NO860230L - 1,6-naftyridin-2(1h)-oner med kardiotonisk aktivitet og fremgangsmaate for deres fremstilling. - Google Patents

1,6-naftyridin-2(1h)-oner med kardiotonisk aktivitet og fremgangsmaate for deres fremstilling.

Info

Publication number
NO860230L
NO860230L NO860230A NO860230A NO860230L NO 860230 L NO860230 L NO 860230L NO 860230 A NO860230 A NO 860230A NO 860230 A NO860230 A NO 860230A NO 860230 L NO860230 L NO 860230L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
naphthyridin
methyl
formula
prepared
Prior art date
Application number
NO860230A
Other languages
English (en)
Inventor
George Yohe Lesher
Baldev Singh
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NO860230L publication Critical patent/NO860230L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår l,6-naftyridin-2(lH)-oner med kardiotonisk aktivitet, fremgangsmåter for deres fremstilling samt mellomprodukter som kan brukes i nevnte fremgangsmåte. I US patent 4.415.580 beskrives som kardiotoniske midler 5-(laverealkyl)-l,6-naftyridin-2(lH)-oner (I) og fremgangsmåter for deres fremstilling ved at man reagerer et 5-lavere-alkanoyl)-6-metyl-2(lH)-pyridinon med en di-(laverealkyl) f ormamid-di-(laverealkyl)acetal, noe som gir et 5-(laverealkanoyl)-6-[2-(di-lavere-alkylamino)etenyl]-2(lH)-pyridinon (II) som deretter reageres med formamidin eller ammoniakk eller et salt av en slik forbindelse, hvorved man får fremstilt forbindelser med formel I.
Czuba et,,al., Pol. J. Chem. 52j_ 2369-76 (1978) beskriver som mellomprodukter ~4-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on og 4-hydrazino-l,6-naftyridin-2(lH)-on. Nevnte_ referanse beskriver også fremstillingen av 4-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on ved å oppvarme 2,4-dibrom-l,6-naftyridin med 20% hydrobromsyre foruten fremstillingen av 4-hydrazino-l,6-naftyridin-2(lH)-
on ved å oppvarme 4-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on med hydrazin.
Paudler et al;, ~J. Heterocyclic Chem. : 2_ (4), .393-398 (1965) viser syntesen
og NMR-spektra av forskjellige 4-substituerte 1,6-naftyridiner, f.eks. reaksjonen mellom 4-hydroksy-l,6-naftyridin med POBr3 og POCI3, hvorved man får fremstilt 4-brom-l,6-naftyridin eller 4-klor-l,6-naftyridin, henholdsvis. Det er også vist reaksjonen mellom 4-brom-l,6-naftyridin og dimetylamin for derved å få fremstilt 4-dimetylamino-l,6-naftyridin, og reaksjonen mellom 4-klor-l,6-naftyridin og piperidin eller hydrazin, noe som gir" 4-(l-piperidinyl)-l,6-naftyridin eller .4-hydrazino-1,6-naftyridin, henholdsvis.■■ :'; r..i:• ■ r;•- for ^ ; ;;'> •
US patent 3.993.656 viser forskjellige substituerte l,8-naftyridin-2(lH)-oner med bronkodilaterende og hypotensive egenskaper, blant annet 6-(2-imidazolyl)-l,8-naftyridin-2(lH)-on og denne forbindelses fremstilling fra 2-amino-6-(2-imidazolyl)-l,8-naftyridin.
Foreliggende oppfinnelse angår 5-[lH-(5-leddet-N-aromatisk-heteryl)-l-yl]-7-R'-l,6-naftyridin-2(lH)-oner med formel I eller deres syreaddisjonssalter eller kationiske salter, hvor R er hydrogen, halogen eller laverealkyl, R' er hydrogen eller metyl, Rj er hydrogen», laverealkyl, hydroksymetyl, halogen, trifluormetyl, nitro eller fenyl, Z ér N, C-H, C-(laverealkyl), C-halogen, C-hyd rok sym etyl eller C-fenyl, og Y er N, C-H, C-halogen, C-(laverealkyl) eller C-NO2, og hvor minst en av gruppene Y eller Z er N. Forbindelser med formel I kan brukes som kardiotoniske midler slik dette kan bestemmes ved standard farmakologiske bedømmelsesmetoder.
