NO853573L

NO853573L - Nye aryleddiksyrederivater.

Info

Publication number: NO853573L
Application number: NO853573A
Authority: NO
Inventors: Karl Hubert Agback; Tamara Agback; Alf Sigurd Nygren
Original assignee: Pharmacia Ab
Priority date: 1984-01-19
Filing date: 1985-09-12
Publication date: 1985-09-12
Also published as: EP0150166A1; CA1276938C; DE3563847D1; AU574129B2; ATE35809T1; FI853586A7; US4695648A; AU3883085A; EP0168467A1; JPS61500915A; SE8400239D0; DK424585D0; FI853586L; WO1985003287A1; FI853586A0; DK424585A; EP0150166B1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser som

har en potensiell inhiberende effekt på 15-hydroksy-prostaglandindehydrogenase (PGDH). Oppfinnelsen angår også fremstilling av disse nye forbindelser og farmasøy-tiske preparater som inneholder dem.

De fremtidige utviklingsmulighetene for PGDH-inhibitorer med hensyn til deres brukbarhet innen medisinen, har hittil ikke blitt fullt ut undersøkt. Det er imidlertid et kjent faktum at prostaglandiner spiller en meget viktig rolle i legemets reguleringssystem, og av denne grunn kan ethvert legemiddel som forstyrrer enten synte-

sen eller nedbrytningen av prostaglandiner være potensielt verdifulle medisinske verktøy. Den såkalte cytobeskyttende effekt av prostaglandiner er relativt velkjent i sammenheng med terapi av magesår; men ikke desto mindre har prostaglandin-administrasjonen ikke blitt benyttet i noen større utstrekning for terapeutiske formål, fordi de administrerte prostaglandiner vil overleve in vivo i bare kort tid. En legemiddel som inhiberer nedbrytningen av endogene prostaglandiner kunne muligens være mer vel-

lykket enn prostaglandinadministrasjon.

Endogene prostaglandiner har en viktig rolle også i inflammatoriske prosesser. Ved behandlingen av reumatoid arthritis er det derfor for nærværende en ganske vanlig praksis å benytte inhibitorer av prostaglandinsynteser,

men i dag anses dette kun for å være en symptomatisk behandling, og i virkeligheten antas visse prostaglandiner nå muligens å ha en meget gunstig effekt. I denne sammenheng kan således også inhiberingen av PGDH-avhengig nedbrytning være potensielt meget verdifull. Ytterligere potensielt verdifulle medisinske områder for anvendelse av foreliggende nye forbindelser er alle de hvor prostaglandiner kan virke som ønskelige reguleringsfaktorer som f.eks. i tilfellet for kretsløpsforstyrrelser, kreft, fertilitet, celleregulering osv.

Eksempler på tidligere kjente forbindelser med en inhiberende effekt på PHDH er slike azoforbindelser som er angitt i EP-A-21229.

Disse azoforbindelsene som har vært tidligere benyttet, har en rekke ulemper som er tilstrekkelig alvorlige til i betydelig grad å svekke brukbarheten av disse forbindelser i faktisk medisinsk praksis. Den mest alvorlige ulempen er det faktum at dyr og mennesker metabolsk vil spalte azoforbindelsene reduktivt for derved å danne to aromatiske aminer. Denne type metabolisme forekommer i særlig stor utstrekning i (i) leveren og (ii) tykktarmen hvor de aktiveres p.g.a. de sterkt reduserende betingelsene som skapes av tarm-mikrofloraen, dvs. de bakterier som normalt er til stede i tarmen.

Slik metabolisme er tilbøyelig til å eliminere en betydelig del av den administrerte dosen; dette er allerede i seg selv en ulempe. Det største problemet oppstår imidlertid p.g.a. tilstedeværelsen av de ovennevnte aromatiske aminer slik som f.eks. anilin, kloranilin osv. I be-traktning av dannelsen av disse aminer in vivo er det generelt umulig å benytte azoforbindelsene i praktisk medisin; bare i meget spesielle tilfeller kan aminet slik det dannes in vivo anses for å være tilstrekkelig harmløst til å tillate en praktisk terapeutisk anvendelse av azoforbindelsene. En mindre, men ikke-neglisjerbar ulempe er den sterke farging som er involvert med disse azoforbindelser; dette leder i de mest ugunstige til-fellene til klart sjelnbare fargeforandringer i pasientens hud, øyne osv., hvilket er uønsket.

Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveie-bringe forbedrede PGDH-inhibitorer og fremgangsmåter for deres fremstilling. Ytterligere formål er å tilveie-bringe forbedrede farmasøytiske preparater og behandlings-metoder som innbefatter slike inhibitorer.

De nye forbindelsene har følgende struktur:

hvor

Rl°^R2er hy^ro<3en eller lavere alkyl, fortrinnsvis

1*2 er hydrogen;

er hydrogen, lavere alkyl eller substituert eller usubstituert fenyl;

R^, R5og Rg er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, cyano, karboksy eller nitro; idet minst en av gruppe R^-R^ er hydrogen;

<R>7<_R>11er hydrogen, halogen, cyano, lavere alkyl, trifluormetyl, lavere alkoksy, hydroksy, lavere acyl, lavere alkoksykarbonyl, N,N-dilaverealky1-aminokarbony1 eller N,N-lavere alkylen-aminokarbonyl, oa R o -R 1U kan i tillegg være karboksy; idet minst to av R-y-Rj_]_ alltid er hydrogen, fortrinnsvis er R^og R.^hydrogen, halogen, cyano, lavere alkyl, trifluormetyl, lavere alkoksy, hydroksy eller lavere acyl, og

eller tilsvarende grupper hvori et hydrogenatom er erstattet med en lavere alkylgruppe; idet karbonyl-gruppen, dersom en slik er til stede, er festet til ring R i formel (I).

I foreliggende sammenheng refererer betegnelsen "lavere alkyl", "lavere acyl" og "lavere alkoksy" til grupper som inneholder fortrinnsvis mindre enn 6 karbonatomer.

Oppfinnelsen omfatter også laktoner av forbindelsene hvori er hydrogen, og salter av forbindelsene inneholdende minst én karboksygruppe. De foretrukne saltene er farmasøytisk akseptable og terapeutisk aktive.

Egnede salter er metallsalter slik som natrium-, kalium-og kalsiumsaltet, eller salter med organiske aminer slik som dietanolamin, trietanolamin, N-metylglukamin, tris-hydroksymetylmetylamin, osv.

De nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen er praktisk

talt fargeløse og metaboliseres ikke på en måte som er analog med den til azoforbindelsene. Følgelig er forbindelsene med formel I frie for mange av de ulemper som er knyttet til azoforbindelsene. Deres PGDH-inhiberende effekt er omtrent like god eller bedre enn den til de tilsvarende azoforbindelsene.

En hovedfordel med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ligger i at de omfatter grupper som varierer sterkt innbyrdes med hensyn til deres evne til å bli absorbert fra mage-tarmkanalen. Dette betyr at oppfinnelsen omfatter bl.a. forbindelser som hurtig og fullstendig absorberer i blodstrømmen - hvilket er et verdifullt trekk for oppnåelse av en systemisk effekt. Andre forbindelser har på den annen side en meget lav kapasitet til å bli absorbert, og vil følgelig kon-sentrere seg til mage-tarmkanalen; og dette betyr igjen at noen forbindelser med formel I kan ha en potensiell lokal aktivitet mot forstyrrelser i mage-tarmkanalen slik som f.eks. magesår, Crohn's sykdom og ulcerøs kolitt.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av forskjellige kombinasjoner av i og for seg kjente metoder. For en generell oversikt kan disse metoder inndeles i seks forskjellige generelle typer; en spesifikk metode som velges i praksis, vil ofte være en kombinasjon av to eller flere slike generelle metodetyper.

