NO853732L - Fremgangsm¨te til fremstilling av pyrazolonderivater. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en forbedret fremstillingsmåte for 1-substituerte 3-amino-pyrazolon-(5), idet i et første trinn 4 kondenseres et hydrazinderivat surt med 8-amino-B-alkoksy-akrylsyrealkylester og mellomproduktet underkastes i et annet trinn i sterkt basisk miljø ved temperaturer under 10°C for en ringslutningsreaksjon.

3-amino-pyrazolon-(5)-derivater og fremgangsmåte til deres fremstilling omtales i DE-OS 2 319 280. Forbindelsene har en utpreget diuretisk og antihypertensiv effekt, idet 3-amino-l--metyl-4-klorbenzyl)-pyrazolon-(5) ("Muzolimin") har vist seg som verdifullt. Med hensyn til den farmako-logiske virkning av muzolimin skal det f.eks. henvises til Recent Advances in Diuretic Therapy: Proe. of the Sec. Int.Edrul Symposium (1983), utgitt av V.E. Andreucci, Excerpta Medica, Amsterdam, til Clin. Nephrol. 19 (1983): Suppl. 1, Loew et al in Eur. J. Clin. Pharmacol., 12 (1977), S. 341-344 og den der siterte litteratur.

Amino-pyrazolonene fåes ifølge DE-OS 2 319 280 ved omset-ning av det tilsvarende hydrazin med et egnet eddiksyrederivat, eventuelt i nærvær av inert-:-. oppløsningsmiddel og basiske eller sure katalysatorer som alkali- og jordalkalihydroksyder og -karbonater eller som halogenhydrogensyrer, svovelsyre eller sulfonsyrer, ved temperaturer mellom 10 og 200°C. Muzolimin fåes ifølge eksempel 9 i DE-OS 2 319 280, idet 6-amino-g-etoksyakrylsyreetylester og p-toluensulfonsyrer blandes i absolutt alkohol dråpevis med a-metyl-3,4-diklorbenzylhydrazin, blandingen omrøres, hen-settes natten over og alkoholen avdampes. Residuet opp-løses i 2n-NaOH og befris for forurensninger ved ekstrahering med eter. Den vandige fase bringes med eddiksyre til pH 5, den dannede olje opptas i meytlenklorid, tørkes og oppløsningsmidlet avdampes.

Den i DE-OS 2 319 280 omtalte fremgangsmåte har en rekke ulemper: Det dannede produkt er gulaktig, og utbyttene er, fremfor alt ved overføring i teknisk målestokk, små (ca. 20-25%). Det var således foreliggende oppfinnelses oppgave å finne en teknisk enkel syntesefremgangsmåte for amino-pyrazoloner, som muliggjør høye utbytter av fargemessig uklanderlig -produkt også i storteknisk blanding. Denne oppgave løses med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Oppfinnelsens oppgave er en fremgangsmåte til fremstilling av pyrazolonderivater med formel:

R betyr hydrogen, alkyl, alkenyl eller eventuelt substituert aryl eller aralkyl, 2 R betyr en alkylrest, og R 3 betyr en eventuelt substituert arylrest, som inneholder inntil to like eller forskjellige substituenter fra gruppen hakogen, trifluormetyl, alkyl, alkenyl, alkoksy eller inneholder en alkylamino-, trifluormetoksy-, nitro-, cyJ ano-, karbonamino-, sulfonamido- eller SO n-alkylrest (n = 0-2), eventuelt sammen med en eller to substituenter fra gruppen alkyl, alkenyl, alkoksy, halogen eller trifluormetyl, idet eventuelt to substituenter ved arylresten sammen danner en forgrenet eller uforgrenet, mettet eller umettet 5- til 7-leddet isocyklisk eller heterocyklisk ring, som på sin side kan inneholde 1-2 oksygenatomer eller svovelatomer,idet et hydrazin med formel

hvori R 2 og R 3 har ovennevnte betydning, omsettes med et eddiksyrederivat med formel hvori R"'" har ovennevnte betydning, X betyr en hydroksy-, alkoksy-, aralkoksy-, amino- eller alkylaminorest og Y betyr en alkoksy-, aryloksy-, aralkoksy-, alkylmerkapto-eller aralkylmerkaptorest eller en aminogruppe, i nærvær av basiske eller sure katalysatorer, samt eventuelt inert oppløsningsmiddle, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at a) eddiksyrederivatet (III) anvendes i form av et salt med en sterk syre, b) saltet av eddiksyrederivatet (III) kondenseres med hydrazinet (II) i et første trinn i nærvær av 0,1-2,0 ekvivalenter av en svak base i et fortrinnsvis vandig reaksj onsmedium, c) det dannede mellomprodukt viderekondenseres med en konsentrert vandig oppløsning av en sterk base, idet reaksjonstemperaturen holdes under 10°C, og d) reaksjonsproduktet utfelles ved innstilling av en pH-verdi fra 0-3,5 ved hjelp av en sterk vandig syre.

