JPH01290663A - Ｎ―置換イミダゾール、その製造方法およびこれを含有する、エストロゲン原因疾患治療剤 - Google Patents

Ｎ―置換イミダゾール、その製造方法およびこれを含有する、エストロゲン原因疾患治療剤

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JPH01290663A
JPH01290663A JP1078749A JP7874989A JPH01290663A JP H01290663 A JPH01290663 A JP H01290663A JP 1078749 A JP1078749 A JP 1078749A JP 7874989 A JP7874989 A JP 7874989A JP H01290663 A JPH01290663 A JP H01290663A
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butyl
imidazolyl
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compound
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JP1078749A
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Peter Strehlke
ペーター・シユトレールケ
Rolf Bohlmann
ロルフ・ボールマン
David Henderson
デヴイツド・ヘンダーソン
Yukishige Nishino
西野　幸重
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔民業上の利用分野〕 本発明は、Ｎ−置換イミダゾール、その製造方法ならび
にこれを含有する、エストロゲン原因疾患の治療用医薬
品に関する。
〔発明の構成〕
不発明による化合物は、−紋穴Ｉ： 〔式中Ｒ１は水Ｘ原子、１〜１０個の炭素原子を有する
飽和または不飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素基または
６〜９個の炭素原子を有する環状炭化水素基または４〜
１２個の炭素原子を有するジクロフルキルアルキル基ま
たは７〜１２個の炭素原子を有するアリルアルキル基を
表わし、Ｒ２は置換または非置換のペンシルオキシ基′
ｆ懺わし、Ｒ３はシアノ基、２〜１０個の炭素原子を有
する置換または非置換のアルカノイル基、置換または非
置換のベンゾイルか＋−基または場合によシ誘導化され
ｆｃ　７フルボキシル基を表わ丁〕に１って表わされる
。
一般式ｌの化合物は塩の形で存在していても工い。
基Ｒ１として４げられた１〜１０個の炭素原子を有する
飽和または不飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素基は、メ
チル基、エチル基、プロｔル基、ゾロベニル基、インプ
ロビル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基およびデ
シル基でらシ、この場合プロピル基が有利である。６〜
９個の炭素原子を有する環状炭化水素基としては、九と
えばシクロペンチル基およびシクロヘキシル基が挙げら
れる。４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルア
ルキル基として、たとえばシクロペンチルメチル基およ
びシクロヘキシルメチル基が挙げられる。７〜１０個の
炭Ｘ原子を有するアリールアルキル基としてはたとえは
ベンゾル基が挙げられる。
基Ｒ２として挙げられる、場合によ多置換されたベンン
ルオキシ基は、置挨基として芳香族基に接して、１個ま
ｆｃは数個のハロゲン原子、０１＝４アルキル基、ヒド
ロキシル基、メトキシ基、アミノ基お工びシアノ基を含
有してもよい。
置換ペンシルオキシ基としてろ一ブロモー１４−プロモ
ー、４−クロロ−１２，３−１２，４−１４，５−およ
び４，６−ジクロロペンシルオキシ基が特に適している
ことが牛ＵＢＡシた。
基Ｒ３として挙げられる、場合にょシｌｆ換されたアル
カノイル基は２〜１０個の炭素原子を有するものである
