NO844144L - Legemiddeltilberedning - Google Patents

Legemiddeltilberedning

Info

Publication number
NO844144L
NO844144L NO844144A NO844144A NO844144L NO 844144 L NO844144 L NO 844144L NO 844144 A NO844144 A NO 844144A NO 844144 A NO844144 A NO 844144A NO 844144 L NO844144 L NO 844144L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
weight
fatty acids
esters
chain fatty
acid
Prior art date
Application number
NO844144A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Serno
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO844144L publication Critical patent/NO844144L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en legemiddeltilberedning til intra-
venøs injeksjon, samt en fremgangsmåte til dens fremstilling.
Virksomme legemidler kan som bekjent bare appliseres intra-venøst i oppløst form. Virksomme stoffer som bare har en liten eller ingen vannoppløselighet, bringes i oppløsning ved oppløsningsformidlende forholdsregler.
De hittil kjente forholdsregler samt tilsetning av organisk-oppløsningsmiddel viser seg som ikke tilfredsstillende da som følge av disse tilsetninger det kan oppstå ugunstig fysiologiske bivirkninger som injeksjonssmerte, trombople-
bitis, histaminoide reaksjoner, bronkospasmer eller kardio-vaskulær kollaps.
Ifølge DE-AS 1 792 710 kan disse ulemper unngås.når de tungt-oppløselige legemidler appliseres i. form av en fettemulsjon som består av en plante eller dyrisk olje, spesielt soyabønne-olje, som er diserpergert i vann under tilsetning av emulgatorer og isotoniseringsmidler.
Denne fremgangsmåte forutsetter riktignok at de tungoppløselige legemidler oppløser seg i tilstrekkelig grad i plante- eller dyriske oljer, spesielt soyabønneolje, hvilket i de fleste tilfelle imidlertid ikke er sikret.
Den lille oppløsningsevne for tungt vannoppløselige virksomme legemidler fører til anvendelse av i og for seg uønskede høye tilsetningsmengder. Betinget er disse høye tilsetningsmengder tilføres kroppen uunngåelig ved på forhånd gitte virksomme stoffmengder en høy væskemengde. Betinget ved den med applika-sjonen forbundne høye fettinnhold foregår likeledes en u-
ønket høy calorisk energitilførsel.
Det er nå funnet at det kan oppnås en betraktelig økning av oppløseligheten av tungt, vannoppløselige virksomme legemidler i fettemulsjoner ved følgende forholdsregler: 1) Anvendelse av estere av overveiende middelkjedede fettsyrer som bestanddeler av emulsjonsfettfase, eller
2) tilsetning av benzylalkohol til fettemulsjonen, eller
3) kombinert anvendelse av estere av overveiende middelkjedede fettsyrer og benzylalkohol.
Oppfinnelsen vedrører således en .leg emiddeltilberedning til intravenøs injeksjon inneholdende virksomt legemiddel, fett-faseemulgator og vann, idet fettfasen er tilstede i mengder inntil 30 vekt-%, fortrinnsvis 5 til 20 vekt-%, emulgatoren:: i mengder fra 0,1 til 10 vekt-% og vann av 100 %, og fettfasen inneholder inntil 50 vekt-% av et tungtoppløselig virksomt legemiddel, og består av
a) estere av overveiende middelkjedede fettsyrer, eller
b) blandinger av estere av overveiende middelkjedede fettsyrer
med plante eller dyriske oljer, med en del av estere av overveiende middelkjedede fettsyrer på minst 10 vekt-%, fortrinnsvis minst 30 vekt-% eller
c) estere av overveiende middelkjedede fettsyrer, plante eller dyriske oljer eller deres blandinger, i kombinasjon med
0,3 til 200 vekt-% benzylalkohol referert til fett- resp. oljeinnholdet.
Vannfasen kan ved siden av vann for injeksjonsformål inneholde inntil 10 vekt-% vanlig isotoniseringsmiddel som glycerol eller xylit.
Som emulgatorer kommer det i betraktning fysiologisk tålbare emulgatorer, som fosfolipider, polyoksyetylen - polyoksypropylen-blandingspolymerisater, polyetylenglykolsorbitanfettsyreestere, polyetylenglykolfettsyreestere, cholestrol, cholestrolestere, samt natriumsalter av fettsyrer.
