NO850368L - Nye triazolyl-substituerte propanderivater, deres fremstilling og farmasoeytiske preparater inneholdende disse - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye triazolyl-substituerte propanderivater som er anvendbare som antifungale midler, deres fremstilling og farmasøytiske preparater for veterinær såvel som human bruk, omfattende triazolylforbind-elsene.

I sitt produktaspekt tilveiebringer oppfinnelsen nye triazolyl-substituerte propanderivater av generell formel I:

hvori n er 1, 2 eller 3, og X uavhengig betegner halogen, lavere alkoxy, lavere alkyl eller fenyl; og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

Som anvendt her, angir uttrykket "lavere alkyl" rettkjedede eller forgrenede alkylkjeder med 1 til 6 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, pentyl og hexyl. På lignende måte angir "lavere alkoxy" rettkjedede eller forgrenede alkoxygrupper med 1 til 6 carbonatomer, f.eks. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy og butoxy. Uttrykket "halogen" betegner klor, brom eller fluor.

"Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" angir de salter som dannes med uorganiske eller organiske syrer, f.eks. saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre, p-toluen-sulfbnsyre, fosforsyre, maleinsyre eller oxalsyre.

Foretrukne er forbindelser hvori X betegner halogen, fortrinnsvis fluor eller klor, og n er 1 eller 2.

Forbindelsene av formel I utviser antifungal aktivitet mot slike humane og animale patogener som Candida og Tricho-phyton, som vist ved konvensjonelle in vivo-tester på dyr, f.eks. en systemisk museinfeksjonsmodell. Disse tester indikerer at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er oralt aktive.

I en slik test (en kronisk Candida nyreinfeksjonsmodell i mus) utviste mus infisert med Candida albicans og oralt be handlet med 100 mg/kg ketoconazol (et kommersielt tilgjenge-lig oralt antifungalt middel) pr. dag i 10 dager og avlivet ca. 5 dager etter endt behandling, en geometrisk midlere aktivitet på 7 kolonidannende enheter, men infiserte mus som som på lignende måte var behandlet med 2-(4-klorfenyl)-1,3-di-[1-(1H-1,2,4-triazolyl)]-propan i konsentrasjoner på 50 mg/kg og 25 mg/kg, utviste geometriske midlere aktiviteter på 7,4 og 7,9 kolonidannende enheter. Dette indikerer at 2-(4-klorfenyl)-1,3-di-[(1H-1,2,4-triazolyl)]-propan er til-nærmet dobbelt så kraftig som antifungalt middel som refer-anseforbindelsen.

Doseringsnivåer og administreringsmåte for forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil variere alt etter legens bedømmelse av den bestemte vert og typen og strenghet av infeksjonen. Generelt vil doseringsområdet være fra 100 til 500 mg pr. dag, i enkle eller oppdelte doser, hvor det foretrukne område er fra 125 mg til 250 mg pr. dag av aktiv bestanddel, kombinert med en egnet farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynnings-middel. Med hensyn til toksisitet er forbindelsene av formel I ikke-toksiske ved den terapeutiske dose.

Ifølge en annen side ved oppfinnelsen tilveiebringes et preparat, spesielt for bruk som antifungalt middel, som omfatter som aktiv bestanddel en forbindelse av formel I sammen med en farmasøytisk akseptabel, ikke-toksisk bærer, fortrinnsvis for oral administrering. Slike preparater dekker både human og animalsk bruk. Typiske orale doseringsformer innbefatter tabletter, kapsler, eliksirer, suspensjoner og lignende. Disse doseringsformer innbefatter typiske farmasøytisk akseptable bærere, f.eks. sukkere slik som lactose eller sucrose, stivelse slik som maisstivelse, cellulose og deri-vater slik som natriumcarboxycellulose eller methylcellulose, calciumfosfater, stearinsyre, jordalkalimetallstearater slik som magnesiumstearat, og polyalkylenglycoler. Andre doseringsformer innbefatter de som er egnet for topisk bruk.

Det taes også i betraktning at de antifungale forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres til dyr med behov for slik behandling via et preparat omfattende dyref6ret eller det drikkevann som hensiktsmessig anvendes for det dyr som skal behandles.

