JPS61500915A

JPS61500915A - 新規アリ−ル酢酸誘導体

Info

Publication number: JPS61500915A
Application number: JP60500499A
Authority: JP
Inventors: アクバツク，カール・フーベルト; アクバツク，タマラ; ニクレン，アルフ・シガルド
Original assignee: カビ・フアーマシア・アー・ベー
Priority date: 1984-01-19
Filing date: 1985-01-18
Publication date: 1986-05-08
Also published as: CA1276938C; EP0150166A1; EP0168467A1; US4695648A; EP0150166B1; AU574129B2; FI853586L; AU3883085A; DK424585D0; SE8400239D0; WO1985003287A1; FI853586A0; DK424585A; NO853573L; FI853586A7; ATE35809T1; DE3563847D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規アリール酢酸誘導体本発明は、ヤ在的に１５−ヒドロキシ−プロスタブランジンデヒドロゲナーゼ（ＰＧＤＨ）に対する阻害効果を有する新規化合物に関するものでおる。本発明は又、該新規化合物の製造及びこれらを含む医薬組成物に関するものである。

ＰＧＤ）１阻沓剤の医薬としての有用性に関する将来の可能性については未だ充分に臨丘さｎて来てはいない。しかしながら、生体中に於いてグロスタグランジンが非常に重要な役割を担っていることは周知でちゃ、これ故にプロスタグランジンの仕成ろるいは分解のいずれかを干渉するような４％＠はどれも医療上のＸ要な手段になシ得る可能性がある。プロスタグランジンの持つ所鯖細胞保護効果（ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔ）は潰瘍治療の分野に於いては比較的良く央られていることであるａｔかしそれにもかかわらず、治療過程に於いてプロスタグランジンの投与はこれまで一度も大規模に利用され之ことはなかった。なぜならば、投与されたブロスタグ２ンジンはｉｎ　ｖｉｖｏ　に於いては極めて短い時間しか存在できないからである。プロスタグランジンを投与することエフも、内因性グロスタグランジンの分解を阻害する薬物の方がおそらくもつと非常に成功するものがも知れない。

内因性グロスタグ２ンジン（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ　ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　）　＃ｉ炎炎症過圧於いても主要な役割を担っている。リューマチ様関節炎（ｒｈｅｕｒｒ＋ａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　）の治療に於いてプロスタグランジン＠成の阻害剤を用いることは現在の常套手段である。しかし今頃では、この手段は単なる対症療法にすぎないと考えられてお９、笑際のところある極のグロスタグランジンは今でも非常に有効である可能性がるると信じられている。この意味においても同様に、ＰＧＤＨによるグロスタグランジンの分解を阻害することは大変価値のあるものである可能性がある。更に本発明による新規化合ｖ３を応用できる重要な医学分野になる可能性があるものとしては、プロスタグランジンが所望の調節因子（ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒｓ　）としてｗｉすることのできる全ての分野、即ち循撫系の病気、ガン、妊娠、細胞副産などの分野がある。

ＰＧＤＨに対する阻害効果を持つ化合物として公知のものの例としては欧州特許公開第２１２２９号明細書に記載されているようなアゾ化合物が挙げられる。

以前から用いられているこれらのアゾ化合物には数多くの著しく重大な欠点がおる為に、芙除の実用医薬としてのこれら化合物の有用性が減じられてい友。非常に重大な欠点というのは、動物及びヒトはそのアゾ化合物を代謝作用にニジ還元的に開裂してしまい、その結果２つの芳香族アミンが生じてし１うという事笑である。この型の物質代謝は特に（１）肝澹及びｔｉｉ）入励円で多食に生起し、大腸に於いて（グ腸内微小碩吻（ｉｎｔｅｓｌｎａｌｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ　）即ち、通常腸内に生息している細菌により作られる強い還元条件の友めにこの物質代謝が促進される。

このような物質代謝によって、投与された童のかな）の地方が消失させられる傾向［６る。すでにこのこと自体不利な点である。しかしながら最も重大な問題は前記の芳香族アミン、例　゛えばアニリン、クロロアニリン等の存在に起因するものである。

１ｎＶｉＶＱ　でこれらのアミンが形成されることを考えるならば、該アゾ化合物を爽際の医療に於いて用いることは一役的には不可能である。非常に４殊な場合にだけ、ｉｎ　ｖｉｖｏ　で形成さｎたアミンが、該アゾ化合物を笑際の治療に用いることを許すだけの充分低い毒性しか持っていないものと考えられる。この欠点よシも程度は低いが無視できない欠点としてこれらアゾ化合物の持つ強い着色作用（ｃｏｌｏｒｉｎｇ　）があり、最もひどい場合には、患者の皮膚、眼などの色を明らかＫＲ別できる程に変えてしまうという好ましくないものである。

改良され７ｚＰＧＤＨ阻害剤及びその製造方法ｔ−提供することが本発明の目的でちる。更に、本発明の目的は改良され九医東組成の及び該阻害剤を含む治療方ｆ、を提供することでらる。

新規化合物は以下の講這式：〔式中、＆及び鳥は水素原子又は低級アルキルで、好ましくは烏は水素原子を示し：鳥は水素原子、低級アルキル又は任意に置換されるフェニルを示し；〜烏及び鳥は水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ又はニトロを示し、Ｒ４から鳥の基のうちの少なくとも１つは水素原子であシ；＆から鳥、までは水素原子、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシル、低級アルコキシカルボニル、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキル−アミノカルボニル又ＦｉＮ、Ｎ−低級アルキレンーアミノカルボニルを示し、鳥から鳥。は更にカルボキシでもあや得、烏から鳥１のうちの少なくとも２つは常に水素原子であり、好ましくは＆及び飄、は水素原子、ハロゲン、シアン、低級フルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシ又は低級アシルであシ：一人−は−ｃｏ＋、−ＣＨ意−ＣＯ−、−０Ｈ＝Ｃ）ｉ−、−Ｃ）ｉ＝ｃＨ−Ｃ〇−又は前記中の水素原子が低級アルキル基と置換さ１′シた対応する基を示し；もしカルボニル基が存在する時はそｎ（は式［１１のリングＩ’ＬＫ結曾していること）〕をもつ化什物であるフ不明細書中及び請求のＱ白に於いて、”低級アルキル”。

１低級アシル”及び゛低級アルコキシ”という用語は好ましくは６よシ少ない炭素原子を含む基を示している。

本発明は更ＫＲ，が水素原子であるラクトンもま几含み、少なくとも１つ〔レカルｉキシ基を含む化合物の塩をも含む。好適な塩は医薬上許容され得、治又上活性があるものである。

適当な塩としてはナトリウム、カリウム及びカルシウムのような金属塩、又は例えばジェタノールアミン、トリエＩ’／−＃アミン、Ｎ−メチル−グルカミン；トリス−ヒドロキシメチル−メチルアミン等のような有機アミンとの塩である。

本発明の新規化合物はほとんど完全に＠色であシ、アゾ化合物の場合と似たようなＴ９．得で物質代謝されることはない。従って、式（１１の化合物はアゾ化せ吻固肩のチくの欠点がない。こり化合物のＰＧＤＨ阻讐効果はアゾ化合物シて叙べ同等ないしそれ以上でらるつ不発明の化合物の主要な利点としては、胃腸管から吸収される能力という点に於いて著しくそれらの間で違いがあるような基をこの化合物が含んでいるということが挙げろｎる。