Et kardiotonisk preparat for å øke hjertets sammentrekningsevne innbefatter et farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel og som aktiv komponent, en kardiotonisk effektiv mengde av et 5-[lH-(5-leddet-N-heteryl)-l-yl)]-7-R'-l,6-naftyridin-2(lH)-on med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller kationisk salt av en slik forbindelse. Man kan øke hjertets sammentrekningsevne hos en pasient som krever slik behandling ved å tilføre oralt eller parenteralt i fast eller flytende doseringsform en slik pasient en kardiotonisk effektiv mengde av et 5-[lH-(5-leddet-N-heteryl)-l-yl]-7-R'-l,6-naftyridin-2(lH)-on med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller kationisk salt av en slik forbindelse.
Foreliggende oppfinnelse angår også 5-X-7-R'-l,6-naftyridin-2(lH)-oner med formel II eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter eller kationiske salter av slike forbindelser, hvor X er brom, klor eller hydrazino, og R' er hydrogen eller , metyl. Forbindelser med formel II hvor X er brom eller klor, kan brukes som kardiotoniske midler slik dette kan bestemmes ved standard farmakologiske metoder, og kan brukes i kardiotoniske preparater for å øke hjertets sammentrekningsevne på samme måte som forbindelser med formel I, og kan dessuten brukes som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel I. Forbindelsen hvor X er brom, er foretrukket når forbindelsen brukes som et mellomprodukt. Forbindelsen med formel II hvor X er hydrazino, kan brukes som et mellomprodukt for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor Y er N, Z er C-H og R' er hydrogen eller metyl.
Oppfinnelsen -angår -videre 2-[2-(di-laverealkylamino)-l-propenyl]-6-metoksy-3-pyridinkarbonitriler med .formel Illa . :
eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor R2 og R3 hver er en laverealkylgruppe.
Man kan. reagere hydrogenbromid eller hydrogenklorid med 2-[2-(di-laverealkylamino) -l-propenyl]-6-metoksy-3-pyridinkarbonitril for derved å få fremstilt 5-(br6m'r eller? klor)-2^metoksy-7-métyl-l-j6i-haftyridin ' og behandle Unevnte 2-metoksyforbindelse med vandig ..natrium-...eller, kalium-hydroksydoppløsning, noe ;.som; . gir 5-(brom- eller klor)-7-metyl-l,6-naftyridin-2(lH)-on.
Mellomprodukter for forbindelsene med formel I er 5-X-7-R'-l,6-naftyridin-2(lH)-oner med formel II
hvor X er brom, klor eller hydrazino, og R' er hydrogen eller metyl. En foretrukken forbindelse med formel II som et mellomprodukt, er forbindelsen hvor X er brom og R' er hydrogen eller metyl. Forbindelsen med formel II hvor X er hydrazino, kan brukes som et mellomprodukt for fremstilling av forbindelser med formel I hvor Y er N og Z er C-H. Mellomprodukter for forbindelser med formel II hvor X er brom eller klor og R' er hydrogen, er l,6-dihydro-2-[2-(di-laverealkylamino)etenyl] - 6-okso-3-pyridinkarbonitriler med formel III
eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor R2 og R3 hver er laverealkyl.
Reaksjonen mellom hydrogenbromid eller hydrogenklorid og 1,6-dihydro-2- [2-(di-laverealkylamino)-etenyl] -6-okso-3-pyridinkarbonitril med formel III gir et 5-brom(eller klor)-7-R'-l,6-naftyridin-2(lH)-on med formel II hvor X er brom eller klor og R' er hydrogen.