Forbindelsene av generell formel I kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder.

Ved en første generell metode tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av generell formel I som omfatter omsetning av en alkohol av generell formel II:

eller et reaktivt derivat derav, hvori n og X er som definert for formel I, med 1,2,4-triazol eller et reaktivt derivat derav, hvoretter den således erholdte forbindelse av generell formel I isoleres i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

Det reaktive derivat av alkoholen av formel II kan være et reaktivt esterderivat slik som en sulfonatester av hvilke methylsulfonatesteren og trifluormethylsulfonatestere kan nevnes som eksempler, eller en ester av en hydrohalogensyre, f.eks. kloridet. Det reaktive derivat av 1,2,4-triazol kan være et kationisk salt, f.eks. et alkalimetallsalt slik som natriumsaltet.

Typisk utføres reaksjonen i et inert medium, fortrinnsvis i et løsningsmiddel slik som dimethylformamid eller aceto-nitril og ved en temperatur på fra romtemperatur opptil reak-sjonsmediets tilbakeløpstemperatur.

Utgangsmaterialet av generell formel II kan fremstilles på kjent måte, f.eks. ved omsetning av 1,2,4-triazol med et egnet a-brommethylstyren i nærvær av natriumhydrid under dannelse av det tilsvarende a-1-(1,2,4-triazolyl)-methyl-substituerte styren, hvoretter dette produkt behandles på kjent måte med boran i et egnet løsningsmiddel slik som tetra hydrofuran, etterfulgt av oxydativ behandling under alkaliske betingelser (f.eks. behandling med hydrogenperoxyd i nærvær av en base slik som natriumhydroxyd) under dannelse av den tilsvarende alkohol av generell formel II. Hvor alkoholen av generell formel II anvendes i form av et reaktivt esterderivat, kan typisk dette derivat fremstilles under anvendelse av konvensjonelle forestringsteknikker. For fremstilling av methansulfonatesterderivatet kan således alkoholen behandles med et methansulfonylhalogenid, slik som kloridet, i et basisk løsningsmiddel slik som pyridin. Det reaktive esterderivat kan deretter behandles, om ønsket, in situ under dannelse av den ønskede forbindelse av formel I. Isolering av produktet i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt kan utføres på kjent måte.

En annen generell metode for fremstilling av forbindelsene av generell formel I omfatter reduksjon av et substituert propen av generell formel III:

hvori n og X er som definert for formel I, hvoretter den således erholdte forbindelse av generell formel I isoleres i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt syre-addis jonssalt .

Reduksjon av den olefiniske dobbeltbinding kan utføres på kjent måte under anvendelse av kjente hydrogenerings-teknikker. Således er hydrogeneringen blitt utført under anvendelse av palladium-på-carbon som hydrogeneringskatalysa-tor og iseddik som det inerte reaksjonsmedium.

Utgangsmateriale av generell formel III kan fremstilles på kjent måte, f.eks. ved omsetning av et X-substituert fenylmagnesiumbromid med 1,3-dikloraceton under dannelse av en 2-(X-substituert-fenyl)-1,3-diklorpropanol-2-ol som deretter omsettes med et egnet alkalimetallsalt av 1,2,4-triazol. under dannelse av 2-(X-substituert-fenyl)-1,3-di-[1-(1H-1,2,4-triazolyl)]-propan-2-ol. Dette produkt omdannes deretter til det ønskede substituerte propen av generell formel III ved behandling med thionylklorid.

Oppfinnelsen illustreres i de etterfølgende eksempler.

