JPS6165817A - ペレツト製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は高い見掛は密度を有するペレット製剤、かかる
ペレット製剤を含有する錠剤及びカプセル剤、並びに該
ペレット製剤の製造方法に関するものである。

薬効遅延製剤の発展によって、血中濃度最高値を低下さ
せ且つ作用物質が治療範囲で存在している時間を延長す
るという目的が達成される。このような服用形態は比較
的高い血中濃度最高値に基づく副作用を低減させ且つ服
用間隔を長くするという利点を有している。

従来の遅延方法の適用に対して、すべての薬剤が同程度
に適しているのではない、たとえば、薬剤が主として胃
及び腸管の前方部分［Ｒ，グレーニング、ファームイン
ド（Ｐｈａｒｍ、　Ｉｎｄ、）　４Ｇ、８９頁、１９８
４］において吸収される（限定された吸収）場合には、
通常の遅延方法は役に立たないにのような場合には、試
験舎内遅延効果は、生体内では生有効性の低下をみちび
くに過ぎない（第１図及び第２図参照）。

このような物質は、胃腸管中、特に胃中における滞留時
間を長くすることによってのみ遅延効果が達成される。

これは、たとえば密度の増大によって行なわれる。たと
えば米国特許第４，１９３，９８５号においては、比較
的高い密度と不溶性の拡散膜を有するペレットから成る
製剤が記されている。

このような系は、その遊離プロフィルを主として小腸に
課している。小腸中の滞留時間は多くの要因によって変
化するから、比較的短い胃−賜区分においてのみ吸収さ
れる薬剤に対しては、このような方法は適用できない。

驚くべきことに、耐胃液性のラッカーを塗被しである、
増大させた密度を有するペレットは、限定された被吸収
性を有゛する物質の遅延のために、きわめて適している
ことが見出された。［耐胃液性のペレット製剤と遅延放
出性がないアセメタシンの賛康な２人の志願者について
の比較は、相対的な生有効性の低下なしに血中濃度最高
値の約４時間から約８時間へのずれを示す（第９図参照
）］。

かくして本発明は： ａ）少なくとも１種の作用物質（ａｃｔｉｖｅ　ｃｏａ
＋ｐｏｕｎｄ）　、結合剤及び重質化剤（ｗｅｉｇｈｔ
ｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）を含有し； ｂ）耐胃液性のラッカーで被覆してあるか又は耐胃液生
のラッカーの存在において造粒してあり、その際粒子は
場合においては耐胃液性ラッカーで被覆してあってもよ
く、 ｃ）　　１．４〜２．４の見掛けの密度を有し、且つｄ
）　　０．２〜１．８ｍ腸の直径を有することを特徴と
する、ペレット製剤に関するものである。

見掛けの密度は１．５〜１．８であることが好ましく、
ｉ、ｅであることが特に好ましい。

ペレット製剤は０．１〜８０重量％の作用物質を含有す
ることができる０重質化剤は２０〜９８重量％の濃度で
存在し且つ残部（全体で１００重量％）は結合剤及び崩
壊剤などのようなその他の添加剤から成る。上記の量に
ついての記述はラッカー被覆してないペレットに対する
ものである。

ペレット製剤の密度は、たとえばＴｉＯ２、Ｂａ５Ｏａ
還元鉄（ｆｅｒｒｕｍ　ｒｅｄａｃｔｕ腸）及び酸化鉄
ノＪ：ラナ特別の重質の材料によって適合させることが
できる０重質化剤はラッカー被覆してないペレットに対
して４０〜７０重量％の量で使用することが好ましい。

本発明によるペレットの大きさく直径）は０．２〜１．
８＋ｓ■、好ましくは０．８〜１．５ｍｍ　、特に好ま
しくは０．５〜１．２５ｍ５である。

ペレットを一定の初期投与薬と組み合わせるときは、上
記の望ましい性質を完全に満足する遅延放出製剤が得ら
れる。

ペレット製剤は圧搾して錠剤とするか又はカプセル中に
詰めることができる。これらは同時に初期投与として作
用する遊離の作用物質の添加と共に行なうことができる
。場合によっては他の添加剤と共に、粉末として、ある
いはまた粉末以外の形態として添加される初期投与薬は
、作用物質の全量に対して１０〜６０重量％とすること
が好ましい、初期投与薬としては全投薬量の局を添加す
ることが特に好ましい、治療上望ましい場合には、純粋
なペレット製剤を用いてもよい。