Fortrinnsvis befris mellomproduktet fra første trinn av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen dessuten i surt miljø ved ekstrahering ved hjelp av et organisk oppløsningsmiddel for forurensning og biprodukter. Fortrinnsvis isoleres ikke mellomprodukter fra reaksjonsblandingen, men omsettes direkte videre i form av en enbeholderes-reaksjon i annet trinn videre.

I formel I betyr fortrinnsvis

R1 hydrogen, en alkyl- eller alkenylrest med inntil 4 C-atomer, en fenyl- eller benzylgruppe, som eventuelt er substituert med en alkoksygruppe med 1-2 C-atomer, spesielt foretrukket hydrogen,

R 2 en alkylrest med 1-4 karbonatomer, spesielt foretrukket metyl, og

R 3 en fenyl- eller naftylrest, spesielt en fenylrest, som kan være substituert med 1-2 rettlinjede eller forgrenede alkyl- eller alkenylrester med inntil 8 karbonatomer, spesielt med 1-2 alkylrester med 1-4 karbonatomer, eller fortrinnsvis med 1-2 alkoksyrester med inntil 6 karbonatomer, spesielt med inntil 4 karbonatomer, eller med 1 cykloalkyl- eller cykloalkenylrest med 5-7 karbonatomer, eller med 1-2 halogenatomer som fluor, klor eller brom eller med 1-2 trifluormetylrester eller med en trifluormetoksy-, nitro-, cyanogruppe eller en dialkylamino-, karbonamido- eller sulfonamidogruppe, hvis nitrogenatom kan være substituert ved 1 eller 2 rettlinjede eller forgrenede alkylgrupper med respektivt 1-4 C-atomer, og idet ovennevnte alkylgrupper sammen med nitrogenatomet kan danne en 5- til 7-leddet heterocyklisk ring som kan inneholde et oksygenatom.som ekstra heteroatom, eller er substituert med en SOn~alkylgruppe, idet n betyr 0-2, spesielt 0 eller 2, og alkylresten er rettlinjet eller forgrenet og inneholder 1-4 karbonatomer, og idet 2 substituenter ved fenyl- eller naftylringen sammen kan danne en forgrenet eller uforgrenet, mettet eller umettet 5- til 7-leddet isocyklisk eller heterocyklisk ring, som kan inneholde 1 svovel- eller 1-2 oksygenatomer.

I formel III betyr fortrinnsvis

X hydroksyl, en eventuelt forgrenet alkoksygruppe med 1-6

C-atomer, spesielt 1-3 C-atomer, en benzyloksy-, en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe med respektivt 1-4 C-atomer pr. alkylgruppe og

Y en alkoksy- eller alkylmerkaptorest med respektivt 1-6 C-atomer i alkylgruppen, spesielt en alkoksyrest med 1-3 C-atomer, eller en benzyloksy-, fenoksy-, benzylmerkaptorest eller en aminogruppe.

Eksempler for ifølge oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med formel I resp. utgangsforbindelser med formel II og III er angitt i DE-OS 2 319 280.

Forbindelse III, idet følgende nevnt "Imidoester", anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som salt av en sterk syre, (K^>• 1), fortrinnsvis en mineralsyre (spesielt saltsyre ) .

Saltet av imidoesteren omsettes i første trinn av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen med hydrazinet II, fortrinnsvis i et vandig reaksjonsmedium i nærvær av 0,1-2,0 ekvivalenter av en svak base, fortrinnsvis med 0,4-0,6 ekvivalenter. Egnede svake baser er f.eks. salter av karboksylsyre eller aminer.

Foretrukket er salter av karboksylsyrer, spesielt Na-acetat. Reaksjonstemperaturen ligger mellom -20°C og +50°C, fortrinnsvis mellom 10°C og 30°C.

Reaksjonsblandingen i første trinn av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan eventuelt inneholde et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel.

Eksempler herpå er metanol, etanol, isopropanol, tetra-hydrofuran eller dioksan.