りまシ本発明は、血流中に急速に且つ完全に吸収されてしまうという全身的な効果を得る丸めの優れた特性をもつ化合物を含んでいる。一方、他の化合物は吸収されにくく従って胃腸管に電線されることになシ、つまシ式（１）のある種の化合物は、例えば背潰擾、限局性回腸炎（クローン病）及び潰瘍性大腸炎などの胃腸管の病気に対する局所活ａ能力を備え得るということを意味するものである。

本発明の化合物はそれ自体公知である方法の様々な組合せによって製造され得る。一般的に概観すると、これらの方法は６つの異なる一般タイブ＆て分類され得る。笑際の製造に於いて選択されるある％足の方法はしはしは２つ以上りこのような一般タイブの方法の組み合せである。

一般タイブ囚第１の一般タイブ人は以下の式〔式中、ＸＩ−ｊＯＨによって置換され得る基を示し、鳥から鳥。

及び人は式１１＞中と同じ意味を有するｌ〕の化合物を処理してＸを０ＨＫｔｌｔ換する。Ｘ基の例としてはアミノ、ニトロ、低級アルコキシ、アリルオキシ、低級アシルオキシ、アリールオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシがちる。Ｘが低級アルコキシの場合ニは、反応は強酸試薬例えば硫酸９項は又は臭化水素酸のような強鉱酸によって任意に水の存在下に於いて処理することで行なわれる。強酸を用いる代シＫ、塩化アルミニウム、三臭化ホウ素のようなルイス酸の存在下で反応させても良い。

ｘ６＝７リルオキシの場合には、Ｘがアルコキシである場合と同じ方法で反応させるか、又は好ましくは酸性媒体中の水の存在下で二重え合を異性化して対応するプロペニル銹導体を形成させこれを該酸性媒体中で急速に加水分解させる方法によって反応させる　この異性化反応は例えばパラジウム又はプラチナの様な金属触媒と処理することＶこよって連取できる。Ｘが低級アシルオキシ、アリールオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシの場合には、０Ｉ−ＩＫ二Ｓｉ供反応は、好ましくは水中又は水と混合し水を含む活媒甲でのアルカリ性加水分解によって行なわれる。反応終了後、得られる反応混合物を中和する。

ＸがＮＨ，の場合には、ジアゾ化し次いでこのジアゾニウム塩を通常の加水分解することによって反応が最も好適九行なわれる。

ＸがＮＯ，の場合には、まず最初にＮＯｘ基をアミ゛ノに還元し次いで上述のようにアミノ基を０）ＩＫ［換する。

一般タイブＢ第２の一般タイブは以下の式％式％〔式中、Ｙは−Ｃ馬Ｒ３０００Ｂｑで置換され得る基を示し、烏から馬１及び人は式（１）中と４３じ意味を有するＩ〕の化合物を処理してＹを一〇Ｒ，Ｒ，− ０００Ｒ，ｒに置換する。

ＹＣ１ｆ！ｌトしテ＃ｉＨ、−Ｏ暉Ｒ５−ＣＮ、　ＣＲａＲ５ＣＨ＝ＣＨ＊　。

−Ｃｏ−ＣＯＯ１’Ｌ　（Ｒは低級アルキル）、−０（ｓａ）鳥−ＣＯＯ馬ｔ（Ｒ及び鳥！は水素又は低級アルキル）　、　−ｃ（ｏＲ）２−ｃ目×、−によ（Ｒは低級アルキル及びＸ、はヨウ素、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニル、オキシ）が、チる。

ＹがＨ（０１９１合、反応ＦＩ　Ｘｚ　Ｃｒ１ｄＬｚ−ＣＯＯＲＩ　（ＸｓはＯＨ又はハロゲンでらシ得る）を用いたアップキル化によって行なわする。もし為がハロゲンの場合には該反応をアルカリ性条件下で行ない０−アルキル化午成物に対するＣ−アルキル化生成物の収率を最高にす６のが艮い。好適には該反応は無水条件下でん：Ｃｔ、　。

５ｎＯ４４又はＴｉａｔ、などのルイス酸の存在下で行なわれる。Ｘ、が０Ｈ（７）場合ＩＣｒＸ、（ａ＞Ｒ，及び−の両刀とも低級アルキル又はｔｂ）鳥が任意にＲａされたフェニルで鳥が水素原子又は低級アルキルのうちのどちら力）− 万であることが必要で６６゜為がＯＨである場合の反応は好ましくは例えば硫酸のような鉱νの存在下で行なわれる。

Ｙが−Ｃ馬Ｒ，−ＯＮである場合は、反応はそれ自体公知の方法によって、アルカリ性又はば性加水分解によって行なわれる。

ＸがＣ−〜−〇）ｌ＝　ＯＨ，の場合には、反応は例えば成る棟の金属ば化物（飼えば遷移金属の酸化り、　瓶ｎ０４又はＣｒａ、）、又はメタ過ヨウ素戚塩、それと例えば０ｓ０４　又は恥０４　を触媒として用いた酸化によって行なわれる。

Ｙが一〇（ＳＲ）Ｒ，−Ｃｏｏ烏重の場合には、例えばラネーニッケル又は亜鉛を酸性媒体中で用いることによる還元処理によって反応が行なわれる。

Ｙが−ｃ（ｏｎ、＋１−Ｇ■１−島の場合には、反応は水及び形成された酸を中和するための弱塩基の存在下で行なわれる。もしＸ、がヨウ素の場合には、過酸化物や例えば塩素のよ５な他の酸化剤で酸化することによシ反応を行なうのが有利である。

Ｙが一〇〇−ＣＯＯＲである場合には、反応は例えば触媒による還元及び水素化分解によって行なわれる。

一般タイブＣ第３の一般タイブ、Ｃは以下の式〔式中、鳥及び人は式（１１中と同じ意味を有し、鳥から属、までは、そのうちの少なくとも１つが馬からＲＨＯ中の対応する基と同一でなく化学反応によってその対応する丞に変温し得るということを除いては、式（１１の馬から馬、と同じ意味を有する７　〕の化合物を用いることを特徴とするものである。

鳥が水素原子の場合に絋、八が低級アルキルであるような化合物への変換はそれ自体公知の方法によるアルキル化によって行なわれる。瓜、瓜及び鳥が水素原子、シアノ、ヒドロキシ又はアミノ、及び少なくともそれらのうちの２つが水素原子であるように選択されている場合は、その化合物は式＋１１で示される対応化合物にそれ０坏公知の方法によるハロゲン化反応によって変換され得る。Ｒ，、馬又は鶏がシアノの場合にはこの基はそれ自体公知の方法による加水分解によってカルボキシ（ＯＯＯＨ）に変換され得る。４掲又は艮のうちの１つ又は２つの基がヒドロキシの場合にはそれ自体公知の方法によるアルキル化によってこれらの基はアルコキシに変換され得る。瓜、鶏又は鶏がアミンの場合にはそれ自体公知の方法でジアゾ化され、続いてハロゲン塩又はシアナイド塩と反応することによってハロゲン又はシアノに変換され得る。