Som estere av overveiende middelkjedede fettsyrer skal det nevnes: Mono-, di- eller polyester av enverdige eller flerverdige fortrinnsvis en til treverdige, mettete C^-C^g, fortrinnsvis C2~C7-alifatiske alkoholer, som f. eks. metanol, etanol, etandiol, propanol, propandiol, propantriol, butanon, butan-(di-, tri-, tetra-)ol, pentanol, pentan-(di-, tri-, penta-)ol, heksanol, heksan-(di-, tri-, tetra-, penta-, heksa-)ol, okta-nol, dekanol, dodekanol, tetradekanol, heksadekanol og okta-dekanol.
Fortrinnsvis skal det nevnes glycerol og 1,2-propylenglykol.
Som syrekomponenter av ester tjener (referert til syrenes samlede antall) 55 til 100 vekt-% en- eller toverdige mettede eller umettede C,-C,0, fortrinnsvis C0-C,--fettsyrer (= middelkjedede fettsyrer), og 0 til 45 vekt-% en-, to- eller flerverdige mettede eller umettede C±-C5eller C12_C22~karboksy1-syrer.
Slike middelkjedede fettsyrer er eksempelvis:
Heksansyre, heksensyre, heksadiensyre, oktansyre, oktensyre, okta(di-, tri-)ensyre, dekansyre, dekensyre, deka(di-, tri-tetra-)ensyre, dodekansyre, dodekensyre, dodeka(di-, tri-, tetr-, pent-)ensyre, samt alle analoge disyrer.
Slike karboksylsyrer er eksempelvis:
Maursyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, valeriansyre, myristinsyre, palmitinsyre, stearinsyre, arachidinsyre, behnsyre, butensyre, heksadecensyre, oljesyre, dodosensyre, linolsyre, linolensyre, arachidonsyre., malonsyre, ravsyre, glutarsyre, suberinsyre, butendisyre, glykolsyre/melksyre, ricinolsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre.
Som plante eller dyriske oljer skal det eksempelvis nevnes sojabønneolje, safflorolje og/eller bomullsfrøolje.
Som tungt vannoppløselige virksomme legemidler skal det eksempelvis anføres: Corticoider som cortisonacetat, hydrocottison, deksametazon, trimcinolonacetonid
benzodiazepiner som diazepam, flunitrazepam,
antieleptika som difenylhydantoin, clonazapam,
chemoterapeutika som nitrofurantoin, sulfametoksazol, tri-metoprim,
antimykotika som griseofulvin, amfotericin B
hjerteglykosider som digoxin, deslanosid,
meldrøyealkaloider, som dihydroergotaminmesilat, ergotamin-tartrat,
zytostatika som melphalan,
barbiturater som pentobarbital-natrium,
samt fettoppløselige vitaminer som vitamin A, B„, B,, B,_, E
2. DXZeller K^, Av helt spesiell betydning er dihydropyridinforbindelsene spesielt de med følgende generelle formel
hvori
betyr Cx-C^-alkyl, eventuelt substituert med C-^-C^-alkoksy,
1*2 betyr C^-C-^g-alkyl, eventuelt substituert med C±""C3_ alkoksy, trifluormetyl, N-metyl-N-benzylamino,
R, betyr C^-C^-alkyl, cyano, hydroksymetyl, og
X betyr 2- resp. 3-nitro, 2,3-diklor, 2,3 ringledd bestående av =N-0-N=.
Helt spesielt i betraktning kommer forbindelsene ifølge tabell
Spesielt skal det nevnes: Nifedipin, nimodipin, nitrendipin og nisoldipin.
Likeledes av betydning er imidazolderivater med formel
idet
betyr eventuelt klor-, hydroksy- eller arylalkoksy-substituert arylalkylkjeder.
Helt spesielt i betraktning kommer forbindelse med følgende substituering:
Dessuten muzoliminer og propanidid.
Fremstillingen av legemiddeltilberedningen ifølge oppfinnelsen foregår fortrinnsvis i en totrinnsfremgangsmåte, idet i første rekke foregår en foremulgering, hvortil det slutter seg en homogeniséringsfremgangsmåte.