。九とえはこのアルカノイル基は直鎖および分枝鎖であ
ってもよく、鎖の任意の箇所で１箇所または数箇所置換
されていてもよい。
アルカノイル基のＣ換基としてはハロゲン原子、メトキ
シ基、アミン基、ヒドロキシル基およびシアノ基が遍し
ている。好ましいアルカノイル基としてはアセチル基、
プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基および刀ブロ
イル基が挙げられる。基式として挙げられる誼携ベンゾ
イル基の置換基として　／”％ロブ／原子、Ｃ工〜。
アルキガ−基％　メトキシ基、アばノ基、ヒドロキシル
基およびシアノ基が適しておシ、その際１個または数個
の置換基がベンゾイル基の任意の箇所におってもよい。
さらに、”３は場＆艮＝シ蒋導化されたカルボキシル基
でわυ、その際誘導体としてはたとえばカルボン酸エス
テルお工びカルざン酸アミドが挙げられる。メチルエス
テル、エチルエステル、ブチルエステルならびにカルボ
ン酸アミド、カルボン酸イソゾロビルアミド、カルボン
酸アニリドおよびざロリゾニルアミドが特に適している
ことが判明した。
基Ｒ８とＲ３に７エール環の、問題となる全ての位ｖｒ
ｃおってもよい。
一般式Ｉの化合物の可能な塩として、有機ま塩お↓び共
化水素ＩＳｉ塩が特九有利でおる。
−紋穴１ａの化合物はエストロデ／生合成の阻害剤（ア
ｃｌｆｆターゼ阻害剤）である。従ってこの化合物は、
エストロゲンがｊ因となるかまたはエストロゲンに依存
する疾恣の治療に適している。このように、エストロゲ
ン誘因性ま几は刺激性腫瘍、たとえば乳癌または前立腺
過形成の治療に適している（＠Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ’
　％１９８４％１２６７〜１２６９戸）。
さらに本発明による化合物は受ａ＃：に作用するために
価値がある。従って高いエストロゲン血中濃度から引色
起こされる男性の不妊症はこの新規作用物質によシ阻止
することができる。
さらに、この化合物は、生地能力のおる年令の女性の場
合、排卵なエストロデン抑制−工υ、阻止するため足、
抗受精剤として使用することができる。
アロマターゼ阻害剤は緊急の心筋便九の治療に適してい
るといわれている。それというのも高いエストロゲン血
中儂度か男性の場合、／ｌ′Ｊ筋梗富に先行することか
できるためである（米国特許第４　２８９　７６２号明
細−警）。
アロマター・ビ阻害作用を１する公知Ｏ物質は、ステロ
イドのほかに非ステロイド系？７＋質が必る；たとえば
欧州特許出願公開第０１６５７７７〜０　１６５　７８
４号明細・Ｊに記載された５禄な室索へテロ丈イクレン
、′Ｊ、Ｍｓ＋ｄ、Ｏｈｅｍ、’　１９８６．２９　１
３６２〜１６６９真に記載された賑換グルメル酸イミド
、欧州特許出［公開 第［Ｊ　　１６５　９０４９ｆ明細誓に記載ちれた置換
イミダゾビリ７）および欧州特許出願公開第０２３６９
４０号明＃ｉ書に記載された置換複累環式置換トルエン
ニトリル。
不発明の化合物は、アロマターゼの酵素系を選択的に阻
害し、他の＋９素系にあまυ急影響を与えないことにＬ
）優れている。
延らに、不発明は一般式［ａ 〔式中Ｒ３ａはニトロｉ′ま１こは７ミノ基を表わ丁〕
で示されるすてに公知の化合物をアロマターゼ阻害剤と
しての使用に関する。この化合物は抗臭本作用を有する
物質として、”　Ｅｕｒ、Ｊ、Ｍｏａ。
Ｏｈｅｍ、’、１９７９　　（１４）、２６１〜２６７
頁お工び西ドイツ国出願公開第２４　１８５０２号明細
誉に記載てれている。この公知の化合物の７０マタ一ゼ
阻害作用は、アロマターゼ酵素系を選択的に阻害するこ
とにニジ侵れている。
アロマターゼを特に選択的な方法で阻害する、文献に公
知な化合物として、たとえば４−ニトロ−２−（１−（
１−イ（グゾーリル）−ブチル）−フェニル）−（２，
４−ジクロロベンシル）−エーテル・塩ば塩、４−アン
ノー２−（１−（１−イミダゾリル）−ブチル）−フェ
ニル）−（２，４−ジクロロベンシル）−エーテル・塩
酸塩および（２，４−ジクロロベンシル）−（２−（１
−イ＜メ″ゾリルメチル）−４−ニトロ−フェニル）−
エーテルが挙ケられる。
後述する先物学的テス）ｉｃ工って、比較化合物２．４
−７クロロベンゾルー（２−１−（１−イばダゾリル）