同様にして、鵬から罠、もそれ自体公知で上述した方法に対応した反応型に従って新しい＆からＲｌｔに変換され得る。

一般タイブＤ第４の一虹タイブ、Ｄは以下の式〔式中、烏からＲｓｔｆ’：Ｉ式（１）中と同じ意味を有し、Ｘは式（１）中の対応する基ＡＫ変換され得る基であるｊ〕の化合物を用いることを特徴とするものである。には例えば、Ｃ（ＯＲ）ｔ−１−ｃＲｘ、−ｃｏ−９−ＯＲ（ＯＨ） −’Ｓａ−，−〇）ＬＦＬ−ＯＨ（ＯＨ）−−−ＯＨ，−０ＦＬＸ、−Ｃｏ−でらυ、Ｂはハロゲン又は低級アルキル。

為はＯＨ，ハロゲン又はエステル化アルコール性ＯＨを示す。

Ｘが一〇（ＯＲ）、−の場合、反応Ｆｉ酸性加水分解によって行なわれ架橋−ＣＯ−が形成する。

Ｘが一〇ＲＸ、−ｃｏ−の場合、還元水素化分解、好ましくはＣ−焉結合に特異的な触媒水素化によって反応が行なわれ得る。

Ａ’＄　−０Ｒ（０）１）　−ＣＨｚ　−、−Ｃ肚−０Ｈ（ＯＨ）−又は−ＱＨ，−Ｃ！ＲＸ。

−ＣＯ−の場合、Ｈ２０又ＦｉＨＸ、を例えば酸又はアルカリ試薬と処理し除去することによシ反応が行なわれる。

一般タイブＥ第５の一改タイブ、Ｅは以下の式〔式中、＆から柘は式（１）中と同じ意味を有する／〕の化合物と以下の式〔式中、鳥からＲ，までは式（１）中と同じ意味を有するノ〕の化合物を為とＹ４とがお互いに反応して一人一基を形成するような方法で反応させることによって特徴づけられる。為とＹ４の組み合せの例としては以下のものが挙げられる。

−ＣＯ−Ｘ、及びＨ又は、それぞれＨ及び−Ｃ！０−ＸＩ　（ＸＩはＯＨ又はハロゲン）；−ＣＨｔ−Ｃｏ−Ｘ、及びＨ；−ｃＲ＝ｐ（ｃ、Ｈ，）ｍ及びＨＣＯ −又は−ＣＯＲ及び（（ｓＨｍ　）ｍ　Ｐ＝ＣＨ−ニーＣＨＯ及び几−ＯＨ，− Ｃｏ。

もし該反応がアシル化反に；ｔｔむような場合には、これらの反応は適当な＃１＝、ｐｇ媒及び試薬例えばんｔｃ４，５ｎＣ４，’Ｉ’ｉＣ４又はＢＦ、のようなものの存在下で行なわなければならない。

−０ＨＯ及びＲ−ＣＨｔ−Ｃｏ−から−〇Ｈ＝Ｏ几−ＣＯ−を形成する為には、反応は例えば酸性又はアルカリ性触媒を溶媒の存在下で使用することによって行ない得る。−０Ｂ−Ｐ　（０ｓＨｉ　）ｓ及びＨＣＯ−１又は−ＣＯＲ及び（Ｃ，）（暮）、Ｐ＝ＣＢ−から−０Ｒ＝Ｏ）（−を形成するためにそれ自体公知の方法で反応が行なわれる。

一般タイブＦ第６の一般タイブ、Ｐは式（１）の化合物を以下の式の対応するラクトンに変換するか、又は弐＾１のラクトンを式（１）の化合物に変換するか、又はＰ４を別なもう１つの烏に１換することを特徴とするものである。

＆がハロゲンの場合は、ラクトンへの変俣ｒｉ酸を用いた簡単な方法によって、所望ならば脱水試薬、例えば無水酢酸若しくは塩化チオニＡ／、又は例えば水の共握のように水を尿去する他の条件下に於いて行なわれる。鳥が低級アルキルの場合は塩基によって反応が行なわれるが、生成したラクトンが対応する酸に加水分解されないように注意しながら冥施する。

本発明のラクトンはアルカリによる加水分解とそれにａ　＜　ｆＲ性化によって対応する酸に直ちに変換し得る。又は、例えば鉱酸のようなば住触媒の存在下で対応０アルコールと処理することによって対応するエステルに変換され得る。

島が水素厘子の場合は、該化合物はそれ自体公知の方法によるエステル化反応によって鳥が低級アルキルであるような対応するエステルに変換し得る。

凡が低級アルキルの場合は、該化合物はそれ自体公知の方法によるアルカリ加水分解とそれに続く酸性化によって対応する酸に変換し得る。

本発明の化合物を製造するに当って、一連の一般タイブλ〜Ｆに属する方法の２つ以上を組み合せて中間生成物を単離することなく反応を同時に、又は次から次へと直接的に連続して行なうようにすると、重要な利点をしばしば得ることができる。例えば、以下のように反応させることはしばしば有利なことである。

以下の化合物を以下の化合物〔式中、Ｒ及び鳥は低級アルキル、好ましくはメチルを表わ１へから馬、は式（１）中と同じ意味を有する一〕と過剰んｅｂｔｓの活性下で反応させ、アシｙ化と同時に又はその直後に及び／又はワーク・アップ（ｗｏｒｋ　−ｕｐ　）の間にＲ及びへ基を開裂させる。この反応は例えば以下の化合物、又は俣応牛〆対応するエーテル（℃よシも反応中の反応性が非常に低い化合物である対応のラクトンを用いて同じタイプの反応を実行した際に得られる収率に較べて高い収率を得ることができる。

鳥Ｒ１同時反応のもう１つの例としては、以下の化合物〔式中、ル及び烏は式中（１）と同じ意味を有し、Ｒは低級アルキル、瓜から馬１のうちの１つの基は加水分解され得る基、例えばシアナイド、カルボン酸エステル又はカルボン酸アミドのようなものを表わす７〕を変換するものでちる。

瓜から罠、の中から選択される前記の加水分解され得る基は強鉱酸で処理することによってカルボキシ７基に変換され得、同時にＲ及び＆は任意に水素原子に置換される。

更にもう１つの例は加水分解され得る基の眩那水分解と同時にラクトンが形成されるものでるる。多数のこのような組み合わせに以下の多くの央凡例中で詳解さｎる。

少なくとも１つの遊ｇ７！ルボキシ基を含む本発明の化合物は、その化合物に適した体で溶媒の存在下に於いて例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は適当な有機アミンのような適当な塩形成試薬（５ａｌｔ　−ｆｏｒｍｉｎｇ　ｒｅａｇｅｎｔ　）と反応させることによって対応する塩に直ちに変換し得る。

該塩はそれ自体公知の方法によって溶媒を除去し固体として調製され得るか、又は直接に浴液中に（もし溶解できれば）、好ましくは水浴液中にその形態で直接使用できるように調製される。

本発明の新規な医薬組成物は治療上有効量の式（１）の化合物又はそれのラクト；／又は少、２くとも１つのカルボキシ７基を含む該化合物の塩を、所望に応じて経口、直腸内又は腸管外投与にそれらは殺菌されるか及び／又は更にアジュバントを含むものでるる〇【組成嘗は蛤業者に公知の方法により調製さｎ得る。活性物質を基剤物質及び任意に更にアジュバントと混合し、得られた混合物をおる過当なガレニック形態（ｇａｌｅｎｉｃ　ｆｏｒｍ　）に変涙する。投与量については、体重７５胸の人に１日当りｌから１０００■の範囲という一政的規定を与え得る◇本発明によるｐｏｐＨｍｙのための新規な処方は、ヒトを含めた哺乳動物に治療上有効量の式（＋１の化合物、それのラクトン又は少なくとも１つのカルボキシ７基を含む該化合物の塩を含む医薬組成物を投与することより成る。

