NO854219L - Benzosyrederivater og fremstilling derav. - Google Patents
Benzosyrederivater og fremstilling derav.Info
- Publication number
- NO854219L NO854219L NO854219A NO854219A NO854219L NO 854219 L NO854219 L NO 854219L NO 854219 A NO854219 A NO 854219A NO 854219 A NO854219 A NO 854219A NO 854219 L NO854219 L NO 854219L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- stands
- formula
- group
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 85
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 benzyloxymethyl Chemical group 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 9
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- ABZYOBJXXJHWRA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3-bromobenzoic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Br ABZYOBJXXJHWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 4
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound CN(C)CCCO PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEMJGZSVVBKMLX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-acetyl-3-acetyloxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3-bromobenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC(C)=O)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Br VEMJGZSVVBKMLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUMMLSVVAZJPJR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3-fluorobenzoic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1F HUMMLSVVAZJPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- CPNBYUHOQBHOLD-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl 4-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3-bromobenzoate Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(=O)OCCCN(C)C)C=C1Br CPNBYUHOQBHOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- QEOZGTBBNDHZSK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-fluoro-4-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C(F)=C1 QEOZGTBBNDHZSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCXXMDAZIJGPIC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3-fluorobenzoate Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(=O)OCC)C=C1F FCXXMDAZIJGPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- LYFJGQAVIDNPQM-UHFFFAOYSA-N oxan-2-yl 4-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3-bromobenzoate Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(=O)OC2OCCCC2)C=C1Br LYFJGQAVIDNPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UQVNPOTWDPGWPR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-(4-acetyl-3-acetyloxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3-bromobenzoate Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC(C)=O)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1Br UQVNPOTWDPGWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGYHBDLTIDAAKH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3-bromobenzoate Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1Br PGYHBDLTIDAAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUKWAGDSMABWBR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-acetyl-3-acetyloxy-2-propylphenoxy)propoxy]-5-bromobenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC(C)=O)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(Br)C=C1C(O)=O JUKWAGDSMABWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQRUYUZEXDJMSP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-5-bromobenzoic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(Br)C=C1C(O)=O OQRUYUZEXDJMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOXFGABOVTZIMC-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl 4-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3-fluorobenzoate Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(=O)OCCCN(C)C)C=C1F OOXFGABOVTZIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSOQZGRLHWXAER-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(4-acetyl-3-acetyloxy-2-propylphenoxy)propoxy]-4-bromobenzoic acid Chemical compound C(C)(=O)OC=1C(=C(OCCCOC=2C=C(C(=O)O)C=CC2Br)C=CC1C(C)=O)CCC QSOQZGRLHWXAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSDEKNMCOUBEE-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C(F)=C1 IUSDEKNMCOUBEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQSBIWMBMPIKBA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-acetyl-3-acetyloxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3-chlorobenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC(C)=O)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Cl DQSBIWMBMPIKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSQCPCNYPHJJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-acetyl-3-acetyloxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3-fluorobenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC(C)=O)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1F OTMSQCPCNYPHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URKIKAXWLASNAW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3-chlorobenzoic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Cl URKIKAXWLASNAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQUFYMNSCRPHSJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-acetyl-3-propanoyloxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3-bromobenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC(=O)CC)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Br HQUFYMNSCRPHSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNKBNUSKSOBOGQ-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(4-acetyl-3-acetyloxy-2-propylphenoxy)propoxy]-5-bromocyclohexa-1,3-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC(C)=O)C(CCC)=C1OCCCOC1(Br)C=CC=C(C(O)=O)C1 YNKBNUSKSOBOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 241000577979 Peromyscus spicilegus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NZHXEWZGTQSYJM-UHFFFAOYSA-N [bromo(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 NZHXEWZGTQSYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N gallamine Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(OCCN(CC)CC)=C1OCCN(CC)CC ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003054 gallamine Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- UWCJNTIIUCMNNT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-5-bromobenzoate Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(Br)C=C1C(=O)OC UWCJNTIIUCMNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJEAXOUCOICMRX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-4-bromobenzoate Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1Br OJEAXOUCOICMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- UOJMBTIAXLHKIY-UHFFFAOYSA-N oxan-2-yl 4-[3-(4-acetyl-3-acetyloxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3-bromobenzoate Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC(C)=O)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(C(=O)OC2OCCCC2)C=C1Br UOJMBTIAXLHKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
- C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører benzosyrederivater eller salter derav som viser en antagonistisk virkning på det langsomt virkende anafylaktiske stoffet (SRS-A) som er en gruppe kjemiske mellomforbindelser som induserer en kontraksjon av bronkial musklene og andre glatte muskler og som blant annet er nyttige som antiastmamidler, og en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene.
Som forbindelser som viser en antagonistisk virkning på SRS-A, som er en gruppe kjemiske mellomforbindelser, som induserer en kontraksjon av den glatte bronkiale muskelen kan nevnes forbindelsene beskrevet i britisk patentsøknad nr. 1.384.530, europeisk patentsøknad nr. 28. 063' og europeisk patentsøknad nr. 80.371.
Imidlertid kan den antagonistiske virkningen for de forbindelsene på SRS-A som spesifikt er beskrevet i arbeidseksemplene i den britiske patentsøknad nr. 1.384.530 og i den europeiske patentsøknad nr. 28.063 neppe betegnes som tilfredsstillende og en forbedring av denne virkningen er følgelig ønsket.
Når det gjelder forbindelsene beskrevet i europeisk patent-søknad nr. 80.371, er en forbedring i den orale absorpsjonen og en forlengelse av virkningen for varighet ønsket.
I forbindelse med foreliggende oppfinnelse undersøkte man omhyggelig mulighetene for å fremstille en forbindelse som har tilfredsstillende antagonistisk virkning på SRS-A,
og det ble funnet at en viss gruppe benzosyrederivater oppfyller dette formålet. Denne oppdagelsen ble fulgt av videre studier som foreliggende oppfinnelse bygger på.
Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse
(1) et benzosyrederivat (I) av formelen:
lo 2 o
hvor R står for en laverealkylgurppe, R står for en eventuelt beskyttet karboksylgruppe og X står for et halogenatom, eller et salt derav,
[2) en fremgangsmåte til fremstilling av et benzosyrederivat (I) eller et salt derav, som innbefatter at en forbindelse (II) av formelen:
hvor R 2 og X har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, får reagere med et acyleringsmiddel (V) av formelen:
„- ..hvor R"*" har den ovenfor angitte betydning og Y står
. for en avspaltbar gruppe når forbindelsen er acylert, [
(3) en fremgangsmåte til fremstilling av et benzosyrederivat (III) av formelen:
hvor R"*" og X har de ovenfor angitte betydninger og R 2 1 står for en beskyttet karboksylgruppe, eller et salt derav, som innbefatter at en forbindelse (IV) av formelen:
hvor R og X har de ovenfor angitte betydninger, eller
et salt derav, underkastes en reaksjon for innføring av en beskyttende gruppe på karboksylgruppen, 4) en fremgangsmåte for fremstilling av et benzosyrederivat (IV) eller et salt derav, som innbefatter at en forbindelse (I") av formelen:
hvor R og X har de ovenfor angitte betydninger og R står for karboksylgruppe beskyttet av en beskyttelsesgruppe (R 5 1) underkastes en reaksjon for å fjerne beskyttelsesgruppen (R ), og 5) en fremgangsmåte til fremstilling av et benzosyrederivat (IV) eller et salt derav, som innbefatter at man under-kaster en forbindelse av formelen:
hvor X har den ovenfor angitte betydning, eller et
salt derav, en reaksjon for innføring av en beskyttelsesgruppe (R 51 ) på o karboksylgruppen slik at man får en forbindelse av formelen:
hvor R og X har de ovenfor angitte betydninger, man lar forbindelsen (II") reagere med et acyleringsmiddel av formel (V)-slik at man får en forbindelse av formelen : 12'1'
hvor R , R og X har de ovenfor angitte betydninger, deretter underkastes den oppnådde forbindelsen en reaksjon for å fjerne den beskyttende gruppen (R 5 1). I formlene ovenfor er, som laverealkylgruppe r\forbindelsen som inneholder 1-3 karbonatomer foretrukket, eksempler er metyl, etyl, n-propyl og isopropyl. Av disse er metyl og etyl spesielt foretrukket. Beskyttelsesgruppen for en valgfritt beskyttet karboksylgruppe angis ved R 2 eller for en beskyttet karboksylgurppe R 2 1 er representert ved R 5 som f.eks. er en gruppe av formelen
2-4, R^ og R^ står uavhengig av hverandre for hydrogen
3 4
eller C^^-alkyl, og R og R kan sammen med nabonitrogen-atomet danne en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring], tetrahydropyranyl, t-butyl, trityl, benzyl, benzyloksymetyl og fenacyl. Blant disse foretrekkes gruppen vist ved formelen (VI). Beskyttelsesgruppen (R 5 1 ) på o en beskyttet karboksylgruppe angitt ved R er en annen gruppe enn angitt ved formelen
betydninger], og er eksemplifisert ved tetrahydropyranyl, t-butyl, trityl, benzyl, benzyloksymetyl, fenacyl, osv.
3 4
C^_^-alkylgruppen angitt ved R og R i formelen (VI) ovenfor er f.eks. metyl, etyl, n-propyl og isopropyl.
Blant de nevnte 5- eller 6-leddede heterocykliske gruppene er grupper som inneholder et oksygenatom eller som inneholder 1-2 nitrogenatomer foretrukket, eksempler er morfolino, piperazino, piperidino, pyrrolidino, osv.
Disse heterocykliske gruppene kan eventuelt være substituert. Substituentene er f.eks. C-^_^-laverealkyler (f.eks. metyl, etyl, n-propyl og isopropyl).
Som halogenatom angitt med X i formlene ovenfor kan nevnes brom, klor, fluor og jod. Som avspaltbar gruppe når forbindelsen underkastes acylering, angitt ved Y, kan nevnes acyloksygrupper f.eks. acetoksy, propionyloksy, osv. eller halogenatomer, f.eks. klor, brom, osv.
I formlene ovenfor inntar -X fortrinnsvis orto-posisjon, mens -COOH, -R , -R og -R fortrinnsvis inntar para-posisj on.
I reaksjonen for fremstilling av en forbindelse (I) eller
et salt derav ved at en forbindelse (II) eller et salt derav får reagere med et acyleringsmiddel (V) anvendes 2-30 ekvivalenter av acyleringsmidlet (V) pr. ekvivalent av forbindelsen (II). Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en base som f.eks. pyridin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, etc. Oppløsningsmidlet som anvendes er f.eks. kloroform, diklormetan, dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan osv. og generelt anvendes et overskudd av pyridin eller liknende, idet dette også spiller rollen
som oppløsningsmiddel. Reaksjonstiden varierer fra ca.
1-48 timer. Reaksjonstemperaturen varierer vanligvis fra isavkjøling til kokepunktene for reaktantene og oppløs-ningsmidlene som benyttes.
Reaksjonen for fremstilling av en forbindelse (III) ved
at en forbindelse (IV) underkastes en reaksjon for innføring av en beskyttelsesgruppe på karboksylgruppen kan gjennom-føres ved å la et halogeneringsmiddel reagere med forbindelsen (IV) eller dens salt slik at man får et syrehalogenid av forbindelsen (IV), og deretter får syrehalogenidet reagere med et alkoholderivat av beskyttelsesgruppen.
Et syrehalogenid av en forbindelse (IV) kan fremstilles
ved å la et halogeneringsmiddel (f.eks. tionylklorid, fos-forylklorid, tionylbromid, fosforpentaklorid, fosfortriklo-rid, fosforoksyklorid, fosfortribromid, osv.) reagere med en forbindelse (IV). Oppløsningsmidlene som kan anvendes ved reaksjonen er f.eks. kloroform, diklormetan, dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan, osv. Reaksjonstemperaturen varierer fra ca. 80°C til ca. 120°C. Reaksjonstiden ligger i området fra ca. 0,5 til ca. 4 timer.
Som alkoholderivatet av beskyttelsesgruppen i den ovenfor nevnte reaksjonen kan nevnes en forbindelse (VII) av formelen
hvor R^ har samme betydning som angitt ovenfor. For reaksjonen mellom det ovenfor nevnte syrehalogenidet og alkoholderivatet (VII) anvendes 1-4 ekvivalenter av sistnevnte pr. ekvivalent av førstnevnte. Oppløsningsmidlet som anvendes er f.eks. aceton, kloroform, diklormetan, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, osv. Reaksjonen gjennom-føres fortrinnsvis i nærvær av en base. Basen er f.eks. trietylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, dimetylanilin,
osv. Reaksjonstemperaturen ligger i området fra ca. 15°C til 80°C, og reaksjonstiden ligger i området fra ca. 1-
10 timer.