Foretrukket er den eller di alkoholer som tilsvarer alkoksyresten eller restene av imidoesteren. Reaksjonsblandingens første trinn av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen befries fortrinnsvis ved den ovennevnte svakt sure pH ved ekstrahering ved hjelp av et organisk oppløs-ningsmiddel av biprodukter og ikke omsatte utgangsprodukter. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. betroleter, eter, metylenklorid eller toluen.

Foretrukket er toluen.

Etter adskillelse av den organiske fase fra ekstraherings-trinnet underkastes den vandige fase fortrinnsvis direkte, dvs. uten isolering av mellomproduktet for den alkaliske kondensasjonsreaksjon. Dette foregår ved tilsetning av en konsentrert sterk base (K<>>1), således at reaksjonsblandingen inneholder 1-10 vekt-%, fortrinnsvis 2-5 vekt-% på den sterke base. Som sterke baser kommer det fortrinnsvis i be-traktning alkali- og jordalkalihydroksyder, spesielt NaOH og KOH. Under den alkaliske kondensasjonsreaksjon skal reaksjonsblandingens temperatur ligge under 10°C, fortrinnsvis mellom -15°C og 5°C, spesielt ved ca. 0°C. Reaksjons-varigheten utgjør fortrinnsvis mindre enn 1 time, spesielt foretrukket 10-30 minutter.

Reaksjonsblandingen innstilles deretter ved tilsetning av en sterk syre (f.eks. de ovenfor ved imidoester-saltet nevnte syrer) på en pH-verdi fra 0-3,5, fortrinnsvis 1-2,5, spesielt ca. 1,5-2, idet reaksjonsproduktet faller ut. Råproduktet kan renses videre ved omkrystallisering, f.eks. fra vandig alkohol.

Syntesefremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har i forhold til de i DE-OS 2 319 280 omtalte fremgangsmåte en rekke for-deler : 1) Imidoesteren anvendes direkte som salt av en sterk syre, dvs. i den storteknisk dannede form, imidoesteren behøver således ikke å bli fremstilt ren, hvilket innsparer et trinn. 2) Etter det sure kondensasjonstrinn avdestilleres intet organisk oppløsningsmiddel, dvs. det spares tid og energi, og produktet belastes ikke termisk. 3) Ved ekstraheringen ved sur pH etter det sure kondensasjonstrinn fjernes biprodukter og ikke omsatt utgangs-material. 4) Den alkaliske kondensasjon (cyklisering) viser seg bedre beherskbar og reproduserbar ved temperaturer under 10°C. 5) Ved innstillingen av en sterk sur pH etter den alkaliske kondensasjon fjernes vesentlig bedre biprodukter som f.eks. 3-N(3,4-diklor-a <-> metylbenzyl)-acet-amidrazon IV dette er ikke tilfellet ved surgjøring med eddiksyre. 6) Reaksjonsprodukte har vesentlig bedre fargekvalitet og fåes i utbytter på over 50%. 7) Den samlede fremstillingsfremgangsmåte er tidsmessig hurtigere og teknisk enklere gjennomførbar.

Eksempel_l_£ifØl2§_2E£fiDD?i§erO

a) Fremstilling av hydrazinet (II):

1,2-diklor-4-(1-kloretyl)-benzen omsettes med hydrazinhydrat i et med vann blandbart oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, ved oppvarming til N-/I-(3,4-diklorfenyl)-etyl/-hydrazin. Etter adskillelse av det dannede hydrazinhydroklorid vaskes reaksjonsblandingen med vann. Det således dannede hydrazin kan videreforarbeides direkte, dvs. uten ytterligere rensing.

b) Fremstilling av muzolimin: 142 vektdeler 2-metyl-3,4-diklorbenzylhydrazin (råmaterial fra trinn a) blandes med 60 volumdeler vann. Deretter til-setter man hertil 69,5 vektdeler natriumacetat-trihydrat og i løpet av 10 minutter 103,5 vektdeler imidoesterhydroklorid. Nå etteromrøres i 25 minutter. Deretter tilsettes 385 volumdeler etanol, gjennomrøres i 10 minutter og frafiltreres fra uoppløst. Filtratet utrøres med 375 volumdeler vann og 600 volumdeler toluen og den organiske fase adskilles. Den vandige fase utrøres igjen med 600 volumdeler toluen og avkjøles etter adskillelse av toluen til-5°C. Nå tilsettes i løpet av 10 minutter under avkjøling en blanding av 82,8 vektdeler45%-ig natronlut og 128,1 volumdeler vann, og.omrøres ytterligere ved 5°C. Denne oppløsning innstilles deretter med 140 volumdeler av en blanding av 154,7 vektdeler saltsyre (ren, 37%-ig) og 46,5 volumdeler vann på pH 1,5, idet 3-amin-1-(3,4-diklor-a-metylbenzyl)-2-pyrazolin-5-on faller ut. Det tilsettes enda 750 volumdeler vann og krystallisatet isoleres. Det fuktige råmaterial omkrystalliseres fra brennevin/vann og tørkes. Man får 77 vektdeler 3-amino-l-(3,4-diklor-a-metylbenzyl)-2-pyrazolin-5-on av smeltepunkt 137°C (51,8% av det teoretiske).