前記のように、本発明による遅延放出方法は゛制限され
た吸収”を示す医薬に対して適している。このような不
利な性質を示さない物質に対してもまた、開発費が著る
しく低減するという理由で、この方法は利点を有してい
る。たとえば、試験管内溶解速度を生体実験によって最
適化する必要がない。生体実験においては相当する市阪
製剤に対して純粋な耐胃液性ペレット製剤を試験する必
要があるのみである０次いでこの血中濃度値から、耐胃
液性投与量と初期投与量の間の関係を計算することが可
能である。

本発明によるペレット製剤に対する好適作用物質はアセ
メタシン（ａｃｅｍｅｔａｃｉｎ）（６０〜２００＋ｓ
ｇ）、ジクロ７エナツクＣｄ１ｃｌｏｆｅｎａｃ）Ｃ７
０〜２２０ｍｇ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔａ
ｃｉｎ）（８０〜１８０ｓ＋ｇ）または−１−７エジビ
ｙ（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）（１０〜ｌｌｉＯｍｇ）及
び場合によってはそれらの塩である。かっこ内には好適
量が示されている。

ペレットのラッカー被覆のためには、原則として、耐胃
液性の被膜を与えるすべてのラッカー、たとえば酢酸−
７タル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース及びその他のフタル酸セルロース誘導体、
メタクリル酸及びメタクリル酸エステルの重合物（オイ
ドラジット■Ｌ及びＳ）、メタクリル酸−アクリル酸メ
チル−共重合体（オイドラジット■Ｌ３０Ｄ）を使用す
ることができる。

ペレット製剤の見掛けの密度の測定はラッカー被覆を溶
解しない懸濁剤を用いて比重びん法により行なうことが
できる。

ペレット製剤の調製は作用物質を重質化剤及び場合によ
っては結合剤と混合し、次いでペレット化又は造粒する
ことによって達成される。

造粒はたとえば“ウルマン、第１８巻、製薬技術°中に
記されている方法によって行なうことができる。

１人泣上 湿式造粒においては、粉末混合物を液体と混合してペー
スト状とし、それから造粒液体の乾燥、蒸発または固化
ののちに、ｎ粒を生成させる。下記のように区別するこ
とができる： ａ）構成造粒 動揺させながら保った粉末混合物を造粒液体によって噴
霧することにより望ましい粒子の大きさとする。

円板造粒方法においては、造粒すべき粉末混合物を傾斜
した回転円板上に載せる。生成する粒体は球状である。

流動層造粒においては粉末混合物を空気流中で浮遊状態
に保ちながら旋回させ且つ造粒液体で噴霧する。この場
合にも実質的に球状の粒体が生じる。

ｂ）分解造粒 粉末混合物を造粒液体と共に混練機中で混練すると同時
に十分に湿らし且つペースト状の軟度でふるい又は有孔
ロールあるいは有孔板。

を通して圧搾する。乾燥後に円筒状又は角柱状の粒体を
場合によっては所望の粒度にふるう。

造粒液体とじ〜Ｃは作用物質の溶解性に応じて好ましく
は水、そのほか、たとえば水−アルコール混合物あるい
は結合剤の溶液が用いられる。適当な結合剤は、たとえ
ばセルロース誘導体、ゼラチン、殿粉、ポリビニルピロ
リドン又はアルギン酸塩のような高分子物質である。

溶融造粒 粉末混合物成分の溶融及びふるいを通じてのその成形に
よって焼結又は溶融粒体を生成させる。

急激過激 乾燥造粒においては、粉末混合物を錠剤製造機又はロー
ル中で比較的大きな圧縮物、いわゆるブリケットに成形
し、粗く砕いたのち、所望の粒度にふるう、この方法は
特に熱的に不安定であるか又は湿気に対して敏感な作用
物質の場合に用いられる。