Foremulgeringen fremstilles idet man intens sammenblander
de lipofile bestanddeler som esterene av overveiende middelkjedede fettsyrer, plante eller dyriske oljer, virksomme legemidler samt eventuelt benzylalkohol i de tilsvarende mengde-forhold ved temperatuerer inntil 75°C til dannelse av en homo-gen oppløsning eller dispersjon, og deretter intens sammenblander denne blanding med vann som eventuelt inneholder isotoneringsmidlet, eventuelt forknuser i et hvirvelkammer idet emulgatoren enten tilføres den lipofile fase eller vannfase, eller i tilsvarende delmengder begge faser. pH av foremulsjonen innstilles på en fysiologisk og til emulgering optimal verdi, eksempelvis 7,6.
Denne foremulsjon homogensieres deretter inntil det oppstår en emulsjon med en gjennomsnittlig diameter av fettdråper på
minst en 2 ym, spesielt mindre enn 1 ym.
Homogeniseringen kan eksempelvis foregå ved høytrykkshomo-genisatorer ved trykk inntil 1000 bar, fortrinnsvis 400 bar eller ved ultralydapparat.
Som allerede omtalt består fordelen med legemiddeltilberedningen ifølge oppfinnelsen i forhold til vanlige intravenøse formu-leringer av tungt vannoppløselige legemidler, blant annet deri at det er nødvendig mindre fettmengder til oppløsning av det tungt vannoppløselige virksomme legemiddel. Betinge.t ved de mindre fettmengder kan applikasjonsvolumet senkes såvidt at det muliggjøres en legemiddelterapi på mennesker. Tallrike ulemper ved en for høy intravenøs fettilførsel som hyper-alimentasjon, anemi, påvirkning av blodkoaguleringssystemet og påvirkning av leverfunksjonen kan unngås.
Som det fremgår av nedenstående tabell 1, har de eksempelvis undersøkte virksomme legemidler i emulsjonen av noen eksempelvis utsøkte emulsjoner av esterblandinger av forskjelli-ge middelkjedede fettsyrer rundt det dobbelte til over fire-ganger høyere oppløseligheter enn i soyabønneoljeemulsjoner. Den ved den ytterligere anvendelse av benzylalkohol oppnåelig forbedring av oppløseligheten av det virksomme legemiddel i emulsjoner av sojabønneolje og/eller estere av overveiende middelkjedede fettsyrer fremgår av tabell 2. Som det sees av de an-førte data fører allerede en konsentrasjon på 5 vekt-% bensyl-alkohol i parenterale fettemulsjoner til en økning av opp-løseligheten av legemidler med en faktor på 2,8 til 4,5.
Ytterligere fordeler av en anvendelse av estere av over-
veiende middelkjedede fettsyrer og/eller benzylalkohol be-
står i at etter homogenisering oppnås mindre dråpediameter og således en forbedret emulsjonsstabilitet. Ved anvendelse av estere av overveiende mettede middelkjedede fettsyrer inn-
trer dessuten en forbedring av stabiliteten overfor fettoksy-dasjonen.
Fremstillingen av legemiddeltilberedningen skal forklares ved hjelp av følgende eksempler:
Eksempel 1
24.000 g rensede eggeplommefosfatider dispergeres homogent i en blanding av 50,000 g rensst sojabønneolje for injeksjonsformål og 50,000 g glyceroltriester av middelkjedede fett-
syrer av fettsyresammensetningen av 60 vekt-% caprylsyre,
40 vekt-% caprinsyre, 60 til 70°C. Til denne blanding settes under lysbeskyttelse 0,100 g nifedipin. Etter innrøring av 7,500 g glycerol og 292,500 g vann for injeksjonsformål, står em foremulsjon som etter innstilling av pH på 8,2 homogeni-
seres under anvendelse av handelsvanlig høytrykkshomogeni-
sator ved 4 00 bar i 5 passeringer. Den dannede fine emulsjon oppfylles ved 20°C til et volum på 1 liter med vannfase bestående av 975,000 vann for injeksjonsformål og 25,000 g glycerol, filtreres og fylles i lysbeskyttede injeksjonsflasker til 50
ml under nitrogenbegassing.