Ek s emge 1 _2 Sammen ligning)_

a) Fremstilling av imidoester 109,2 g natriumhydrogenkarbonat oppløses i 1,16 1 vann og overhelles med 280 ml toluen. Nå tilsettes 195,7 g imidoesterhydroklorid porsjonsvis og etteromrøres i 5 minutter inntil det ikke mer er å iaktta noen karbon-dioksydutvikling.. Vannfasen adskilles og ekstraheres igjen med 140 ml. De forenede toluenfaser tørkes med natriumsulfat, natriumsulfatet frasuges og toluen inn-dampes på rotasjonsfordamper. Man får 154,2 g (96,9% av det teoretiske) av rått imidoester. Imidoesteren ble destillert i høyvakuum, 129,6 g (kokepunkt = 59-63°C, 81,4% av det teoretiske).

b) Fremstilling av muzolimin ifølge DE-OS 2 319 280:

Til en oppløsning av 31,8 g imidoester og 1,5 g para-toluensulfonsyre i 150 ml etanol ble det i løpet av 18 minutter tildryppet 41 g a-metyl-3,4-diklorbenzyl-hydrazin (rå), oppløst i 50 ml etanol (temperatur

økte til 27°C, oppløsningen ble uklar). Deretter om-rørte man enda i 2 timer og lot det stå natten over (oppløsning uklar, faststoff). Neste morgen ble opp-løsningsmidlet avdampet i vakuum (bad 25°C, slutt-trykk 16 mbar, tid: 30 minutter, residu: orangefarget olje, 73,5 g, inneholder faststoff), og residuet oppløst i 200 ml 2 n natronlut (temperatur økte til 30°C, igjen 'avkjølt til 20°C, omrørt 10 minutter). Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med hver gang 100 ml dietyleter og etter adskillelse av den vandige fase innstilt med 30 ml eddiksyre på pH 5,0. Nå ble det tilsatt 100 ml metylenklorid og frasuget fra faststoff som ikke går i oppløsning.

Faststoffet (24,5 g tilsvarende 45% av det teoretiske) ble spylt to ganger med 25 ml metylenklorid og de forenede, adskilte metylenkloridfaser ble tørket med natriumsulfat. Etter adskillelse av natriumsulfatet ble metylenkloridet fjernes i vakuum (residu: seig olje, delvis krystallinsk, 23,7 g) og residuet omkrystallisert med det på forhånd frasugede faste stoff fra 35 ml varm metanol. Etter avkjøling, frasuging, vasking med metanol og tørking kunne det isoleres 22,8 g (40,5% av det teoretiske) krystallinsk material.

Produktet har en gulaktig misfarging som heller ikke kunne fjernes ved omkrystallisering fra etanol/vann.

j-

Claims (10)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av pyrazolonderivater med formel

R"^ betyr hydrogen, alkyl, alkenyl eller eventuelt substituert aryl eller aralkyl, 2 R betyr en alkylrest og R^ betyr en eventuelt substituert arylrest, som inneholder inntil to like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, trifluormetyl, alkyl, alkenyl, alkoksy eller inneholder en alkylamino-, trifluormetoksy-, nitro-, cyano-, karbonamino-, sulfonamido- eller S0n~ alkylrest (n = o-2), eventuelt sammen med 1 eller 2 substituenter fra gruppen alkyl, alkenyl, alkoksy, halogen eller triflurometyl, idet eventuelt to substituenter ved arylresten sammen danner en forgrenet eller uforgrenet, mettet eller umettet, 5- til 7-leddet isocyklisk eller heterocyklisk ring, som på sin side kan inneholde 1-2 oksygen- eller svovelatomer, idet et hydrazin med formel 2 3 hvori R og R har ovennevnte betydning, omsettes med et eddiksyrederivat med formel