以下の実施例は本発明の範囲を限定することなく本発明を詳　脱するものである。

笑万例１（ａ）　ル　２−　キシ−ベンゼン　セーー２−メトキシーベンゼン酢酸５００ｇをメタノール４Ｌ及び硫酸（ｄ＝Ｌ８４）１５０−に溶解する。この浴液を２４時間沸騰させた後氷水上に注ぐ。クロロホルムで水相を抽出し、これを水及び炭酸水素ナトリウムに対して振って混ぜ合せ、その後このクロロホルム溶液を蒸発させる。

イル９９を塩化メチレン６５ｒＪに溶解する。２０分間に亘って塩化アルミニウム２５ｇを還流下で少しずつ添加する。この混合物を坑井しながら２２時間沸騰させる０呈温に戻した後これを水上に注ぎ約３００−のエーテルで抽出する。蒸発転像後との残滓を１Ｍ水酸化ナトリウム２００ｔ／十エタノール２００−で１時間煮沸し加水分解する。この州を濃塩酸を用いて８に調節する。これを活性炭処理し濾過した後、この溶液を約７０℃にまで加熱し、塩酸を用いて国を約３にまで下げ生成物を沈澱させる。冷却後、生成物を戸別し水で況浄し乾燥させる。

ＮＭＲスペクトル及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は２０５℃であろう実施例２（ａ）　メチル−２−ヒドロキシ−ベンゼンアセテート酢８２−ヒドロキシ−ベンゼン２５０ｇをメタノール２を及び硫酸（ｄ＝Ｌ８４）７５−と伴１ｃ２４時間沸騰させる◎この溶液を氷水上に注ぎクロロホルムで抽出する。このクロロホルム溶液を炭酸水素ナトリウムと水の溶液に対して振って混合しその後硫酸マグネシウムで脱水する。この溶液を蒸発させ、残滓を塩化メチレンに溶解し活性炭で処理する。石油エーテル４ＱＯｗｔを穏やかに熱しながらこの溶液に加える・この浴液を一２０℃まで冷却しその後結晶を戸別し石油エーテルで洗浄する。

（ｂ）５−ベンゾイル−２−ヒドロキシ−ベンゼン＝Ｓメチルー２−ヒドロキシ −ベンゼンアセテ−）ＩＬ６ｇと塩化ベンゾイル１４９をニトロベンゼンｘｏｏ＊Ｋ１１Ｇ解する。約１０分間力）けて塩化アルミニウム２７９を少しずり添加する・この溶液を６０℃で２４時間に拌する。冷却後、これを氷水及び塩酸上に注ぐ。この混合物をクロロホルムで抽出しクロロホルム相を水蒸気蒸留する。蒸留残滓を熱水で浸出しクロロポルムに溶解させて炭酸水素ナトリウム溶液に対して振って混合させる。クロロホルム相を蒸発させ、その残滓を水酸化ナトリウム２ｇを含む水１００−中で１時間沸騰させる。メタノール１００−をこの熱い溶液に加え、これをギ酸で酸性化する。冷却後、生成物を炉別乾燥する。

ＮＭＲスペクトル及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は２０５℃である。

実施例３ λ５−ジメチル安息香＋ｆｆ１５９．クロロホルムｚｏｏｗ、塩化チオニルｌ〇 −及びジメチルホルムアミドＩＭｔを、これ以上）１ｃｔが発生しなくなるまで沸騰する。この溶液を濃縮しメチル−２−メトキシ−ベンゼンアセテート１６９及びニトロベンゼン１００−と混合する。１５分間かけて、塩化アルミニウム３９ｇを少しずつ添加し、このフラスコを１８時間約５５℃に維持する。この溶液を水冷塩酸上に注ぎクロロホルムで抽出する。

このクロロホルム相を水洗し水蒸気蒸留し、その残滓を１Ｍ水酸化ナトリウム２０〇−及びエタノール２０ゴ中で加水分解される。−を約７に調節しこの溶液をクロロホルムに対して振って混合する。これを蒸発濃縮し冷却後２＆５ｇの結晶沈設物を得る。この結晶をエタノール１００−及び水４００−に溶解し酢酸を添加すると表題の酸が結晶化する。

ＮＭＲスペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。

（ｂ）　５−　３．５−ジメチル−ベンゾイル　−２−ヒドロキシ−ベンゼン酢酸５−（λ５−ジメチルベンゾイル）−２−メトキシ−ベンゼン酢酸１０　ｇ、美化水素酸（酢酸中で４０　ｗ　／　ｖ％）４０−。

水１５−及びヨウ化水素酸２−を２４時間還流させる。冷却後、この溶液を水上に注ぐ。沈澱物を戸別し２Ｍ水酸化ナトリウム溶液１００Ｎｔ中で煮沸しその抜水６０〇−及びエタノ−＃１００−でこれを希釈する。声を約７に調節し、この溶液を活性炭処理しその沸点まで加熱する・酢酸を加える。溶液から沈澱した結晶を戸別し酢酸中に溶解し活性炭処理する。この溶液に水を加えると生成物が結晶化する。これを酢酸から再結晶化させる。

ＮＭＲスペクトラムと元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は２４２℃である。

実施例４４−（２−７二二ルー１−エテニ／ｌ／　）　−フェノール１９．６ｇ。

ベンゼンボロン酸１４６ｇ、プロピオン酸１８ｇ及びトルエン１００−を水分離器を用いて還流する。

Ｌ５時間かけてバラホルムアルデヒド１２．０ｇを少しずつ添加する。この混合物をもう１時間沸騰させる。室温まで冷却した後、エーテル１００−を加え結晶化した生成物を戸別しエーテルで洗浄する。

−宇に懸次させる。約１ｏ分間かけて３０％Ｗ　／　Ｗの過酸化水素３２５ゴを攪拌しながら少しずつ添加し室温まで冷却する。

この反応混合物を２０分間放置した後氷水上に注ぎ、その後生じた沈澱生成物を戸別し水洗する。

（ｃ）２−ヒドロキシ−５−２−フェニル−１−エチニル　−ご３２お企匪虞− ２−ヒドロキシ−５−（２−）モー〃−１−エチニル）−ベンゼンメタノール９．１９及びシアン化カリウム＆１５ｇをジメチルホルムアミド１２〇−中で２４時間１２０’Ｃで熱する。水２０ゴを加え水酸化ナトリウムで虜を約１０１Ｃ調節する。この溶液を蒸発乾燥する。残滓を水５０−に溶解する。この溶液を酢酸で中和しエーテルで数回抽出する。数回水洗した後、このエーテル相を蒸発乾燥させる。

この残滓を水１０−及び＃Ｃ硫酸７−中で６時間沸騰させて加水分解する。この溶液を水で希釈しエーテルで抽出する。アル−チルで抽出し直す。乾燥濃縮後、生成化合物を酸を用いたアルカリからの再沈澱をａｂ返して樗製しアセトン及び石油エーテルから再結晶化するつＮＭＲＭペクトラム及び分素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は２０２℃である。

