NO853249L - Pellet-preparat. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører pellet-preparater med forhøyet tilsynelatende tetthet, tabletter og kapsler, som inneholder slike pellet-preparater , samt fremgangsmåter til fremstilling av pellet-preparatene.

Ved utviklingen av et farmasøytisk retardasjonspreparat arbeider man mot det målet å redusere de høyeste blodspeilverdiene og å forlenge den tiden hvor konsentrasjonen av virksomt stoff befinner seg i det terapeutiske området. En slik administreringsform har den fordelen at bivirkningene som skyldes forhøyede toppverdier for blodspeilverdiene reduseres og inntaksintervallene forlenges.

For anvendelse ved vanlige retarderingsfremgangsmåter er ikke et hvert legemiddel i samme grad egent. Dersom f. eks. et legemiddel hovedsakelig resorberes i magen og i det første tarmavsnittet (R. Gronig, Pharm. Ind. 46, side 89, 1984) ("begrenset resorpsjon"), virker de vanlige retar-der ingsfremgangsmåtene ikke. En in vitro-retardering gj ør seg i et slikt tilfelle bare merkbar ved en reduksjon av biodisbarnerbarheten (se fig. 1 og 2 ) .

Et slikt stoff kan bare retarderes ved at man forlenger oppholdstiden i gastrointestinaltrakten, spesielt imagen. Dette kan f.eks. oppnås ved en forhøyelse av tettheten. I US-PS 4,193, 985 beskrives eksempelvis et preparat som består av pellets med forhøyet tetthet og en uoppløselig dif f u-sjonsmembran. Et slikt system vil p.g.a. sin frigivelses-profil hovedsakelig frigjøres i tynntarmen. Siden oppholdstiden i tynntarmen varierer p.g.a. mange faktorer, kan et slikt prinsipp ikke anvendes for legemidler som bare resorberes i et relativt kort mage-tarm-avsnitt.

Overraskende ble det funnet at pellets med forhøyet tetthet som er lakkert med magesaft-resistent lakk egner seg utmerket til retardering av stoff med begrenset resorpsjon.

[En in-vivo-sammenligning med en magesaf t-resistent pellet-sammensetning og uretardert acemetasin på to sunne forsøks-personer viser en forskyvning av blodspeilsmaksimumet f ra ca. 4 til ca. 8 timer, uten nedsettelse av den relative bio-disponerbarheten (se fig. 3)] .

Oppfinnelsen vedrører følgelig pelletpreparater som er kjennetegnet ved at de a) inneholder minst ett vi rksomt stoff, ett bindemiddel og ett belastningsmiddel, b) er overtrukket meden magesaf t-resistent lakk eller er granulert i nærvær aven magesaft-resistent lakk, hvorved granulatet eventuelt kan være overtrukket med en magesaft-resistent lakk,

c) har en tilsynelatende tetthet på 1 ,4 til 2,4 og

d) har et tverrsnitt på 0,2 til 1 ,8 mm.

Foretrukket er en tilsynelatende tetthet på 1 ,5 til 1 ,8,

i spesielt foretrukket er 1 ,6.

Pellet-preparatet kan inneholde 0,1 til 80 vekt-% virksomt stoff. Belastningsmiddelet foreligger i kosnentrasjoner på 20 til 98 vekt-^, og resten (inntil 100 vekt-^) består av

i bindemiddel og andre tilsatsstoffer som sprengmidler etc. Mengdeangivelsene tar utgangspunkt i ulakkert pellet.

Tettheten av pel let-preparatet kan innstilles ved hjelp av spesifikt tunge stoffer som Ti02, BaSO^ , "Ferrum redactum" og jernoksyd. Belastningsmidlene anvendes fortrinnsvis i mengder på 40 til 70 vekt-$ beregnet på basis av den ulakkerte pelleten.

Størrelsen (diameteren) av pelleten ifølge oppfinnelsen er i 0,2 til 1 ,8 mm, fortrinnsvis 0,8 til 1 ,5 mm, spesielt fortrinnsvis 0 , 5 ti 1 1 , 25 mm.

3

Dersom man kombinerer pelleten med en begynne 1 ses dose , så får man et retarderingspreparat som fullt ut oppfyller de ønskede begynnelsesegenskapene .

Pellet-preparatene lar seg presse til tabletter eller fylle i kapsler. Dette kan finne sted samtidig med tilsats av virksomt stoff som tjener som initialdose. Fortrinnsvis utgj ør initialdosen , som tilsettes som pulver , eventuelt med andre tilsatsstof f er , men også i annen f or enn pulverform, 1 0 til 60 vekt-$ beregnet på basis av den totale mengden virksomt stoff. Spesielt foretrukket er det at initialdosen utgjør 1/3 av totaldosen. Når det fra et terapeutisk synspunkt måtte være ønskelig kan også det rene pellet--preparatet anvendes.