Reaksjonen for fremstilling av en forbindelse (III) ved
å underkaste en forbindelse (IV) en reaksjon for innføring av en beskyttelsesgruppe på karboksylgruppen kan gjennom-føres ved å la et halogenid av beskyttelsesgruppen reagere med forbindelsen (IV).
Som et foretrukket eksempel på halogenidet for beskyttelsesgruppen kan nevnes en forbindelse (VIII) av formelen:
hvor Z står for et halogenatom og R 5 har den ovenfor angitte betydning. Halogenatomet vist.ved Z er f.eks. klor, brom, jod, osv.
Mengden av forbindelsen (VIII) i reaksjonen ovenfor er
ca. 1-4 ekvivalenter til 1 ekvivalent av forbindelsen (IV). Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en base som f.eks. trietylamin, pyridin, dimetylanilin, osv. For reaksjonen anvendes det et oppløsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid, heksametylfosfortriamid, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, osv. Reaksjonstemperaturen ligger i området fra ca. 70-150°C, og reaksjonstiden er ca. 1-
6 timer.
I reaksjonen for fremstilling av en forbindelse (II") med utgangspunkt i en forbindelse (II<1>) anvendes det, når R 5 •f.eks. er en tetrahydropyranylgruppe, dihydropyran
i en mengde på ca. 1-5 ekvivalenter til 1 ekvivalent av forbindelsen (II'), og reaksjonen får forløpe ved temperaturer i området fra temperaturen ved isavkjøling til romtemperatur i nærvær av en katalytisk mengde av en syre i ca. 10 minutter til 5 timer, slik at man får forbindelsen (II'). Oppløsningsmidlet som anvendes er f.eks. metylen-
: klorid," kloroform, acetonitril, tetrahydrofuran, osv.,
og syren er f.eks. p-toluensulfonsyre, svovelsyre, osv.
Når R er en benzylgruppe eller t-butylgruppe, overføres en forbindelse (II') til. et syrehalogenid ved en reaksjon svarende til reaksjonen ovenfor hvor en forbindelse (IV) overføres til syrehalogenid, syrehalogenidet får så reagere med benzylalkohol eller t-butylalkohol slik at man får forbindelsen (II").
Nå o r R 5 1 er en tritylgruppe eller benzyloksymetylgruppe, overføres en forbindelse (II<1>) først til et salt av natrium, kalium eller sølv, osv., og saltet får reagere med f.eks. tritylbromid eller benzyloksymetylklorid slik at man får forbindelsen (II"). Nar R 5 1 er en fenacylgruppe, f.eks. fenacylbromid, får denne reagere med en forbindelse (II<1>)
i nærvær av f.eks. trietylamin slik at man får forbindelsen (II"). Oppløsningsmidlet som anvendes for reaksjonen er f.eks. benzen, heksan, kloroform, diklormetan, etylacetat, tetrahydrofuran, acetonitril, osv.
For en hvilken som helst av de ovenfor nevnte reaksjonene, kan reaksjonstemperaturen velges fra temperaturen for is-avkjøling til kokepunktet for oppløsningsmidlet som benyttes, og reaksjonstiden varierer fra ca. 1 til ca. 5 timer.
Reaksjonen for fremstilling av en forbindelse (I") fra
en forbindelse (II") fremstilt som ovenfor kan gjennomføres ved en fremgangsmåte svarende til acyleringen som innbefatter at den tidligere nevnte forbindelse (II) får reagere med forbindelsen (V) slik at man får forbindelsen (I).
I reaksjonen for fremstilling av en forbindelse (IV) ved å fjerne beskyttelsesgruppen R 5 1 fra gruppen R 2 "på forbindelsen (I"), kan reaksjonene for fjernelse av R 5 • variere
5 ' o 51 avhengig av typen beskyttelsesgruppe R . Nar f.eks. R er en tetrahydropyranylgruppe, gjennomføres reaksjonen f.eks. i tetrahydrofuran-vann eller eddiksyre i nærvær av en syre, f.eks. saltsyre, p-toluensulfonsyre, rundt romtemperatur i ca. 3 0 minutter til 5 timer. Når R 5 1 er benzyloksymetyl eller fenacyl, kan reaksjonen gjennom-føres ved hjelp av katalytisk reduksjon ved at man f.eks. benytter palladium som katalysator ved en temperatur nær romtemperatur i ca. 1-10 timer. Når R 5 ' er t-butyl eller trityl, kan reaksjonen gjennomføres i nærvær av en syre, f.eks. saltsyre, trifluoreddiksyre, maursyre, p-toluensulfonsyre, osv. ved temperaturer som varierer fra tempera-turene fra isavkjøling til ca. 50°C i 1-5 timer.
Sluttproduktene fremstilt ved de ovenfor nevnte fremgangs-måtene kan separeres fra reaksjonsblandinger og renses ved i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. rekrystallisasjon, kromatpgrafi, osv.
Saltene av utgangsforbindelsene og sluttproduktene ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis forbindelser som er farmako-logisk akseptable, f.eks. alkalimetallsalter som f.eks. natriumsalt eller kaliumsalt, og salter av uorganiske eller organiske syrer som f.eks. hydrogenklorid, sulfat, fosfat, fumarat, maleat eller oksalat.
Utgangsforbindelsen (II) for fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse hvor R 2 er en karboksylgruppe kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i europeisk patent-søknad nr. 80.371 eller ved en analog fremgangsmåte.
Blant forbindelsene (I) ifølge foreliggende oppfinnelse viser forbindelsen hvor R 2 ståor for -COOH eller en forbin-
delse av formelen
heretter kalt forbin-
delse (I<1>) en bemerkelsesverdig antagonistisk virkning
på det langsomt virkende anafylaktiske stoffet (SRS-A), som er en gruppe kjemiske mellomprodukter som induserer
en kontraksjon av bronkialmuskelen og andre glatte muskler.
SRS-A produseres ved forskjellige stimuli som f.eks. immun-reaksjoner og er betraktet som en potent mellomforbindelse for bronkospasmer i øyeblikkelige allergier som f.eks. allergisk astma. SRS-A består av leukotrien C(LTC), leukotrien D(LTD), osv., og det er kjent at LTD og LTC i det vesentlige er ekvivalente i virkningen på den menneskelige bronkialmuskelen og at LTD er overlegen LTC når det gjelder konstriksjonsvirkning på marsvinileum [S.E. Dahlen et al., Nature 288, 484 (1980); R.A. Lewis et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 9_6, 271 (1980) ] . Den antagonistiske virkningen av medisiner mot SRS-A kan undersøkes ved å benytte marsvinileum [R.A. Appleton et al., Journal of Medicinal Chemistry 20, 371 (1977)] og siden SRS-A er en blanding av LTC, LTD, osv. og siden for-holdet mellom dem er ubestemt, er det ønskelig å benytte et syntetisk SRS-A i undersøkelsen av den antagonistiske aktiviteten.