Eksempel 2
6,000 g rensede sojabønnefosfatider oppløses i en blanding av 50,000 g renset sojabønneolje for injeksjonsformål og 50,000
g benzylalkohol ved 50°C. I denne oppløsning oppløses under lysbeskyttelse 0,100 g nisolidipin. Etter innrøring av 150,000
g vann for injeksjonsformål oppstår en foremulsjon som etter innstilling av pH på 7,6 homogeniseres som omtalt i eksempel 1. Etter oppfylling med vann for injeksjonsformål til 1 liter ved 20°C, fylles i lysbeskyttede ampuller til 2 ml under lysbeskyttelse og nitrogengassbehandling.
Eksempel 3
15,000 g rensede sojabønnefosfatider oppløses i en blanding av 200 g glyceroltriestere av caprylsyre (50 vekt-%) caprinsyre (34 vekt-%) og ravsyre (16 vekt-%) og 10,000 g benzylalkohol ved 50°C. I denne oppløsning oppløses under lysbeskyttelse 0,500 g nitrendipin. Etter innrøring av 12,000 g glycerol og 588,000 g vann oppstår en foremulsjon som homogeniseres som omtalt i eksempel 1. Etter oppfylling med vannfase bestående av 980 g vann for injeksjonsformål og 20 g glycerol til 1 liter, ved 20°C fylles i lysbeskyttede ampuller til 10 ml under lysbeskyttelse og nitrogengassbehandling.
Eksempel 4
2, 000 g muzoliminer oppløses i en. blanding av 150, 000 g glyceroltriester av caprylsyre (70 vekt-%) og caprinsyre (30 vekt-%) 25,000 g glyceroldiestere av caprylsyre (60 vekt-%) og caprinsyre (40 vekt-%) og 25,000 g glycerolmonoestere av capryl-
syre (60 vekt-%) og caprinsyre (40 vekt-%). Denne oppløsning innrøres i 600,00 g vannfase bestående av 16,000 g "Pluro-
nic" F 68 og 584,000 g vann for injeksjonsformål ved 50°C.
Etter homogenisering som omtalt i eksempel 1 oppfylles ved
20°C til 1 liter med vann for injeksjonsformål, fylles i ampuller til 10 ml under nitrogengassbehandling.
Eksempel 5
7,2000 g rensede eggeplommefosfatider dispergeres homogent i 600,000 g glyceroltriestere av caprylsyre (50 vekt-%) av caprinsyre (40 vekt-%) av linolsyre (5 vekt-%) samt capron- og laurinsyre (sammen 5 vekt-%) ved 60-70°C. Til denne blanding settes under lysbeskyttelse 0,400 g nimodipin. Etter inn-dispergering av 5,500 g glycerol og 175-500 g vann for injeksjonsformål i et hvirvelkammer med høyt turtall for en foremulsjon som homogeniseres som omtalt i eksempel 1. Etter oppfylling med vannfase bestående av 975,000 g vann for injeksjonsformål og 25,000 g glycerol i 1 liter ved 20°C, fylles i lysbeskyttede injeksjonsflasker ved 50 ml under lysbeskyttelse og
nitrogengassbehandling.
Eksempel 6
15,000 g rensede sojabønnefosfatider oppløses i en blanding av 200,000 g propylenglykoldiester av caprylsyre (75 vekt-%) og caprinsyre (25 vekt-%) og 15,000 g benzylalkohol ved 50°C.
I denne oppløsning oppløses 2,000 g ketoconazoler. Etter innrøring av 14,000 g glycerol og 586,000 g vann for injeksjonsformål oppstår en foremulsjon som homogeniseres som omtalt i eksempel 1. Etter oppfylling med vann for injeksjonsformål til 1 liter ved 20°C fylles i ampuller til 10 ml under nitrogengassbehandling .