Som allerede nevnt egener retarderingsfremgangsmåten ifølge oppfinnelsen seg for legemidler som oppviser en "begrenset resorpsjon". For stoffer som ikke har disse ufordelaktige egenskapene kan fremgangsmåten også være fordelaktig fordi utviklingsarbeidet forkortes i vesentlig grad. F.eks. er det ikke nødvendig å optimalisere in-vitro-oppløsnings-hastigheten med in-vivo-forsøk. I et in-vivo-forsøk er det bare påkrevet å undersøke det rene magesaft-resistente pellet-preparatet mot det aktuelle handelspreparatet. Fra disse blodspeilverdiene er det deretter mulig å beregne forholdet mellom den magesaft-resistente dosen og initialdosen .

Foretrukne virksomme stoffer for pellet-preparatet ifølge oppfinneslen er acemetasin (60 til 20 0 mg), diklofenak (70 til 22 0 mg) , indometasin (60 til 180 mg) eller nifedipin (10 til 60 mg) og eventuelt salter derav. I parentesene er fortrukne mengder angitt.

For lakkeringen av pelleten kan prinsippielt enhver lakk som fører til magesaf t-resistente f i lmovert rekk anvendes, f .eks.

4

celluloseacetat-ftalat, hydroksypropyImettylcellulose-ftalat og andre cellulose-ftalat-derivater, polymerisater av metakrylsyre og metakrylsyre-estere ("Eudragit L" og "S"), metakrylsyre-akrylsyremetylester-kopolymerlsat ("Eudragit L 30 D" ) .

Bestemmelsen av den tilsynelatende tettheten avpellet--p r ep ar at et kan foregå pyknometrisk med et suspens j onsmiddel hvori lakkovertrekket er uoppløselig.

Fremstillingen av pellet-preparatet foregår ved blanding av det virksomme stoffet med belastningsmiddelet og eventuelt bindemiddelet og deretter pelletering eller granulering.

Granuleringen foregår f.eks. ved fremgangsmåtene som er angitt i Ullmann, bind 18 11 Pharmazeutische Technologie" .

Fuktighetsgranulering

Ved fuktighetsgranulering bearbeides pulverblandingen med en væske til en deig, f ra denne oppstår granulatet ved tørking, inndamping eller stivning av granuleringsvæsken. Man skiller mellom:

a) Oppbyggende granulering.

Pulverblandingen som holdes i bevegelse bringes til

den ønskede granulatstørreisen ved sprøyting med granuleringsvæske.

Ved tallerkengranuleringsfremgangsmåten gir pulverblandingen som skal granuleres anbrakt på en skjevt roterende tallerken. Granulatet som oppstår er kuleformet. Ved virvels j ikt-granulering oppvirvles pulverblandingen i en luftstrøm, holdes svevende og sprøytes med granuleringsvæsken. Også her oppstår det i det vesentlige kulef ormede granulatkorn.

b) Nedbrytningsgranulering.

Pulverblandingen gjennomfuktes grundig med granu-ler ingsvæsken ved at den knas med en kna-innretning, og den presses med deigkonsistens gjennom en sikt eller en hullevalse, f.eks. en hulleskive. Etter tørking siktes det sylindriske eller kvadratformige granulatet eventuelt til den ønskede kornstørrelsen.

Som granuleringsvæske anvender man, avhengig av oppløse-ligheten av det virksomme stoffet, fortrinnsvis vann, dertil f.eks. vann-alkohol-blandinger eller oppløsninger av bindemidler. Egnede bindemidler er makromolekylære stoffer som cellulosederivater, gelatin, stivelse, polyvinylpyrrolidon eller alginat.

Smeltegranulering

Ved smelting av bestanddelene i pulverblandingen og pressing av smeiten gjennom en sikt, oppstår sinter- eller smelte-granulater.

Tørr- granulering

Ved tørr-granulering formes pulverblandingen i tabletter ingsmaskiner eller valser til relativt stor, grove pressestykker, såkalte briketter, disse knuses grovt og , siktes til den ønskede granulatstørrelsen. Fremgangsmåten anvendes først og fremst ved bearbeidelse av termolabile og fuktighetsømfintlige virksomme stoffer.

Til fremstilling av tabletter som inneholder pellet--i preparatene ifølge oppfinnelsen anvendes vanlige tablet-teringsfremgangsmåter (se f.eks. Ullmann, bind 18 "PharmazeutischeTechnologie").