−ブチルツーフェニル）−エーテル（欧州臀許出願公開
第０１６５７７７号明細書）ならびに２つの不発明によ
る化合物４−（１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−
３−（２，４−ゾクロロベ／クルオキシ）−ベンゾニト
リル（化合物１）および３−（４−ゾ０七ペンシルオキ
シ）−４−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−ベ
ンズアニリド（化合物２）の酵素活性度を測定する。
アロマターゼの酪累糸を阻害する化合物の能力を、ヒト
の胎盤から得られるミクロソームにつきテストをした。
反応生成物として、〔１β＋　３Ｈ］−アンドロステン
クオンを芳香族化合物化してエストロンにする際に遊離
するトリチウムで８！鑞した水（３Ｈ，Ｏ）の遊離を、
ＴｈＯｍｐａＯｎおよびａｌｉｅｔｅｒｌの方法（＠Ｊ
、Ｂｉｏ１．Ｏｈｅｍ、’　％２４９．５６６４〜７２
（１９７４））によシ測定する。相応する阻害値（Ｈｅ
ｍｍ　Ｗｅｒｔ　）（ｘｌ、アロマターゼ）は、Ｄｉｘ
Ｏｎの方法（”　Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ、　’　９４．７
６０（１９６５）］によシ、阻害濃度（ＨｅｍｍｋＯｎ
ｆｆｉｅｎｔｒａｔｉＯｎ　）に対して１／Ｖをプロッ
トする図表的な測定にニジ測定する。
Ｋ１　　アロマターゼ 比較化合物　　　　４．５　　ｎｍｏン！化合物１０．
ｌｌｎｍ０１／ｌ 化合物２　　　　　０．６４　ｎ　ｍｏＶｔこれらの化
合物の投与すべき量は広−範囲内で変動し、それぞれの
有効量を取シ出すことができる。治療すべき状態および
投与の方法に依存して、投与する化合物の食は、１日に
つき体１１ゆに対して０．０００１〜１０■、有利に０
．００１〜１Ｍ９である。
経口投与のためには、カプセル剤、丸剤、錠剤、糖衣錠
等が挙げられる。調合単位は作用物質のほかに薬学的に
蛯容性の担体、たとえばデンプン、砂糖、ソルビット、
ゼラチン、滑剤、ケイ酸、メルク等を含有していても工
い。経口投乃の文めの調合単位は、たとえは作用物質（
アロマターゼ阻害剤’）　０．０５〜５０■を宮Ｍする
ことができる。
腸管外投与の九めには、作用物質は薬学的μ容性の希釈
剤に溶解ま九は懸濁していてもよい。
希釈剤として、九とえは添那物、溶解助剤、界面活性剤
、Ｍｆｔｌａ剤、ま九は乳化剤を含むかまたは含まない
油が使用される。油の例としては、オリーブ油、路花生
油、綿笑油、大豆油、とマシ油お工びゴマ油が挙げられ
る。
この化合物はデポ−注射剤ま友は埋込み製剤の形で適用
してもよく、これらは作用物質を遅延して放出すること
ができる工うにｖ４製されていても工い。
埋込み剤は不活性材料として、文とえは生物学的に分解
可能なポリマーまたは合成りリコーン、たとえばシリコ
ーンプムを含有していてもよい。作用物質は式らに経皮
的適用の穴め硬膏中に添加してもよい。
従って不発明は嘔らにエストロゲン制限疾患の治療の几
めの医薬に関する。
本発明はさらに請求項１記載の一般式Ｉの置換イミダゾ
ールを製造する方法に関しており、この方法は次のこと
を特徴とする： ａ）−紋穴Ｉ： 〔式中Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式Ｉに記載し九ものを表
わし、２は脱離可能基を表わす〕で示される化合物を、
−紋穴Ｉ； 〔式中Ｍは水素原子またはアルカリ金属原子を表わす〕
で示される化合物と反応させるか、または ｂ）一般式■： 〔式中Ｒ２／は式ＩのＲ２と同様のものｔ弄わすが、た
だしＲ２′は電子吸引性で、脱プロトンできない基であ
り、Ｒ３は式！ＩＣ記載したものを表わす〕で示される
化合物を一般穴Ｖ：１−Ｚ 〔式中Ｒ１は式！に記載したものを表わし、２は脱離可
能基を表わす〕で示される化合物と反応させるか、 Ｃ）−紋穴■ Ｒ１ 〔式中Ｒ１お工びＲ２は式■に記載したものｔｙａわ丁
〕で示される化合物をカルボキシル化合物またはカルボ
ン酸アミドに変え、場合に！ｒカルボキシル化合物をア
ルコールと反応させエステルにするか、または７１０デ
ン化剤を用いてカルボン酸ハロゲン化物にするか、アン
モニアまたはアミンを用いてカルボン酸アミドまたは置
換カルボン酸アミド艮するか、場合に、Ｃ＃）−紋穴■
