JPS6191174A - ピラゾロン誘導体の製造方法 - Google Patents
ピラゾロン誘導体の製造方法Info
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- JPS6191174A JPS6191174A JP60218156A JP21815685A JPS6191174A JP S6191174 A JPS6191174 A JP S6191174A JP 60218156 A JP60218156 A JP 60218156A JP 21815685 A JP21815685 A JP 21815685A JP S6191174 A JPS6191174 A JP S6191174A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
- C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、第一の段階において、ヒドラソン誘″導体を
、酸性の条件下においてβ−アミノ−β−アルコキシア
クリル酸アルキルと縮合させ、第二の段階において、中
間生成物に、高度に塩基性の媒体中の１０℃以下の温度
における環化反応を施すことから成る、１−置換３−ア
ミノピラゾール−５−オンの合成のための改良方法に関
するものである。
、酸性の条件下においてβ−アミノ−β−アルコキシア
クリル酸アルキルと縮合させ、第二の段階において、中
間生成物に、高度に塩基性の媒体中の１０℃以下の温度
における環化反応を施すことから成る、１−置換３−ア
ミノピラゾール−５−オンの合成のための改良方法に関
するものである。
６−アミノピラゾール−５−オン誘導体及びその製造方
法はドイツ特許公開第２ｉ１９，２８０号に記されてい
る。これらの化合物は顕著な利尿及び抗血圧作用を示す
が、６−アミノ−１−（α−メチル−４−クロロペンツ
ル）−ピラゾール−５゜−オン（“ムゾリミン°：が特
に有効であることが認められている。ムゾリミンの薬理
学的作用に関しては、たとえば、１利尿療法における最
近の進歩“；デロシーデイングオブザセカンドインター
ナショナルエドラルシンボシウム（Ｐτｏｃ、 ｏｆｔ
ｈｅ Ｓａｃ、Ｉｎｔ＋ ＥｃＬｒｕＬ Ｓｙｍｐ
ｏｓｉｕｍ ）（１９８３１ＶＢ、アンドレウツチ、エ
キセルブタメゾイカ、アムステルダム刊、クリニカルネ
フコロソー（ＣＬｉｎＩＶ ｔ ｐルτ０１１１９ （
１９８３１：補遺１、ローらユーロピアンソヤーナルオ
ツクリニ力ルファーマコロソ−（Ｅｔｂｒ、 Ｊ 、
Ｃ１１ｎ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 、 １２ （１９
７７１，５４１〜３４４頁及びその中の引用文献を参照
すべきである。
法はドイツ特許公開第２ｉ１９，２８０号に記されてい
る。これらの化合物は顕著な利尿及び抗血圧作用を示す
が、６−アミノ−１−（α−メチル−４−クロロペンツ
ル）−ピラゾール−５゜−オン（“ムゾリミン°：が特
に有効であることが認められている。ムゾリミンの薬理
学的作用に関しては、たとえば、１利尿療法における最
近の進歩“；デロシーデイングオブザセカンドインター
ナショナルエドラルシンボシウム（Ｐτｏｃ、 ｏｆｔ
ｈｅ Ｓａｃ、Ｉｎｔ＋ ＥｃＬｒｕＬ Ｓｙｍｐ
ｏｓｉｕｍ ）（１９８３１ＶＢ、アンドレウツチ、エ
キセルブタメゾイカ、アムステルダム刊、クリニカルネ
フコロソー（ＣＬｉｎＩＶ ｔ ｐルτ０１１１９ （
１９８３１：補遺１、ローらユーロピアンソヤーナルオ
ツクリニ力ルファーマコロソ−（Ｅｔｂｒ、 Ｊ 、
Ｃ１１ｎ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 、 １２ （１９
７７１，５４１〜３４４頁及びその中の引用文献を参照
すべきである。
アミノピラゾロンはドイツ特許公開第２．３１９゜２８
０号に従って、相当するヒドラジンを、適当な酢酸肪導
体と共に、適当ならば不活性溶剤及び、たとえはアルカ
リ金属水酸化物及び炭酸塩並びにアルカリ土類金属水酸
化物及び炭酸塩、たとえばハロダン化水素酸、硫酸又は
スルホン酸、の存在において、１０〜２００℃の温度に
おいて、反応させることによって製造される。ムゾリミ
ンはドイツ特許第２．！１１９，２８０号の実施例９に
従って、無水アルコール中のβ−アミノ−β−エトキシ
アクリル飲エチルとｐ−トルエンヌルホン酸の混合物中
にα−メチル−３，４−ジクロロベンジルヒドラジンを
滴下し、その混合物を撹拌し、それを終夜放置し且つ蒸
発によってアルコールを除去することによって、取得さ
れる。残留物を２ ｌＶ ＮａＯＨ中に溶解し、エーテ
ルを用いる抽出によって不純物を除去する。水相を酢酸
によってｐＨ５に調節し、生成する油状物全塩化メチレ
ン中に取り、乾燥したのち、蒸発によって溶剤を除去す
る。
０号に従って、相当するヒドラジンを、適当な酢酸肪導
体と共に、適当ならば不活性溶剤及び、たとえはアルカ
リ金属水酸化物及び炭酸塩並びにアルカリ土類金属水酸
化物及び炭酸塩、たとえばハロダン化水素酸、硫酸又は
スルホン酸、の存在において、１０〜２００℃の温度に
おいて、反応させることによって製造される。ムゾリミ
ンはドイツ特許第２．！１１９，２８０号の実施例９に
従って、無水アルコール中のβ−アミノ−β−エトキシ
アクリル飲エチルとｐ−トルエンヌルホン酸の混合物中
にα−メチル−３，４−ジクロロベンジルヒドラジンを
滴下し、その混合物を撹拌し、それを終夜放置し且つ蒸
発によってアルコールを除去することによって、取得さ
れる。残留物を２ ｌＶ ＮａＯＨ中に溶解し、エーテ
ルを用いる抽出によって不純物を除去する。水相を酢酸
によってｐＨ５に調節し、生成する油状物全塩化メチレ
ン中に取り、乾燥したのち、蒸発によって溶剤を除去す