Mellomproduktet for fremstilling av forbindelse med formel II hvor X er brom eller klor og R' er metyl, er 2- [2-di-laverealkylamino)-l-propenyl] - 6-metoksy-3-pyridinkarbonitriler med formel Illa eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor R2 og R3 hver er laverealkyl.
Reaksjonen mellom" 6-metoksy-2-metyl-3-pyridinkarbonitril og N,N-(di-laverealkyl)acetamid-dimetylacetal gir et 2-[2-(di-laverealkylamino)-l-propenyl-6-metoksy-3-pyridinkarbonitril med formel Illa, og en reaksjon mellom denne forbindelsen og hydrogenbromid eller hydrogénklorid fulgt av alkalisTc hydrolyse av det resulterende 5-(brom eller klor)-2-metoksy-7-metyl-l,6-naftyridin gir et 5-(brom eller-klor)-7-metyl-l,6-naftyridin-2(lH)-on med formel II hvor R' er metyl.
Reaksjonen mellom 5-brom(eller klor)-7-R'-l,6-naftyridin-2(lH)-on og en lH-(5-leddet-N-aromatisk)-heterylforbindelse med formel IV
hvor Y, Z, R', Rj og R er som definert i formel I, gir et 5-[lH-(5-leddet-N-aromatisk-heteryl)-l-yl] -7-R'-l,6-naftyridin-2(lH)-on med formel En reaksjon mellom et l,6-dihydro-2-metyl-6-okso-3-pyridinkarbonitril og et bis(di-laverealkylamino)-t-butoksymetan med formel V
gir - et r'l,"6-dihydro-2- [2-(di-laverealkylamino)-etenyl] -6-okso-3-pyridinkarbonitril med formel III.
Reaksjon mellom et 5-brom(eller klor)-7-R'-l,6-naftyridin-2(lH)-on (formel II hvor X er brom eller klor og R' er hydrogen eller metyl) med hydrazin, da spesielt hydrazinhydrat, gir det tilsvarende 5-hydrazino-7-R'-l,6-naftyridin-2(lH)-on (formel II, hvor X er hydrazino og R' er hydrogen eller metyl).
Reaksjonen mellom et 5-hydrazino-7-R'-l,6-naftyridin-2(lH)-on (formel II hvor X er hydrazino og R' er hydrogen eller metyl) og 1,1,3,3-tetrametoksypropan, gir et 5-(lH-pyrazol-l-yl)-7-R'-l,6-naftyridin-2(lH)-on med formel I hvor Y er N, Z er C-H, R' er hydrogen eller metyl, og R^ og R er .hver hydrogen.
Foretrukne forbindelser med formel I er de hvor Y er CH, når Z er N, Ri og R er hver hydrogen eller metyl, og R' er hydrogen, eller Y er N når Z er CH, R' er hydrogen og Rj og R er hver hydrogen, eller Y og Z
er hver N, når R', Rj og R hver er hydrogen.
Med begrepet "laverealkyl" slik det brukes her, f.eks. i forbindelse med R eller Rj i formel I, eller i forbindelse med C-(laverealkyl) i forbindelse med Z eller Y i formel I, eller i forbindelse med R2 eller R3 i formlene III, Illa og IV, er alkylradikaler med fra 1-4 karbonatomer som kan være rette eller grenede, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl- sek-butyl, tert-butyl eller isobutyl.
Med begrepet "halogen" slik det brukes her, f.eks. i forbindelse med R eller Rj i formel I, eller i C-halogen i forbindelse med Y eller Z i formel I, forstås fortrinnsvis brom eller klor.