の化合物をＭ種金属化合物と反応させ、アルカノイル誘
導体ま九はベンゾイル誘導体にする。
ａ）に記載し九反応のｆｃめに、脱離可能基２として文
献に公知の容易に置換可能な基が適している。このより
な脱離可能基に適した官能基としてたとえばメシル基、
トシル基、トリフレート基およびアセチル基が挙げられ
る。ノ・ロデン原子、塩素原子および−Ｊ１．素原子も
適している。
適当な方法は特にＥｕｒ、Ｊ、Ｍａｄ、Ｏｈｅｍ、　１
９７９．２６１〜２６７貴に記載されている。
−紋穴Ｉの置換基Ｍとしてたとえば水素原子およびアル
カリ金属原子か適している。アルカリ金属原子としては
、リチウム、ナトリウムおよびカリウムが有利でおる。
ａ）で実施した反応、つｔシ一般弐！の化合物と一般式
Ｉの化合物との反応は、不活性有機浴剤中で実施される
。浴剤としては、九とえばンメチルホルムアミド、７メ
チルスルホキシドお工び多様なエーテル（７ｔとえはテ
トラヒドロフラン、ジオキサンお工びジエチルエーテル
）が挙げられる。
一般式ｌの化合物は、方法ｂ）によって製造してもよい
。これは一般弐■の化合物と一般穴■の化合物とを反応
さセる。−紋穴Ｖの化合物の脱離ｏＪ能基として、全て
の通常の脱離可能基、たとえばａ）に挙げられたものが
適している。
方法ｂ）による−紋穴Ｉの化合物の製造の丸め、一般弐
■の化合物からなる塩基を用いて相応スるベンシルアニ
オン（ｆｃだし基Ｒ２′は電子吸引性でなければならず
、それ自身脱プロトン可能でらってはならない）を製造
し、これを通常の方法で、−紋穴Ｖの化合物と反応さセ
る。
一般弐■の化合物中のベンシル性−０Ｈ２基′ｆｔ塩基
で、たとえば第６アミン、水素化ナトリウム、水素化リ
チウム、リチウムフィンプロビルアミドおよび水素化マ
グネシウムと反応さセることにより脱プロトンし、−紋
穴■の化合物と反応させる。
一般穴！の本発明による化合物は方法Ｃ）にＬって製造
することもできる。この場合−紋穴■の化合物は標準の
方法で反応させる。
シアノ化合物は加水分解条件下でカルボン酸アミドまた
はカルボン酸に変換してもよい。
得られたカルボキシル化合物は、標準のエステル化条件
下でアルコールと反応させ相応するカルボン酸エステル
にして４ｚい。
同様に、カルボ／酸、カルボン酸ハロゲン化物の反応順
序を経てカルボン酸エステルを得ることもできる。中間
体として得られるカルボン酸ハロゲン化物はカルボン酸
アミドの製造のために使用することができる。たとえば
カルボン成環化物をアンモニアを九はアミンと反応させ
カルボン酸アミドまたはｔ換カルボン酸アミドにするこ
ともできる。
しかし、カルボン酸エステル基はアルコールとの再エス
テル反応条件下で、酸、たとえば４−トルエンスルホン
酸の存在下で他のｘ　ステＡ／に変換することもできる
。
一般穴！の、場合によ！５ｆ！を換されたアルカノール
化合物およびベンゾイル化合物は、−紋穴■の化合物を
金ハ有機化合物、たとえばグリニヤール試薬と反応さセ
ることによシ表造される。
〔実施例〕
例１ ４−（２，４−ジクロロベンクルオキシ）−６−（１−
（１−イばブチリル）−ブチルクーベンゾニトリル ４−ヒドロキシベンゾニトリルを酪酸クロリドでエステ
ル化することによシ４−ブチリルオキシベンゾニトリル
が得られ、さらにこれを７リ一ズ反応（ｌＦｒ１ｅｓ−
Ｒｅａｋｔｉｏｎ　）によジニトロベンゼン中で三塩化
アルミニウムの存在下で反応させ、６−プチリルー４−
ヒドロキシベンゾニトリル（融点ニア４−７６℃）にす
る。フェノール性ヒドロキシル基を水素化ナトリウムの
存在下で２．４−ジクロロペンシルクロリドでエーテル
化し、６−プチリルー４−（２，４−ジクロロベンクル
オキシ）−ベンゾニトリル（融点＝７９〜８０°Ｃ）に
する。芳香族ケトン基を本性ジオキサン中で水素化ホウ
素ナトリウムと反応させることによυ４−（２，４−ジ
クロロペンクルオキシ）−３−（１−ヒドロキシブチル
）−ベンゾニトリル（融点：１２０〜１２１℃）が得ら
れる。置換ペンシルアルコールをチオニルクロリドで塩
素化することにニジ６−（１−クロロブチル）−４−（
２，４−ジクロロベンクルオキシ）−ベンゾニトリル（
明黄色油状物）が得られる。得られ九化合物をイミダゾ
ールとジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムの存