る。
ドイツ％許公開第２，３・１９．２８０号中に記されて
いる方法は、次のような多くの欠点を有している：生成
物が黄色味がかった汚染を有しており且つ、特にこの方
法を、工業的な規模で適用した場合に、収率が低い（約
２０〜２５％）。本発明の目的は、それ故、大規模な工
業的パッチにおいてすら、満足できる色を有する生成物
を高収率で取得することを可能とする。アミノピラゾロ
ンの合成のための技術に簡単な方法を見出すことにある
。
いる方法は、次のような多くの欠点を有している：生成
物が黄色味がかった汚染を有しており且つ、特にこの方
法を、工業的な規模で適用した場合に、収率が低い（約
２０〜２５％）。本発明の目的は、それ故、大規模な工
業的パッチにおいてすら、満足できる色を有する生成物
を高収率で取得することを可能とする。アミノピラゾロ
ンの合成のための技術に簡単な方法を見出すことにある
。
この目的は本発明の方法によって達成される。
本発明の方法は、塩基又ｄ酸触媒及び、適当ならば、不
活性溶剤の存在において、式 式中において Ｒ２はアルキル基を表わし貝つ Ｒ３は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、アルキル、ア
ルケニル又はアルコキシから成るグループからの２個に
全るまでの同−又は異なる置換基を含有し、あるいは、
適当ならばアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲ
ノ又はトリフルオロメチルカラ族るグループからの１個
又は２個の置換基と共に、１個のアルキルアミノ、トリ
フルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、カルがキシアミド
、スルホンアミド又１ｌｔｓｏ、−アルキル（ル＝０又
は２）基を含有する、場合によっては置換されたアリー
ル基を表わし、ここで、適当ならば、アリール基上の２
個の置換基は共同して、枝分れし又は枝分れしてない、
飽和又は不飽和、５員乃至７員の、同素環式又は１個乃
全２個の酸素又は硫黄原子を含有することができる複素
環式の環を形成する、 のヒドラジンを弐′ 式中で Ｒ′は水素、アルキル、アルケニル又は場合によってＦ
ｉ置換されたアリール又はアラルキルを表わし、 ｘＨヒドロキシル、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ
又はアルキルアミノ基を懺わし、且つ Ｙｄアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アル
キルメルカプト又はアラルキルメルカプト基あるいはア
ミノ基を表わす、の酢酸誘導体と反応させることから成
る式式中で Ｂｒ、Ｂｔ及びＲ３け上記の意味を有する、のピラゾロ
ン誘導体の製造のための方法に関するものであって、こ
の方法は α）酢酸誘導体（Ｉｌｌ＋はその強酸による塩の形態で
使用し； ｂ）酢酸誘導体（１１１１に、第一の段階において、好
ましくは水性の反応媒体中で、０．１〜２．０当葉の弱
塩基の存在において、ヒドラジン（ＩＩ）との縮合反応
を施し； Ｃ）かくして生成する中間生成物に、強塩基の濃水溶液
を用いて、さらに縮合反応を施し、その反応温度Ｆｉｉ
ｏ℃以下に保ち：且つｄ）反応生成物を、強酸水溶液を
用いてｐＨを０〜３．５の値に調節することによって沈
殿させことを特徴としている。
活性溶剤の存在において、式 式中において Ｒ２はアルキル基を表わし貝つ Ｒ３は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、アルキル、ア
ルケニル又はアルコキシから成るグループからの２個に
全るまでの同−又は異なる置換基を含有し、あるいは、
適当ならばアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲ
ノ又はトリフルオロメチルカラ族るグループからの１個
又は２個の置換基と共に、１個のアルキルアミノ、トリ
フルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、カルがキシアミド
、スルホンアミド又１ｌｔｓｏ、−アルキル（ル＝０又
は２）基を含有する、場合によっては置換されたアリー
ル基を表わし、ここで、適当ならば、アリール基上の２
個の置換基は共同して、枝分れし又は枝分れしてない、
飽和又は不飽和、５員乃至７員の、同素環式又は１個乃
全２個の酸素又は硫黄原子を含有することができる複素
環式の環を形成する、 のヒドラジンを弐′ 式中で Ｒ′は水素、アルキル、アルケニル又は場合によってＦ
ｉ置換されたアリール又はアラルキルを表わし、 ｘＨヒドロキシル、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ
又はアルキルアミノ基を懺わし、且つ Ｙｄアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アル
キルメルカプト又はアラルキルメルカプト基あるいはア
ミノ基を表わす、の酢酸誘導体と反応させることから成
る式式中で Ｂｒ、Ｂｔ及びＲ３け上記の意味を有する、のピラゾロ
ン誘導体の製造のための方法に関するものであって、こ
の方法は α）酢酸誘導体（Ｉｌｌ＋はその強酸による塩の形態で
使用し； ｂ）酢酸誘導体（１１１１に、第一の段階において、好
ましくは水性の反応媒体中で、０．１〜２．０当葉の弱
塩基の存在において、ヒドラジン（ＩＩ）との縮合反応
を施し； Ｃ）かくして生成する中間生成物に、強塩基の濃水溶液
を用いて、さらに縮合反応を施し、その反応温度Ｆｉｉ
ｏ℃以下に保ち：且つｄ）反応生成物を、強酸水溶液を
用いてｐＨを０〜３．５の値に調節することによって沈
殿させことを特徴としている。
本発明の方法の第一段階の中間生成物は、なお酸性の媒