錠剤の製造のためには、取得した本発明によるペレット
製剤に対して通常の錠剤製造方法を施せばよい（たとえ
ば、ウルマン、第１８巻、製薬技術参照）。

錠剤化に当っては、ペレット製剤又は顆粒製剤を、場合
によっては遊離の作用物質及びその他の添加物（初期投
与）の存在において、高圧の適用により圧縮して錠剤と
する。相応する助剤との組み合わせによって、はとんど
あらゆる作用物質を、さらに特、定の、使用に対して必
要な性質を有することができる錠剤に変化させることが
できる。

錠剤のガレヌス的性質、特に水中又は消化液中における
その崩壊及びその機械的特性は、製造方法のほか、作用
物質及び助剤の量及び物理的−化学的性質によって決定
される。

錠剤製造のためにもっとも重要な助剤は以下の種類に分
類することができるニ ー充填剤、たとえば乳糖、蔗糖 一結合剤、たとえば殿粉、ゼラチン、糖、セルロス−エ
ーテル、ポリマー、たとえばポリビニルピロリドン 一崩壊剤、たとえば殿粉、殿粉エーテル、コリトン＠Ｃ
Ｌ −滑剤及びｇｌ型剤、たとえばタルク、ステアリン酸塩
、シリコーン −流れ調節剤、たとえば高分子散二酸化珪素、タルク。

本発明のペレット製剤によるカプセルの製造は同様に°
゛ウルマン第第１花 ている方法に従って行なうことができる。

結合剤、ペレット又は顆粒中の結合剤濃度及び製造方法
の変化によって、小腸における４ｈ療作用物質の溶解時
間を調節することができる。

たとえば小腸における迅速な崩壊を望む場合には、必要
に応じて、たとえばコリトン■ＧＬ、殿粉、ＵＡＰ、ア
ビセル■などのような崩壊剤あるいは、たとえばエーロ
ジル■、界面活性剤などのような崩壊促進剤を添加すれ
ばよい。

（コリトン■ＣＬ＝網状化ポリビニルピロリドン１１Ａ
Ｐ　　　　　＝ウルトラアミロペクチンアビセル（ルー
ミクロクリスタリンセルロースエーロジル０＝高分散５
ｉＯ２） 耐胃液性ラッカー被覆は、たとえば流動層及び開放又は
畜閉器方式のような、通常のラッカー被覆方法によって
達成することができる。

実施例 粉末混合物の形態又は錠剤としての初期投与薬を耐胃液
性のペレットと共にカプセル中に詰めることができる（
たとえば１０〜６０％の初期投与薬、好ましくは全投与
量の局）。

各図中でＸ軸は時間（ｈ）を示す。

第２．３及び４図中でｙ軸はμｍｏｌ／ｌの単位で血中
濃度値を示す。

第１図はアセメタシン−拡散ペレット製剤（Ｂ。

Ｃ，Ｆ）及び非遅延放出性アセメタシン（Ａ）からのア
セメタシンの試験管内遊離を示す。

ｕｓｐ　Ｗｌ拌羽根使用、９００ｍ１人工腸液中１００
０（ｉ１転／分。

第２図はアセメタシンとアセメタシン−拡散ペレット製
剤の血中濃度の比較を示す０曲線Ａはアセメタシン市販
製剤に関するものである０曲線Ｂ。

Ｃ及びＦは従来の方法による遅延放出実験を示す。

投与量：それぞれ１２０ｍｇの７セメタシン第９図は２
人の志願者についての血中濃度の比較を示す、耐胃液性
ペレット製剤と非遅延放出による生体内比較は相対的な
生有効性の低下なしに血中濃度最高値の約４時間から約
８時間への遅延を示す（第９図参照）。

第４図はアセメタシンの投与後の血中濃度の経過を示す
。

主体♂１碧 遅延効果は、重版製品テンツディル■（Ｒａｎｔｕｄｉ
ｌ）の形態にある遅延性のない作用物質アセメタシンと
比較した人体実験により、生体内試験的に証明される。