実施例５２−ヒドロキシ−５−（４−クロコベンソイル）−ベンゼン酢酸４−クコロペンゾイｙ　クロリド１７．５９及びメチル　２−ヒドロキシーペンゼンアセテゴ÷ｉトロベンゼン１０　（）ｉＫ溶解する。約２０分間かげて塩化アルミニウム２７９を少しずつ添加する。この溶液を１６時間６０℃に維持し、その後氷塩酸上に注ぐ。この混合物をクロロホルムで抽出し、このクロロホルム相を水蒸気蒸留する。蒸留残滓をクロロホルムに溶解し活性炭処理し炭酸水素ナトリウムの溶液に対１−て振って混合する。クロロホルム溶液を蒸発させ、残ったオイルを石油エーテル−ベンゼンと僕７１し生じた結晶を戸別する。この結晶を水酸化ナトリウム４ｇを含む水１０〇−中で１時間沸騰し肌水分解し、塩酸を結晶が沈澱し始めるまで滴下する。め却後生成物を融点は２５０℃である。

実施例６５−４−シアノベンゾイル）−２−ヒドロキシ−ベンゼン酢４−　シフ　／　安息香酸１４ｒｇ、クロロホルム１００ゴ、塩化チオニル１０ゴ及びジメチルホルムアミドｏ、２５ゴを６時間沸騰させる。この溶液を蒸発させ、その残滓をニトロベンゼン１００ｒＩＬｔに溶解し、メチル　２−ヒドロキシ−ベンゼンアセテ −）１＆６りを加え、その後約２０分間かけて塩化アルミニウム４０９を少しずつ加える。この溶液を８時間５０℃に維持し、その後こｎを氷塩酸上に注ぐ。この混合物をエーテルで抽出しこのエーテル相を蒸発させる。このオイルを水蒸気蒸留にかけその残滓をクロロホルムで抽出し、その後このクーロホルム溶液を硫酸マグネシウムで脱水し活性炭処理する。このクロロホルム湛液を蒸発させ、残滓をエタノール約５０＋ｄＫ溶解し声１０の水酸化カリウム浴液１００−やで加水分解する。得られた溶液を０．５！、まで希釈しギ酸で酸性化する。生成物は結晶化し、これを戸別乾燥させる。

ＮＭ凡ススペクトラムび元素分析のデータは表題化合物の荷造と一致する。融点１２１８℃である。

笑嵩例７２−ヒ）”Ｅ：Ｉ’ｌ”−５−４−カルボキシベンゾイル　−ベンゼ５−（４− シアノベンゾイル）−２−ヒドロキシ−ベンゼン酢酸２９を酸９２０ｄ、水１〇 −及び硫酸１０ゴ中で２４時間沸騰させる。この溶液を室温まで冷却する。沈殿を戸別しこれを水洗する。この沈澱を１Ｍ水酸化カリウム溶液中で１８時間沸騰させる。この溶液をギ酸で酸性化し冷却する。こうして結晶化した生成物を炉別し水洗し乾燥する。

ＮＭＲＭペクトラム及び元累分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は２６０℃よう高い。

実施例８４−シアノ安息香酸１０り、塩化チオニル８ゴ、ジメチルホルムアミド０．５− 及びクロロホルム１００−を１６時間沸騰させその後蒸発させる。

塩化アルミニウム３５ｇをニトロベンゼン８０ｓｓ！に溶解させる。これに該酸の塩化物及びメチル２−メトキシベンゼンア七チー）１７−２９を溶解させた２０−のニトロベンゼンヲ添加する。この溶液を６０℃で２４時間維持し、その後こｎを氷水上に注ぎ塩化メチレンで抽出する。この塩化メチレン相を希釈塩酸及び水に対して振って混合する。これを濃縮し石油エーテルで希釈する。結晶を戸別しエタノールから再結晶化きせる。

メチル１５−（４−シアノベンゾイル）−２−メトキシ−ベンゼンアセテート１０ｇを４０％Ｗ／Ｗ臭化水素（酢酸中）Ｒｏｏｄ、水３０−及びヨウ化水素２ＩＩＬｔ中で２４時間沸騰させる。この溶液を水上に注ぎ沈澱を戸別し、母液を酢酸エチルで抽出し蒸発し沈澱と一緒にプールする。生成物を３０分間α５Ｍ水酸化ナトリウム溶液中で沸騰させ、≠を酢酸で約６に調節し、この溶液を活性炭処理する。その後これを約７０℃に加熱し、ギ酸を加え生成物を結晶化させ始め、そうしてこの溶液を冷却する。生成物を戸別し水洗乾燥する。

ＮＭＲＭペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は２６０℃よフ高いつ実施例９５−ベンシイＡ／　−３−プロモー２−ヒドロキシ−ベンゼン酢酸５−ベンゾイル−２−ヒドロキシ−ベンゼン酢酸１３り及び酢酸ナトリウム５ｇをテトラヒドロ７ラン１５０１１ＩｔＫ溶解する。

約１時間かけてこれにテトラヒドロ７ラン５０ｗｔＫ溶解した１（ｌの臭素を滴下する。この溶液を蒸発させ、その後残滓を少量のメタノールに溶解する。このメタノール溶層を硫酸で酸性化し戸別する。この浴部を１５０ｄのメタノールで希釈する。

硫酸２０−を添加し、その後この溶液を１８時間沸騰させる。

これを氷水上に注ぎベンゼンで抽出しベンゼン−インオクタンから再結晶化させる０この生成物をメタノール−水から２回再結晶化させＩＭ水水化化ナトリウム溶液中加水分解する。得られる溶液を塩酸で酸性化し、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し蒸発する。残滓をベンゼン−イソオクタンから再結晶化させる。生成物を戸別し乾燥する。

ＮＭＲＭペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は１３２℃である、実施例１０２−７　ｋ　オ＊　安ＪｌｉＦＲ１４ｇ、クロロホルムｌｏ　ｏａｔ、　［化チオニル１０ｍ及びジメチルホルムアミド１−を６時間沸騰す・１８ｇ及び塩化メチレン５０−と混合し、この混合物を５０ｇの塩化アルミニウムを含む塩化メチレン１ｓ　ｏ＊ｏｉｓ物中に筒下し、これを６時間沸騰させた。この溶液を氷水上に注ぎ、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、活性炭処理Ｌｉｄさせる　残滓をベンゼン−イソオクタンから再結晶化させる。生成物を水酸化す）　ＩＪウム３００ゴ中で加水分解し、この熱い溶液を酢酸で酸性化する。生成物が結晶化し始めたら溶液を冷却し、生成物を戸別する。

ＮＭＲＭペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は１０２℃である。

実施例１１５−　λ＋−ジクロロベンゾイル　−２−ヒドロキシ−ベンゼン酢酸実施例１Ｏと同様の方法で本合成を実施する◇ＮＭＲスペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は２２６℃である。

実施例１２実施例１０と同様の方法で本合成を実施する。

ＮＭＲＭペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は１７１℃である。

実施例１３５−ベンゾイル−２−ヒドロキシ−３−クロロ−ベンゼン酢酸メチル５−ベンゾイル−２−ヒドロキシ−ベンゼンアセテ−）ＩＬ３９．Ｎ−クロロサクシニ＝ドＳ、７ｇ及びクロロホルム１００１１／を１８時間′ａ騰する。この懸濁液を蒸発し、ベンゼンに溶解し水に対して振って混合させる。ベンゼン溶液を乾燥蒸発すせる。残滓をベンゼン−イソオクタン７１１）も再結晶化させる。