I forbindelse med foreliggende oppfinnelse ble den antagonistiske virkningen av forbindelse (I) mot SRS-A undersøkt ved å benytte en syntetisk LTD^som beskrevet nedenfor,
og det ble funnet at mot bronkokonstriksjon i marsvin som var frembrakt ved en intravenøs administrering av syntetisk leukotrien D^(LTD^) hadde visse species av forbindelsene (I<1>) når de ble administrert oralt en time før tilførsel av LTD^en bemerkelsesverdig inhiberingseffekt som var overlegen virkningen for kontrollforbindelsen (A).
(1) Forsøksfremgangsmåte
Marsvin av Hartley-stammen, både hann- og hunnmarsvin med kroppsvekter på ca. 400 g ble inndelt i grupper på 6-10 individer, og bronkokonstriksjonen forårsaket av LTD^ble målt ved fremgangsmåten ifølge Konzett-Rossler [Konzett,
H. og Rossler, R.: Naunyn-Schmiedebergs Archiv fiir Experi-mentelle Pathologie und Pharmakologie 195, 71-74 (1940)]. Hvert marsvin ble festet i ryggleie under uretanbedøvelse (1,5 g/kg, intraperitonealt). Det ble laget snitt i luft-røret og tilveiebrakt en forbindelse til et kunstig respi-rasjonsapparat, "Rodent Respirator Model 680" [Harvard Appratus Company, USA] ved hjelp av en kanyle. Forgrenings-røret for denne luftrørkanylen ble koblet til en "Broncho-spasm Transducer Model 7020" [Ugobasil Biological Research Apparatus, Italia], Under betingelsene 4-7 ml luft pr. slag, 70 slag pr. minutt og et lungefylltrykk på 10 cm H2O ble volumet av overskuddsluften registrert på en "Rectigraph-8S" (San-ei Sokki Co. Ltd., Japan) ved hjelp av en transduktor. Etter administrering av gallamin•tri-etjodid (1 mg/kg, i.v.), ble en oppløsning av LTD^i fysiologisk saltvann (10 |ag/kg) administrert intravenøst og den bronkokonstriksjonen som derved ble fremkalt ble registrert i 15 minutter. Forbindelsen ble benyttet suspendert i en 5% oppløsning av gummiarabikum eller oppløst i vann, og administrert oralt i et volum på 0,2 ml pr.
100 g legemsvekt en time før tilførselen av LTD^. LTD^
ble administrert gjennom en kanyle plassert i halsvenen. LTD^ ble benyttet oppløst i fysiologisk saltvann, som ble tatt fra et forråd lagret i metanol (1 mg/l ml metanol)
ved -70°C.
(2) Resultater
<*>1 ID^0(50% inhiberingsdose): Hver verdi ble beregnet fra relasjonen mellom dose og inhiberingshastighet ved overstrømmingsvolumet (i %) fra luftrøret ved det tids-punktet når responsen var maksimal, dvs. 30 sekunder
etter administreringen av LTD^.
<*>2 Forbindelse (I')-l: Forbindelsen frmstilt i eksempel 1
nedenfor.
<*>3 Kontrollforbindelse (A): Forbindelsen beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 80.371, representert ved formelen:
Den akutte toksisiteten for forbindelse (I')-l hos mus ble funnet på følgende måte.
(1) Fremgangsmåte
Det ble benyttet fem 5 uker gamle hannmus i hver gruppe,
fra stammen JclrlCR med vekt ca. 30 g. Forbindelsen (I')-l ble suspendert i en 5% oppløsning av gummiarabikum og administrert oralt i en mengde på 0,2 ml pr. 10 g kroppsvekt.
(2) Resultater
Oral administrering av forbindelse (I')-l i en dose på
500 mg/kg forårsaket ingen symptomer som kunne tilskrives forbindelsen (I')-l. Obduksjon etter 7 dager viste ikke noen abnormaliteter.
På grunnlag av det foregående betraktes toksisiteten av forbindelse (I<1>) som lav.
Det vil følgelig fremgå at forbindelsen (I<1>) er nyttig
ved behandlingen av sykdommer forårsaket av SRS-A, som f.eks. astma, høyfeber, kronisk bronkitt, allergiske sykdommer i øyet, allergiske sykdommer i magen og fordøyelses-kanalen, kardiovaskulære forstyrrelser, allergisk dermatitt og andre betennelsessykdommer. Som f.eks. et antiastmatisk eller antiinflammatorisk legemiddel kan forbindelsen (I<1>) eller salter derav administreres oralt eller parenteralt til pattedyr (f.eks. mus, rotte, marsvin, menneske) i en daglig dose på ca. 1-20 mg/kg.
For oral administrering kan forbindelsen (I<1>) eller salter derav blandes med en farmasøytisk akseptabel bærer,
eksipient eller fortynningsmiddel (f.eks. laktose, stivelse, cellulosederivater, stearinsyre, magnesiumstearat, sukrose, gelatin, gummiarabikum) og bearbeides til slike doserings-former som tabletter, kapsler, granulater, pastiller, væske, sirup, osv. For parenteral administrering kan forbindel-
sen (I<1>) eller salter derav blandes med farmasøytisk akseptable bærere, eksipienter eller fortynningsmidler (f.eks. hvit parafinolje, hydrofile salvebasiser, oljeformige baser, glyserid, polyetylenglykol, osv.) og bearbeides til salver, suppositorier, aerosoler, inhalleringspreparater, injeksjoner, osv. Disse doseringsformene kan fremstilles ved veletablerte farmasøytiske fremgangsmåter.
Forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, hvor
2 2"
R er en karboksylgruppe (R ) beskyttet med en gruppe
(R 5 1) forskjellig fra beskyttelsesgruppen av formelen
ninger [forbindelsen (I")] er nyttig som et mellomprodukt for syntetisering av den ovenfor nevnte forbindelse (I<1>) som er nyttig som et anti-astmamiddel.
De følgende referanseeksemplene og eksemplene illustrerer foreliggende oppfinnelse i større detalj.