第４図において、血中濃度曲線の異なる経過が、平均値
曲線の形態で示されている。

さらに多数の被験者数についてのランダム化したクロス
オーバー実験において、主要な遅延放出性製剤に対する
比較研究を行なった［Ｊ、マイエル、Ｅ、ニルス及びＲ
，シュミット、ユーロピアンジャーナルオブクリニ力ル
ファ−マコロジー（Ｅｕｒ。

Ｊ、　Ｃ１１ｎ　Ｐｈａｒｍａｃａｌ、）　？、４２９
．１９７４．　Ｐ、ジッソー、Ｇ、ギシノー、Ｇ、ロル
カ、Ｅ、レジュネ及びＪ、ササード、ユーロピアンジャ
ーナルオブクリニ力ルルファーマコロジー、聾、９８７
．１９８３、Ｒ，バーベッセル、Ｔ、Ｂ、ジャンドラマ
ガ、Ａ、マリール、Ｐ、Ｊ、ドシェッパー、τ、タック
、Ｃ，デルーウォー、Ｒ，クランプ及びＳ、ファン、ユ
ーロビアンジャーナルオブカクニ力ルファーマコロジー
）、仏、５６３．１９８３］。

最高血中濃度の時間（ｔ＋ｍａｘ）　、最中血中濃度値
（Ｇｍａｘ）、投与後の種々の時間に対する血中濃度（
ＩＬＭｏｌ／ｌ）、吸収半減期、半減期の持続時間及び
遅延指数に関して、遅延放出配合剤が実際に遅延製剤で
あることが証明される。遅延放出性製剤との差は統計的
に確かめられる。

ラッカー被覆してない顆粒に対しては以下の成分を使用
する： エ　　アセメタシン　　　　　　６０．０ｍｇ二酸化チ
タン　　　　　　７５．ＥｉｍｇコリトンＣＬ　　　　
　　　　　７．８１１１ｇ■　　コリトン２５（溶液）
　　　　　１４．４Ｉ１ｇ耐胃液性ラッカーは以下の成
分から成っている二ｍ　　酢酸フタル酸セルロース　２
０．５ｍｇトリアセチン　　　　　　　４．８ｎｇタル
ク　　　　　　　　　　　１．Ｏｍｇ成分工を高速混合
機中で２分間混和する（２８６回転／分）。次いで混合
機を運転しながら溶液ＩＩを１回で注入する（約２分）
。

湿った組成物を有孔円盤造粒機（１，５＋ｓｍの穴）゛
を用いて造粒し、５０℃で乾燥する。次いで１＋＋ｕｉ
のふるいを通して小さくし且つ粉末部分を分離する。

ラッカー被覆は流動層造粒機中で行なう。成分２を１０
％アセトン溶液（流動層中の酢酸フタル酸セルロースに
対して）として１粒体に対して噴霧する。このようにし
て作用物質の一様なペレットを取得する。