Generell type A

Den første generelle type, A, er kjennetegnet ved at en forbindelse med formelen:

hvor X er en gruppe som kan erstattes med OH, og hvor R-^-R-j^ og A har de samme betydninger som i formel (I) , behandles slik at X erstattes med OH. Eksempler på X-gruppen er amino, nitro, lavere alkoksy, allyloksy, lavere acyloksy, aroyloksy, lavere alkylsulfonyloksy eller arylsulfonyloksy. I tilfelle X er lavere alkoksy, utføres reaksjonen ved behandling med sterkt sure reagenser slik som f.eks. sterke mineralsyrer, f.eks. svovelsyre, saltsyre eller hydrobromsyre, og eventuelt i nærvær av vann. Som et alternativt til bruk av mineralsyrer, kan reaksjonen foretas i nærvær av Lewis-syrer slik som aluminiumklorid, bortribromid, osv.

I tilfelle X er allyloksy, utføres reaksjonen på samme måte som i tilfellet. X = alkoksy eller, fortrinnsvis, ved isomerisering av dobbeltbindingen i nærvær av vann i et surt medium for dannelse av det tilsvarende profenyl- derivat som hurtig hydrolyseres i det sure mediet. Slik isomerisering kan oppnås ved behandling med metall-katalysatorer, f.eks. palladium eller platina. I tilfelle X er lavere acyloksy, aroyloksy, lavere alkylsulfonyloksy eller arylsulfonyloksy, blir reaksjonen for erstatning med OH fortrinnsvis foretatt ved alkalisk hydrolyse i vann eller i oppløsningsmidler blandet med og inneholdende vann. Etter reaksjonen blir den således resulterende reaksjonsblanding nøytralisert.

Dersom X er NH^, utføres reaksjonen mest hensiktsmessig ved hjelp av diazotering fulgt av vanlig hydrolyse av diazoniumsaltet.

I tilfelle X er NO2, utføres reaksjonen først ved å redusere N02~gruppen til amino, og deretter erstatte amino-gruppen med OH som angitt ovenfor.

G enerell type B

Den andre generelle typen, B, er kjennetegnet ved at en forbindelsene med formelen:

hvor Y er en gruppe som kan erstattes med -Cf^R-^COOR^ og hvor R2_-RQ_]_°9A har de samme betydninger som i formel (I) , behandles for å ersatte Y med -CR2R2_COOR-^.

Eksempler på Y er H, -CR2R3-CN, -CR2R3-CH=CH2,

-CO-COOR hvor R er lavere alkyl,

-C(SR)R2-COOR12hvor R og R12er hydrogen eller lavere alkyl, -C (OR) 2-CHX-L-R2 hvor R er lavere alkyl, og X1er jod, alkylsulfonyloksy eller arylsulfonyloksy.

I tilfelle Y er H, kan reaksjonen utføres via alkylering med X2-CR2R3~COOR1 hvor X2 kan være OH eller halogen. Dersom X2er halogen, kan reaksjonen utføres under alkaliske betingelser på en slik måte at utbyttet av C-alkylert produkt maksimeres i forhold til O-alkylert produkt. Reaksjonen foretas fortrinnsvis i nærvær av Lewis-syrer, slik som AlCl^, SnCl^eller TiCl^under vannfrie betingelser. I tilfelle X2er OH, er det nød-vendig at enten (a) både R2 og R^er lavere alkyl eller (b) R^er en eventuelt substituert fenyl, mens R2er hydrogen eller lavere alkyl. ' I tilfelle X,, representerer OH, foretas reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av mineralsyrer, f.eks. svovelsyre.

I tilfelle Y er -CR-pR^-CN, utføres reaksjonen ved hjelp av sur eller alkalisk hydrolyse på i og for seg kjent måte.

I tilfelle Y er CR2R3-CH=CH2, utføres reaksjonen f.eks. ved oksydasjon med visse metalloksyder (f.eks. noen oksyder av overgangsmetaller, KMnO^eller CrO^), eller med metaperiodat og f.eks. OsO^eller RuO^som kataly-sator .

I tilfelle Y er -C(SR)R2~COOR12, er reaksjonen en reduksjon utført ved f.eks. behandling med Raney-nikkel eller sink i et surt medium.

I tilfelle Y er -C(OR)2-CHX1~R3, foretas reaksjonen i nærvær av vann og en svak base som nøytraliserer den dannede syren. Dersom X^ er jod, er det fordelaktig å utføre reaksjonen ved oksydasjon med peroksyder eller

andre oksydasjonsmidler slik som f.eks. klor.

I tilfelle Y er -CO-COOR, utføres reaksjonen ved hjelp av f.eks. en katalytisk reduksjon og hydrogenolyse.

Generell type C

Den tredje generelle typen, C, er kjennetegnet ved anvendelse av en forbindelse med formelen:

hvor R^og A har de samme betydninger som i formel (I), og hvor R2~<R>il^ar ^e samme betydninger som R2~R11""" formel (I) med unntagelse for at minst en av gruppene R2-Rll -"-^ke er identisk med den tilsvarende gruppen i R2~Rll~serien'men kan omdannes til en slik gruppe med kjemisk reaksjon. Dersom R^ er hydrogen, kan omdannelse til en forbindelse hvor R^ er lavere alkyl foretas ved hjelp av alkylering på i og for seg kjent måte.

Dersom R^, R^ og R£ er hydrogen, cyano, hydroksy, eller amino, og valgt slik at minst to av dem er hydrogen, kan forbindelsen omdannes til en tilsvarende forbindelse med formel (I) ved hjelp av halogenering på i og for seg kjent måte. Dersom R^, R^ eller R^ er cyano, kan denne gruppen omdannes til karboksy (COOH) ved hjelp av hydrolyse på i og for seg kjent måte. I tilfelle en eller to av gruppene R^, R^ eller R£ er hydroksy, kan den gruppen eller de gruppene omdannes til alkoksy ved alkylering på i og for seg kjent måte. Dersom R|, R^ eller R' er amino, kan den omdannes til halogen eller cyano ved diazotering fulgt av omsetning med halogen-salter eller cyanidsalter på i og for seg kjent måte.

Likeledes kan R-y-Rj_]_ omdannes til en ny gruppe R-7~Rj_]_ ifølge i og for seg velkjente reaksjonstyper og tilsvarende dem som er angitt ovenfor.

Generell type D

Den fjerde generelle typen, D, er kjennegnet ved anvendelse av en forbindelse med formelen:

hvor Ri_R]_2_ har de samme betydninger som i formel (I) , og A<1>er en gruppe som kan omdannes til en tilsvarende gruppe A i formel (I). A<1>kan f.eks. være -C(OR)2~, -CRX3-CO-, -CR(OH)-CH2-, -CHR-CH(OH)-, -CH2-CRX3"CO-, hvor R hydrogen eller lavere alkyl, X3er OH; halogen eller forestret alkoholisk OH.

I tilfelle A' er -C(OR)2~, utføres reaksjonen ved hjelp av sur hydrolyse med dannelse av broen -CO-.