Ved tabletteringen blir pellet-preparatet, henholdsvis , granulat-preparatet, eventuelt i nærvær av fritt virksomt stoff og andre tilsatsstoffer (initialdose) overført til et komprimert preparat ved anvendelse av høyt trykk. Ved kombinasjon med slike hjelpestoffer kan tilnærmet et hvilket som helst virksomt stoff overføres til en tablett som i tillegg har bestemte , f or anvendelsen påkrevde , egenskaper.

Hjelpestoffene for tablett-fremstillingen inndeles i de følgende viktigste typene:

Fyllstoffer, f.eks. melkesukker, rørsukker

- bindemidler, f.eks. stivelse, gelatin, sukker, cellulose-eter, polymerer, f.eks. polyvinylpyrrolidon

sprengmidler, f.eks. stivelse, stivelseseter,

"Kollidon CL"

smøre- og formadskillelsesmidler, f.eks. talkum,

stearat, silikon

flytreguleringsmidler, f.eks. høy-disperstsilisium-dioksyd, talkum.

Kapselfremstillingen ved pellet-preparatene ifølge oppfinnelsen kan også foregå ved fremgangsmåter som er beskrevet i Ullmann, bind 18 "Pharmazeutische Technologie".

Ved variasj on av bindemiddelet, bindemiddelkonsentrasj onen i pelleten, henholdsvis granulatet, og f remstillingsf remgangs-måten er det mulig å styre oppløsningstiden av det farmasøy-tisk virksomme stoffet i tynntarmen.

Dersom man f.eks. ønsker en raskere nedbrytning i tynntarmen, kan man eventuelt tilsette et sprengmiddel, som "Kollidon CL", stivelse, UAP, "Avicel" osv., eller en nedbrytningsakselrator , som "Aerosil", tensiderosv.

( "Kollidon CL = kryssbundet polyvinylpyrrolidon

UAP = ultra-amylopektin

"Avicel" = mikrokrystal 1 insk cellulose "Aerosil" = høydispert SiC>2 )

Den magesaftregulerende lakkeringen kan foregå vedkjente lakkeringsfremgangsmåter, som f.eks. virvelsjikt og åpne eller lukkede bassengsystemer .

Eksempler

Initialdosen kan i form av en pulverblanding eller som en

tablett sammen med den magesaf t-resistente pelleten fylles i kapsler (f.eks. 10 til 60% av initialdosen, fortrinnsvis en 1/3 av totaldosen).

I figurene er tiden t avsatt på x-aksen i timer.

I figurene 2, 3 og 4 angis på liten y-aksen blodspeilverdien i pmol/1.

i

Figur 1 viser "in-vitro"-frigivelsen av acemetasin fra acemetasin-diffusjonspellet-sammensetninger (B, C, F) og uretardert acemetasin (A).

USP "Paddle"/90 0 ml kunstig tarmsaft 1 00 o/min.

)

Figur 2 viser en sammenligning av blodspeilet av acemetasin og acemetasin-diffusjonspellet-sammensetninger. Kurve A gjelder et acemetasin-handelspreparat. Kurvene B, C og F beskriver retarderingsforsøk ifølge teknikkens stand.

Dose: i hvert tilfelle 120 mg acemetasin.

Figur 3 viser en sammenligning av blodspeilet på to forsøks-personer. [En in-vivo-sammenligning med en magesaft--resistent pellet-sammensetnig og uretardert acemetasin på ) to sunne forsøkspersoner viser en forskyvning avblodspeil-maksimumet fra ca. 4 til ca. 8 timer, uten reduks j on av den relative biodisponerbarheten (se fig. 3).] Figur 4 viser blodspeilforløpet etter administrering av acemetasin:

Firkanter = retarderingssammensetning

Kryss = normalform (ikke retardert)

Middelverdi (n=4);

administrert = 90 mg virksomt stoff.

In- vivo- undersøke1ser

Retarderingseffekten kunne bevises in-vivo ved undersøkelsen på mennesker , ved sammenligning med ikke-retardert virksomt acemetasin i form av handelsproduktet "Rantudil".

I figur 4 ser man de forskjelige forløpene av blodspeil-kurvene i form av middelverdikurver (4 forsøkspersoner ) .

Ved et større antal 1 prøvepersoner ble det ved randomiserte "cross-over"-forsøk gjort sammenlignende undersøkelser av de egenskapene som er viktige for retardasjonspreparatene (ifølge J. Meier, E. Niilsch og R. Schmidt, Eur. J. Clin. Pharmacol. 7, 429, 1974, P. Guissou, G. Guisinaud, G. Llorca, E. Lejeune og J. Sasard, Eur. J. Clin. Pharmacol. ,24, 667, 1983, R. Verbesselt. T.B. Tjandramaga, A. Mullier, P. J. De Schepper, T. Cook, C. Derouwaux, R. Kramp og S. Hwang, Eur. J. Clin. Pharmacol. 24, 563, 1983).