在で嘗温で反応させ、エーテル／ヘキサンから再結晶さ
せて４−（２，４−ジクロロペンゾルオキ＆）−３−Ｃ
Ｉ−（１−イミタ゛ゾリル）−ブチル〕−ベンゾニトリ
ル（融点：１６２〜１６６℃）が得られる。
例２ ４−（３−ブロモペンクルオキシ）−３−［１−（１−
イミダゾリル）−ブチル〕−ベンゾニド　リ　ル この化合物は例１と同様に得られる。４−（３−ブロモ
ペンシルオキシ）−３−ＣＩ−（１−イばブチリル）−
ブチル〕−ベンゾニトリルは１１７〜１１８℃で―解す
る。
例３ ４−（４−ブロモペンシルオキシ）−３−ＣＩ−（１−
イミダゾリル）−ブチル〕−ベンゾニトリル この化合物は例１と同様に得られる。融点１６０〜１６
２℃。
例４ ［４−（４−ブロモベンクルオキシ）−６−（１−（１
−イミタ゛ゾリル）−ブチル］−７エ二ル）−ペンチル
−ケトン 例６からのニトリルをテトラヒドロ７ラン中でペンチル
マグネシウムプロミドと反応させることに、１（４−（
４−ブロモペンシルオキシン−３−［１−（１−イミダ
ゾリル）−ブチルツーフェニル）−ペンチル−ケト／が
黄色油状物として得られる。
例５ ３−（２，４−ジクロロベンクルオキシ）−４−［１−
（１−イミダゾリル）−ブチルクーベンゾニトリル ６−ブロモフェノールを酪酸クロリドと反応さセること
にニジ６−ブロモー１−ブチリルオキシペンゾールが得
られ、さらにこれをフリーズ反応およびフェノール性ヒ
ドロキシル基ヲ２゜４−ジクロロペンゾルクロリドでエ
ーテル化することにより３−（２，４−ジクロロベンク
ルオキシ）−４−ブチリル−１−ブロモペンゾールに変
換させる。置換ブロモペンゾールｉ　Ｎ　−メチルピロ
リドン中でシアン化銅（１）と反応させる（１８０℃で
６時間）ことにニジ融点９７〜９８℃、３−（２，４−
ジクロロベンクルオキシ）−４−ブチリルベンゾニトリ
ルが得られる。
この芳香族ケト基を水性ジオキサン中で水素化ホウ素ナ
トリウムで還元して３−（２，４−ジクロロペンゾルオ
キシ）−４−（１−ヒドロキシブチル）−ベンゾニトリ
ル（融点１０１〜１０５°０）にする。チオニルクロリ
ドと反応させることにより３−（２，４−１’クロロベ
ンフルオキシ）−４−（１−クロロブチル）−ベンゾニ
トリルが黄色油状物として得られる。置換ペンツルクロ
リドｔイミダグールのナトリウム塩と反応さセ３−（２
，４−ジクロロベンジルオキシ）−４−［１−（イミダ
ゾイル）−ブチルツーベンゾニトリル（４４１点１０５
〜１０７℃）にする。
例６ ３−（４−ブロモペンシルオキシ−４−ＣＩ−（１−イ
ミダゾイル）−ブチル−〕−ベンゾニトリル この化合物は例５と同様に得られる、融点１０７〜１１
０’Ｃ！。
例７ ６−（６−ブロモベンクルオキシ）−４−１１−（１−
イミダゾリル）−ブチルツーベンゾニド　リ　ル　拳　
塩ｅ　塩 この化合物は例５と同様に、引き続き塩基を橡準条件下
で塩酸塩に変換することによ）得られる。融点１５８〜
１６２℃。
例８ ４−（４−ブロモベンクルオキシ）−３−［１，１−（
１−イミダゾイル）−ブチルツー安息香酸４−（４−ブ
ロモベンツルオキシ）−６−（１−（１−イミダゾリル
）−ブチル〕−べ／ジニトリル１．５！ｌ（例６から）
を水酸化カリウム３！ｉとメタノール水浴液中で還流沸
騰下で２４時間反応させる。後処理後に、融点１８７〜
１８９℃’ｋＷする４−（４−ブロモベンクルオキシ）
−３−［，１−（１−イミダゾイル）−プチルコー安息
香［が得られる。
例９ ４−（４−プロそベンシルオキシ）−３−Ｃ１−イミダ
ゾリル）−ブチル〕−べ／ズア二すド例８からのｔｔ換
安息査酸をチオニルクロリドと反応させ酸塩化物にし、
さらにジオキサン／テトラヒドロフラン混合物中でアニ
リンと反応させ融点１５９〜１６６℃を有する４−（４
−ブロモベンクルオキシ）−３−［１−（１−イはダ・
グリル）−ブチルツーベンズアニリドにする。
例１０ ６−（４−ブロモベンクルオキシ）−４−ＣＩ−（１−
イミダゾリル）−ブチルツー安息香酸例６からのぺ／ジ
ニトリルを例８と同様に反応させて、融点１５５〜１５
８℃ｔ−有する６−（４−ブロモペンシルオキシ）−４
−［１−（１−イミダゾリル）−ブチルツー安息香酸に
する。
例１１ ６−（４−ブロモベンクルオキシ）−４−ＣＩ−（１−