I tilfelle A' er -CRX3~CO-, kan reaksjonen foretas ved hjelp av reduktiv hydrogenolyse, fortrinnsvis ved hjelp av katalytisk hydrogenering som er spesifikk for C-X3-bindingen.

I tilfelle A<1>er -CR(OH)-CH2~, -CHR-CH(OH)- eller -CH2-CRX3-CO-, utføres reaksjonen ved hjelp av elimine-ring av H20 eller HX3 ved behandling med f.eks. syrer eller alkaliske reagenser.

Generell type E

Den femte generelle typen, E, er kjennetegnet ved at en forbindelse med formelen:

hvor R7-R]_j_ har de samme betydninger som i formel (I) , omsettes med en forbindelse med formelen: hvor R^-Rg har de samme betydninger som i formel (I), på en slik måte at X^og Y^ reagerer med hverandre for således å danne gruppen -A-. Eksempler på paret av grupper X^ og Y^er følgende: -CO-X^ og H eller, hen-holdsvis, H og -CO-X^(hvor X^er OH eller halogen); -CH2-CO-X3 og H; -CR=P(CgH5)3 og HCO- eller -COR og (<C>gH5)3P=CH-; -CHO og R-CH2"CO.

Dersom reaksjonene innbefatter acyleringsreaksjoner, må disse utføres i nærvær av hensiktsmessige oppløsnings-midler, katalysatorer og reagenser slik som f.eks. AlCl3,

SnCl., RiCl.eller BF^. For dannelse av -CH=CR-CO- fra

4' 4 3 -CHO og R-CH2-CO- kan reaksjonen foretas ved hjelp av f.eks. sur eller alkalisk katalyse i nærvær av et oppløsningsmiddel.

Dersom -CR=CH- skal dannes fra -CR=P (CrH..) -. og HCO-

6 5 i

eller fra -COR og (CgH^)3P=CH-,utføres reaksjonen på i og for seg kjent måte.

Generell type F

Den sjette generelle typen, F, er kjennetegnet ved at

en forbindelse med formel (I) omdannes til det tilsvarende lakton med formelen:

eller at et lakton med formel (VIII) omdannes til en forbindelse med formel (I), eller at R^ erstattes med en annen R^.

I tilfelle R^er hydrogen, kan omdannelse til laktonet utføres på enkel måte med-omsetning med syrer, om ønsket i nærvær av vannfjernende midler slik som f.eks. eddiksyreanhydrid, eller' tionylklorid, eller under andre betingelser hvorved vann fjernes slik som f.eks. azeo-trop destillasjon av vann. I tilfelle R^ er lavere alkyl, foretas reaksjonen ved hjelp av baser, men utføres forsiktig for å hindre det således dannede lakton i å bli hydrolysert til den tilsvarende syren.

Laktonene ifølge oppfinnelsen kan lett omdannes til tilsvarende syrer ved alkalisk hydrolyse fulgt av sur-gjøring; eller kan lett omdannes til tilsvarende estere ved behandling med de tilsvarende alkoholer i nærvær av sure katalysatorer, slik som f.eks. mineralsyrer.

Dersom er hydrogen, kan forbindelsen omdannes til en tilsvarende ester hvori R^er lavere alkyl, idet dette oppnås ved forestring på i og for seg kjent måte.

Dersom R^ er lavere alkyl, kan forbindelsen omdannes til den tilsvarende syre ved hjelp av alkalisk hydrolyse fulgt av surgjøring på i og for seg kjent måte.

Ved fremstilling av en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan en viktig fordel oppnås dersom to eller flere fremgangsmåter tilhørende serien av generelle typer A-F, kombineres slik at reaksjonene forløper samtidig eller i direkte rekkefølge etter hverandre uten isolasjon av mellomprodukter. Det er f.eks. ofte fordeltig å omsette forbindelsen:

med forbindelsen: hvor R og R^er lavere alkyl, fortrinnsvis metyl, ogR2-Rll^ar ^e samme betydninger som i formel (I) under innvirkning av et overskudd av AlCl^slik at gruppene R og R^avspaltes samtidig med eller umiddelbart etter acyleringen og/eller under opparbeidelse. Dette vil gi et bedre utbytte enn det utbytte som oppnås når samme type reaksjon utføres med f.eks.

eller med det tilsvarende lakton, idet disse forbindelser er mye tregere i deres reaksjon enn den tilsvarende ovenfor angitte eter (X).

Et annet eksempel på samtidige reaksjoner er omdannelsen av forbindelsen:

hvor R2og R^har de samme betydninger som i formel (I), R er lavere alkyl, og en av gruppene R4~R|]_ er en hydrolyserbar gruppe slik som f.eks. cyanid, karboksylsyre-ester eller karboksylsyreamid.

Den ovennevnte hydrolyserbare gruppen valgt blant R4-R|j/kan omdannes til en karboksygruppe ved behandling med en sterk mineralsyre, mens på samme tid R og eventuelt R^erstattes med hydrogen.

Et ytterligere eksempel er dannelsen av laktonet samtidig med en sur hydrolyse av en hydrolyserbar gruppe. Mange slike kombinasjoner vil bli illustrert i rekken av nedenfor angitte arbeidseksempler.

En forbindelse ifølge oppfinnelsen inneholdende minst en fri karboksygruppe kan lett omdannes til tilsvarende salter ved omsetning med en ekvivalent mengde av et egnet salt-dannende middel, slik som f.eks. natriumhydroksyd, kalium-hydroksyd eller et egnet organisk amin, ved en pH-verdi, hensiktsmessig for den aktuelle forbindelse, og i nærvær av et oppløsningsmiddel. Saltet kan fremstilles enten som et fast stoff ved hjelp av oppløsningsmiddelfjerning på i og for seg kjent måte eller direkte i oppløsning (dersom dets oppløselighet tillater dette) fortrinnsvis

i vandig oppløsning, for direkte farmasøytisk anvendelse i nevnte form.

De nye farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen inneholder en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et lakton derav eller et salt av forbindelsene inneholdende minst en karboksygruppe, om ønsket i kombinasjon med et organisk eller uorganisk inert bærermateriale som er egnet for oral, rektal eller parenteral administrasjon. De farmasøytiske preparatene kan være faste, halvfaste eller flytende preparater, og de kan eventuelt være sterilisert og/eller inneholde ytterligere hjelpemidler. De kan fremstilles på en måte som er velkjent for en fagmann: Det aktive stoffet blandes med bærermaterialet og eventuelt med ytterligere hjelpemidler, og den således oppnådde blanding omdannes deretter til en hensiktsmessig galenisk form. Med hensyn til doseringer kan en generell indikasjon gis ved at man for en person som veier 75 kg spesifiserer en daglig dose i området 1-1000 mg.

Den nye behandling ifølge foreliggende oppfinnelse for PGDH-inhibering består i administrasjon til et pattedyr, inkl. menneske, av et farmasøytisk preparat inneholdende en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse med formel (I), et lakton derav eller et salt av forbindelsene inneholdende minst en karboksygruppe.

De nedenfor angitte arbeidseksempler illustrerer forskjellige utførelser av oppfinnelsen uten å begrense dens omfang.

Eksempel 1

( a) Metyl- 2- metoksybenzenacetat

500 g 2-metoksybenzeneddiksyre oppløses i 4 1 metanol

og 150 ml svovelsyre (d 1,84) . Oppløsningen kokes i

24 timer, og helles i isvann. Den vandige fasen ekstraheres med kloroform som deretter rystes mot vann og en oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, hvoretter kloroformoppløsningen inndampes.