Med hensyn på tiden for den maksimale blodspeilverdien )(tmax), den maksimale blodspeilkonsentrasjonen (Cmax), blodspeilhøyden (;jmol/l) til forskjelige tider etter administreringen, absorpsjonshalvverditiden, halvverdi-varigheten og retardasjonskoeffisienten viste retarderings-preparatene seg å være ekte retardasjonspreparater. jForskjellene f ra ikke-retarderte preparater er statisktisk signifikante.

Eksempel på fremsti11ing av hårdgelatinkapsler med pellet-- preparater

)Til det ulakkerte granulatet anvendes følgende komponenter:

II "Kollidon 25" (oppløsning) 1 4 , 4 mg

Den magesaf t-resistente lakken består av følgende bestand-deler :

Komponentene I blandes i en hurtigblander i 2 minutter (286 opm). Deretter tilsettes oppløsningen II i én porsjon ) mens blanderen går (ca. 2 minutter).

Den fuktige massen granuleres med en hullskive-granulator (1,5 ml utboringer ) og tørkes ved 50 ' C . Deretter nedbrytes den gjennom en 1 mm sikt og støvandelene skilles fra.

Lakkeringen foregår i en hvirvelsjikt-granulator. Komponentene III sprøytes på granulatet i 1 0% acetatoppløsning (beregnet på basis av celluloseacetat-ftalatet i hvirvel-sj iktet). Man får regelmessige pellets av det virksomme ) stoffet. Pelletene fylles deretter i hårdgelatinkapsler.

Claims (9)

1 . Pellet-preparat, karakterisert ved at det a) inneholder minst ett vi rksomt stoff , ett bindemiddel og ett belastningsmiddel, b) er overtrukket meden magesaf t-resistent lakk eller er granulert i nærvær av en magesaft-resistent lakk, ) hvorved granulatet eventuelt kan være overtrukket med en magesaft-resistent lakk, c) har en tilsynelatende tetthet på 1 ,4 til 2,4 og d) oppviser et tverrsnitt på 0,2 til 1 ,8 mm.

2. Pellet-preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det, på basis av den ulakkerte pelleten, inneholder 0,1 til 80 vekt-% virksomt stoff, 20 til98vekt-$ belastningsmiddel og bindemiddel ad 100 vekt-$.

3. Pellet-preparat ifølge kravene 1 og 2, karakterisert ved at det som belastningsmiddel inneholder Ti02 og/eller BaSO^ og/eller jernoksyd og/eller "Ferrum 5 redactum".

4. Pellet-preparat ifølge kravene 1 og 3, karakterisert ved at det inneholder 40 til 70 vekt-%0 belastningsmiddel beregnet på basis av den ulakkerte pelleten.

5. Pellet-preparat ifølge kravene 1,2,3 og 4, karakt-5 erisert ved at den tilsynelatende tettheten utgj ør 1 ,5 til 1 ,8.

6 . Kapsler eller tabletter, karakterisert ved at de inneholder pellet-preparatene ifølge kravene 1 , 2 , 3 , 4 og 5.

7. Kapsler eller tabletter ifølge krav 6, karakterisert ved at de ved siden av pellet-preparatet inneholder det virksomme stoffet ipellet-preparatet på f ri form, eventuelt som pulver el ler pulverblanding med andre bærerstoffer.

8. Kapsler eller tabletter ifølge krav 6, karakterisert ved at de ved siden av pel let-preparatet inneholder 10 til 60 vekt-$ virksomt stoff, beregnet på basis av den totale mengden virksomt stoff i pellet-preparatet, på fri form.

9. Fremgangsmåte til fremstilling av pellet-preparater med forhøyede tilsynelatende tettheter, karakterisert ved at man blander minst ett virksomt stoff, ett bindemiddel og ett eller flere belastningsmidler, pelleterer blandingen og overtrekker pelletene med en magesaft-resistent lakk.

1 0 . Fremgangsmåte til fremstilling av pellet-preparater med tilsynelatende tettheter på 1 ,4 til 2,4 og tverrsnitt på 0 ,2 til 1,8 mm, karakterisert ved at man blander 0,1 til 80 vekt-$ virksomt stoff, 20 til 98 vekt-/» belastningsmiddel og et bindemiddel ad 1 0 0 vekt-^o, hvor andelen bindemiddel kan være erstattet av andre tilsatsstof f er , pelleterer og overtrekker med en magesaf t-resistent lakk. i -r

1 1 . Fremgangsmåte ifølge kravene 9 og 10, karakterisert ved at man granulerer minst ett virksom stoff i nærvær av en magesaft-resistent lakk, pelleterer granulatet og eventuelt overtrekker pelletene med en magesaft- -resistent lakk.