イミタ“ジイル）−ブチル〕−ベズアニリド 例１０からのｆｉｉ換安息香酸を例９と同様に反応させ
、融点１６８℃を１′する６−（４−ブロモペンシルオ
キシ）−４−［１−（１−イミダゾリル）−ブチルツー
ベンズアニリドにする。
例１２ ［３−（４−ブロモベンツルオキシ）−４−［１−（１
−イミダゾリル）−デチル］−フェニルーケトン 例６からの置換ベンゾニトリルを例４と同様にペンチル
マグネシウムプロばドと反応さセて、（６−（ブロモペ
ンシルオキシ）−４１１−（１−イミダゾリル）−ブチ
ルツーフェニル）−ペンチルケトン、融点７０〜７２℃
にする。
例１３ ３−（２，４−ｒクロロペンシルオキシ）−４−（１−
（１−イミダゾリル）−ブチルツー安息香酸 例５からの置換ベンゾニトリルを例８と同様に反応させ
て３−　（２，４−ジクロロペンゾルオキシ）−４−１
１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕安息芳酸にする。
例１４ ３−（２，４−ジクロロベンシルオキシ）−４−（１−
（１−イミダゾリル）−ブチル〕−安息香酸メチルエス
テル 例１３からの置換安息香酸をチオニルクロリドと反応さ
セ相応する酸塩化物國し、さらにビＩＪ　？７７の存在
下でメタノールと反応させ融点１０４℃を有する３−（
２，４−ジクロロペンシルオキシ）−４−［１−（１−
イミダゾリル）−ブチル〕安息香酸メチルエステルにす
る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＿１は水素原子、１〜１０個の炭素原子を有す
    る飽和または不飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素基また
    は３〜９個の炭素原子を有する環状炭化水素基または４
    〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基
    または７〜１２個の炭素原子を有するアリールアルキル
    基を表わし、Ｒ＿２は置換または非置換のベンジルオキ
    シ基を表わし、Ｒ＿３はシアノ基、２〜１０個の炭素原
    子を有する置換または非置換のアルカノイル基、置換ま
    たは非置換のベンゾイル基またはカルボキシ ル基または誘導されたカルボキシル基を表わす〕で示さ
    れるＮ−置換イミダゾール又はその塩の形の化合物。 ２，４−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−３−〔
    １−１−イミダゾリル）−ブチル〕−ベンゾニトリル、 （４−（４−ブロモベンジルオキシ）−３−〔１−（１
    −イミダゾリル）−ブチル〕−フェニル｝−ペンチル−
    ケトン、 ４−（４−ブロモベンジルオキシ）−３− 〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−ベンズアニリ
    ド、 ４−（４−ブロモベンジルオキシ）−３− 〔１−１−イミダゾリル）−ブチル〕−安息香酸、３−
    （２，４−ジクロロベンジルオキシ）−４−〔１−（１
    −イミダゾリル）−ブチル−ベンゾニトリル、 ３−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−４−〔１−
    （１−イミダゾリル）−ブチル〕−安息香酸メチルエス
    テル、 ５−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−４−〔１−
    （１−イミダゾリル）−ブチル〕−安息香酸、 ５−（３−ブロモベンジルオキシ）−４− 〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−ベンゾニトリ
    ル・塩酸塩、 ４−（３−ブロモベンジルオキシ）−３− 〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−ベンゾニトリ
    ル、 ３−（４−ブロモベンジルオキシ）−４− 〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−安息香酸、 ３−（４−ブロモベンジルオキシ）−４− 〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−ベンズアニリ