( b) 5- Benzoyl- 2- hydroksybenzeneddiksyre

10,8 g metyl-2-metoksybenzenacetat og 9 g benzoylklorid oppløses i 65 ml metylenklorid. I løpet av en 20 minutters periode tilsettes 25 g aluminiumklorid porsjonsvis under tilbakeløpskoking. Blandingen kokes i ca. 22 timer under omrøring. Etter avkjøling til romtemperatur helles blandingen i vann og ekstraheres med ca. 300 ml eter. Etter inndampning til tørrhet hydrolyseres resten med 200 ml 1 M natriumhydroksyd + 20 ml etanol ved koking i 1 time. pH-verdien justeres til 8 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Etter behandling med aktivt karbon og filtre-ring oppvarmes oppløsningen til ca. 70°C, og pH-verdien senkes til ca. 3 med saltsyre for derved å bevirke krystal-

lisering av produktet. Etter avkjøling frafiltreres produktet, vaskes med vann og tørkes.

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 205°C.

Eksempel 2

( a) Metyl- 2- hydroksybenzenacetat

250 g 2-hydroksybenzeneddiksyre kokes i 24 timer med 2 1 metanol og 75 ml svovelsyre, d 1,84. Oppløsningen helles

i isvann og ekstraheres med kloroform. Kloroform-oppløsningen rystes mot en oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og vann og tørkes deretter med magnesiumsulfat. Oppløsningen inndampes, idet resten oppløses i metylenklorid og behandles med aktivt karbon. 400 ml petroleumeter tilsettes til oppløsningen under forsiktig oppvarming. Oppløsningen avkjøles til -20°C, hvoretter krystallene frafiltreres og vaskes med petroleumeter.

( b) 5- Benzoyl- 2- hydroksybe nzeneddiksyre

16,6 g mety1-2-hydroksybenzenacetat og 14 g benzoylklorid oppløses i 100 ml nitrobenzen. 27 g aluminiumklorid tilsettes porsjonsvis i løpet av en periode på ca. 10 min. Oppløsningen omrøres ved 60°C i 24 timer. Etter avkjøling helles den i isvann og saltsyre. Blandingen ekstraheres med kloroform og kloroformfasen dampdestilleres. Destillasjonsresten oppsluttes med varmt vann, oppløses i kloroform og rystes mot en oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Kloroformfasen inndampes og resten kokes i 1 time i 2 g natriumhydroksyd oppløst i 100 ml vann. 100 ml metanol tilsettes til den varme oppløsningen, som deretter surgjøres med maursyre. Etter avkjøling frafiltreres pro-

duktet og tørkes.

Eksempel 3

( a) 5-( 3, 5- dimetylbenzoyl)- 2- metoksybenzeneddiksyre

15 g 3,5-dimetylbenzosyre, 200 ml kloroform, 10 ml tionylklorid og 1 ml dimetylformamid kokes inntil ikke mer HC1 utvikles. Oppløsningen konsentreres og blandes med 16 g metyl-2-metoksybenzenacetat og 100 ml nitrobenzen. I løpet av en 15 minutters periode tilsettes 39 g aluminiumklorid i porsjoner, og kolben holdes ved ca. 55°C i 18 timer. Oppløsningen helles på is-kald saltsyre og ekstraheres med kloroform. Kloroformfasen vaskes med vann og dampdestilleres, idet .resten hydrolyseres i 200 ml IM natriumhydroksyd og 20 ml etanol. pH-verdien justeres til ca. 7, og oppløsningen rystes mot kloroform. Den konsentreres deretter ved inndampning og ved avkjøling, utfelles 23,5 g krystaller. Disse krystallene oppløses i 400 ml vann og 100 ml etanol; eddiksyre tilsettes for derved å bevirke at syren krystalliserer.

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse ' med strukturen for tittelforbindelsen.

( b) 5-( 3, 5- Dimetylbenzoyl)- 2- hydroksybenzeneddiksyre

10 g 5-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-metoksybenzeneddiksyre,

40 ml hydrobromsyre (40% vekt/vol. i eddiksyre), 15 ml vann og 2 ml hydrojodsyre tilbakeløpskokes i 24 timer.

Etter avkjøling helles oppløsningen på vann. Bunnfallet frafiltreres og kokes i 1 time 100 ml i 2M natriumhydroksyd-oppløsning, hvoretter dette fortynnes med 600 ml vann og 100 ml etanol. pH-verdien justeres til ca. 7, og opp-løsningen behandles med aktivt karbon og oppvarmes til dets koketemperatur. Eddiksyre tilsettes. Krystaller som utfelles fra oppløsningen, frafiltreres, oppløses og behandles med aktivt karbon i eddiksyre. Når vann tilsettes til oppløsningen, krystalliserer produktet; det omkrystalliseres deretter fra eddiksyre.

Data for NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 242°C.

Eksempel 4

( a) 2- Fenyl- 6-( 2- fenyl- l- etenyl)- 4H- 1, 3, 2- benzodioksaborinan

19,6 g 4-(2-fenyl-l-etenyl)-fenol, 14,6 g benzenborsyre,

3,8 g propionsyre og 100 ml toluen tilbakeløpskokes under anvendelse av en vannseparator.

I løpet av en periode på 1,5 timer tilsettes 12,0 g para-formaldehyd i små porsjoner.Blandingen kokes deretter i ytterligere 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur og tilsetning av 100 ml eter, frafiltreres det således krystalliserte produkt og vaskes med eter.

( b) 2- Hydroksy- 5-( 2- fenyl- l- etenyl)- benzenmetanol

21,6 g 2-fenyl-6-(2-fenyl-l-etenyl)-4H-1,3,2-benzodioksaborinan suspenderes i 130 ml tetrahydrofuran. I løpet av en periode på ca. 10 min. tilsettes 32,5 ml av 30%vekt/vekt hydrogenperoksyd porsjonsvis under omrøring og avkjøling til romtemperatur. Reaksjonsblandingen hensettes

i 20 min. og helles deretter i isvann, hvoretter det således utfelte produkt frafiltreres og vaskes med vann.

( c) 2- hydroksy- 5-( 2- fenyl- l- etenyl)- benzeneddiksyre

9,1 g 2-hydroksy-5-(2-fenyl-l-etenyl)-benzenmetanol og 3,15 g kaliumcyanid oppvarmes i 24 timer i 120 ml dimetylformamid til 120°C. 20 ml vann tilsettes, og pH-verdien justeres til ca. 10 ved hjelp av natriumhydroksyd. Opp-løsningen inndampes til tørrhet. Resten oppløses i 50 ml vann. Oppløsningen nøytraliseres med eddiksyre og ekstraheres flere ganger med eter. Etter å ha blitt vasket med vann inndampes eterfasen til tørrhet.

Resten hydrolyseres i 10 ml vann og 7 ml konsentrert svovelsyre ved koking i 6 timer. Oppløsningen fortynnes

med vann og ekstraheres med eter. Etter reekstraksjon til alkalisk vandig oppløsning surgjøres denne oppløsningen

og ekstraheres tilbake til eter. Etter tørking og konsentrasjon renses produktforbindelsen ved gjentatte gjen-utfellinger fra alkali med syre og omkrystallisering

fra aceton og petroleumeter.

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 202°C.