体中に６る間に有機溶剤を用いる抽出によって不純物又
は副生物を除去することが好ましい。反一応混合物から
中間生成物を分離することはしないで、ワン−ボッ）
（ｏｒＬｅ −ｐａｔ １反応の形態において、第二の
段階で直接に、さらに反応させることが好ましい。
体中に６る間に有機溶剤を用いる抽出によって不純物又
は副生物を除去することが好ましい。反一応混合物から
中間生成物を分離することはしないで、ワン−ボッ）
（ｏｒＬｅ −ｐａｔ １反応の形態において、第二の
段階で直接に、さらに反応させることが好ましい。
上記の式（Ｉｌにおいて
Ｒ１け水素、それぞれ４個に至るまでの炭素原子を有す
るアルキル又はアルケニル基、あるいけそれぞれ場合に
よっては１〜２回の炭素原子を有するアルコキシ基によ
って差換しであるフェニル又はペンツル基をｉわすこと
が好ましく、水素を表わすことが＠に好ましく、 Ｒ″は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす
ことが好ましく、メチルを表わすことが特に７好ましく
、且つ ／？Ｉけ好ましくは、１〜２個のそれぞれ８個Ｋｆｆｉ
るまでの炭素原子を有する線状又は枝分れアルキル又は
アルケニル基によって、特に１〜２個の１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基によつソ、あるいは好ましくは
１〜２個の６個に至るまでの炭素原子を有する、％に４
個に至るまでの炭素原子を有するアルコキシ基によって
、あるいけ１個のそれぞれ５〜７個の炭素原子を有する
シクロアルキル又はシクロアルケニル基によって、ある
いは１〜２個の、たとえばフッ素、塩素又は臭素のよう
な、ハロゲン原子によって、あるいは１〜２個のトリフ
ルオロメチル基によって、あるいはトリフルオロメトキ
シ、ニトロ又はシアノ基によって、あるいは窒素原子が
１又Ｆｉ２個のそれぞれの場合に１〜４個の炭素原子を
有する線状又は枝分れアルキル基によって置換してあっ
てもよいソアルキゾアミノ、カルボキシアミド又はスル
ホンアミド基によって、上記のアルキル基については、
窒素原子と共同して、付加的なペテロ原子としての１個
の酸素原子をも含有することができる５員乃至７員の複
素環式環を形成することが可能であり、あるいＪｄｎが
０〜２、特に０又け２を表わし且つアルキル基が線状で
あるか又は枝分れしてお９且つ１〜４炭素原子を含有し
ているＳＯル −アルキル基によって、置換しであるフ
ェニル又はナフチル基、特にフェニル基を表わし、フェ
ニル基又はナフチル環上の２個の置換基は共同してそれ
ぞれ１個の硫黄原子又は１〜２個の酸素原子を含有する
ことができる枝分れした又は枝分れしてない、飽和又は
不飽和の、５員乃至７員の、同素環式又は複素環式環を
形成する。
るアルキル又はアルケニル基、あるいけそれぞれ場合に
よっては１〜２回の炭素原子を有するアルコキシ基によ
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が好ましく、水素を表わすことが＠に好ましく、 Ｒ″は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす
ことが好ましく、メチルを表わすことが特に７好ましく
、且つ ／？Ｉけ好ましくは、１〜２個のそれぞれ８個Ｋｆｆｉ
るまでの炭素原子を有する線状又は枝分れアルキル又は
アルケニル基によって、特に１〜２個の１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基によつソ、あるいは好ましくは
１〜２個の６個に至るまでの炭素原子を有する、％に４
個に至るまでの炭素原子を有するアルコキシ基によって
、あるいけ１個のそれぞれ５〜７個の炭素原子を有する
シクロアルキル又はシクロアルケニル基によって、ある
いは１〜２個の、たとえばフッ素、塩素又は臭素のよう
な、ハロゲン原子によって、あるいは１〜２個のトリフ
ルオロメチル基によって、あるいはトリフルオロメトキ
シ、ニトロ又はシアノ基によって、あるいは窒素原子が
１又Ｆｉ２個のそれぞれの場合に１〜４個の炭素原子を
有する線状又は枝分れアルキル基によって置換してあっ
てもよいソアルキゾアミノ、カルボキシアミド又はスル
ホンアミド基によって、上記のアルキル基については、
窒素原子と共同して、付加的なペテロ原子としての１個
の酸素原子をも含有することができる５員乃至７員の複
素環式環を形成することが可能であり、あるいＪｄｎが
０〜２、特に０又け２を表わし且つアルキル基が線状で
あるか又は枝分れしてお９且つ１〜４炭素原子を含有し
ているＳＯル −アルキル基によって、置換しであるフ
ェニル又はナフチル基、特にフェニル基を表わし、フェ
ニル基又はナフチル環上の２個の置換基は共同してそれ
ぞれ１個の硫黄原子又は１〜２個の酸素原子を含有する
ことができる枝分れした又は枝分れしてない、飽和又は
不飽和の、５員乃至７員の、同素環式又は複素環式環を
形成する。
式（ｍｌにおいて、
ｘＨ好ましくは、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子、
％に１〜３個の炭素原子を有する場合によっては枝分れ
したアルコキシ基、ペンツルオキシ基又はアミノ、倒れ
の場合もアルキル基当り１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルアミノ又はシアルキルアミン基を表わし、且つ Ｙは好ましくは、倒れの場合もアルキル基当りに１〜６
個の炭素原子を有するアルコキシ又はアルキルメルカプ
ト基、特に１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、
又はペンソロキシ、フェノキシ又はベンジルメルカプト
基又はアミノ基を表わす。