Referanseeksempel 1
Ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 80.371 ble følgende forbindelser fremstilt.
(1) 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy] - 4-brombenzosyremetylester, smeltepunkt 108-110°C
(rekrystallisasjonsoppløsningsmiddel: aceton-eter).
( 2 ) 3 - [ 3 - ( 4-ace-ty 1 — 3-hydroksy-2-propylf enoksy) propoksy ] -
4-brombenzosyre, smeltepunkt 146-169°C (rekrystallisa- .sjonsoppløsningsmiddel: vandig alkohol).
Referanseeksempel 2
Ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten beskrevet i europeisk utlegningsskrift nr. 80.371 ble følgende forbindelser fremstilt. (1) 2-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy]-5-brombenzosyre-metylester, smeltepunkt 71-73°C (rekry-stallisasjonsoppløsningsmiddel: aceton-eter). (2) 2-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy] - 5-brombenzosyre, smeltepunkt 157-158°C (rekrystallisa-sjonsoppløsningsmiddel: vandig alkohol).
Referanseeksempel 3
(1) En blanding av 3-fluor-4-hydroksybenzosyre (1,2 g), etanol (20 ml) og konsentrert svovelsyre (1 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømning.i 13 timer, deretter konsentrert og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket og oppløsningsmidlet ble avdestillert, hvorved man fikk krystaller av etyl-3-fluor-4-hydroksybenzoat (1,3 g).
Smeltepunkt 79-80°C.
(2) En blanding av etyl-3-fluor-4-hydroksybenzoat (600 mg), 4-(3-klorpropoksy)-2-hydroksy-3-propylacetofenon (1,15
g), kaliumkarbonat (450 mg), kaliumjodid (550 mg) og dimetylformamid (2 ml) ble omrørt grundig i 4,5 timer
ved 80-90°C. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt etylacetat, og de uoppløselige bestanddelen ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble underkastet konsentrasjon og deretter ble resten rekrystallisert fra metanol slik at man fikk krystaller av etyl-4-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy]-3-fluorbenzoat (1,3
g). Smeltepunkt 87-88°C.
(3) En blanding av etyl-4[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)-propoksy]-3-fluorbenzoat (1,3 g), etanol (8 ml) og natriumhydroksyd (lg) i vann (5 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømning i 40 minutter. Etanol ble avde stillert fra reaksjonsblandingen. Resten ble oppløst i vann, og oppløsningen ble surgjort med fortynnet saltsyre slik at man fikk krystaller. Rekrystallisasjon fra etnaol ga krystaller (1,06 g) av 4-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-propoksy]-3-fluor-benzosyre. Smeltepunkt 165-166°C.
(4) en oppløsning av 4-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)propoksy]-3-fluorbenzosyre (220 mg) i kloroform (2 ml) og tionylklorid (0,4 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømning i 20 minutter, deretter ble oppløsnings-midlet fjernet under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt toluen, og deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Til den oppnådde resten ble det tilsatt aceton (5 ml), 3-dimetylaminopropanol (70
mg) og trietylamin (0,25 ml), og blandingen ble oppvarmet under tilbakestrømning i 0,5 timer. De utfelte farge-løse krystallene ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble oppkonsentrert. Resten ble oppløst i kloroform, og oppløsningen ble vasket en gang med en mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning, og tørket med natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning og til den avkjølte resten ble det tilsatt heksan slik at man fikk fargeløse krystaller av 3-dimetylaminopropyl-4-[3-(4-acety1-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy]-3-fluor-benzoat (140 mg). Smeltepunkt 55-56°C.
Eksempel 1
I en blanding av pyridin (10 ml) og eddiksyreanhydrid (10 ml) ble det oppløst 4-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy]-3-brombenzosyre (2 g). Oppløs-ningen ble oppvarmet til 100-120°C i 14 timer, deretter ble den oppkonsentrert. Resten ble oppløst i kloroform. Oppløsningen ble vasket med fortynnet saltsyre, og ble deretter tørket på natriumsulfat. Deretter ble oppløs-ningsmidlet fjernet ved fordampning, og resten ble kromatografert på en kolonne av silikagel. Eluering ble ut-ført med heksan-etylacetat (3:1), (2:1), (1:1) og etyl acetat, i angitt rekkefølge. Etylacetatfraksjonene ble samlet og oppkonsentrert. Resten ble krystallisert fra kloroform-heksan slik at man fikk 4-[3-(3-acetoksy-4-acetyl-2-propylfenoksy)propoksy]-3-brombenzosyre (1,0 g), smeltepunkt 155-156°C.
Ved en fremgangsmåte tilsvarende den ovenfor angitte ble
det fremstilt 2-[(3-acetoksy-4-acetyl-2-propylfenoksy)propoksy]-5-brombenzosyre, smeltepunkt 125-127°C (rekrystalli-sasjonsoppløsningsmiddel: aceton-eter).
Eksempel 2
En blanding av 4-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-propoksy]-3-brombenzosyre (2,0 g), pyridin (10 ml) og propionsyreanhydrid (10 ml) ble oppvarmet til 100-110°C i 30 timer, deretter ble oppløsningsmidlet avdampet. Resten ble oppløst i kloroform, ble vasket med fortynnet saltsyre og deretter med vann. Oppløsningen ble tørket (natrium-sulf at), og ble deretter kromatografert på en kolonne av silikagel. Elueringen ble gjennomført med kloroform-etyl-acetatester (5:1). Eluatet ble avdampet og resten ble rekrystallisert fra heksan slik at man fikk 1,77 g 4-[3-(4-acetyl-3-propionyloksy-2-propylfenoksy)propoksy]-3-brom-benzosyre, smeltepunkt 136-137°C.
Eksempel 3
(1) En blanding av 4-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy] - 3-brombenzosyre (2 g), kloroform (20 ml) og tionylklorid (5 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømning i 30 minutter, deretter ble kloroformen avdampet. Resten ble oppløst i aceton (40 ml). Til oppløsningen ble det tilsatt 3-(N,N-dimetylamino)-1-propanol (500 mg) og trietylamin (4 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Det resulterende bunnfallet ble frafiltrert,
og filtratet ble oppkonsentrert. Resten ble kromato-graf ert på en kolonne av silikagel. Eluering ble gjennom-ført med etylacetat og deretter med etylacetat-trietyl-
amin (10:1). Fra eluatet ble oppløsningsmidlet avdampet. Resten ble rekrystallisert fra heksan slik at man fikk krystaller av 3-(N,N-dimetylamino)propyl-4-[3-(4— acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy]-3-brombenzoat (1,8 g), smeltepunkt 71-72°C.