Eksempel 5

2- Hydroksy- 5-( 4- klorbenzoyl)- benzeneddiksyre

17,5 g 4-klorbenzoylklorid og 16,6 g metyl-2-hydroksybenzenacetat oppløses i 100 ml nitrobenzen. 27 g aluminiumklorid tilsettes i porsjoner i løpet av en periode på

ca. 20 min. Oppløsningen holdes ved 60°C i 16 timer, hvoretter den helles på is-saltsyre. Blandingen ekstraheres med

kloroform, og kloroformfasen dampdestilleres. Destillasjonsresten oppløses i kloroform, behandles med aktivt karbon og rystes mot en oppløsning av natriumhydrogenkarbonat-. Kloroformoppløsningen inndampes, den gjenværende oljen omrøres med petroleumeter-benzen, og de således dannede krystaller frafiltreres. Krystallene hydrolyseres ved koking i 1 time med 4 g natriumhydroksyd i 100 ml vann,

og saltsyre tilsettes dråpevis inntil krystaller begynner å utfelles. Etter avkjøling frafiltreres produktet og tørkes.

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 250°C.

Eksempel 6

5- ( 4- Cyanobenzoyl)- 2- hydroksybenzeneddiksyre

14,7 g 4-cyanobenzosyre, 100 ml kloroform, 10 ml tionylklorid og 0,25 ml dimetylformamid kokes i 6 timer. Opp-løsningen inndampes, idet resten oppløses i 100 ml nitrobenzen, 16,6 g metyl-2-hydroksybenzenacetat tilsettes,

og deretter 40 g aluminiumklorid i porsjoner i løpet av en periode på ca. 20 min. Oppløsningen holdes ved 50°C

i 8 timer, og helles deretter på is-saltsyre. Blandingen ekstraheres med eter, og eterfasen inndampes. Oljen underkastes dampdestillasjon, og resten ekstraheres med kloroform, hvoretter kloroformoppløsningen tørkes med magnesiumsulfat og behandles med aktivt karbon. Kloro-formoppløsningen inndampes; resten oppløses i ca. 50 ml etanol og hydrolyseres i 100 ml oppløsning av kalium-hydroksyd ved pH 10. Den resulterende oppløsning fortynnes til 0,5 1 og surgjøres med maursyre. Da krystalliserer produktet, og det frafiltreres og tørkes.

Data for NMR-spektrum og elementæranalyse er i overens stemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 218°C.

Eksempel 7

2- Hydroksy- 5-( 4- karboksybenzoyl)- benzeneddiksyre

2 g 5-(4-cyanobenzoyl)-2-hydroksybenzeneddiksyre kokes i

24 timer i 20 ml eddiksyre, 10 ml vann og 10 ml svovelsyre. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur. Bunnfallet frafiltreres og vaskes med vann. Bunnfallet kokes i 18 timer i IM kaliumhydroksydoppløsning. Oppløsningen sur-gjøres med maursyre og avkjøles. Produktet som således ut-krystalliserer, frafiltreres, vaskes med vann og tørkes.

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt >260°C.

Eksempel 8

( a) Metyl- 5- ( 4- cyanobenzoyl)- 2- metoksybenzenacetat

10 g 4-cyanobenzosyre, 8 ml tionylklorid, 0,5 ml dimetylformamid og 100 ml kloroform kokes i et tidsrom på 16 timer, og blir deretter inndampet. 35 g aluminiumklorid oppløses i 80 ml nitrobenzen. Til dette tilsettes syrekloridet, og 12,2 g mety1-2-metoksybenzenacetat oppløst i 20 ml nitrobenzen. Oppløsningen holdes ved 60°C i 24 timer, hvoretter den helles på isvann og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridfasen rystes mot fortynnet saltsyre og vann. Den konsentreres deretter og fortynnes med petroleumeter. Krystaller frafiltreres, og omkrystalliseres fra etanol.

( b) 2- Hydroksy- 5-( 4- karboksybenzoyl)- benzeneddiksyre

10 g metyl-5-(4-cyanobenzoyl)-2-metoksybenzenacetat

kokes i 24 timer i 100 ml 40% vekt/vol hydrobromsyre i eddiksyre, 30 ml vann og 2 ml hydrojodsyre. Oppløsningen helles i vann, bunnfallet frafiltreres, og modervæsken ekstraheres med etylacetat, inndampes og kombineres med bunnfallet. Produktet kokes i 30 min. i 0, 5M natrium-hydroksydoppløsning, pH-verdien justeres til ca. 6 med eddiksyre, og oppløsningen behandles med aktivt karbon. Den oppvarmes deretter til ca. 70°C, og maursyre tilsettes for således å initiere krystallisasjon av produktet, og oppløsningen blir deretter avkjølt. Produktet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes.

Eksempel 9

5- Benzoy1- 3- brom- 2- hydroksybenzeneddiksyre

13 g 5-benzoyl-2-hydroksybenzeneddiksyre og 5 g natrium-acetat oppløses i 150 ml tetrahydrofuran. I løpet av en periode på ca. 1 time blir 10 g brom oppløst i 50 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Oppløsningen inndampes, hvoretter resten oppløses i litt metanol. Den metanoliske oppløsningen surgjøres med svovelsyre og filtreres. Oppløsningen fortynnes med 150 ml metanol. 20 ml svovelsyre tilsettes, hvoretter oppløsningen kokes i 18 timer. Den helles deretter på isvann, ekstraheres

med benzen og omkrystalliseres fra benzen-isooktan. Produktet omkrystalliseres to ganger fra metanol-vann

og hydrolyseres i IM natriumhydroksydoppløsning. Den resulterende oppløsning surgjøres med saltsyre, ekstraheres med kloroform, tørkes med magnesiumsulfat og inndampes.

Resten omkrystalliseres fra benzen-isooktan. Produktet frafiltreres og tørkes.

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 132°C.

Eksempel 10

5-( 2- fluorbenzoyl)- 2- hydroksybenzeneddiksyre

14 g 2-fluorbenzosyre, 100 ml kloroform, 10 ml tionylklorid og 1 ml dimetylformamid kokes i 6 timer. Oppløs-ningen konsentreres og blandes med 18 g metyl-2-metoksybenzenacetat og 50 ml metylenklorid, idet den resulterende blanding tilsettes dråpevis til en suspensjon av 50 g aluminiumklorid i 150 ml metylenklorid, og dette etter-følges av koking i 6 timer. Oppløsningen helles deretter på isvann, ekstraheres med kloroform, tørkes ved magnesiumsulfat, behandles med aktivt karbon og inndampes. Resten omkrystalliseres fra benzen-isooktan. Produktet hydrolyseres i 300 ml natriumhydroksydoppløsning, og den varme oppløsningen surgjøres med eddiksyre. Produktet begynner å krystallisere, oppløsningen avkjøles og peoduktet frafiltreres.

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smelte-102°C.

Eksempel 11

5-( 2, 4- Diklorbenzoyl)- 2- hydrosybenzeneddiksyre

Denne syntesen utføres på en måte som er analog med den

i eksempel 10.

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 226°C.

Eksempel 12

5-( 3- Fluorbenzoyl)- 2- hydroksybenzeneddiksyre

Denne syntesen utføres på en måte som er analog med den i eksempel 10.

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 171°C.

Eksempel 13

5- Benzoy1- 2- hydroksy- 3- klorbenzeneddiksy re

11,3 g metyl-5-benzoyl-2-hydroksybenzenacetat, 5,7 g N-klorsuksinimid og 100 ml kloroform kokes i 18 timer. Suspensjonen inndampes, oppløses i benzen og rystes mot vann. Benzenoppløsningen tørkes og inndampes. Resten omkrystalliseres fra benzen-isooktan. Produktet kokes i 1 time i natriumhydroksydoppløsning, hvoretter den således oppnådde oppløsning surgjøres med saltsyre. Opp-løsningen avkjøles deretter, og det dannede produkt frafiltreres og tørkes.