Forbindelsene med formlene I og II kan brukes både i den frie baseformen og i form av syreaddisjonssalter, og begge former ligger innenfor oppfinnelsen. Syreaddisjonssaltene er ofte mer hensiktsmessige å bruke, og i praksis vil bruken av saltformen være det samme som bruken av baseformen. Syrer som kan brukes for å fremstille syreaddisjonssalter av forbindelser med formlene I og II, innbefatter fortrinnsvis de som når de kombineres med den frie basen, gir farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er relativt ufarlige i dyreorganismer i farmasøytiske doser av saltene, slik at de fordelaktige kardiotoniske egenskaper som forefinnes i den frie basen ikke tilsidesettes av effekter som kan tilskrives anionene. Passende farmasøytisk akseptable salter som ligger innenfor oppfinnelsen, er de som er fremstilt ved hjelp av mineralsyrer såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre, eller organiske syrer såsom melkesyre, eddiksyre, sitronsyre, tartarsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksylsulfaminsyre, kininsyre og liknende, som henholdsvis gir hydrokloridet, hydrobromidet, . sulfatet, fosfatet, sulfamatet, laktatet, acetat, citratet, tartratet, metansulfonatet, etansulfonatet, benzensulfo-natet, p-toluensulfonatet, cykloheksylsulfamatet og kinatet.
Syreaddisjonssalter av nevnte basiske forbindelser med formlene I og II, kan enten fremstilles ved å oppløse den frie basen i en vandig eller vandig-alkoholisk oppløsning eller et annet egnet oppløsningsmiddel som inneholder den passende syre, hvoretter man isolerer saltet ved å fordampe oppløsningen. Man kan også reagere den frie basen og syren i et organisk oppløsningsmiddel, og i et slikt tilfelle vil saltet direkte skille seg ut eller kan oppnås ved konsentrere oppløsningen.
Skjønt farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelser med formlene I og II er foretrukket, så ligger alle typer syreaddisjonssalter innenfor oppfinnelsen. Alle slike syreaddisjonssalter kan brukes som en kilde for fremstilling av den frie baseformen selv om et spesielt salt som sådan bare er ønskelig som et mellomprodukt, f.eks. når saltet blir dannet for det formål. å rense forbindelsen eller å identifisere den, eller når saltet brukes som et mellomprodukt. for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt" salt . ved en ioneutbyttingsmétode;
Andre farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelse med formlene I og II, er dé hvis kationiske salter er fremstilt fra sterke uorganiske eller organiske baser, f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, mono-basisk eller dibasisk laverealkylaminer, tetra-(laverealkyl)ammonium-hydroksyder etc.
Molekylstrukturen på forbindelser med formlene. I, II, III, Illa. og IV ble fastslått på basis av deres infrarøde, ultrafiolette, kjernemagnetiske resonans og ihiassespektra, og ved en overensstemmelse mellom beregnede og funnede verdier ved elementæranalyse, samt ved deres fremstillings-måte.
Fremgangsmåten for fremstilling og bruk av den foreliggende oppfinnelse vil nå generelt bli beskrevet slik at man lettere vil kunne forstå oppfinnelsen.
Reaksjonen mellom et l,6-dihydro-2-metyl-6-okso-3-pyridinkarbonitril og et bis(di-laverealkylamino)-t-butoksymetan for fremstilling av 2-[2-(di-lavere alkylami no)eteny 1] -1,6-d ihydro-6 -okso-3- pyridink arbonitr il med formel III, kan utføres ved å oppvarme reaktantene til temperaturer mellom 1,00"C og 160"C, fortrinnsvis i et egnet aprotisk oppløsningsmid-del. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved at reaktantene kokes under tilbakeløp i dimetylformamid eller dioksan (p-dioksan), fortrinnsvis ved å bruke bis(dimetylamino)-t-butoksymetan.
Mellomproduktene, dvs. bis(di-laverealkylamino)-t-butoksymetaner med formel V, er kjente forbindelser eller kan fremstilles på vanlig kjent måte.