生成物を水酸化ナトリウム中で１時間沸騰させ、その後こうし、。

て得られた溶液を塩酸で酸性化する。その後、この溶液を冷却し、生成物を戸別し乾燥する− ＮＭＲＭペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は１３１℃である。

実施例１４メチル　２−ヒドロキシ−ベンゼンアセテート１ａ６ｇ及びフェニルアセチルクロ２イドＩＬ４ｇをニトロベンゼン１００ゴに溶解する。室温で塩化アルミニウム２７９を少しずつ加え、その後この溶液を６０℃にて８時間維持する。その後これを氷塩酸上に注ぎクロロホルムで抽出する。このクロロホルム溶液を水蒸気蒸留しその残滓を沸騰する水酸化ナトリウム中でｍ水分解する。−ｉ７にｖ４節し溶液をクロロホルムで抽出する。

水相を塩酸で酸性化しその後生ずる結晶を戸別乾燥する・この生成物をエチルメチルケトン−クロロホルムから再結晶化させる。

ＮＭＲスペクト２ム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は１９８℃でちる。

実施例１５（、）　メチル　５−（２−（４−シアノフェニル）−アセチル）−２−メトキシ−ベンゼンアセテート４−シアノ−ベンゼン酢酸１＆２９．塩化チオニル１２ゴ。

クロロホルム１０〇−及びジメチルホルムアミドα５１１ｔｔを４時間沸騰させる。溶液を蒸発させ、残滓をメチ／Ｉ／　−２−メトキシ−ベンゼンアセテート２α３ｇを含む塩化メチレンｓｏｙＫｍ解する。この溶液を塩化鉛６０ｓｄを含む塩化メチレン２５〇−溶液に滴下して加える。この溶液を１８時間沸騰させ、氷水上に注ぎクロロホルムで抽出する。このクロロホルム相を硫酸マグネシウムで脱水し活性炭処理し蒸発させる。残滓をエタノールから２回再結晶化させる。

（ｂ）２−ヒドロキシ−５−（２−（４−カルボキシフェニル）−アセチ／Ｉ／）−ベンゼン酢酸致するっ融点は２６０℃よシ高い。

実施例１６メチル２−メトキシ−ベンゼンアセテート３６ｇ及び塩化アセチル１＆７９を塩化メチレン１００ゴに溶解し、得られる溶液を塩化アルミニウム１００９を含む塩化メチレン３００−に滴下する。この溶液を５時間３悌させ氷水上に注ぎ戸別する。

結晶を水と塩化メチレンで洗浄するコ（ｂ）５−（３−）二ニルー１−オキソー２−プロペニル）−２−ヒドロキシ− ベンゼン酢酸メチル５−７セテルー２−ヒドロキシ−ベンゼンアセテートｌα＜９．ベンズアルデヒド５．３ｇ、５Ｍ水酸化ナトリウム５〇−及びエタノ−／ｌ１５０１１Ｉｔを４時間アイスバス中で攪拌し、次いで室温にて２０時間攪拌するっこの溶液を水１５０ゴで希釈し、酢酸を滴下する。

沈澱を戸別乾燥する。これをエチルメチルケトレーベンゼンかう再結晶化させて乾燥する。

ＮＭＲスペクトラム及び元素分析のデータは表聰化合物の４造と一致する。融点は１９８℃でちるＯ実施例１７２−ヒドロキシ−５−３−４−カルボキシフェニル　−１−オキソ−２−プロペニル　−ベンゼン本合成は実施例１ｓ［ｂ）と同様に実施するＯＮＭ凡スペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は２６０℃よシ高い。

実施例１８３−シアノ安息香酸１４７ｇ、クロロホルム４０ｄ、塩化チオニル１０−及びジメチルホルムアミドα２−を１８時間沸騰させる。

この溶液を濃縮しその後メチ／ｌ／２−メトキシ−ベンゼンアセテ−）７．３９及び塩化メチレン２０−と混合する。得られた溶液を塩化メチレン１０Ｑｄ中の塩化スズ２４−の溶液に加え全体を４８時間沸騰させる。この浴液を氷水上に注ぎ、クロロホルムで抽出し、活性炭処理し蒸発させる、残滓を少量のエタノールで浸出（１ｅｅｃｈ　）させメタノール−水から再結晶化させる。

本合成は実施例８とＦ３様に実施する。

ＮＭＲスペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は２６０℃より高い。

実施例１９メチル２−ヒドロキシ−５−（２−／＋３０ペンシイ／Ｌ／）−ベンゼンアセテート２−クロロ安息香酸１５．６９．塩化チオニル１０−２塩化メｆレン１５０　ｍｇ及びジメチルホルムアミドＱ、５ａ！を塩化水素ガスの発生が止むまで沸騰する。この溶液を蒸発させ、残滓をメチ、Ｉｔ／−２−メトキシ−ベンゼンアセテ −）１８９を含む塩化メチレン５０−に溶解する。この溶液を塩化アルミニウム５０９を含む塩化メチレン２００ゴに滴下し１６時間沸騰させる。この溶液を氷水上に注き゛、クロロホルムで抽出し、乾燥し活性炭処理する。その後蒸発させ残滓をベンゼン−石油エーテルに溶解し活性炭処理する。更に石油エーテルを加え結晶を沈澱させるＯＮＭＲスペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の４造と一致する。融点は１１９℃である。

実施例２０メチル−５−（４−フルオロベンゾイル）−２−ヒドロキシ−ベンゼンアセテート本合成Ｖｉ冥施例１９と同様に実施する。

ＮＭＲ及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。

触点は１７３℃である。

実施例２１ｓ−（４−フルオロベンゾイル）−２−ヒドロキシ−ベンゼン酢酸メチル５−（４−フルオロペンシイ／Ｉ／）　−２−ヒドロキシ−ベンゼンアセテ−）１５ｇをα５Ｍ水酸化ナトリウム３００ｄ及びエタノール１〇−中で１５分間沸騰させる。−を塩酸で約７に調節し、この熱い溶液を酢酸で酸性化する。

この溶液を約４０℃まで冷ヰする。結晶を戸別し水洗する。

ＮＭＲスペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は２１８℃である。

実施例２２（ａ）　メチル５−（２−（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−アセチル） −２−ヒドロキシ−ベンゼンアセテート本合成は実施例１９と同様に実施する。

アセチル）−２−ヒドロキシベンゼントヨ虹本合成は実施例２１と同様に実施する。

ＮＭＲスペクトラム及び元素分析のデータ（１表題化合物の構造と一致する。融点は２４０℃である。

実施例２３２−クロロ−ベンゼン酢酸１７９．塩化チオニル１０ｍ、ジメチルホルムアミド（Ｌ５−及び塩化メチレン１５０−を６時間沸騰させる。この溶液を蒸発させ、残滓をメチル２−メトキシ−ベンセンアセテート１８ｇを含む塩化メチレン５ｏ −に溶解させる。得ら几た溶液を塩化鉛５０ｓｄを含む塩化メ、チレン２５０ゴに滴下し加える。この溶液を２４時間沸騰させ、氷水上に注ぎ、クロロホルムで抽出し、乾燥し活性炭で処理する◇このクロロホルム溶液を蒸発させ、残滓をエタノールがら再結晶化させる。ＩＭ水酸化ナトリウム２００ｍ中でこの結晶を加水分解し水とエタノール５ｏ−ｄで約３００−まで希釈し、その後この溶液を沸騰させながら酢酸で酸性化する。その後、冷却し結晶を戸別する。