Data for NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 131°C.

E ksempel 14

5- ( 2- Fenylacetyl)- 2- hydroksybenzeneddiksyre

16,6 g metyl-2-hydroksybenzenacetat og 15,4 g fenylacetyl-klorid oppløses i 100 ml nitrobenzen. 27 g aluminiumklorid tilsettes porsjonsvis ved romtemperatur hvoretter opp-løsningen holdes ved 60°C i 8 timer. Den helles deretter på is-saltsyre og ekstraheres med kloroform. Kloroform-• oppløsningen dampdestilleres, og resten fra denne destilla-sjonen hydrolyseres i kokende natriumhydroksydoppløsning. pH-verdien justeres til 7, og oppløsningen ekstraheres med kloroform.

Den vandige fasen surgjøres med saltsyre, hvoretter de således dannede krystaller frafiltreres og tørkes. Produktet omkrystalliseres fra etylmetylketon-kloroform.

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tidsforbindelsen. Smeltepunkt 198°C.

Eksempel 15

( a) Metyl- 5-( 2-( 4- cyanofenyl)- acetyl)- 2- metoksybenzenacetat

18,2 g 4-cyanobenzeneddiksyre, 12 ml tionylklorid, 100 ml kloroform og 0,5 ml dimetylformamid kokes i 4 timer. Opp-løsningen inndampes, idet resten oppløses i 20,3 g metyl-2-metoksybenzenacetat og 50 ml metylenklorid. Denne opp-løsning tilsettes dråpevis til en oppløsning av 60 ml tinnklorid i 250 ml metylenklorid. Oppløsningen kokes i 18 timer, helles på isvann og ekstraheres med kloroform. Kloroformfasen tørkes med magnesiumsulfat, behandles med aktivt karbon og inndampes. Resten omkrystalliseres to ganger fra etanol.

( b) 2- Hydroksy- 5-( 2-( 4- karboksyfenyl)- acetyl)- benzeneddiksyre

Denne syntesen utføres på en måte som er analog med den

i eksempel 8.

Eksempel 16

( a) Metyl- 5- acety1- 2- hydroksybenzenacetat

36 g metyl-2-metoksybenzenacetat og 15,7 g acetylklorid oppløses i 100 ml metylenklorid, idet den resulterende oppløsning tilsettes dråpevis til en suspensjon av 100 g aluminiumklorid i 300 ml metylenklorid. Oppløsningen kokes i 5 timer, helles på isvann og filtreres. Krystallene vaskes med vann og metylenklorid.

( b) 5-( 3- fenyl- l- okso- 2- propenyl)- 2- hydroksybenzeneddiksyre

10,4 g metyl-5-acetyl-2-hydroksybenzenacetat, 5,3 g benzaldehyd, 50 ml 5M natriumhydroksyd og 50 ml etanol omrøres i 4 timer i et isbad og i 20 timer ved romtemperatur. Opp-løsningen fortynnes med 150 ml vann og eddiksyre tilsettes dråpevis. Bunnfallet frafiltreres og tørkes. Det omkrystalliseres fra etylmetylketon-benzen og tørkes.

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 198°C.

Eksempel 17

2- Hydroksy- 5-( 3-( 4- karboksyfenyl)- l- okso- 2- propenyl)-benzeneddiksyre

Denne syntesen utføres på en måte som er analog med den

i eksempel 16 (b).

Data for NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt >260°C.

Eksempel 18

( a) Metyl- 5-( 3- cyanobenzoyl)- 2- metoksybenzenacetat

14,7 g 3-cyanobenzosyre, 40 ml kloroform, 10 ml tionylklorid og 0,2 ml dimetylformamid kokes i 18 timer.

Oppløsningen konsentreres og blandes deretter med 7,3 g metyl-2-metoksybenzenacetat og 20 ml metylenklorid. Den resulterende oppløsning tilsettes en oppløsning av 24 ml stanniklorid og 100 ml metylenklorid, og det hele kokes i 48 timer.

Oppløsningen helles på isvann, ekstraheres med kloroform, behandles med aktivt karbon og inndampes. Resten oppsluttes med litt etanol og omkrystalliseres fra metanol-vann.

( b) 2- Hydroksy- 5-( 3- karboksybenzoyl)- benzeneddiksyre

Denne syntesen utføres på en måte som er analog med den

i eksempel 8.

Data for NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smelte-

punkt >260°C.

Eksempel 19

Mety1- 2- hydroksy- 5-( 2- klorbenzoyl)- benzenacetat

15,6 g 2-klorbenzosyre, 10 ml tionylklorid, 150 ml metylenklorid og 0,5 ml dimetylformamid, kokes inntil utvikling av hydrogenklorid har opphørt. Oppløsningen inndampes og resten oppløses i 18 g metyl-2-metoksybenzenacetat og 50 ml metylenklorid. Oppløsningen tilsettes dråpevis til en suspensjon av 50 g aluminiumklorid i 200 ml metylenklorid, og kokes i 16 timer. Opp-løsningen helles på isvann, ekstraheres med kloroform,

tørkes og behandles med aktivt karbon. Det blir deretter inndampet, og resten oppløses i benzen-petroleumeter og behandles med aktivt karbon. Mer petroleumeter tilsettes for å utfelle krystaller.

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 119°C.

Eksempel 20

M etyl- 5-( 4- fluorbenzy1)- 2- hydroksybenzenacetat

Denne syntesen utføres på en måte som er analog med den i eksempel 19.

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 173°C.

E ksempel 21

5-( 4- Fluorbenzoyl)- 2- hydroksybenzeneddiksyre

15 g metyl-5-(4-fluorbenzoyl)-2-hydroksybenzenacetat kokes i 15 min. i 300 ml 0,5M natriumhydroksydoppløsning og 10 ml etanol. pH-verdien justeres til ca. 7 med saltsyre, og den varme oppløsningen surgjøres med eddiksyre. Oppløsningen avkjøles til ca. 40°C. Krystaller frafiltreres, og vaskes med vann.

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 218°C.

Eksempel 22

( a) Metyl- 5-( 2-( 2- fluor- 6- klorfenyl)- acetyl)- 2- hydroksybenzenacetat

Denne syntesen utføres på en måte som er analog med den

i eksempel 19.

( b) 5-( 2-( 2- fluor- 6- klorfenyl)- acetyl)- 2- hydroksybenzeneddiksyre

Denne syntesen utføres på en måte som er analog med den

i eksempel 21.

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 240°C.

E ksempel 2 3

( a) 5-( 2-( 1- Klorfenyl)- acetyl)- 2- metoksybenzeneddiksyre

17 g 2-klorbenzeneddiksyre, 10 ml tionylklorid, 0,5 ml

dimetylformamid og 150 ml metylenklorid kokes i 6 timer. Oppløsningen inndampes, og resten oppløses i 18 g metyl-2-metoksybenzenacetat og 50 ml metylenklorid. Den resulterende oppløsning tilsettes dråpevis til en oppløsning av 50 ml tinnklorid i 250 ml metylenklorid. Oppløsningen kokes i 24 timer, helles på isvann, ekstraheres med kloroform, tørkes og behandles med aktivt karbon. Kloroform-oppløsningen inndampes, og resten omkrystalliseres fra etanol. Hydrolyse av krystallene i 200 ml IM natriumhydroksyd etterfølges av fortynning med vann og 50 ml etanol til et volum på ca. 300 ml, hvoretter oppløsningen surgjøres med eddiksyre under koking. Den avkjøles deretter, og krystallene frafiltreres.