％に１〜３個の炭素原子を有する場合によっては枝分れ
したアルコキシ基、ペンツルオキシ基又はアミノ、倒れ
の場合もアルキル基当り１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルアミノ又はシアルキルアミン基を表わし、且つ Ｙは好ましくは、倒れの場合もアルキル基当りに１〜６
個の炭素原子を有するアルコキシ又はアルキルメルカプ
ト基、特に１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、
又はペンソロキシ、フェノキシ又はベンジルメルカプト
基又はアミノ基を表わす。
本発明に従って合成すべき式（Ｉｌの化合物又は式（［
１及び（Ｉｌｌ ｌの出発化合物の例は、ドイツ特許公
開第２．５１９．２８０号中に示されている。
１及び（Ｉｌｌ ｌの出発化合物の例は、ドイツ特許公
開第２．５１９．２８０号中に示されている。
以下の説明中Ｋ“イミドエステル゛と記した、化合物（
ｍｌを、本発明による方法においては、強酸（Ａ”Ａ＞
１）、好ましくは鉱酸１に塩酸）の塩として使用する。
ｍｌを、本発明による方法においては、強酸（Ａ”Ａ＞
１）、好ましくは鉱酸１に塩酸）の塩として使用する。
本発明の方法の第一段階においては、イミドエステルの
塩を、好ましくは水性の媒体中で、０．１〜２尚量、好
ましくは０．４〜０．６当量の弱塩基の序在において、
ヒドラジノ（Ｉｌｌと反応させる。
塩を、好ましくは水性の媒体中で、０．１〜２尚量、好
ましくは０．４〜０．６当量の弱塩基の序在において、
ヒドラジノ（Ｉｌｌと反応させる。
適当な弱塩基の例はカルビン酸の塩又はアミンでちる。
カルビン酸の塩、特に酢酸Ｎαが好適である。
反応温度は一２０℃乃至＋５０℃、好ましくは１０℃乃
至５０℃である。
至５０℃である。
本発明の方法の第一段階においては、反応混合物は場合
によっては水と混合性のある有機溶剤を含有していても
よい。
によっては水と混合性のある有機溶剤を含有していても
よい。
それらの例はメタノール、エタノール、インプロパツー
ル、テトラヒドロフラン又はソオキサンである。
ル、テトラヒドロフラン又はソオキサンである。
本発明の方法の第一段階の反応混合物は、前記の弱酸性
のｐＨｌｃおいて有機溶剤による抽出によって副生物及
び未反応出発材料を除去することが好ましい。適当な溶
剤の例は石油エーテル、エーテル、塩化メチレン又はト
ルエンである。
のｐＨｌｃおいて有機溶剤による抽出によって副生物及
び未反応出発材料を除去することが好ましい。適当な溶
剤の例は石油エーテル、エーテル、塩化メチレン又はト
ルエンである。
トルエンが好適である。
抽出段階の有機相を除去したのち、水相に対して、好ま
しくは直接的に、すなわち中間生成物を単離することな
く、アルカリ性縮合反応を施す。
しくは直接的に、すなわち中間生成物を単離することな
く、アルカリ性縮合反応を施す。
これは、反応混合物が重量で１〜１０％、好ましくは重
量で２〜５％の強塩基を含有するように、濃強塩基（Ａ
”Ｂ＞１１を加えることによって達成される。適当な強
塩基は好ましくはアルカリ及びアルカリ土類金属水酸化
物、特にＮａＯＨ及びＫＯＨである。アルカリ性の縮合
反応の間に反応混合物の温度は１０℃以下に保たねばな
らず、−１５℃乃至５℃、特に約０℃であることが好ま
しい。反応の継続時間は１時間未満、特に好ましくは１
０〜５０分である。
量で２〜５％の強塩基を含有するように、濃強塩基（Ａ
”Ｂ＞１１を加えることによって達成される。適当な強
塩基は好ましくはアルカリ及びアルカリ土類金属水酸化
物、特にＮａＯＨ及びＫＯＨである。アルカリ性の縮合
反応の間に反応混合物の温度は１０℃以下に保たねばな
らず、−１５℃乃至５℃、特に約０℃であることが好ま
しい。反応の継続時間は１時間未満、特に好ましくは１
０〜５０分である。
次いで反応混合物のｐＨを、強酸（たとえばイミドエス
テル塩に対して先に挙げた酸）の添加によって、０〜６
．５、好ましくは１〜２．５、特に約１．５〜２に調節
すると、それによって反応生成物が沈殿する。粗生成物
は、たとえば、含水アルコールからの再結晶によって、
さらに精製することができる。
テル塩に対して先に挙げた酸）の添加によって、０〜６
．５、好ましくは１〜２．５、特に約１．５〜２に調節
すると、それによって反応生成物が沈殿する。粗生成物
は、たとえば、含水アルコールからの再結晶によって、
さらに精製することができる。
ドイツ特許公開第２，３１９，２８０号に記された方法
と異なって、本発明による合成の方法は以下のような多
くの利点を示す： １）イミドエステルは強酸の塩として直接に、すなわち
、大きな工業的規模で取得したままの形態で使用される
：それ故、イミドエステルは純粋な形態で準備する必要
がなく、それによって１段階が節約される。
と異なって、本発明による合成の方法は以下のような多
くの利点を示す： １）イミドエステルは強酸の塩として直接に、すなわち
、大きな工業的規模で取得したままの形態で使用される
：それ故、イミドエステルは純粋な形態で準備する必要
がなく、それによって１段階が節約される。
２）酸縮合段階後に、蒸留によって有機溶剤を除去する
ことがなく、それによって時間とエネルイーが節約され
且つ生成物は熱に暴されることがない。
ことがなく、それによって時間とエネルイーが節約され
且つ生成物は熱に暴されることがない。
６）酸縮合段階後に、酸性のｐＨＫおける抽出の結果と
して、副生物と未反応の出発材料が除かれる。
して、副生物と未反応の出発材料が除かれる。
４）アルカリ縮合反応（［化）け１０℃以下の温度にお
いて、より容易に制御することができ且つ再現すること
ができる。
いて、より容易に制御することができ且つ再現すること
ができる。
５）アルカリ縮合反応後に強酸性のｐＨ値に調節するこ