hvori R har ovennevnte betydning, X betyr en hydroksy-, alkoksy-, aralkoksy-, amino-eller alkylaminorest og Y betyr en alkoksy-, aryloksy-, aralkoksy-, alkyl-merkapto- eller aralkylmerkaptorest eller en aminogruppe, i nærvær av basiske eller sure katalysatorer samt eventuelt inert oppløsningsmiddel, karakterisert ved a) eddiksyrederivatet (III) anvendes i form av dets " . salt med en sterk syre, b) eddiksyrederivatet (III ) kondenseres med hydrazinet (II) i et første trinn i nærvær av en svak base i et fortrinnsvis vandig reaksjonsmedium, c) det dannede mellomprodukt viderekondenseres med en konsentrert vandig oppløsning av en sterk base, idet reaksjonstemperaturen holdes under 10°C, og d) reaksjonsproduktet utfelles ved innstilling av en pH-verdi fra 0-3,5 ved hjelp av en sterk vandig syre.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R <1> betyr hydrogen, en alkyl- eller alkenylrest med inntil 4 C-atomer, en fenyl- eller benzylgruppe, som eventuelt er substituert med en alkoksygruppe med 1-2 C-atomer, spesielt hydrogen.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R 2 betyr en alkylrest med 1-4 C-atomer, fortrinnsvis en metylrest.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at R betyr en fenyl-eller naftylrest, spesielt en fenylrest, som kan være substituert med 1-2 rettlinjede eller forgrenede alkyl- eller alkenylrester med inntil 8 karbonatomer, spesielt med 1-2 alkylrester med 1-4 karbonatomer, eller fortrinnsvis med 1-2 alkoksygrester med inntil 6 karbonatomer, spesielt med inntil 4 karbonatomer, eller med en cykloalkyl- eller cykloalkenylrest med 5-7 karbonatomer eller med 1-2 halogenatomer som fluor, klor eller brom, eller med 1-2 trifluormetylrester eller med en trifluormetoksy-, nitro-, cyanogruppe eller en dialkylamino-, karbonamido- eller sulfonamidgruppe, hvis nitrogenatom kan være substituert med en eller to rettlinjede eller forgrenede alkylgrupper med respektivt 1-4 C-atomer, og idet ovennevnte alkylgruppe sammen med nitrogenatomet kan danne 5- til 7-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde et oksygenatom som ekstra heteroatom, eller med en SOn~ alkylgruppe, idet n betyr 0-2, spesielt 0 eller 2, og alkylresten er rettlinjet eller forgrenet, og inneholder 1-4 karbonatomer, og idet to substituenter ved fenyl- eller naftylringen sammen kan danne en forgrenet eller uforgrenet, mettet eller umettet 5- til 7-leddet, isocyklisk etter heterocyklisk ring, som kan inneholde 1 svovel- eller 1-2 oksygenatomer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at X ■ betyr hydroksyl, en eventuelt forgrenet alkoksygruppe med 1-6 C-atomer, en benzyloksy-, en amino-, alkylamino-eller dialkylaminogruppe med respektivt 1-4 C-atomer pr alkylgruppe, spesielt en alkoksygruppe med 1-3 C-atomer, og Y betyr en alkoksy- eller alkylmerkaptorest med respektivt 1-6 C-atomer i alkylgruppen, en benzyloksy-, fenoksy-, benzylmerkaptorest eller en aminogruppe, spesielt en alkoksyrest med 1-3 C-atomer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-5, karakterisert ved at produktet fra første fremgangsmåtetrinn dessuten i surt miljø ved ekstrahering ved hjelp av et organisk oppløsningsmiddel befries for forurensninger og fortrinnsvis videreomsettes uten isolering direkte i form av en énbeholdersreaksjon i annet fremgangsmåtetrinn.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-6, karakterisert ved at forbindelsen (III) anvendes som salt av en mineralsyre, fortrinnsvis saltsyre.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1-7, karakterisert ved at temperaturen under første fremgangsmåtetrinn holdes mellom -20°C og +50°C, fortrinnsvis mellom 10 og 30°C.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1-8, karakterisert ved at reaksjonsbland-ingén i annet fremgangsmåtetrinn inneholder 2-5 vekt-% av et alkali- eller jordalkalihydroksyd, fortrinnsvis NaOH eller KOH.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1-9, karakterisert ved at reaksjonsbland- - ingen under annet fremgangsmåtetrinn holdes ved -15°C til +5°C, fortrinnsvis ca. 0°C, og reaksjonstiden utgjør mindre enn 1 time.