Eksempel 7
7,500 g rensede sojabønnefosfatider oppløses i 100,000 g glyceroltriester av caprylsyre (60 vekt-%) og caprinsyre (40 vekt-%) ved 60-70°C. I denne oppløsening oppløses 50,000 g propanidid. Etter innrøring av 15,000 g xylit og 285,000 g vann for injeksjonsformål oppstår en foremulsjon som homogeniseres som omtalt i eksempel 1. Etter oppfylling med vannfasen bestående av 950,000 g vann og 50,000 g xylit til 1 liter ved 20°C fylles under nitrogengassbehandling i ampuller til 10 ml.

Claims (11)

1. Legemiddeltilberedning til intravenøs injeksjon inneholdende aktivt legemiddel, fettfase, emulgator og vann, idet fettfasen er tilstede i mengder inntil 30 vekt-%,emulgatoren i mengder fra 0,1 til 10 vekt-%, og vann ad 100 %, og fettfasen inneholder inntil 50 vekt-% av et tungt oppløselig virksomt legemiddel og består av a) estere av overveiende middelkjedede fettsyrer, eller b) blandinger av estere av overveiende middelkjedede fettsyrer med plante eller dyriske oljer med en del av estere av overveiende middelkjedede fettsyrer på minst 10 vekt-% eller c) estere av overveiende middelkjedede fettsyrer, plante eller dyriske oljer, eller dered blandinger i kombinasjon med 0,3 til 200 vekt-% benzylalkohol referert til fett- resp. oljeinnholdet.
2. Legemiddeltilberedningen ifølge krav 1, inneholdende fettfasen i mengder fra 5 til 2 0 vekt-% og en del av estere av overveiende middelkjedede fettsyrer på minst 30 vekt-%.
3. Legemiddeltilberedninger ifølge krav 1 og 2, inneholdende som estere overveiende middelkjedede fettsyrer av mono-, di-eller polyestere av en- eller flerverdige mettede, alifatisk C-^-C^g-alkohol med 55 til 100 vekt-% en- eller toverdige mettede eller umettede C6 -Cl2 _fettsyrer, og 0 til 45 vekt-% av en-, to- eller flerverdige mettede eller umettede C-^ -C^ eller C^ -C22~ karboksylsyrer.
4. Legemiddeltilberedning ifølge krav 3, inneholdende som ester av overveiende middelkjedede fettsyrer slike med en en-til treverdig alifatisk C 2~. -C b-alkoholkomponenter.
5. Legemiddeltilberedning ifølge krav 4, inneholdende som ester av overveiende middelkjedede fettsyrer slike med glycerol eller 1,2-propylenglykol som alkoholkomponenter.
6. Legemiddeltilberedning ifølge krav 1 til 5 inneholdende som plante eller dyreolje i komponentene b) eller c) soja-bønneol jer, safflorolje og/eller bomullsfrøolje.
7. Legemiddeltilberedning ifølge krav 1 til 6, inneholdende som virksomt legemiddel corticoider, benzodiazpiner, antiepi-leptika, chemoterapeutika, hjerteglycosider, meldrøyealkaloider, zytostatika, barbiturater, fettoppløselige vitaminer, dihydro-pyridinforbindelser, imidazolderivater, triazolderivater, muzoliminer og/eller propanidid.
8. Legemiddeltilberedninger ifølge krav 1 til 6 inneholdende som virksomt legemiddel en dihydropyridinforbindelse med den generelle formel
hvori R bety C-^-C^-alkyl, eventuelt substituert med C-^ -C^ -alkoksy, R2 betyr C-^-C^g-alkyl, eventuelt substituert med C-^-C^-alkoksy, trifluormetyl, N-metyl-N-benzylamino, R3 betyr C^-C^-alkyl, cyano, hydroksymetyl og X betyr 2- resp. 3-nitro, 2,3-diklor, 2,3 ringledd bestående av =N-0-N=.
9. Legemiddeltilberedning ifølge krav 1 til 6, inneholdende som virksomt legemiddel et imidazolderivat med den generelle formel
hvori R1 betyr eventuelt med klor, hydroksy eller arylalkoksy-grupper substituerte arylalkylgrupper.