Alternativt kan forbindelser med formel III hvor de laverealkylgruppene R2 og R3 har fra 2-4 karbonatomer, hensiktsmessig fremstilles ved at forbindelsen med formel III hvor R2 og R3 hver er metyl, kokes under tilbakeløp med et overskudd av et passende amin med formelen R2R3NH i en alkanol, fortrinnsvis metanol.
Fremstillingen av nevnte mellomprodukt, l,6-dihydro-2-metyl-6-okso-3-pyridinkarbonitril er vist Ciba-Geigy AG, tysk patentpublikasjon 2.256.288, publisert 24. mai 1973. 3-aminokrotononitril reageres med 3-etoksyakrylsyreklorid ved -15" C til -10° C i en blanding av pyridin, tetrahydrofuran og dimetylformamid, hvoretter reaksjonsblandingen behandles med vann. Som vist i det etterfølgende kan l,6-dihydro-2-metyl-6-okso-3-pyridinkarbonitril hensiktsmessig fremstilles ved at en blanding av 3-aminokrotonnitril og metylpropiolat kokes under tilbakeløp i dimetylformamid.
Reaksjonen mellom 6-metoksy-2-metyl-3-pyridinkarbonitril og di(laverealkyl)-acetamid-dimetylacetal for fremstilling av 2- [2-(di-lavereakyl-amino)-l-propenyl)]-6-metoksy-3-pyridinkarbonitril med formel Illa, kan utføres ved at man oppvarmer reaktanten i et egnet aprotisk oppløsnings-middel, fortrinnsvis dimetylformamid, mellom 120-140°C, fortrinnsvis ved å bruke dimetylacetamid-dimetylacetal.
Reaksjonen .mellom hydrogenbromid eller hydrogenklorid og 2-[2-(di-laverealkylamino)etenyl] -l,6-dihydro-6-okso-3-pyridin-karbonitril med formel III for fremstilling av 5-brom(eller klor)-l,6-naftyridin-2(lH)-on med formel II, hvor X er brom eller klor og R' er hydrogen, utføres ved å boble gassformet hydrogenbromid eller hydrogenklorid inn i en avkjølt og omrørf oppløsning inneholdende forbindelsen med formel II i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. en blanding av kloroform og eddiksyre, hvoretter man omrører reaksjonsblandingen ved romtemperatur.
Reaksjonen av hydrogenbromid eller hydrogenklorid med 2-[2-(di-laverealkylamino)-l-propenyl] -6-metoksy-3-pyridinkarbonitril med formel Illa for fremstilling av 5-brom(eller klor)-2-metoksy-7-metyl-l,6-naftyridin utføres som beskrevet i det foregående avsnitt, hvoretter 2-metoksyforbindelsen behandles med vandig natrium- eller kalium-hydrqksydoppløsning ved romtemperatur, noe som gir 5-brom(eller klor)-7-metyl-l,6-naftyridin-2(lH)-on med formel II, hvor X er brom eller klor og R* er metyl.
Reaksjonen mellom 5-brom(eller klor)-7-R'-l,6-naftyridin-2(lH)-on og en lH-(5-léddet-N-aromatisk)-heterylforbindelse med formél IV for fremstilling;, av . 5-[lH-(5-leddet-N-aromatisk-heteryl)-l-yl] -7-R'-l,6-naftyridin-2(1H)-on med formel I utføres .ved å oppvarme reaktantene til temperaturer mellom 125°C og 225°C, fortrinnsvis mellom 140°C og 180°C, i et egnet inert, oppløsningsmiddel i et nærvær eller fravær av en syreakseptor. Illustrerende oppløsningsmidler. kan være dimetylformamid, N-metylpyrrolidinon- og som syreakseptorer . kan man bruke vannfritt kaliumkarbonat, riatriummetoksy, natriumhydrid og liknende. Reaksjonen utføres fortrinnsvis: ved å bruke N-metylpyrrolidinon som oppløsningsmiddel og ved å bruk fra to til fire gangers overskudd, fortrinnsvis tre gangers overskudd av lH-(5-leddet-N-aromatisk)-heterylforbindelse med formel IV pr. mol av 5-brom-7-r'-l,6-naftyridin-2(lH)-on i fravær av en syreakseptor.