( b) 2- Hydroksy- 5-( 2-( 2- klorfenyl)- acetyl)- benzeneddiksyre

Denne syntesen utføres på en måte som er analog med den

i eksempel 3 (b).

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 230°C.

Eksempel 2 4

5-( 3-( 4- fluorfenyl)- l- okso- 2- propenyl)- 2- hydroksybenzeneddiksyre

Denne syntesen utføres på en måte som er analog med den

i eksempel 16 (b).

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 212°C.

Eksempel 25

( a) 5-( 2, 6- Difluorbenzoyl)- 2- metoksybenzeneddiksyre

Denne syntesen utføres på en måte som er analog med den i eksempel 23 (a).

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 187°C.

( b) 5-( 2, 6- Difluorbenzoyl)- 2- hydroksybenzeneddiksyre

Denne syntesen utføres på en måte som er analog med den i eksempel 3 (b).

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 120°C.

Eksempel 26

5-( 2- Klorbenzoyl)- 2- hydroksybenzeneddiksyre

Denne syntesen utføres på en måte som den som er analog med den i eksempel 21.

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 148°C.

Eksempel 27

( a) Metyl- 5- benzoyl- 2- metoksy- a, a- dimetylbenzenacetat

13 g 5-benzoyl-2-metoksybenzeneddiksyre oppløses i 150 ml dimetylformamid. 10 g natriumhydrid i 50 ml dimetylformamid tilsettes. Oppløsningen avkjøles i is, og 30 ml metyliodid tilsettes i porsjoner. Oppløsningen får oppvarmes til romtemperatur etter et tidsrom på ca. 6 timer, idet den siste porsjonen av metyliodid deretter tilsettes etter ytterligere 16 timer. Metanol tilsettes deretter, og oppløsningen helles på isvann-saltsyre. Den ekstraheres med kloroform, og den således resulterende oppløsning inndampes. Resten kokes i 2 timer i en 50% etanol IM natrium-hydroksydoppløsning. Den resulterende oppløsning rystes med kloroform; kloroformfasen tørkes med magnesiumsulfat og inndampes. Resten omrøres med petroleumeter, super-natanten fjernes ved dekantering og den gjenværende del omkrystalliseres fra petroleumeter-benzen.

( b) 5- Benzoyl- 2- hydroksy- a, a- dimetylbenzeneddiksyre

Denne syntesen utføres på en måte som er analog med den

i eksempel 3 (b).

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 207°C.

Eksempel 28

5-( 3-( 2, 4- Diklorfenyl)- l- okso- 2-p ropenyl)- 2- hydroksybenzeneddiksyre

Denne syntesen utføres på en måte som er analog med den

i eksempel 16 (b).

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 232°C.

Eksempel 29

5-( 3-( 4-( 1- metyletyl)- fenyl)- l- okso- 2- propenyl)- 2- hydroksybenzeneddiksyre

Denne syntesen utføres på en måte som er analog med den

i eksempel 16 (b).

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overrens-stemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 228°C.

E ksempel 30

5-( 3-( 4- Metoksyfenyl)- l- okso- 2- propeny1)- 2- hydroksybenzeneddiksyre

Denne syntesen utføres på en måte som den som er analog med den i eksempel 16 (b).

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 24 7°C.

Eksempel 31

5-( 3-( 4- klorfenyl)- l- okso- 2- propenyl)- 2- hydroksybenzeneddiksyre

Denne syntesen utføres på en måte som er analog med den

i eksempel 16 (b).

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 244°C.

Eksempel 32

5-( 4- Acetylbenzoyl)- 2- hydroksybenzeneddiksyre

10 g 4-acetylbenzosyre, 7 ml tionylklorid og 1 ml dimetylformamid oppløses i 100 ml metylenklorid og kokes i 5 timer. Oppløsningen konsentreres, blandes med 11,3 g metyl-2- metoksy-benzenacetat i 50 ml metylenklorid, og tilsettes dråpevis til 40 g aluminiumklorid suspendert i 100 ml metylenklorid. Oppløsningen kokes i 5 timer, helles på isvann og ekstraheres med kloroform. Kloroformfasen inndampes, og hydrolyseres i natriumhydroksydoppløsning. Denne sur-gjøres og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatoppløsningen konsentreres, og de således oppnådde krystaller frafiltreres. Disse krystaller oppløses i vann-etanol (3-1) og natriumhydroksyd. pH-verdien justeres til 7, og oppløsningen behandles med aktivt karbon, mens den underkastes forsiktig oppvarming. Oppløsningen surgjøres og avkjøles. Produktet frafiltreres, og krystallene blir deretter igjen isolert på samme måte.

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 235°C.

Eksempel 33

3- Hydroksy- 5-( 2-( 4- karboksyfenyl)- 1- etenyl)- benzeneddiksyre

3,14 g 5-(2-(4-karboksyfenyl)-acetyl)-2-hydroksybenzeneddiksyre oppløses i 75 ml tetrahydrofuran og 75 ml IM natriumhydroksyd. 5,06 g natriumborhydrid tilsettes porsjons-

vis. Oppløsningen kokes i 2,5 timer. 150 ml IM saltsyre tilsettes. Produktet ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen tørkes og inndampes til tørrhet. Resten oppløses i 75 ml eddiksyre og 16 ml konsentrert svovelsyre tilsettes. Produktet krystalliserer direkte fra oppløsningen. Det renses ved oppløsning i natriumhydroksyd fulgt av surgjøring med maursyre. Dette gjentas deretter en gang. Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt >260°C.

Eksempel 34

2- Hydroksy- 5-( 2- fenyl- l- etenyl)- benzeneddiksyre

0,68 g 2-hydroksy-5-(2-fenylacetyl)-benzeneddiksyre,

0,95 g natriumborhydrid, 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml IM natriumhydroksyd kokes under tilbakeløp i 1 time. Opp-løsningen rystes med 100 ml eter. Den vandige fasen sur-gjøres til pH 3 og ekstraheres med 3 x 50 ml eter. Eter-fåsene kombineres, tørkes og inndampes til tørrhet.

Resten oppløses i 16 ml eddiksyre og 4 ml konsentrert svovelsyre. Oppløsningen kokes i 15 min., helles i vann, og ekstraheres med eter, hvoretter eterfasen inndampes.

Resten oppløses i IM natriumhydroksyd. Ved tilsetning

av saltsyre krystalliserer produktet.

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 20 2°C.

Eksempel 35

5-( 2- metyl- l- okso- 3- fenyl- 2- propenyl)- 2- hydroksybenzeneddiksyre 11 g metyl-5-propanoyl-2-hydroksybenzeneddiksyre, 10,6 g benzaldehyd, 150 ml etanol og 50 ml eter mettet med hydrogenklorid tilbakeløpskokes i 5 dager. Oppløsningen helles på vann og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatet inndampes og resten hydrolyseres i natrium-hydroksydoppløsning. pH-verdien justeres til 7, og oppløsningen vaskes med etylacetat. Den vandige fasen surgjøres med saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatet inndampes, resten oppsluttes med diklor-etan og omkrystalliseres fra 2-butanon/l,2-dikloretan.

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 19 2°C.