(2) I en blanding av pyridin (5 ml og eddiksyreanhydrid (5 ml) ble det oppløst 3-(N,N-dimetylamino)propyl-4-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy]-3-brombenzoat (1 g). Oppløsningen ble omrørt ved 110-120°C
i ca. 18 timer, etterfulgt av oppkonsentrasjon. Resten ble kromatografert på en kolonne av silikagel. Elueringen ble utført med etylacetat, og eluatet ble inndampet. Det resulterende oljeformige stoffet ble oppløst i eter, hvortil det var tilsatt en eteroppløsning av vannfri oksalsyre. De resulterende krystallene ble samlet ved filtrering, ble vasket med etanol og deretter med isopropyleter, etterfulgt av tørking slik at man fikk 866 mg 3-(N,N-dimetylamino)propyl-4-[3-(4-acetyl-3-acetoksy-2- propylfenoksy)propoksy]-3-brombenzoat-mono-oksalat, smeltepunkt 141-142°C.
Eksempel 4
(1) I metylenklorid (30 ml) ble det oppløst 4-[3-(4-acetyl-3- hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy]-3-brombenzosyre (1,35 g). Til oppløsningen ble det tilsatt dihydropyran (0,9 ml) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (5 mg). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter, hvoretter det ble tilsatt metylenklorid (30 ml). Den resulterende oppløsningen ble vasket med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter med vann, etterfulgt av tørking med natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet, resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografi (utviklingsoppløsningsmiddel: kloroform) slik at man fikk 1,4 g tetrahydropyranyl-4-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy]-3-brombenzoat som et fargeløst oljeformig stoff.
NMR (CDC13)6: 0,88 (3H, t), 2,38 (2H, m) 2,53 (3H, s), 2,62 (2H, t), 2,7-4,1 (2H, m), 4,29 (4H, t), 6,18 (1H, s), 6,47 (1H, d, J=9Hz), 6,91 (1H, d, J= 8Hz), .7,54 (1H, d, J=9Hz), 8,00 (1H, dd, J=2 og 8Hz), 8,23 (1H, d, J=2Hz). (2) I metylenklorid (20 ml) ble det oppløst tetrahydropyranyl-4-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy]-3- brombenzoat (1,4 g). Til oppløsningen ble det tilsatt trietylamin (6 ml) og 4-dimetylaminopyridin (15 mg), hvoretter det dråpevis ble tilsatt eddiksyreanhydrid (5 ml) under isavkjøling. Blandingen ble omrørt i 30 minutter under isavkjøling, hvoretter det ble tilsatt metanol (5 ml). Blandingen fikk stå et øyeblikk, hvoretter det ble tilsatt kloroform (50 ml). Blandingen ble vasket med en 5% vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter med vann, etterfulgt av tørking (natriumsulfat). Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografi slik atman fikk 3 g tetrahydropyranyl-4-[3-(3-acetoksy-4- acetyl-2-propylfenoksy)propoksy]-3-brombenzoat som fargeløst oljeformig stoff.
NMR (CDC13) 6 : 0,87 (3H, t), 2,34 (3H, s), 2,47 (3H, s), 4,29 (4H, t), 6,18 (1H, bred s), 6,79 (1H, d, J=9Hz), 6,90 (1H, d, J=8Hz), 7,78 (1H, dm J=9Hz), 7,99 (1H, dd, J=2 og 8Hz), 8,23 (1H, d, J=2Hz).
(3) I tetrahydrofuran (10 ml) ble det oppløst tetrahydropyranyl-4- [3-(3-acetoksy-4-acety1-2-propylfenoksy)-propoksy]-3-brombenzoat (1,3 g). Til oppløsningen ble det tilsatt IN HC1 (1 ml), blandingen fikk stå ved romtemperatur i en time, etterfulgt av tilsats av kloroform (60 ml). Blandingen ble vasket med vann og tørket med natriumsulfat. Deretter ble oppløsningsmidlet avdampet. Resten ble krystallisert fra isopropyleter, etterfulgt av rekrystallisasjon fra vandig alkohol slik at man fikk
0,7 g 4-[3-(3-acetoksy-4-acetyl-2-propylfenoksy)-propoksy]-3-brombenzosyre som krystaller, smeltepunkt 155-156°C. (4) Ved en fremgangsmåte som ovenfor angitt i (1) til (3) ble det fremstilt 3-[3-(3-acetoksy-4-acetyl-2-propyl-fenoksy)-propoksy]-4-brombenzosyre, smeltepunkt 137-139°C (rekrystallisasjonsoppløsningsmiddel: vandig alkohol).
Eksempel 5
Til en oppløsning av 3-dimetylaminopropyl-4-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy]-3-fluorbenzoat (124 mg) i diklormetan (1 ml), trietylamin (0,5 ml) og 4-dimetylaminopyridin (en katalytisk mengde) ble det tilsatt eddiksyreanhydrid (0,38 ml). Blandingen ble grundig omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt metanol (2 ml), og oppløsningsmidlene ble fjernet ved inndampning under redusert trykk. Resten ble oppløst i kloroform, oppløsningen ble vasket med en oppløsning av mettet natriumhydrogenkarbonat og tørket med natriumsulfat, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Resten ble oppløst i eter, og til oppløsningen ble det tilsatt en mettet oppløsning av oksalsyre i eter inntil det ikke ble dannet mer bunnfall. Bunnfallet ble fjernet ved filtrering og vasket med eter slik at man fikk et hvitt fast stoff bestående av 3-dimetylaminopropyl-4-[3-(3-acetoksy-4-acetyl-2-propylfenoksy)propoksy]-3-fluorbenzoat-monooksalat (18 0 mg). Smeltepunkt 166-167°C.
Eksempel 6
Til en oppløsning av 4-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)propoksy]-3-klorbenzosyre (1,0 g), som var fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i den publiserte europeiske patentsøknad nr. 80.371, trietylamin (4,6 ml), 4-dimetylaminopyridin (8 mg) og diklormetan (6 ml) ble det tilsatt eddiksyreanhydrid (3,1 ml) ved 5-7°C, og blandingen ble grundig omrørt i- 80"minutter. Til reaksjonsblandingen ble det dråpevis tilsatt metanol (5 ml) for å dekomponere over-skuddet av eddiksyreanhydrid.Blandingen ble underkastet oppkonsentrering, det oljeformige restproduktet ble helt i isvann, og bunnfallet ble samlet ved filtrering. Rekrystallisasjon fra etanol-vann ga hvite krystaller av 4-[3-(3-acetoksy-4-acetyl-2-propylfenoksy)propoksy]-3-klorbenzo-syre (975 mg). Smeltepunkt 146-148°C.