De intermediære lH-(5-leddet-N-aromatisk)-heterylforbindelser med formel IV er kjente forbindelser som kan fremstilles på vanlig kjent måte eller er kommersielt tilgjengelige.
Reaksjonen mellom 5-hydrazino-7-R'-l,6-naftyridin-2(lH)-on med 1,1,3,3-tetrametoksypropan for fremstilling av 5-(lH)-pyrazol-l-yl)-7-R'-l,6-naftyridin-2(lH)-on utføres ved å oppvarme reaktanten i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. etylenglykol ved temperaturer mellom 150"C og 200 °C, fortrinnsvis mellom 160 °C og 180 °C.
5-hydrazino-7-R'-l,6-naftyridin-2(lH)-on fremstilles hensiktsmessig ved å oppvarme 5-brom(eller klor)-7-R'-l,6-naftyridin-2(lH)-on med hydrazin - hydrat.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten at denne er begrenset til disse. 1. 2- [ 2-( dimetylamino) etenyl] - l, 6- dihydro- 6- okso- 3- pyridinkarbonitril En omrørt blandingen inneholdende 6,7 g l,6-dihydro-2-metyl-6-okso-3-pyridinkarbonitril i 100 ml dimetylformamid ble raskt tilsatt 11,5 ml bis(dimetylamino)-t-butoksymetan, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under omrøring i 3 timer ved 110 "C. Etter at en tynnsjiktkromatografianalyse hadde vist at noe av utgangsmaterialet var tilstede, ble ytterligere 2,3 ml bis(dimetylamino)-t-butoksymetan tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under omrøring og tilbakeløp i 90 minutter, hvoretter den ble avkjølt til romtemperatur og hensatt over natten. Blandingen ble avkjølt, og det utfelte produkt ble frafiltrert, vasket med avkjølt etanol og tørket i vakuumovn ved 90 °C, noe som ga 8,2 g 2-[2-(dimetylamino)etenyl] -l,6-dihydro-6-okso-3-pyridinkarbonitril, smeltepunkt 298-300 -C.
Det ovennevnte mellomproduktet, dvs. l,6-dihydro-2-metyl-6-okso-3-pyridinkarbonitril ble fremstilt på følgende måte:
En blanding inneholdende 85% 3-amino-2-butennitril og 8,4 g metyl - propiolat ble oppvarmet på et dampbad i ca. 15 minutter, hvorved man fikk en kraftig eksotermisk reaksjon. Ytre oppvarming ble stoppet inntil reaksjonen stoppet av seg selv. Blandingen ble så tilsatt 25 ml dimetylformamid, den ble så kokt under tilbakeløp i 8 timer, avkjølt til romtemperatur og hensatt over natten. Det faste produkt ble frafiltrert, vasket med etanol og tørket i en vakuumovn ved 90 °C, noe som ga 3,4 g l,6-dihydro-2-metyl-6-okso-3-pyridinkarbonitril, smeltepunkt >300°C. Syreaddisjonssalter av 2- [2-(dimetylamino)etenyl] -l,6-dihydro-6-okso-3-pyridinkarbonitril kan hensiktsmessig fremstilles ved at en blanding av 2 g 2-[2-(dimetylamino)etenyl]-l,6-dihydro-6-okso-3-pyridinkarbonitril i ca. 40 ml metanol eller etanol, tilsettes en passende syre, f.eks. metansulfonsyre, konsentrert sulfonsyre, konsentrert fosforsyre, til en pH mellom 2 og 3, avkjøle blandingen etter delvis fordampning og frafiltrerer det utfelte produkt, dvs. dimetansulfonatet, sulfatet, fosfatet, etc. henholdsvis. 2. 2- [ 2-( dietylamino) etenyl] - l, 6- dihydro- 6- okso- 3- pyridinkarbonitril, smeltepunkt 218-220°C, ble fremstilt ved at 2-[2-(dimetylamino)etenyl]-l,6-dihydro-6-okso-3-pyridinkarbonitril ble kokt under tilbakeløp med et 3-4 molart overskudd av dietylamin i ca. 70 timer, reaksjonsblandingen ble avkjølt, og det utfelte produkt ble frafiltrert, omkrystallisert fra isopropylalkohol og tørket i en vakuumovn ved 90 °C.