との結果として、たとえば、３−Ｎ−（５，４−ジクロ
ロ−α−メチルペンゼシ）−アセトアミトラシン■ のような副生物が実質的に改良された具合に除かれる；
これは酸性化のために酢酸を用いる場合には達成されな
い。
との結果として、たとえば、３−Ｎ−（５，４−ジクロ
ロ−α−メチルペンゼシ）−アセトアミトラシン■ のような副生物が実質的に改良された具合に除かれる；
これは酸性化のために酢酸を用いる場合には達成されな
い。
６）反応生成物は実質的により良い色の品質を有し且つ
５０係を超える収率が得られる。
５０係を超える収率が得られる。
７）合成の全工程が時間的に迅速であり且つ技術的に簡
単々仕方で行なうことができる。
単々仕方で行なうことができる。
実施例１（本発明による）
α）ヒドラジン（ＴＩＩの製造：
１．２−ジクロロ−４−−（１−クロロエチル］−ベン
ゼンを水と混合性の溶剤、たとえばエタノール中で加熱
することによってヒドラジン・水和物と反応させて、Ｎ
−Ｃ１−（５，４−ジクロロフェニル）−エチル〕−ヒ
ドラジンを与える。生成したヒドラジン・塩酸塩を除去
したのち、反応混合物を水洗する。このようにして取得
したヒドラジンは直接に、すなわち、さらに精製するこ
となく、続いて処理することができる。
ゼンを水と混合性の溶剤、たとえばエタノール中で加熱
することによってヒドラジン・水和物と反応させて、Ｎ
−Ｃ１−（５，４−ジクロロフェニル）−エチル〕−ヒ
ドラジンを与える。生成したヒドラジン・塩酸塩を除去
したのち、反応混合物を水洗する。このようにして取得
したヒドラジンは直接に、すなわち、さらに精製するこ
となく、続いて処理することができる。
ｈ）ムゾリニンの製造：
容量で３０部の水を重量で１４２部の２−メチル−３，
４−ソクロロペンソルヒドラソン（段階α）からの原料
）に刃口える。次いで重量で６９５部の酢酸ナトリウム
・三水和物を加えたのち、重量で１０３．５部のイミド
エステル・塩酸塩を１０分間かけて加える。次いで攪拌
をさらに２５分間継続する。次いで容量で６８５部のエ
タノールを加えたのち、混合物を１０分間じゅうぶんに
攪拌し且つ非溶解物を沖過により分離する。Ｐ液を容量
で３７５部の水及び容量で３００部のトルエンと共に攪
拌したのち、有機相を分離する。水相をさらに容量で３
００部のトルエンと共に攪拌し且つ、トルエンを分離し
たのちに、−５℃に冷却する。次いで、重量で８２．８
部の濃度４５％の水酸化す） １７ウム溶液と容量で１
２８．１部の水の混合物を、冷却と共に１０分間にわた
って加え、攪拌を５℃においてさらＫ１０分間続ける。
４−ソクロロペンソルヒドラソン（段階α）からの原料
）に刃口える。次いで重量で６９５部の酢酸ナトリウム
・三水和物を加えたのち、重量で１０３．５部のイミド
エステル・塩酸塩を１０分間かけて加える。次いで攪拌
をさらに２５分間継続する。次いで容量で６８５部のエ
タノールを加えたのち、混合物を１０分間じゅうぶんに
攪拌し且つ非溶解物を沖過により分離する。Ｐ液を容量
で３７５部の水及び容量で３００部のトルエンと共に攪
拌したのち、有機相を分離する。水相をさらに容量で３
００部のトルエンと共に攪拌し且つ、トルエンを分離し
たのちに、−５℃に冷却する。次いで、重量で８２．８
部の濃度４５％の水酸化す） １７ウム溶液と容量で１
２８．１部の水の混合物を、冷却と共に１０分間にわた
って加え、攪拌を５℃においてさらＫ１０分間続ける。
次いでこの溶液のｐＨを重量で１５４．７部の塩酸（純
塩酸、濃度５７％）及び容量４６．５部の水の混合物の
容量で１４０部によって１．５に調節すると、それによ
って３−アミノ−１−（ｓ、ａ−ジクロロ−α−メチル
ペンソルンー２−ピラゾリン−５−オンが沈殿する。さ
らに容量で７５０部の水を加え、結晶を単離する。湿っ
た粗生成物をアルコール／水から再結晶したのち、乾燥
する。融点１５７℃の重量で７７部（理論の５１．８％
）の３−アミノ−１−（３，４−ジクロロ−α−メチル
ベンツル）−２−ピラゾリン−５−オンを取得する。
塩酸、濃度５７％）及び容量４６．５部の水の混合物の
容量で１４０部によって１．５に調節すると、それによ
って３−アミノ−１−（ｓ、ａ−ジクロロ−α−メチル
ペンソルンー２−ピラゾリン−５−オンが沈殿する。さ
らに容量で７５０部の水を加え、結晶を単離する。湿っ
た粗生成物をアルコール／水から再結晶したのち、乾燥
する。融点１５７℃の重量で７７部（理論の５１．８％
）の３−アミノ−１−（３，４−ジクロロ−α−メチル
ベンツル）−２−ピラゾリン−５−オンを取得する。
実施例２（比較）
ｃＬｌイミドエステルの製造
１０９、２ ｔの重炭酸ナトリウムを１．１６Ａ’の水
中に溶解し、その溶液を２８０−のトルエンの層で被覆
する。次いで１９５．７１のイミドエステル塩酸塩を小
分けにして加え、二酸化炭素の発生がもはや認められな
くなるまで、さらに５分間攪拌を継続する。水相を分離
し、再び１４０ｍのトルエンによって抽出する。合わせ
たトルエン相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、硫酸ナ
トリウムを吸引濾過したのち、トルエンをロータリーエ
バポレーター中で蒸発させる。１５４．２Ｆ（理論の９
６．９％）の粗イミドエステルを取得する。イミドエス
テルを高真空中で蒸留する： １２９．６ ｙ（融点、
５９〜６３℃；理論の８１．４％）。
中に溶解し、その溶液を２８０−のトルエンの層で被覆
する。次いで１９５．７１のイミドエステル塩酸塩を小
分けにして加え、二酸化炭素の発生がもはや認められな
くなるまで、さらに５分間攪拌を継続する。水相を分離
し、再び１４０ｍのトルエンによって抽出する。合わせ
たトルエン相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、硫酸ナ
トリウムを吸引濾過したのち、トルエンをロータリーエ