次いでペレットを硬質ゼラチンカプセル中に詰める。

【図面の簡単な説明】

第１図は、アセメタシン拡散ペレット製剤（Ｂ。 Ｃ，Ｆ）及び非遅延放出性アセメタシン（Ａ）からのア
セメタシンの試験管内放出を示す。 第２図は、アセメタシンと７セメタシン拡散ペレ、ト製
剤の血中濃度の比較を示す。曲線Ａはアセメタシン市販
製剤に関するものである。曲線Ｂ。 Ｃ，Ｆは従来の方法による〃延放出実験を示す。 第９図は、２人の志願者についての血中濃度の比較を示
す。 第４図は、アセメタシンの役か後の血中濃度の経過を示
す。 特許出願人　トロポンベルケ畢ゲゼルシャフト・ミツト
・ベシュレンクテルゆハフツ ングφウント・カンパニー−コマン ジー、ト・ゲゼルシャフト 代　理　人　弁理士　小田島　乎　吉 ＦＩＧ、　Ｉ ＦＩＧ、　２ ［）、＋Ｍｏｌ＋−１］ ＦＩＧ、３ ＦＩＧ、　４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ａ）少なくとも１種の作用物質、結合剤及び重質化
   剤を含有し、 ｂ）耐胃液性ラッカーで被覆してあるか又は耐胃液性ラ
   ッカーの存在において造粒してあり、その際粒体は場合
   によっては耐胃液性ラッカーで被覆してあってもよく、 ｃ）１．４〜２．４の見掛けの密度を有し、且つ ｄ）０．２〜１．８ｍｍの直径を有する ことを特徴とする、ペレット製剤。 ２、ラッカー被覆してないペレットに基づいて、０．１
   〜８０重量％の作用物質、２０〜９８重量％の重質化剤
   及び全体を１００重量％とするべき結合剤を含有するこ
   とを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載のペレット
   製剤。 ３、重質化剤としてＴｉＯ＿２及び／又はＢａＳＯ＿４
   及び／又は酸化鉄及び／又は還元鉄を含有することを特
   徴とする特許請求の範囲第１項及び第２項のいづれか一
   つに記載のペレット製剤。 ４、ラッカー被覆してないペレットに基づいて４０〜７
   ０重量％の重質化剤を含有することを特徴とする、特許
   請求の範囲第１及び３項のいづれか一つに記載のペレッ
   ト製剤。 ５、見掛けの密度は１．５〜１．８であることを特徴と
   する、特許請求の範囲第１、２、３、４及び５項のいづ
   れか一つに記載のペレット製剤。 ６、アセメタシン、ジクロフェナック、インドメタシン
   及びニフェジピンのグループからの作用物質を含有する
   ことを特徴とする、特許請求の範囲第１、２、３、４及
   び５項のいづれか一つに記載のペレット製剤。 ７、心臓循環疾患、肉体的疾患、痛み、リウマチス、痛
   風及び／又は糖尿病の治療のための作用物質を含有する
   ことを特徴とする、特許請求の範囲第１、２、３、４及
   び５項のいづれか一つに記載のペレット製剤。 ８、６０〜２００ｍｇのアセメタシン又は７０〜２２０
   ｍｇのジクロフェナック又は６０〜１８０ｍｇのインド
   メタシン又は１０〜６０ｍｇのニフェジピンを含有する
   ことを特徴とする、特許請求の範囲第１、２、３、４及
   び５項のいづれか一つに記載のペレット製剤。 ９、特許請求の範囲第１、２、３、４、５、６及び７項
   のいづれか一つに記載のペレット製剤を含有するカプセ
   ル又は錠剤。 １０、ペレット製剤のほかに追加的に、遊離の形態にあ
   るペレット製剤の作用物質を、場合によっては粉末又は
   粉末混合物として他の賦形剤と共に含有する、特許請求
   の範囲第８項記載のカプセル又は錠剤。 １１、ペレット製剤のほかに追加的に、ペレット製剤中
   の全作用物質に基づいて１０〜６０重量％の、遊離の形
   態にある、作用物質を含有する、特許請求の範囲第９項
   記載のカプセル又は錠剤。 １２、少なくとも１種の作用物質、結合剤及び１種以上
   の重質化剤を混合し、混合物をペレット化し、且つ耐胃
   液性ラッカー被覆することを特徴とする、増大した見掛
   けの密度を有するペレット製剤の製造方法。 １３、０．１〜８０重量％の作用物質、２０〜９８重量
   ％の重質化剤及び全体を１００％とするべき結合剤、し
   かしここで結合剤の一部を他の添加剤によって置き換え
   ることもできる、を混合し、混合物をペレット化し且つ
   耐胃液性のラッカーで被覆することを特徴とする、１．
   ４〜２．４の見掛けの密度及び０．２〜１．８ｍｍの直
   径を有するペレット製剤の製造方法。 １４、少なくとも１種の作用物質を耐胃液性のラッカー
   の存在において造粒し、その粒体をペレット化し且つ場
   合によっては耐胃液性のラッカーで被覆することを特徴
   とする、特許請求の範囲第１２及び１３項のいづれか一
   つに記載の方法。