10. Fremgangsmåte til.fremstilling av legemiddeltilberedningene ifølge krav 1 til 9, karakterisert ved at man i første rekke fremstiller en foremulsjon, deretter fore-tar en homogeniseringsfremgangsmåte, idet til fremstilling av foremulsjonen blandes lipofile bestanddeler som estere av overveiende middelkjedede fettsyrer, plante eller dyriske oljer, det virksomme legemiddel, samt eventuelt benzylalkohol ved temperaturer: inntil 75°C, deretter blandes intens denne blanding med vann, som eventuelt inneholder isotoniseringsmiddel, idet emulgatorer enten tilsettes den lipofile fase eller vannfase eller i tilsvarende delmengder begge faser, og deretter eventuelt etter innstilling av pH homogeniseres foremulsjonen til det oppstår en emulsjon med en gjennomsnittlig fettdråpediameter på mindre enn 1 ym.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at homogeniseringen foregår ved høytrykkhomogenisatorer ved trykk inntil 1000 bar eller ved ultralydapparat.
NO844144A 1983-10-28 1984-10-17 Legemiddeltilberedning NO844144L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833339236 DE3339236A1 (de) 1983-10-28 1983-10-28 Arzneimittelzubereitung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO844144L true NO844144L (no) 1985-04-29

Family

ID=6213011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO844144A NO844144L (no) 1983-10-28 1984-10-17 Legemiddeltilberedning

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4711902A (no)
EP (1) EP0143305A1 (no)
JP (1) JPS60115517A (no)
KR (1) KR850002953A (no)
AU (1) AU3358784A (no)
DE (1) DE3339236A1 (no)
DK (1) DK510384A (no)
ES (1) ES8604419A1 (no)
FI (1) FI844199L (no)
GR (1) GR80788B (no)
HU (1) HU193908B (no)
IL (1) IL73318A (no)
NO (1) NO844144L (no)
ZA (1) ZA848375B (no)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3515335C2 (de) * 1985-04-27 1995-01-26 Bayer Ag Arzneizubereitung enthaltend Dihydropyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3624624A1 (de) * 1986-07-18 1988-01-28 Asche Ag Xylometazolinhaltige pharmazeutische praeparate
DE3626908A1 (de) * 1986-08-08 1988-02-11 Bayer Ag Parenterale loesung
JPS6348214A (ja) * 1986-08-18 1988-02-29 Morishita Seiyaku Kk １−〔２−（２，４−ジクロロフエニル）−３−メチル−１−ペンテニル〕−１ｈ−イミダゾ−ルを含有する水中油型脂肪乳剤
EP0272336B1 (de) * 1986-12-18 1991-10-23 Kurt H. Prof. Dr. Bauer Gegenüber Lichteinfluss stabilisiertes Nifedipin-Konzentrat und Verfahren zu seiner Herstellung
FR2609714A1 (fr) * 1987-01-15 1988-07-22 Sanofi Sa Compositions liquides stables a base de derives antifongiques imidazoles
US4895876A (en) * 1987-03-20 1990-01-23 Air Products And Chemicals, Inc. Concentrated stable fluorochemical aqueous emulsions containing triglycerides
AU609242B2 (en) * 1988-01-29 1991-04-26 Novartis Ag Cyclosporin compositions
HU201567B (en) * 1988-07-21 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin
ES2053925T3 (es) * 1988-11-23 1994-08-01 Abbott Lab Una composicion para el tratamiento de pacientes con sindrome de inmunodeficiencia adquirida.
GB2228412B (en) * 1989-02-28 1993-04-14 Syntex Inc Nicardipine pharmaceutical composition for parenteral administration
JP2732918B2 (ja) * 1989-10-31 1998-03-30 ライオン株式会社 口腔清浄剤組成物
JP3074731B2 (ja) * 1989-12-01 2000-08-07 日本新薬株式会社 脂肪乳剤
WO1991007964A1 (fr) * 1989-12-01 1991-06-13 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Emulsion de graisse
TW211015B (no) * 1990-01-11 1993-08-11 Nippon Shinyaku Co Ltd
US5534502A (en) * 1990-11-06 1996-07-09 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Process for producing fat emulsion
WO1992007571A1 (en) * 1990-11-06 1992-05-14 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Process for producing fat emulsion
AU668509B2 (en) * 1991-04-19 1996-05-09 Affinity Biotech, Inc. Convertible microemulsion formulations
US5688761A (en) * 1991-04-19 1997-11-18 Lds Technologies, Inc. Convertible microemulsion formulations
SE9303744D0 (sv) * 1993-11-12 1993-11-12 Astra Ab Pharmaceutical emulsion
ES2206473T3 (es) * 1994-05-20 2004-05-16 Gesellschaft Fur Medizinische Forschung Und Weiterbildung E.V. Gmf Emulsion de aceite en agua que contiene lormetazepam.