Eksempel' 1

2-( 4- klorfenyl)- 1, 3- di-[ 1-(IH-l,2,4-triazolyl)]-propan

A. 2-( 4- klorfenyl)- 1-[ 1-( IH- l, 2, 4- triazolyl)]- 2- propen

Til 28 g av en 60%-ig natriumhydrid-i-oljesuspensjon (0,7 mol NaH) i 800 ml dimethylformamid, tilsett i porsjoner 50 g (0,72 mol) 1,2,4-triazol ved -10 til 0°C. Omrør ved 0,5°C i 1 time inntil løsningen er klar brun. Tilsett hurtig ved -5 til 5°C 200 g (0,86 mol basert på totalt bromid) 1-brom-2-(4-klorfenyl)-2-propen. Omrør og oppvarm til romtemperatur i løpet av 2 timer. Fordamp av dimethylformamidet. Tilsett mettet vandig natriumkloridløsning og ekstraher produktet med 2 x 300 ml ethylacetat. Tørk de kombinerte ekstrakter over magnesiumsulfat og filtrer. Fordamp ethylacetatet og kromatografer den resulterende olje på 500 g silicagel under anvendelse av ethylacetat:hexan (1:1) som elueringsmiddel under dannelse av 13,2 g 2-(4-klorfenyl)-1-[1-(1H-1,2,4-triazolyl)]-2-propen 'HNMR (90 mHz, CDCl3) 5 8,06 (1 H, S), 7,93 (1 H, S), 7,3 (1H, S), 5,59 (1 H, S), 5,16' (3 H, br S) .

B. 2- ( 4- klorfenyl) - 3- [ 1- ( IH- l , 2, 4- triazolylj]- propan- l- ol

Oppløs produktet fra del A (lg, 4,5 mmol) i 30 ml tetrahydrofuran og avkjøl på et isbad til 0°C under en statisk nitrogenatmosfære. Tilsett 14 ml av en 1 molar løsning av boran i tetrahydrofuran og la blandingen oppvarmes til romtemperatur. Ødelegg overskuddet av boran etter 17 timer med tilsetning av 5 ml vann. Tilsett 10 ml 3N natriumhydroxyd og 10 ml 30%-ig hydrogenperoxyd og la blandingen tilbakeløps-koke. Tilsett etter 2 timer mettet saltvann og ekstraher med 3 x 50 ral ethylacetat. Tørk ethylacetatlagene over magnesiumsulfat, filtrer og fordamp under dannelse av en viskøs sirup. Kromatografer pa 100 g silicagel under anvendelse av 5% methanol/kloroform som elueringsmiddel under dannelse av 0,44 g (1,85 mmol, 41%) av tittelforbindelsen.

c- 2-(4-klorfenyl)- T, 3- di-[ 1-( IH- l, 2, 4- triazoTyl) 3- propan

Oppløs produktet fra del B (0,44 g, 1,85 mmol) i 10 ml pyridin. Avkjøl på et isbad til 0°C og tilsett dråpevis 0,17 ml (2,20 mmol) methansulfonylklorid. La blandingen lang-somt oppvarmes til romtemperatur og omrør i 5 timer. Tilsett 20 ml vann og ekstraher med 3 x 50 ml ethylacetat.

Tørk ethylacetatlaget over magnesiumsulfat, filtrer og fordamp fra løsningsmidlet under dannelse av en uren olje.

Oppløs den urene olje i 3,0 ml N,N-dimethylformamid og tilsett dråpevis til en løsning av natrium-1,2,4-triazol dannet ved tilsetning av 0,23 g (3,40 mmol) triazol i 3 ml N,N-dimethylformamid til en blanding av 0,08 g (3,4 mmol) natriumhydrid i 10 ml N,N-dimethylformamid ved 0°C. Varm og omrør ved 50°C i 2 timer. Tilsett 30 ml vann og ekstraher med 3 x 50 ml ethylacetat. Tørk de kombinerte ethylacetat-lag over magnesiumsulfat, filtrer og fordamp til tørrhet. Kromatografer den resulterende olje på 50 g silicagel under anvendelse av 5% metrianol/kioroform som elueringsmiddel under dannelse av 0,20 g av tittelforbindelsen 'HNMR (90 mHz, CDC13) 88,0 (2 H, S), 7,93 (2 H, S), 7,24 (2 H, d, J = 7,5 Hz),

6,9 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 4,81-4,15 (4 H, m), 4,07-3,68 (lH,'m); M.S. m/e (FAB) 289 (100% m+41) .