Eksempel 36

5- [ 3 - ( 2- klorfenyl)- l- okso- 2- propenyl]- 2- hydroksybenzen-e ddiksyre

Denne syntesen utføres på en måte som er analog med den i eksempel 16 (b).

E ksempel 37

5-[ 3-( 4- cyanofenyl)- l- okso- 2- propenyl)- 2- hydroksybenzen-e ddiksyre

Denne syntesen utføres på en måte som er analog med den

i eksempel 16 (b).

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 249°C.

Eksempel 38

5-[ 3-( 4- trifluormetylfenyl)- l- okso- 2- propenyl]- 2- hydroksy-benzeneddiksyremonohydrat

Denne syntesen utføres på en måte som er analog med den i eksempel 16 (b).

Eksempel 39

5-[ 3-( 3, 4, 5- Trimetoksyfenyl)- l- okso- 2- propenyl]- 2- hydroksybenzeneddiksyre

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 210°C.

Eksempel 40

5-[ 3-( 3/ 4- Dimetoksyfenyl)- l- okso- 2- propenyl]- 2- hydroksy-b enzeneddiksyre

Denne syntesen utføres på en måte som er analog med den i eksempel 16 (b).

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 225°C.

E ksempel 41

5-( 2, 5- Diklorbenzoyl)- 2- hydroksybenzeneddiksyre

Denne syntesen utføres på en måte som den som er analog med den i eksempel 10.

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 14 9°C.

Eksempel 4 2

5-( 4- Nitrobenzoyl)- 2- hydroksybenzeneddiksyre

Denne syntesen utføres på en måte som er analog med den i eksempel 10.

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overens-stemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smeltepunkt 213°C.

Eksempel 4 3

5-( 4- Metylbenzoyl)- 2- hydroksybenzeneddiksyre

Denne syntesen utføres på en måte som er analog med den

i eksempel 10.

Eksempel 44

Natrium- 5- benzoyl- 2- hydroksy- 3, 5- dimetylbenzenacetat

Denne syntesen utføres på en måte som er analog med den i eksempel 10. Produktet oppløses i kloroform og rystes med vann. Samtidig tilsettes natriumhydroksyd til pH 7,2. Fasene ble separert, og den vandige fasen frysetørket.

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen for tittelforbindelsen. Smelte-punktet var udefinert omkring 170°C.

E ksempel 4 5

5-( 3- Klorbenzoyl)- 2- hydroksybenzeneddiksyre

Denne syntesen utføres på en måte som er analog med den

i eksempel 10.

Data fra NMR-spektrum og elementæranalyse er i overensstemmelse med strukturen fortittelforbindelsen. Smeltepunkt 186°C.

Eksempel 4 6

5- Benzoyl- 2- hydroksy- 6- metylbenzeneddiksyre

Denne syntesen utføres på en måte som er analog med den

i eksempel 10.

Eksempel 4 7

I nhibering av 15- hydroksyprostaglandindehydrogenase

Effektiviteten til forbindelsene som inhibitorer for 15-hydroksyprostaglandindehydrogenase (PGDH) demonstreres ved in vitro målinger. Radioaktiv prostaglandin (PGF2) inkuberes med cellefrie preparater av human placenta (inneholdende PGDH) som beskrevet av Hoult og Moore, British Journal of Pharmacology Vol. 61 (1977), side 615. Etter

en hensiktsmessig inkubasjonsperiode ekstraheres prosta-glandinene og separeres kromatografisk. Mengden av uendret PGF2sammenlignes deretter med mengden av metabolitter. Den inhiberende effekt bedømmes ved måling av effekten

i nærvær av forskjellige mengder tilsatt inhibitor og bestemmelse av konsentrasjonen (ICn„) ved hvilken 50%

50

inhibering av nedbrytning har blitt oppnådd sammenlignet med kontroller foretatt uten inhibitortilsetninger.

Meget gode inhibitorer anses å være de som inhiberer

PGDH med 50% ved en konsentrasjon på lO^um eller mindre. Gode inhibitorer anses å være de som inhiberer ved

en konsentrasjon på mellom 10 og lOO^um. Også når en forbindelse må klassifiseres som mindre god, vil dette ofte

i praksis bli kompensert av andre verdifulle egenskaper slik som f.eks. en lav toksisitet eller spesielt egnede farmakokinetiske egenskaper.

Nedenstående tabell angir EC5Q-verdier for en rekke forbindelser ifølge oppfinnelsen. For sammenligning gir

tabellen også IC,-Q-verdien for 5-fenylazo-2-hydroksybenzeneddiksyre som er en kjent effektiv PGDH-inhibitor beskrevet i EP-A-21229.

• Til tross for deres PGDH-inhiberende effekt har de nye forbindelsene en relativ lav toksisitetsgrad. I en rekke av disse forbindelsene som har blitt studert med henblikk på deres toksiske effekt, er de akutte toksiske verdiene, målt ved intraperitoneal administrasjon til mus, mellom 300 og 728 mg/kg.

Claims

1. Aryleddiksyrederivat,karakterisert vedstrukturen:

hvor og R2er hydrogen eller lavere alkyl, fortrinnsvis er R2hydrogen; R^er hydrogen, lavere alkyl eller substituert eller usubstituert fenyl; R^, R^ og Rg er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, cyano, karboksy eller nitro; idet minst en av gruppene R^-R^er hydrogen; R7~R11er hydrogen, halogen, cyani, lavere alkyl, trifluormetyl, lavere alkoksy, hydroksy, lavere acyl, lavere alkoksykarbonyl, N,N-dilaverealkyl-aminokarbonyl eller N,N-1 averealkylen-aminokarbonyl; og R3~R10kan 1 t;i-lle<?9 være karboksy; idet minst to av R^-R^ alltid er hydrogen; og idet R7og R11fortrinnsvis er hydrogen, halogen, cyano, lavere alkyl, trifluormetyl, lavere alkoksy, hydroksy, eller lavere acyl; og -A er -CO-, -CH2-CO-, -CH=CH-, -CH=CH-CO- eller tilsvarende grupper hvori et hydrogenatom er erstattet med en lavere alkylgruppe; eller salter derav i tilfeller hvor forbindelsen omfatter minst en karboksygruppe; eller tilsva rende laktoner i tilfeller hvor R^er H.

2. Aryleddiksyrederivat ifølge krav 1,karakterisert vedat R2er hydrogen eller et tilsvarende karboksylsyresalt.

3. Aryleddiksyrederivat ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat ^-Rg er hydrogen.

4. Aryleddiksyrederivat ifølge hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat det er et lakton av den tilsvarende syren hvor R^er H.

5. Aryleddiksyrederivat ifølge hvilket som helst av kravene 1-4,karakterisert vedat minst en av Rg, Rg og R er karboksy.

6. Aryleddiksyrederivat ifølge hvilket som helst av kravene 1-5,karakterisert vedat R4= R5= Rg = R7= R = hydrogen.

7. Arykeddiksyrederivat ifølge hvilket som helst av kravene 1-6,karakterisert vedat A er -CO-.

8. Aryleddiksyrederivat ifølge hvilket som helst av kravene 1-6,karakterisert vedat A er -CH=CH-.

9. Aryleddiksyrederivat ifølge hvilket som helst av kravene 1-6,karakterisert vedat A er -CH2~CO-.

10. Aryleddiksyrederivat ifølge hvilket som helst av kravene 1-6,karakterisert vedat A er -CH=CH-CO-.

11. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det inneholder en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10.