バポレーター中で蒸発させる。１５４．２Ｆ（理論の９
６．９％）の粗イミドエステルを取得する。イミドエス
テルを高真空中で蒸留する： １２９．６ ｙ（融点、
５９〜６３℃；理論の８１．４％）。
ｂ）ドイツ特許公開第２．５１９．２８０号によるムゾ
リミンの製造： ５０−のエタノール中に溶解した４１２のα−メチル−
５，４−ジクロロペンツルヒドラジン（粗製）を、１８
分間にわたって、１５０ｄのエタノール中の３１．Ｅｌ
のイミドエステルと１．５２のパラトルエンスルホン酸
の溶液に添加する（温度は２７℃に上り、溶液は不透明
となる）。次いで攪拌をさらに２時間続けたのち、混合
物を終夜放置する（不透明溶液と固体）。翌朝溶剤を真
空蒸留によって除去する（浴温２５℃；最終圧力１６ミ
リパール；３０分間；残留物：橙色油状物、７５．５ｆ
、固体を含有）。残留物を２００−の２Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液中に溶解する（温度は３０℃に上る；混合物を
再び２０℃まで冷却して１０分間攪拌する）。水相を１
００ｍｅのジエチルエーテルで６回抽出し且つ、水相を
分離したのちに、３０−の酢酸によってｐＨ５，０ＶＣ
調節する。
リミンの製造： ５０−のエタノール中に溶解した４１２のα−メチル−
５，４−ジクロロペンツルヒドラジン（粗製）を、１８
分間にわたって、１５０ｄのエタノール中の３１．Ｅｌ
のイミドエステルと１．５２のパラトルエンスルホン酸
の溶液に添加する（温度は２７℃に上り、溶液は不透明
となる）。次いで攪拌をさらに２時間続けたのち、混合
物を終夜放置する（不透明溶液と固体）。翌朝溶剤を真
空蒸留によって除去する（浴温２５℃；最終圧力１６ミ
リパール；３０分間；残留物：橙色油状物、７５．５ｆ
、固体を含有）。残留物を２００−の２Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液中に溶解する（温度は３０℃に上る；混合物を
再び２０℃まで冷却して１０分間攪拌する）。水相を１
００ｍｅのジエチルエーテルで６回抽出し且つ、水相を
分離したのちに、３０−の酢酸によってｐＨ５，０ＶＣ
調節する。
次いで１ｏｏｒｎＩの塩化メチレンを加え、溶解しない
固体を吸引濾過する。固体（２４，５Ｆ、理論の４５％
に相当）を２５ｍの塩化メチレンで２回洗浄し、分離し
た塩化メチレン相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥する
。硫酸す） ＩＪウムの除去後に、塩化メチレンを減圧
下に除去しく残留物：粘稠油、部分的に結晶性、２３．
７ｆｌ、その残留物を、あらかじめ吸引濾過してあった
固体と共に、３５ｄのメタ−ノールから再結晶する。冷
却後に、吸引濾過し、メタノールで洗浄後に乾燥して、
２２．８？（理論の４０．５％）の結晶性物質を単離す
ることができる。
固体を吸引濾過する。固体（２４，５Ｆ、理論の４５％
に相当）を２５ｍの塩化メチレンで２回洗浄し、分離し
た塩化メチレン相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥する
。硫酸す） ＩＪウムの除去後に、塩化メチレンを減圧
下に除去しく残留物：粘稠油、部分的に結晶性、２３．
７ｆｌ、その残留物を、あらかじめ吸引濾過してあった
固体と共に、３５ｄのメタ−ノールから再結晶する。冷
却後に、吸引濾過し、メタノールで洗浄後に乾燥して、
２２．８？（理論の４０．５％）の結晶性物質を単離す
ることができる。
この生成物は黄色みがかった汚染を有し、それはエタノ
ール／水からの再結晶によってすら除去することはでき
ない。
ール／水からの再結晶によってすら除去することはでき
ない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、塩基又は酸触媒及び、適当ならば、不活性溶剤の存
在において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 Ｒ＾２はアルキル基を表わし、且つ Ｒ＾３は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、
アルケニル又はアルコキシから成るグループからの２個
に至るまでの同一又は異なる置換基を含有し、 あるいは、適当ならばアルキル、アルケニル、アルコキ
シ、ハロゲン又はトリフルオロメチルから成るグループ
からの１個又は２個の置換基と共に、 １個のアルキルアミノ、トリフルオロメトキシ、ニトロ
、シアノ、カルボキシアミド、スルホンアミド又はＳＯ
＿ｎ−アルキル（ｎ＝０乃至２）基を含有する、 場合によつては置換されたアリール基を表わし、ここで
、適当ならば、アリール基上の２個の置換基は共同して
、枝分れし又は枝分れしてない、飽和又は不飽和、５員
乃至７員の、同素環式又は１個乃至２個の酸素又は硫黄
原子を含有することができる複素環式の環を形成する、 のヒドラジンを式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、 Ｒ＾１は水素、アルキル、アルケニル又は場合によつて
は置換されたアリール又はアラルキルを表わし、 Ｘはヒドロキシル、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ
又はアルキルアミノ基を表わし、且つＹはアルコキシ、
アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルメルカプト又
はアラルキルメルカプト基あるいはアミノ基を表わす、
の酢酸誘導体と反応させることによる式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記の意味を有する、のピ