Eksempel 2

2-( 4- bifenyl)- 1,3-di-[1-(IH-l,2,4-triazolyl)]-propan

A. 2-( 4- bifenyl)- 1, 3- diklor- propari- 2- ol

Tilsett til en blanding av 5,83 g magnesium i 50 ml diethylether dråpevis i løpet av 0,5 time, 51,26 g (0,22 mol) 4-brombifenyl oppløst i 250 ml diethylether. La blandingen tilbakeløpskoke. Etter at reaksjonen er fullført, tilsett en løsning av 25,2 g (0,20 mol) 1,3-dikloraceton i 270 ml diethylether ved -30°C. Tilsett etter 1,5 timer 21 ml iseddik i 100 ml diethylether og la blandingen oppvarmes til 25°C. Tilsett 200 ml ethylacetat og vask deretter med to 200 ml porsjoner vann. Tørk over magnesiumsulfat, filtrer og fordamp fra løsningsmidlet under dannelse av et gummilignende, fast materiale. Krystalliser fra 600 ml varmt hexan under dannelse av 63 g av tittelforbindelsen med smp. 74-75°C.

B. 2- ( 4- difeny 1) - 1, 3-di- [ 1 - :( TH- 1, 2, 4-triazolyl) ] -propan-2- ol

Tilsett til en suspensjon av 9,6 g (0,4 mol) natriumhydrid i 50 ml N,N-dimethylformamid ved 0°C dråpevis en løs-ning av 27,6 g (0,4 mol) 1,2,4-triazol i 50 ml N,N-dimethy1-formamid. Tilsett etter omrøring i 1 time og over 10 minutter en løsning av 28 g (0,1 mol) 2-(4-bifenyl)-1,3-diklor-propan-2-ol erholdt i trinn A i 50 ml N,N-dimethylformamid. Omrør ved 100°C i 4 timer. Fordamp fra dimethylformamidet ved 50°C under vakuum. Tilsett mettet, vandig natriumkloridløsning og ekstraher deretter blandingen med tre 200 ml porsjoner ethylacetat. Tørk ethylacetatekstraktet over magnesiumsulfat, filtrer og fordamp deretter ethylacetatet ved 50°C under vakuum under dannelse av et fast produkt. Kromatografer på 500 g silicagel under anvendelse av en blanding av 5% methanol i kloroform som elueringsmiddel under dannelse av 10,2 g av tittelforbindelsen.<1>HNMR (90 mHz, CDCl3) 5 8,16 (2 H, S), 7,82 (2 H, S), 7,6-7,25 (9 H, m), 4,66 (4 H, S).

C. 2-( 4- bifenyl)- 1, 3- di-[ 1-(IH-l,2,4-triazolyl)3- propan

Tilsett til en løsning av 3,4 6 g (10 mmol) av produktet fra trinn B i 25 ml pyridin ved 0°C, 1,44 ml (20 mmol) thionylklorid. Tilsett etter omrøring i 18 timer en vandig, mettet løsning av natriumbicarbonat og ekstraher deretter med to 50 ml porsjoner ethylacetat. Tørk ekstraktet over magnesiumsulfat, filtrer og fordamp fra løsningsmidlene under dannelse av en olje. Filtrer gjennom 300 ml silicagel og vask med 5% methanol i kloroform. Fordamp løsningsmidlene ved 50°C under vakuum under dannelse av en olje. Oppløs oljen i 100 ml iseddik og tilsett 0,6 g 10% palladium-på-carbon. Hydrogener ved 3,5 kg/cm 2 hydrogen i 8 timer. Filtrer fra katalysatoren og fordamp fra eddiksyren. Kromatografer produktet på 300 g silicagel under anvendelse av 5% methanol i kloroform som elueringsmiddel under dannelse av 2,5 g av tittelforbindelsen: 'HNMR (90 mHz, CDC13) S 8,0 (2 H, S), 7,92 (2 H, S), 7,68-7,27 (9 H, m), 4,9-4,9 (4 H, m), 4,2-3,72 (1 H, m).

På lignende måte som beskrevet i eksempel 1 og 2, kan man fremstille 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-di-[1-(IH-l,2,4-triazolyl)]-propan 'HNMR (90 mHz, CDC13) 8,0 (4 H, over-fladisk s), 7,1-6,5 (3 H, m), 5,9-4,3 (4 H, m), 4,4-4,0

(1 H, m) .