Eksempel 7
(1) Til en oppløsning av 4-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)propoksy]-3-brombenzosyre (903 mg) i diklormetan (100 ml) ble det tilsatt konsentrert svovelsyre (5 drå-per), og deretter ble det boblet isobuten inn i blandingen under isavkjøling i 30 minutter. Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 2 dager i en forseglet beholder. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt natriumhydrogenkarbonat, og deretter ble det boblet med nitrogengass
for å fjerne isobutenen. De uoppløselige bestanddelene ble fjernet ved filtrering og filtratet ble underkastet oppkonsentrasjon under redusert trykk. Resten ble opp-løst i etylacetat, oppløsningen ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, og tørket med magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning under redusert trykk og resten ble underkastet rensing med silikagel-flammekromatografi [heksan-etylacetat (9:1)]. Eluatet ble konsentrert under redusert trykk slik at man fikk tert-butyl-4-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy]-3-brombenzoat (660 mg) som et svakt brunt oljeformig produkt.
NMR (CDC13) : 0,90 (3H, t, J=7Hz), 1,29-1,72 (2H, m), 1,56 (9H s), 2,21-2,74 (4H, m), 2,54 (3H, s), 4,28 (2H, t, J=6Hz), 4,30 (2H, t, J=6Hz), 6,48 (1H, d, J=9Hz), 6,88 (1H, d, J=8Hz), 7,57 (1H, d, J=9Hz), 7,90 (1H, dd, J=2 og 8Hz), 8,14 (1H, d, J=2Hz), 12,72 (1H, s). (2) Tert-butyl-4-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-propoksy]-3-brombenzoat (660 mg) ble behandlet tilsvarende eksempel 5 slik at man fikk tert-butyl-4-[3-(3-acetoksy-4-acetyl-2-propylfenoksy)propoksy]-3-brombenzoat (610 mg) som et svakt brunt, oljeformig produkt.
NMR (CDC13)6: 0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,32-1,70 (2H, m), 1,57 (9H, s), 2,20-2,65 (4H, m), 2,33 (3H, s), 2,45 (3H, s), 4,13-4,40 (4H, m), 6,78 (1H, d, J=9Hz), 6,86 (1H, d, J=8Hz), 7,67 (1H, d, J=9Hz), 7,88 (1H, dd, J=2 og 8Hz), 8,13 (1H, d, J=2Hz).
(3) Til en oppløsning av tert-butyl-4-[3-(3-acetoksy-4-ace-tyl-2-propylfenoksy)propoksy]-3-brombenzoat (1,5 g) i dioksan (10 ml) ble det tilsatt en avkjølt oppløsning av 2N hydrogenklorid i dioksan (10 ml) ved 20°C under omrøring. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 3 0 minutter. Til blandingen ble det ytterligere tilsatt en avkjølt oppløsning av 2N hydrogenklorid i dioksan (10 ml). Blandingen ble omrørt i 1,5 timer og underkastet konsentrasjon under redusert trykk. Resten ble oppløst i kloroform (30 ml), og opp-løsningen ble vasket med vann (30 ml) og tørket med
magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og resten ble oppløst i isopropyleter. Opp-løsningen ble behandlet med aktivt kull, og til oppløs-ningen ble det tilsatt heksan slik at man fikk krystaller. Krystallene ble samlet ved filtrering, underkastet silikagel-kolonnekromatografi og underkastet rekrystallisasjon fra vandig etanol slik at man fikk fargeløse
krystaller av 4-[3-(3-acetoksy-4-acetyl-2-propylfenoksy)-propoksy]-3-brombenzosyre (0,35 g). Smeltepunkt 154-156°C.
Eksempel 8
En blanding av 3-[3-(3-acetoksy-4-acetyl-2-propylfenoksy)-propoksy]-3-brombenzosyre (200 mg), kloroform (2 ml) og tionylklorid (0,4 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømning i 20 minutter og oppkonsentrert. Toluen ble tilsatt til resten, etterfulgt av inndampning. Til resten ble det tilsatt aceton (5 ml) og 3-dimetylaminopropanol (300 mg) og blandingen ble oppvarmet under tilbakestrømning i 0,5 timer. Bunnfallet ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble oppkonsentrert. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi og den eluerte oljen ble oppløst i eter. Til opp-løsningen ble det tilsatt en oppløsning av oksalsyre slik at man fikk 200 mg 3-dimetylaminopropyl-4-[3-(3-acetoksy-4-acetyl-2-propylfenoksy)propoksy]-3-brombenzoat-mono-oksalat. Smeltepunkt 141-142°C.
Eksempel 9
En blanding av 4-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-propoksy]-3-fluorbenzosyre (700 mg), diklormetan (25 ml), trietylamid (2 ml), eddiksyreanhydrid (2 ml) og 4-dimetyl-aminopyrridin (katalyttisk mengde) ble omrørt fra isav-kjøling til romtemperatur i 6,5 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt metanol (2 ml), og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Etter oppkonsentrasjon ble vann tilsatt til resten. Fast materiale ble utvunnet ved filtrering og underkastet rekrystallisasjon fra vandig metanol, slik at man fikk krystaller av 4-[3-(3-acetoksy-4-acetyl-2-propylfenoksy)propoksy]-3-fluorbenzosyre (723 mg). Smeltepunkt 144-145°C.
Claims (10)
1.
Fremgangsmåte til fremstilling av et benzosyrederivat av formelen:
lo 2 hvor R står for en laverealkylgruppe, R star for en even
tuelt beskyttet karboksylgruppe og X står for et halogen eller et salt derav, karakterisert ved at den innbefatter at en forbindelse av formelen:
hvor R 2 og X har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, får reagere med et acyleringsmiddel av formelen:
hvor R har den ovenfor angitte betydning, og Y står for en gruppe som avspaltes når forbindelsen acyleres.
2 .
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R er metyl.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R 2er en karboksylgruppe.
4 .
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R 2er en gruppe representert ved formelen:
hvor n står for et helt tall fra 2-4, R3 og R4 står uavhengig av hverandre for hydrogen eller C, -,-alkyl, og R 3og R 4 kan sammen med nabo-nitrogenatomet danne en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring.