US7205279B2 (en) * 1995-10-25 2007-04-17 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
US5616342A (en) * 1995-04-11 1997-04-01 Pdt, Inc. Emulsioin suitable for administering a poorly water-soluble photosensitizing compound and use thereof
US5858401A (en) * 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US6979456B1 (en) 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
ES2211151T3 (es) 1998-08-19 2004-07-01 Skyepharma Canada Inc. Dispersiones acuosas inyectables de propofol.
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
WO2002013870A2 (en) * 2000-08-17 2002-02-21 Mitokor, Inc. Formulation for administering therapeutic lipophilic molecules
DE60221287T4 (de) * 2001-11-08 2009-06-25 Atrium Medical Corp. Intraluminale vorrichtung mit einer ein therapeutisches-mittel enthaltenden beschichtung
KR100848755B1 (ko) * 2002-01-02 2008-07-25 주식회사 두산 포스파티딜세린 함유 액상 조성물 및 그 제조방법
ATE522498T1 (de) * 2002-01-25 2011-09-15 Theravance Inc Sedative hypnotisch wirkende verbindungen mit kurzer wirkungsdauer zur anaesthesie und sedierung
US6979672B2 (en) 2002-12-20 2005-12-27 Polichem, S.A. Cyclosporin-based pharmaceutical compositions
DK1648413T3 (da) * 2003-07-23 2010-01-11 Theravance Inc Farmaceutiske præparater af kortvirkende sedativt sövndyssende middel
US9000040B2 (en) 2004-09-28 2015-04-07 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US9012506B2 (en) 2004-09-28 2015-04-21 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
WO2006036984A2 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Atrium Medical Corporation Stand-alone film and methods for making the same
BRPI0500520A (pt) * 2005-02-16 2006-09-26 Henry Jun Suzuki uso de agentes flavorizantes aromáticos de alto ponto de fusão como agentes solubilizantes ou inibidores de cristalização em composições farmacêuticas
BRPI0501120A (pt) * 2005-02-18 2006-10-03 Henry Jun Suzuki composições farmacêuticas orais e parenterais contendo altas concentrações de agentes solubilizantes aromáticos
US9278161B2 (en) 2005-09-28 2016-03-08 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
US9427423B2 (en) 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
EP2012788A4 (en) * 2006-04-18 2010-05-26 Ekr Therapeutics Inc PREPARED USE-READY INTRAVENOUS BOLUSA COMPOSITIONS AND USE METHOD
US9416065B2 (en) * 2007-02-12 2016-08-16 Archer Daniels Midland Company Adjuvants and methods of using them
DE102007058785B3 (de) * 2007-12-06 2009-08-20 Hewitech Gmbh & Co. Kg Zusammensteckbare Entwässerungs- und/oder Drainagevorrichtung
US20110038910A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
CA2794420A1 (en) * 2010-05-13 2011-12-01 Astrazeneca Ab Injectable emulsion of sedative hypnotic agent
WO2012009707A2 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Atrium Medical Corporation Composition and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
CN110075310A (zh) 2011-12-20 2019-08-02 维奥姆治疗有限公司 用于治疗真菌感染的局部油组合物
US9867880B2 (en) 2012-06-13 2018-01-16 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
WO2014167554A2 (en) * 2013-04-12 2014-10-16 Vyome Biosciences Pvt. Ltd. Composition and formulation of antimicrobial agents, processes thereof and methods for treating microbial infections