Ved anvendelse av egnede utgangsmaterialer kan på lignende måte følgende forbindelser fremstilles: 2-(4-(bromfenyl)-1,3-di-[1-(IH-l,2,4-triazolyl)]-propan; 2-(2,4-diklorfenyl)-1,3-di-[1-(IH-l,2,4-triazolyl)]-propan; 2-(4-methylfenyl)-1,3-di-[1-(IH-l,2,4-triazolyl)]-propan; 2-(2,4-dimethylfenyl)-1,3-di-[1-(IH-l,2,4-triazolyl)]-propan; 2-(2-methyl-4-klorfenyl)-1,3-di-[1-(IH-l,2,4-triazolyl)]-propan;

2-(2-methyl-4-fluorfenyl)-1,3-di-[1-(IH-l,2,4-triazolyl)]-propan;

2-(3,5-diklorfenyl)-1,3-di-[1-(IH-l,2,4-triazolyl)]-propan; 2-(2-methoxy-4-fluorfenyl)-1,3-di-[1-(IH-l,2,4-triazolyl)]-propan;

2-(2-methoxy-4-methylfenyl)-l,3-di-[l-(IH-l,2,4-triazolyl)]-propan;

2-(2-methoxy-4-fluorfenyl)-1,3-di-[1-(IH-l,2,4-triazolyl)]-propan;

2-(2-fluor-4-methylfenyl)-1,3-di-[1-(IH-l,2,4-triazolyl)]-propan,

2-(2-ethyl-4-methoxyfenyl)-1,3-di-[1-(IH-l,2,4-triazolyl)]-propan.

De etterfølgende er typiske farmasøytiske formuleringer inneholdende som aktiv bestanddel (angitt "legemiddel") forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Den aktive bestanddel kan være 2- (4-klorfenyl) -1, 3-di- [1- (IH-l, 2 , 4-triazolyl)]-propan eller en ekvivalent mengde av hvilke som helst av de andre forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Prosedyre:

Oppvarm polyethylenglycol 6000 til 70-80°C. Bland lege-midlet, natriumlaurylsulfat, maisstivelse og lactose i væsken og la blandingen avkjøle. Før den stivnede blanding gjennom en mølle. Bland granuler med magnesiumstearat og press til

tabletter.

Prosedyre:

Bland de første 4 bestanddeler i en egnet blander i 10-15 minutter. Tilsett magnesiumstearatet og bland i 1-3 minutter. Fyll blandingen i egnede todelte, harde gelatinkapsler under anvendelse av en innkapslingsmaskin.

Claims (11)

1. Triazolylsubstituerte propanforbindelser av generell formel I:

hvori n er 1, 2 eller 3 og X uavhengig betegner halogen, lavere alkoxy, lavere alkyl eller fenyl, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er halogen, fortrinnsvis fluor eller klor.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved atnerl eller 2.

4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at denne er valgt fra 2-(4-klorfenyl)-1,3-di-[1-(IH-l,2,4-triazolyl)]-propan og 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-di-[1-(IH-l,2,4-triazolyl)]-propan.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter en av følgende prosesser A og B:A. omsetning av en alkohol av generell formel II:

eller et reaktivt derivat derav, hvori n og X er som definert i krav 1, med 1,2,4-triazol eller et reaktivt derivat derav, B. reduksjon av et substituert propen av generell formel III:

hvori n og X er som definert i krav 1, hvilken prosess valgt fra fremgangsmåte A og B etterfølges av isolering av den således erholdte forbindelse i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at et reaktivt esterderivat av alkoholen av generell formel II omsettes med et kationisk salt av 1,2,4-triazol, fortrinnsvis et alkalimetallsalt.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at reduksjonen av for-bindelsen av generell formel III ved den olefiniske dobbelt-bind ing utføres under hydrogen i nærvær av en egnet kata-lysator .

8. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 5 til 7, karakterisert ved at X er halogen, fortrinnsvis fluor eller klor.

9. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 5 til 8, karakterisert ved atnerl eller 2.

10. Preparat, spesielt for anvendelse som et antifungalt middel, karakterisert ved at det omfatter som aktiv bestanddel en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4 sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.

11. Preparat ifølge krav 10, i en form egnet for oral administrering.