5 .
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at X er brom.
6.
Fremgangsmåte til fremstilling av et benzosyrederivat av formelen:
lo 2 1 hvor R står for en laverealkylgruppe, R står for en beskyt
tet karboksylgruppe og X står for et halogen eller et salt derav, karakterisert ved at en forbindelse av formelen:
hvor R" <*> " og X har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, underkastes en reaksjon for innføring av en beskyttelsesgruppe på karboksylgruppen.
7.
Fremgangsmåte til fremstilling av et benzosyrederivat av formelen:
hvor R"*" står for en laverealkylgruppe, X står for et halogen eller et salt derav, karakterisert ved at den innbefatter at en forbindelse av formelen:
hvor R 1 og X har de ovenfor angitte betydninger, R <2> " står en karboksylgruppe beskyttet ved hjelp av beskyttelsesgruppen (R 5 1), underkastes en reaksjon for å fjerne beskyttelses-5 1
gruppen (R ) .
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at R"*" er metyl.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at X er brom.
10.
Fremgangsmåte til fremstilling av et benzosyrederivat av formelen:
hvor R"1" står en laverealkylgruppe og X står for et halogen eller et salt derav, karakterisert ved at den innbefatter at en forbindelse av formelen:
hvor X har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, underkastes en reaksjon for å innføre en beskyttelsesgruppe (R 5 1) på karboksylgruppen slik at man får en forbindelse av formelen:
hvor X har den ovenfor angitte betydning og R 2 " star for en beskyttet karboksylgruppe, ved å la den slik fremstilte forbindelsen reagere med et acyleringsmiddel av formelen:
hvor R"^ har den ovenfor angitte betydning og Y står for en gruppe som avspaltes når forbindelsen acyleres, slik at man får en forbindelse av formelen:
12"
hvor R , R og X har de ovenfor angitte betydninger, deretter underkastes den fremstilte forbindelsen en reaksjon for å fjerne beskyttelsesgruppen (R 5 1).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1984/000520 WO1986002636A1 (fr) | 1984-10-30 | 1984-10-30 | Derives de l'acide benzoique et procede de preparation |
| JP60213578A JPS61267539A (ja) | 1984-10-30 | 1985-09-25 | 安息香酸誘導体およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO854219L true NO854219L (no) | 1986-05-02 |
Family
ID=26425072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO854219A NO854219L (no) | 1984-10-30 | 1985-10-22 | Benzosyrederivater og fremstilling derav. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4714774A (no) |
| EP (1) | EP0181125A3 (no) |
| CN (1) | CN85107954A (no) |
| DK (1) | DK491785A (no) |
| GR (1) | GR852604B (no) |
| NO (1) | NO854219L (no) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3068213D1 (en) * | 1979-09-05 | 1984-07-19 | Glaxo Group Ltd | Phenol derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4567201A (en) * | 1981-11-25 | 1986-01-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Diphenoxypropane derivatives and compositions of antiasthmatic and antiinflammatory agents thereof |
| DE3464903D1 (en) * | 1983-04-21 | 1987-08-27 | Merck Frosst Canada Inc | Leukotriene antagonists |
-
1985
- 1985-10-22 NO NO854219A patent/NO854219L/no unknown
- 1985-10-24 EP EP85307684A patent/EP0181125A3/en not_active Withdrawn
- 1985-10-25 DK DK491785A patent/DK491785A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-25 US US06/791,543 patent/US4714774A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-29 GR GR852604A patent/GR852604B/el unknown
- 1985-10-30 CN CN85107954A patent/CN85107954A/zh not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK491785A (da) | 1986-05-01 |
| GR852604B (no) | 1986-03-04 |
| EP0181125A2 (en) | 1986-05-14 |
| EP0181125A3 (en) | 1986-08-20 |
| DK491785D0 (da) | 1985-10-25 |
| US4714774A (en) | 1987-12-22 |
| CN85107954A (zh) | 1986-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1265517A (fr) | DERIVES DE L'ACIDE .alpha.-[OXO-2 HEXAHYDRO-2,4,5,6,7, 7A THIENO (3,2-C) PYRIDYL-5] PHENYL ACETIQUE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION THERAPEUTIQUE | |
| US3484445A (en) | Derivatives of chromone-2-carboxylic acid | |
| EP0101330B1 (en) | 2-quinolone derivatives | |
| EP0143952B1 (en) | Substituted cinnamyl-2,3-dihydrobenzopyrans and cinnamylphenols useful as anti-inflammatory agents | |
| EP0299457B1 (en) | Novel benzothiophenes having antiallergic activity and both novel and other selected benzothiophenes having activity for treating acute respiratory distress syndrome | |
| JPH07149763A (ja) | 新規なベンゾチオフェンおよびベンゾフラン誘導体 | |
| EP0094102B1 (fr) | Nouveaux dérivés de 1-(1-cyclohexénylméthyl) pyrrolidine et leur procédé de préparation | |
| US4057641A (en) | Method of treating inflammation with 2-(2,3-dihydro-2-isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)propionic acid | |
| JPH0222059B2 (no) | ||
| EP0150291A1 (en) | Substituted 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofurans and 6-hydroxy-2,3-dihydrobenzopyrans and analogues thereof useful as anti-inflammatory agents | |
| US4473583A (en) | Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them | |
| EP0088734B1 (en) | A novel ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrolyl-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6212795B2 (no) | ||
| JPS6399057A (ja) | グリシン誘導体 | |
| JPH07103105B2 (ja) | インドール誘導体及びその製造方法 | |
| US3948955A (en) | 4'-Carboxy-flavone | |
| US4714774A (en) | Benzoic acid derivatives and their production | |
| US4624949A (en) | Dibenzo[b,d]thiopyran derivatives, pharmaceutical composition and use | |
| JPS6183179A (ja) | 新規フラボン誘導体 | |
| EP0180416A2 (en) | Benzoic acid analogues and their production | |
| US5409952A (en) | Heterocyclic compounds: 2-styryl-4H-1-benzopyran-4-ones | |
| LU86706A1 (fr) | Nouveaux derives du benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene,leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| NO855138L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av benzosyrederivater. | |
| US4042708A (en) | Pharmaceutical compositions containing 4-carboxy-flavones | |
| KR890002638B1 (ko) | 4H-벤조 [4, 5] 사이클로헵타 [1, 2-b] 티오펜 유도체의 제조방법 |