（ｂ）２−ヒドロキシ−５−（２−（２−クロロフェニル）−ア本合成は実施例３（ｂ）と同様に実施する。

ＮＭＲスペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は２３０℃である。

実施例２４本合成は実施例１６ｉｂ）と同様に実施する。

ＮＭＲスペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は２１２℃である。

実施例２５本合底ｒｉ夷天例２３（ａｌと同様に実施する。

ＮＭＲスペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は１８７℃である。

本合成は実施例３（ｂ）と同様に実施する。

致する０６点は１２０℃である。

実施例２６５−（２−クロロベンゾイル　−２−ヒドロキシ−ベンゼン酢ＮＭＲスペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の宿−３造と一致する。融点は１４８℃でちる。

実施例２７５−ベンゾイル−２−メトキシ−ベンゼン酢ａ１３９ｔジメチルホルムアミド１５０ｄに溶解する。ナトリウム水素化吻ｘｏｇｔ含むジメチルホルムアミド５０ｍ（を加える。この溶液を水中で冷却しヨウ化メチル３０ゴを少しずつ加える。

約６時間後にこの溶液が室温まで温まる。最後のヨウ化メチルを更に１６時間経過した後に添加する。メタノールをその後加えこの溶液を氷水−塩は上に注ぐ。

これをクロロホルムで抽出しその後得られた溶液を蒸発させる。残滓を５０チ工タノールＩＭ水酸化ナトリウム溶液中で２時ＶＪ沸騰させる。得られた溶液をりｏ　口＊にムＶＣ対して逗って先付させ、このクロロホルム相ヲ伐酸マグネシウムで脱水し蒸発させる。残滓を石油エーテルと攪拌し、上清をデカンテーションで除去し、残層部分を石油エーテル−ベンゼンから再結晶化させる。

ｔｂ＋　−ベン゛　ルー　−ヒ′ロキシーαα−ジ　ルーヘン立乙り区本合成は実施例３（ｂ）と同様に実施する。

ＮＭＲスペクトラム及び元素分析のデータ表題化合物の構造と一致する。融点は２０７℃である。

実施例２８５−（３−（λ４−ジクロロフエニ／Ｌ／）−１−オキソ−２−プロペニル）− ２−とドロ牛シーベンゼン酢酸本合成は実施例ｘｓ（ｂｌと同様に実施する。

ＮＭＲスペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は２３２℃でおる。

実施例２９５−　３−　４−　１−メチル−エチル　−フェニル　−１−オキソ−２−プロペニル）−２−ヒドロキシ−ベンゼン酢酸本合成は実施例ｘｓ（ｂｌと同様に実施する。

ＮＭＲスペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は２２８℃である。

実施例３０５−（３−（４−メトキンフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−ヒドロキシ−ベンゼン酢酸本合成は実施例１６ｆｂ）と同様に実施する。

ＮＭＲスペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の４４造と一致するっ融点は２４７℃である。

実施例３１５−（３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−ヒドロキシ−ベンゼン酢酸本合成は実施例１６ｔｈ）と同様に実施する。

ＮＭＲスペクトラム及び元素分析のデータはＭ化合物の構造と一致する。融点（ｄ２４４℃でるる。

実施例３２５−（４−７セチルベンゾイル）−２−ヒドロキシ−ベンゼン酢飯４−アセチル安息香酸１０９．塩化チオニル７ｍｌ及びジメチルホルムアミドｌ −を塩化メチレン１ＯＯ−に溶解させ５時間３書させる０この池喉をｈａし、メチル２−メトキシ−ベンゼンアセテ−）ＩＬ３９を含む塩化メチレン５０ｒｘｔと混合し、塩化アルミニウム４０ｇを懸濁させた塩化メチレン１００ＭｔＫ滴下し加える。この溶液を５時間沸騰させ、氷水上に注ぎクロロホルムで抽出する。

このクロロホルム相を蒸発させ水酸化ナトリウム溶液中で加水分解する。これを酸性化し酢酸エチルで抽出する。この酢酸エチル溶液を酋縮し、形成した結晶を戸別する。この結晶を水−エタノール（３：１）及び水酸化ナトリウム中に溶解させる。−を７に調節し、穏やかに加熱しながら活性炭処理する。この溶液を酸性化し冷却する。生成物を戸別し結晶をもう一度同じ方法で単離する。

ＮＭＲスペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は２３５ｃである。

実施例３３２−ヒドロキシ−５−（２−（４−カルボキシフェニル）−１Ｍ水酸化ナトリウム７５−に溶解する。５０６ｇの水素化臭素ナトリウムを少しずつ加える。この溶液を２５時間沸騰させる。

１Ｍ塩酸を１５ＯＮｔ；ＩＪＩＩＩえる。生成物を酢酸エチルで抽出する。

有機相を乾燥させ蒸発乾燥させる。残滓を酢酸７ｓ＊に溶解し＆硫ば１６−を加える。生成物はこＯ浴液力）ら直捩耐晶化する。

これを＊Ｖ化ナナトリウム氾解し次いでギ酸で酸性化して、こ致する。融点は２６０℃よシ高い。

実施例３４２−ヒ）”０？シー５−（２−フェニル−１−エチニル）−ベンゼン酢酸２−ヒドロキー／−５−（２−フェニルアセチル）−ベンゼン酢酸α６８り、水素化臭素ナトリウムα９５ｇ、テトラヒドロ７ラン２〇−及び１Ｍ水酸化ナトリウム２０ｍを１時間還流する。この溶液を１００−のエーテルと伴に振って混合する。水相を声３まで酸性化しエーテル５０−で３回抽出する。このエーテル相を合わせて脱水し蒸発乾燥する。

残滓を酢酸１６−及び濃硫酸４ｄに溶解する。この溶液を１５分闇沸騰させ、水上に注ぎエーテルで抽出し、その後このエーテル相を蒸発させる。

この残滓をＩＭ水酸化ナトリクムに溶解する。塩酸を加えると生成物が結晶化してくる。

Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の薄造と一致する６融点は２０２℃である。

実施例３５５−　２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−２−グロペニル　−２−ヒドロキシ−ベンゼン酢酸メチル５−プロパノイル−２−ヒドロキシ−ベンゼン酢酸１１９、ベンズアルデヒド１α６ｇ、エタノール１５０　ｍｔ及ヒ塩化水素で飽和させたエーテル５０ゴを５日間還流させる。この溶液を水上に注ぎ酢酸エチルで抽出する。この酢酸エチルを蒸発させ残滓を水酸化す）　ＩＪウム溶液中で加水分解する。−を７に調節しこの溶液を酢酸エチルで洗浄する。水相を塩酸で酸性化し酢酸エチルで抽出する。この酢酸エチルを蒸発させ、残滓をジクロロエタンで浸出させ２−ブタノン／Ｌ２−ジクロロエタンから再結晶化させる。

ＮＭＲＭペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は１９２℃である。

実施例３６本合成は実施例１６（ｂ）と同様に実兄する。

ＮＭＲＭペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の４遣と一致する。融点は２３５℃である。

冥　鳳　例　３７５−（３−（４−シアノフェニル）−１−オキソ−２−プロペニルジ−２−ヒドロキシ−ベンゼン酢酸本合成は実力例ｘ６（ｂ）と同様に契施する。

ＮＭＲＭペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は２４９℃である。

実施例３８５−（”３−（４−）リフルオロメチルフェニル）−１−オキソ−２本合成Ｆｉ笑施例１６（ｂｌと同様に実施する。

ＮＭＲＭペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は２６０℃よシ高い。

実施例３９本合成は実施例１ｓ（ｂ＞と同様に実施する。

ＮＭＲＭペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は２１０℃である。

実　施　例　４０５−（３−（λ４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニルツー２ −ヒドロキシ−ペン’ｒ！　７　酢ｄ本合成は実施例１６ｔｈ）と同様に実施する。

ＮＭＲＭペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する＠融点は２２５℃であるっ実施例４１本合成は実施例１０と同様に実施するうＮＭＲＭペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は１４９℃である。

実施例４２５−４−二トロベンソイル　−２−ヒドロキシ−ベンセン酸本合成は実施例１０と同様に実施する。

ＮＭＲＭペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は２１３℃である。

実施例４３５−　４−メチルベンゾイル　−２−ヒドロキシ−ベンゼン酢不合瓜は笑只例１０と同様に来光する。

ＮＭＲＭペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点ＩＦ　２１８℃である。

実施例４４本合成は実施例１０と同様に実施する。生成物をクロロホルムに溶解し水と一緒に混合する。同時に水酸化ナトリウムを加え−を７．２に合せる。相を分離しその水相を凍結乾燥する。

ＮＭＲＭペクトラム及び元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は約１７０℃でちる２実施例４５本合成は実施例１０と同様に実施する。

ＮＭ几ススペクトラムび元素分析のデータは表題化合物の構造と一致する。融点は１８６℃である。

実施例４６５−ベンゾイル−２−ヒドロキシ−６−メチルーペンゼ／酢酸本合成は実施例１０と同様に実施する。

Ｎ）ＪＲスペクトラム及び元素分析のデータは表題化置物の構造と一致する。融点は２１２℃である。

冥施例４７１５−ヒドロキシ−プロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害１５−ヒドロキシ−グロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（ＰＧＤＨ）の阻害剤としての前記化合物の効果をｉｎ　ｖｉｔｒｏの測定で示す。ホルト（）（ｏｕｌｔ）及びモア（Ｍｏｏｒｅ）の記Ｖｔ、＜ブリティシュ・ジャーナル・オン−７７−マコロジー：　Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｓｙ　６１巻、　（１９７７）、ａ　１ｓ頁）によって調製した細胞を除去したヒト胎盤（ＰＧＤＨ含有）と放射性グロスタグランジンＦ、（ＰＧＦ、）を−緒にインキュベートする。適当なインキュベーション時間後にブロスタグ２ンジンを抽出しクロマトグラフィによって分岐する。そして変化していないＰ　Ｇ　Ｆ＊の量１代謝孟物の量と比較する。加える阻害剤の量を様々に変え、阻害剤を加えないで行った対照実験に較べて、分解の５０チ阻°害が達成されるそれらの化合物の濃度（ＩＣＩＩＩ）を測定することによって阻害効果を評価する。ｌＯμＭ又はそれ以下の濃度でＰＧＤＨ０５０％を阻害するものを優れた（　Ｖｅｒｙ　ｇｏｏｄ）ｉｌ害剤と考える。１０及び１００μＭの間の＆度でＰＧＤＨの５０チを阻害するものを良好な（ｇｏｏｄ　）阻害剤と考える。化合物が良好とは言えない（１ｅｓｓ　ｇｏｏｄ　）ものとして類別される猶合には１．これは５ｉｌ際の投与に於いてｒｉ例えば低毒性又Ｆ′ｉ荷に逸切な薬物動感学的特性のような他の重要な特性によって相殺さｎることかしばしば見受けられる。

不発明による数多くの化合物のＩＣＩＩＩ値を以下の我に記載する◎比較の為、欧州特許公開第２１２２９号明−薔に記載の公知ＰＧＤＨ有効阻害剤、５−フェニルアゾ−２−ヒドロキシベンゼン酢酸のＩＣ１゜値も我に記載する。新規な化合物ｉ−ｊ　ＰＧＤＨ阻害効果があるにもかかわらずその毒性は比較的低いものである。毒性に関して倹約した本発明の数多くの化合物に於いて、マウスの腹腔内投与による測定では急性毒性″ｊ；ｋｌｌ′１３００ないし７２８ダ／に９である。

国際１Ａを部央ｂｗ−ｍ、、＝　ａ□＋−−ＰＣＴ／ＳＥＩ］５１０００２０ｍＡＭｋＰｃＴ／ＳＥａ５１０００２０

Claims

【特許請求の範囲】

１．以下の構造 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子又は低級アルキル、好ましくはＲ２は水素原子を示し：Ｒ３は水素原子，低級アルキル又は任意に置換されるフエニルを示し：Ｒ４Ｒ５及びＲ６は水素原子，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，シアノ，カルボキシ又はニトロを示し、Ｒ４からＲ６の基のうちの少なくとも１つは水素原子であり：Ｒ７からＲ１１までは水素原子，ハロゲン，シアノ，低級アルキル，トリフルオロメチル，低級アルコキシ，ヒドロキシ，低級アシル，低級アルコキシカルボニル，Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノカルボニル又はＮ，Ｎ−低域アルキレン−アミノカルボニルを示し、Ｒ６からＲ１０は更にカルボキシでもあり得、Ｒ１からＲ１１のちの少たくとも２つは常に水素原子であり、好ましくはＲ７及びＲ１１は水素原子，ハロゲン，シアノ，低級アルキル，トリフルオロメチル，低級アルコキシ，ヒドロキシ又は低級アシルであり：Ａは−ＣＯ−，−ＣＨ２−ＣＯ−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−又は前記中の水素原子が低級アルキル基と置換された対応する基を示し：又は該化合物が少なくとも１つのカルボキシル基を含む場合には該化合物の塩であり：又はＲ１がＨの場合はそれに対応するラクトンである〕で表わされるアリール酢酸誘導体。
２．Ｒ２は水素原子、又は対応するカルボン酸塩である請求の範囲第１項に記載のアリール酢酸誘導体。
３．Ｒ３からＲ５は水素原子である請求の範囲第１項又は第２項に記載のアリール酢酸誘導体。
４．Ｒ１は水素原子である対応する酸のラクトンである請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載のアリール酢酸誘導体。
５．Ｒ８Ｒ９及びＲ１０のちの少なくとも１つがカルボキシである請求の範囲第１項ないし第４項のいずれかに記載のアリール酢酸誘導体。
６．Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７及びＲ１１は水素原子である請求の範囲第１項ないし第５項のいずれかに記載のアリール酢酸誘導体。
７．Ａは−ＣＯ−である請求の範囲第１項ないし第６項のいずれかに記載のアリール酢酸誘導体。
８．Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−である請求の範囲第１項ないし第６項のいずれかに記載のアリール酢酸誘導体。
９．Ａは−ＣＨ２−ＣＯ−である請求の範囲第１項ないし第６項のいずれかに記載のアリール酢酸誘導体。
１０．Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−である請求の範囲第１項ないし第６項のいずれかに記載のアリール酢酸誘導体。
１１．請求の範囲第１項ないし第１０項に記載のいずれかの化合物を治療上有効量含む医薬組成物。