Videre: kan . 2- [2-(dietylamino)etenyl] -l,6-dihydro-6-okso-3-pyridinkarbonitril fremstilles' vedå bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1, . idet man anvender en molar ekvivalent mengde av bis(dietylamino)-t-butoksymetan'istedenfor bis(dimetylamino)-t-butoksymetan. 3. 2- [ 2-( di- n- propylamino) etenyl] - l, 6- dihydro- 6- okso- 3- pyridinkarbonitril, smeltepunkt 154-155° C, ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2, men ved å bruke et overskudd av di-n-propylamin istedenfor dietylamin.
4: 5- brom- l, 6- naftyridin- 2( lH)- on ; :' "-'r- • - - Hydrogenbromid ble boblet i ca. 25 minutter inn i en omrørt suspensjon inneholdende 9,5 g 2-[2-(dimetylamino)etenyl]-l,6-dihydro-6-okso-3-
pyridinkarbonitril i 400 ml kloroform avkjølt i et isbad. Reaksjonsblandingen ble omrørt i et isbad i en time, oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. En tynnsjiktkromatografianalyse som brukte 7:2:1 av en blanding av dietyleter:metanol:trietylamin viste bare utgangsmaterialet og ikke noe sluttprodukt. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 150 ml eddiksyre og hydrogenbromid ble boblet inn i reaksjonsblandingen ved romtemperatur under omrøring, hvorved blandingen ble lysgul. Den ble så omrørt ved romtemperatur over natten og konsentrert i et roterende fordampningsapparat til tørrhet. Resten ble omrørt i et isbad med ca. 300 ml 10% vandig kaliumkarbonat. Produktet ble oppsamlet ved å filtrere blandingen gjennom en sintret glasstrakt, vasket med vann og tørket i vakuumovn ved 50°C, noe jom ga 10,5 g 5-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on, smeltepunkt 278-280 °C.
I etterfølgende forsøk ble reaksjonen gjennomført ved å starte med en blanding av kloroform og eddiksyre på følgende måte: En blanding inneholdende 40 g 2-[2-(dimetylamino)etenyl] -l,6-dihydro-6-okso-3-pyridinkarbonitril, 400 ml kloroform og 202 ml eddiksyre ble avkjølt på et isbad, ble så gjennomboblet hydrogenbromid i 45 minutter, hvorved reaksjonsblandingen forandret seg fra mørkegul til hvit. Den ble så omrørt i et isbad i 15 minutter, oppvarmet til romtemperatur og så omrørt ved romtemperatur over weekenden. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med kloroform og tørket i en vakuumovn ved 60 °C. Dette ga 83 g fast produkt som inneholdt noe uorganisk materiale. Produktet ble utrørt i vann sammen med konsentratet som ble oppnådd ved å fordampe moderluten på et roterende fordampningsapparat, og hele blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Produktet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuumovn ved 90°C, noe som ga 41,2 g 5-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on, smeltepunkt 272-274 °C.
