ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2813882A (en) * 1955-01-25 1957-11-19 Merck & Co Inc delta-3, 20-diketo-17-hydroxy-11, 21-bis oxygenated-pregnadiene compounds and processes of preparing the same
US2808415A (en) * 1955-01-25 1957-10-01 Merck & Co Inc Delta4, 8(9)-3, 20-diketo-11, 17-dihydroxy-21-oxygenated-pregnadienes and processes of preparing the same
GB1043347A (en) * 1963-05-10 1966-09-21 Glaxo Lab Ltd 17,21-orthoesters of steroids
GB1047518A (en) * 1963-06-11 1966-11-02 Glaxo Lab Ltd 17ª‡-monoesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds
GB1026160A (en) * 1964-04-29 1966-04-14 American Cyanamid Co Pregnatrienes
US3813420A (en) * 1969-02-05 1974-05-28 American Home Prod 13-polycarbonalkyl-3,11,17,20,21-pentaoxygenated-18-norpregnenes
GB1440064A (en) * 1972-08-11 1976-06-23 Glaxo Lab Ltd Delta8-9- steroids of the pregnane series

Also Published As

Publication number Publication date
SU730311A3 (ru) 1980-04-25
CH634082A5 (de) 1983-01-14
FR2366312A1 (fr) 1978-04-28
FI58644C (fi) 1981-03-10
PL201162A1 (pl) 1979-01-29
BG28717A4 (bg) 1980-06-16
HU177757B (en) 1981-12-28
SE431757B (sv) 1984-02-27
DK438377A (da) 1978-04-05
AU2915477A (en) 1979-04-05
CS199510B2 (en) 1980-07-31
NL7710868A (nl) 1978-04-06
IL53031A (en) 1981-06-29
CH634085A5 (de) 1983-01-14
BE859350A (fr) 1978-04-04
RO73519A (ro) 1981-06-22
PT67110B (de) 1979-03-14
DE2645104A1 (de) 1978-04-06
IL53031A0 (en) 1977-11-30
ZA775915B (en) 1978-05-30
LU78210A1 (no) 1978-01-23
IT1087057B (it) 1985-05-31
IE45781B1 (en) 1982-12-01
BG28718A4 (en) 1980-06-16
AT358201B (de) 1980-08-25
ES462888A1 (es) 1978-06-01
US4176126A (en) 1979-11-27
JPS5359655A (en) 1978-05-29
IE45781L (en) 1978-04-04
AU519212B2 (en) 1981-11-19
SE7711038L (sv) 1978-04-05
PT67110A (de) 1977-11-01
NZ185296A (en) 1980-04-28
GR65016B (en) 1980-06-13
FR2366312B1 (no) 1980-02-01
FI58644B (fi) 1980-11-28
ATA703477A (de) 1980-01-15
CA1099255A (en) 1981-04-14
JPS6126554B2 (no) 1986-06-20
CH634084A5 (de) 1983-01-14
BG28264A3 (bg) 1980-03-25
PL110367B1 (en) 1980-07-31
DE2645104C2 (de) 1986-04-24
FI772921A7 (fi) 1978-04-05
US4243664A (en) 1981-01-06
DD132438A5 (de) 1978-09-27
GB1594371A (en) 1981-07-30
CH634083A5 (de) 1983-01-14
PL111825B1 (en) 1980-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR890000761B1 (ko) 스테로이드의 방향성 헤테로사이클릭 에스테르 및 이의 제조방법
US4041055A (en) Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes
US4242334A (en) Corticoid 17-(alkyl carbonates) and processes for their preparation
US4619921A (en) Polyhalogeno-steroids
JPH09506113A (ja) Δ９，１１および２１−クロロコルチコステロイドの調製方法
JPH0415239B2 (no)
NO773361L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av corticoider
CA1064905A (en) Terpenoid esters of steroids
KR850001208B1 (ko) 17α-아실옥시-5β-코르티코이드 및 17α-아실옥시-5α-코르티코이드의 제조방법
NO157454B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6alfa-methylkortikoider.
EP0072546B1 (de) Neue Hydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US4990612A (en) 16α-methylation process
US5082835A (en) Novel steroid diols, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US4619922A (en) 6α, 16α-dimethyl corticoids
GB2089808A (en) 5 alpha - and 5 beta -androstane-17 beta - carboxylates and -thiocarboxylates
JPH0257559B2 (no)
SU751327A3 (ru) Способ получени производных 9-хлорпреднизолона
US4260605A (en) Novel alkylated pregnanes, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
US4155917A (en) Process for preparing D-homo oxasteroids
JPS645880B2 (no)
NO154583B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17-substitiuerte 11beta-hydroxysteroider av pregnanrekken.
SU902668A3 (ru) Способ получени производных 9-хлорпреднизолона
NO151043B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-fluorprednisolonderivater
DE3409554A1 (de) Neue 6(alpha)-methyl-d-homo-kortikoide
US3980680A (en) Process for the preparation of 21-desoxy-17-acyloxy-4-pregnenes and of 21-iodo-21-desoxy-17-acyl oxy-4-pregnene intermediates useful therein