ラゾロン誘導体の製造方法にして、 ａ）酢酸誘導体（III）はその強酸による塩の形態で使
用し； ｂ）酢酸誘導体（III）に、第一の段階において、好ま
しくは水性の反応媒体中で、０．１〜２．０当量の弱塩
基の存在において、ヒドラジン （II）との縮合反応を施し； ｃ）かくして生成する中間生成物に、強塩基の濃水溶液
を用いて、さらに縮合反応を施し、その反応温度は１０
℃以下とし；且つ ｄ）反応生成物を、強酸水溶液を用いてｐＨを０〜３．
５の値に調節することによつて沈殿させる、 ことを特徴とする該製造方法。 ２、Ｒ＾１は水素、それぞれ４個に至るまでの炭素原子
を有するアルキル又はアルケニル基、又はそれぞれ場合
によつては１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ基に
よつて置換してあるフェニル又はベンジル基を表わし、 且つ、特に、水素を表わす、ことを特徴とする、特許請
求の範囲第１項記載の方法。 ３、Ｒ＾２は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、
好ましくはメチル基を表わす、 ことを特徴とする、特許請求の範囲第１又は２項記載の
方法。 ４、Ｒ＾３は、好ましくは、１〜２個のそれぞれ８個に
至るまでの炭素原子を有する線状又は枝分れアルキル又
はアルケニル基によつて、 特に１〜２個の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
によつて、あるいは好ましくは１〜２個の６個に至るま
での炭素原子を有する、特に４個までの炭素原子を有す
るアルコキシ基によつて、あるいは１個のそれぞれ５〜
７個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアル
ケニル基によつて、 あるいは１〜２個の、たとえばフッ素、塩素又は臭素の
ような、ハロゲン原子によつて、あるいは１〜２個のト
リフルオロメチル基によつて、あるいはそれぞれの中の
窒素原子が１個又は２個のそれぞれの場合に１〜４個の
炭素原子を有する線状又は枝分れアルキル基によつて置
換してあつてもよいジアルキルアミノ、カルボキシアミ
ド又はスルホンアミド基によつて、上記のアルキル基に
ついては、窒素原子と共同して、追加のヘテロ原子とし
て酸素原子をも含有することができる５員乃至７員複素
環式の環を形成することが可能であり、 あるいはｎが０〜２、特に０又は２であり且つアルキル
基が線状又は枝分れであり且つ１〜４個の炭素原子を含
有しているＳＯ＿ｎ−アルキル基によつて置換してある
フェニル又はナフチル基、特にフェニル基を表わし、フ
ェニル又はナフチル環上の２個の置換基は共同してそれ
ぞれ１個の硫黄原子又は１〜２個の酸素原子を含有する
ことができる枝分れした又は枝分れしてない、 飽和または不飽和の、５員乃至７員の、同素環式又は複
素環式の環を形成することができることを特徴とする、
特許請求の範囲第１〜３項記載の方法。 ５、Ｘはヒドロキシル、場合によつては枝分れした１〜
６個の炭素原子を有するアルコキシ基、ベンジルオキシ
基又はアミノ、 それぞれの場合にアルキル基当り１〜４個の炭素原子を
有するアルキルアミノ又はジアルキルアミノを表わし、 且つ特に、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を
表わし、且つＹは何れの場合もアルキル基中に１〜６個
の炭素原子を有するアルコキシ又はアルキルメルカプト
基、ベンジルオキシ、フェノキシ又はベンジルメルカプ
ト基又はアミノ基を表わし、且つ特に、１〜３個の炭素
原子を有するアルコキシ基を表わす、 ことを特徴とする、特許請求の範囲第１〜４項記載の方
法。 ６、第一の工程段階の生成物から、なお酸性の媒体中に
ある間に、有機溶剤を用いる抽出によつて不純物を除去
し、且つ、好ましくは単離することなしに、該生成物を
第二の工程段階において直接的に、ワン−ポット反応の
形態で、反応させることを特徴とする、特許請求の範囲
第１〜５項記載の方法。 ７、化合物（II）を鉱酸、好ましくは塩酸、の塩として
使用することを特徴とする、特許請求の範囲第１〜６項
記載の方法。 ８、第一の工程段階の間の温度を−２０℃乃至＋５０℃
、好ましくは１０乃至３０℃に保つことを特徴とする、
特許請求の範囲第１〜７項記載の方法。 ９、第二の工程段階中の反応混合物は重量で２〜５％の
アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物、好ましくはＮ
ａＯＨ又はＫＯＨを含有することを特徴とする、特許請
求の範囲第１〜８項記載の方法。 １０、反応混合物を、第二の工程段階の間に、−１５℃
乃至＋５℃、好ましくは０℃に保ち、且つ反応時間は１
時間未満とする、特許請求の範囲第１〜９項記載の方法
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3436383A DE3436383A1 (de) | 1984-10-04 | 1984-10-04 | Verfahren zur herstellung von pyrazolonderivaten |
| DE3436383.1 | 1984-10-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6191174A true JPS6191174A (ja) | 1986-05-09 |
Family
ID=6247066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60218156A Pending JPS6191174A (ja) | 1984-10-04 | 1985-10-02 | ピラゾロン誘導体の製造方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0180707A1 (ja) |