    ド、 ｛３−（４−ブロモベンジルオキシ）−４−〔１−（１
    −イミダゾリル）−ブチル〕−７エニル｝−ペンチル−
    ケトン、 ４−（４−ブロモベンジルオキシ）−３− 〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−ベンゾニトリ
    ル又は ３−（４−ブロモベンジルオキシ）−４− 〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−ベンゾニトリ
    ルである、請求項１記載の化合物。 ３、請求項１記載の一般式 I の置換イミダゾールの製
    造方法において、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記のものを表わ
    し、Ｚは脱離可能基を表わす〕で示される化合物を一般
    式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中Ｍは水素原子またはアルカリ金属原子を表わす〕
    で示される化合物と反応させ、場合によりカルボキシル
    化合物をアルコールと反応させエステルにするか、また
    はハロゲン化剤を用いてカルボン酸ハロゲン化物にする
    か、アンモニアまたはアミンを用いてカルボン酸アミド
    または置換カルボン酸アミドにするか、場合により一般
    式VIの化合物を有機金属化合物と反応させてアルカノイ
    ル誘導体またはベンゾイル誘導体にするＮ−置換イミダ
    ゾールの製造方法。 ４、一般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中Ｒ＿２′は式 I のＲ＿２と同様のものを表わす
    が、ただしＲ＿２′は電子吸引性で、脱プロトンできな
    い基であり、Ｒ＿３は式 I に記載したものを表わす〕
    で示される化合物を一般式Ｖ：Ｒ＿１−Ｚ 〔式中Ｒ＿１は式 I に記載したものを表わし、ｚは脱
    離可能基を表わす〕で示される化合物と反応させ、場合
    によりカルボキシル化合物をアルコールと反応させエス
    テルにするか、またはハロゲン化剤を用いてカルボン酸
    ハロゲン化物にするか、アンモニアまたはアミンを用い
    てカルボン酸アミドまたは置換カルボン酸アミドにする
    か、場合により一般式VIの化合物を有機金属化合物と反
    応させてアルカノイル誘導体またはベンゾイル誘導体に
    するＮ−置換イミダゾールの製造方法。 ５、一般式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼VI 〔式中Ｒ＿１およびＲ＿２は前記式中に記載したものを
    表わす〕で示される化合物を加水分解によりカルボキシ
    ル化合物またはカルボン酸アミドに変え、場合によりカ
    ルボキシル化合物をアルコールと反応させエステルにす
    るか、またはハロゲン化剤を用いてカルボン酸ハロゲン
    化物にするか、アンモニアまたはアミンを用いてカルボ
    ン酸アミドまたは置換カルボン酸アミドにするか、場合
    により一般式VIの化合物を有機金属化合物と反応させて
    アルカノイル誘導体またはベンゾイル誘導体にするＮ−
    置換イミダゾールの製造方法。 ６、請求項１または２記載の少なくとも１つの化合物を
    含有するエストロゲン原因疾患治療剤。 ７、一般式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ 〔式中Ｒ＿１およびＲ＿２は一般式 I に記載したもの
    であり、Ｒ＿３ａはシアノ基、ニトロ基、アミノ基、２
    〜１０個の炭素原子を有する置換または非置換アルカノ
    イル基、置換または非置換のベンゾイル基またはカルボ
    キシル基または誘導化されたカルボキシル基である〕で
    示される化合物またはこの塩の形の化合物を含有するエ
    ストロゲン原因疾患治療剤。
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