CN104622806B (zh) * 2015-02-04 2018-03-16 北京蓝丹医药科技有限公司 一种丙泮尼地药物组合物及其制备方法
WO2025182623A1 (ja) * 2024-02-28 2025-09-04 テクノガード株式会社 水および油難溶性薬物含有乳剤およびその製造方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE592881C (de) * 1932-03-27 1934-02-16 Carl Weill Dr Verfahren zur Herstellung haltbarer, fuer Injektionszwecke geeigneter Emulsionen vonin Wasser unloeslichen oder schwer loeslichen Arzneimitteln
US3149037A (en) * 1962-09-07 1964-09-15 Hoffmann La Roche Vitamin compositions
DE1792410B2 (de) * 1967-09-01 1980-03-13 Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion
DE1963188A1 (de) * 1969-12-17 1971-06-24 Bayer Ag Neue Cyanphenyl-1,4-dihydropyridinderivate
DE2815578C2 (de) * 1978-04-11 1986-01-16 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue pharmazeutische Verwendung von Nimodipin
SE429652B (sv) * 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
DE2837477A1 (de) * 1978-08-28 1980-03-13 Bayer Ag Sila-substituierte 1,4-dihydropyridin- derivate
DE2935573A1 (de) * 1979-09-03 1981-03-19 Lepharm- Pharmazeutische Entwicklungs- und Vertriebsgesellschaft GmbH, 5000 Köln Infusionsloesungen mit mono- und diglyceriden von fettsaeuren
JPS5665820A (en) * 1979-11-02 1981-06-03 Eisai Co Ltd Hard capsule with high content of tocopherol nicotinate
DE3106635A1 (de) * 1981-02-23 1982-09-09 Bayer Ag Antimykotisches mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von stiften

Also Published As

Publication number Publication date
JPS60115517A (ja) 1985-06-22
EP0143305A1 (de) 1985-06-05
FI844199A7 (fi) 1985-04-29
FI844199A0 (fi) 1984-10-25
ZA848375B (en) 1985-06-26
US4711902A (en) 1987-12-08
DK510384D0 (da) 1984-10-25
ES537022A0 (es) 1986-02-01
HUT36703A (en) 1985-10-28
AU3358784A (en) 1985-05-02
IL73318A0 (en) 1985-01-31
DK510384A (da) 1985-04-29
IL73318A (en) 1988-06-30
ES8604419A1 (es) 1986-02-01
FI844199L (fi) 1985-04-29
HU193908B (en) 1987-12-28
GR80788B (en) 1985-02-20
KR850002953A (ko) 1985-05-28
DE3339236A1 (de) 1985-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO844144L (no) Legemiddeltilberedning
US6602511B2 (en) Microemulsions for use as vehicles for administration of active compounds
JP4212113B2 (ja) サイクロスポリン乳剤
EP0361928B1 (en) Emulsified composition
JP2785981B2 (ja) 乳化組成物
US20110275705A1 (en) Stable injectable oil-in-water docetaxel nanoemulsion
JP2963537B2 (ja) クラリトロマイシンの注射用組成物
CA2287442A1 (en) Microemulsion
MX2011012884A (es) Metodo de preparacion de emulsion cargada con farmaco.
JPS63150221A (ja) 結晶性薬物含有乳化組成物
WO2009115175A2 (de) Lyophilisierte nanoemulsion
JPH0788305B2 (ja) 静脈内投与用組成物およびその製法
JPH1149664A (ja) マイクロエマルション
KR101391020B1 (ko) 수난용성 약제를 함유한 약학 조성물
JP2005225818A (ja) パクリタキセル又はドセタキセルの医薬組成物
EP0257454A1 (en) Oil-in-water type fat emulsion of 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-3-methyl-1-pentenyl]-1H-imidazole
JP3132085B2 (ja) 脂肪乳剤
JP3508314B2 (ja) ビタミンｃを配合した液剤
JPH0422886B2 (no)
JPH0543450A (ja) 凍結乾燥製剤
KR100451087B1 (ko) 새로운플루비프로펜에멀젼주사제조성물
JP2940249B2 (ja) 輸液製剤
JPH0672890A (ja) オーレオバシジン類の乳化製剤
JPH1160491A (ja) アムホテリシンｂ含有製剤
HK1154502B (en) Preparation method of drug loaded emulsion