| JP (1) | JPS6191174A (ja) |
| KR (1) | KR860003229A (ja) |
| DE (1) | DE3436383A1 (ja) |
| DK (1) | DK450285A (ja) |
| ES (1) | ES8605242A1 (ja) |
| FI (1) | FI853816A7 (ja) |
| NO (1) | NO853732L (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9459283B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-10-04 | Seiken Co., Ltd. | Contact test device |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3738963A1 (de) * | 1987-11-17 | 1989-05-24 | Bayer Ag | 3-aminopyrazolin-5-one |
| CN109790150A (zh) | 2016-08-11 | 2019-05-21 | 拜耳作物科学股份公司 | 取代的吡唑啉基衍生物、其制备方法及其作为除草剂和/或植物生长调节剂的用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2230792A1 (de) * | 1972-06-23 | 1974-01-17 | Bayer Ag | 3-amino-pyrazolone-(5), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2363139A1 (de) * | 1973-12-19 | 1975-07-10 | Bayer Ag | 1-substituierte pyrazolone-(5), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2319280A1 (de) * | 1973-04-17 | 1974-11-07 | Bayer Ag | 1-substituierte pyrazolone-(5), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2363138A1 (de) * | 1973-12-19 | 1975-07-10 | Bayer Ag | Pyrazolone-(5), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2319278C2 (de) * | 1973-04-17 | 1986-02-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Pharmazeutisches Mittel |
-
1984
- 1984-10-04 DE DE3436383A patent/DE3436383A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-05-15 EP EP85105968A patent/EP0180707A1/de not_active Withdrawn
- 1985-09-23 NO NO853732A patent/NO853732L/no unknown
- 1985-10-02 KR KR1019850007262A patent/KR860003229A/ko not_active Withdrawn
- 1985-10-02 JP JP60218156A patent/JPS6191174A/ja active Pending
- 1985-10-02 ES ES547487A patent/ES8605242A1/es not_active Expired
- 1985-10-02 FI FI853816A patent/FI853816A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-10-03 DK DK450285A patent/DK450285A/da not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9459283B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-10-04 | Seiken Co., Ltd. | Contact test device |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8605242A1 (es) | 1986-03-16 |
| EP0180707A1 (de) | 1986-05-14 |
| DK450285D0 (da) | 1985-10-03 |
| DE3436383A1 (de) | 1986-04-10 |
| NO853732L (no) | 1986-04-07 |
| KR860003229A (ko) | 1986-05-21 |
| ES547487A0 (es) | 1986-03-16 |
| FI853816L (fi) | 1986-04-05 |
| FI853816A7 (fi) | 1986-04-05 |
| DK450285A (da) | 1986-04-05 |
| FI853816A0 (fi) | 1985-10-02 |
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