Syreaddisjonssalter av 5-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on kan hensiktsmessig fremstilles ved å tilsette en blanding av 2 g 5-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on og 40 ml vandig metanol en passende syre, f.eks. metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre, til en pH på ca. 2-3, hvoretter man avkjøler blandingen etter delvis fordampning og frafiltrerer bunnfallet, dvs. dimetansulfonatet, sulfatet, fosfatet henholdsvis. Videre kan syreaddisjonssaltet hensiktsmessig fremstilles i en vandig oppløsning ved å tilsette vann under omrøring til molar ekvivalente mengder av 5-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on og en passende syre, f.eks. melkesyre eller saltsyre, noe som henholdsvis gir monolaktatet eller monohydrokloridsaltet i vandig oppløsning.
Kationiske salter. av 5-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on kan hensiktsmessig fremstilles ved en reaksjon med en ekvivalent mengde av en passende base, f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller tetrametyl-åmmoniumhydroksyd, noe som gir henholdsvis natrium-, kalium- eller tetrametylammoniumsaltet. Saltene blir fremstilt i oppløsning eller i fast form ved å suspendere ekvivalente mengder av 5-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on og en base i vann eller en blanding av vann og metanol, hvorved man danner en oppløsning av saltet, eller ved å fordampe oppløsningsmidlet fra oppløsningen noe som gir saltet i fast form.
5. 5- klor- 4, 6- naftyridin- 2( lH)- on ------
'Denne: forbindelse ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 4, men ved å bruke en molar ekvivalent mengde av hydrogenklorid istedenfor hydrogenbromid, hvorved man kan få fremstilt 5-klor-l,6-naftyridin-2(lH)-on.
6. 5-( lH- imidazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on
En oppløsning inneholdende 15 g imidazol oppløst i 200 ml dimetylformamid ble under omrøring tilsatt 2,7 g natriumhydrid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Den ble så tilatt 11,3 g 5-brom-.l,6^naftyridin-2(lH)-on, og blandingen ..ble. kokt under, tilbakeløp over natten. Den ble så konsentrert i -et roterende fordampningsapparat, hvorved man fjernet mesteparten av oppløsningsmidlet. Konsentratet ble tilsatt- vann -foruten. 7,5 ml konsentrert saltsyre, og blandingen ble hensatt ved romtemperatur. Det utfelte produkt ble frafiltrert, vasket suksessivt, med vann og n-heksan, og deretter tørket i en vakuumovn ved 90 °C, noe som ga 4,5 g av et hvitt pulver. Pulveret ble omkrystallisert fra varm metanol, vasket ;med metanol og tørket i vakuumovn ved 90 °C, noe som ga 4,0 g 5-(lH-imidazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on, smélte-punkt 291-292°C r • -V-.v. - f-' . ; .... ; :/• Syreaddisjonssalter av 5-(lH-imidazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on kan hensiktsmessig fremstilles ved at en blanding av 2 g 5-(lH-imidazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on og 40 ml vandig metanol tilsettes en passende syre, f.eks. metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre til en pH mellom 2 og 3, hvoretter man avkjøler blandingen etter delvis fordampning og frafiltrerer bunnfallet, dvs. dimetansulfonatet, sulfatet, eller fosfatet henholdsvis. Videre kan syreaddisjonssaltet hensiktsmessig fremstilles i vandig oppløsning ved at vann under omrøring tilsettes molare ekvivalente mengder av 5-(lH-imidazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on og en passende syre, f.eks. melkesyre eller saltsyre, hvorved . man henholdsvis får fremstilt monolaktatet eller monohydro-kloridsaljet i vandig oppløsning.
Kationiske salter av 5-(lH-imidazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on kan hensiktsmessig fremstilles ved å reagere en ekvivalent mengde av en passende base, f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etylamin, trimetylamin eller tetrametylammoniumhydroksyd, hvorved man får fremstilt henholdsvis natrium-, kalium-, etylammonium-, trimetyl-ammonium- eller tetrametylammoniumsaltet. Saltene kan fremstilles i oppløsning eller i fast form ved å suspendere en ekvivalent mengde av nevnte 5-(lH-imidazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on og base i vann, eller i en blanding av vann og metanol for fremstilling av oppløsningen av saltet, eller ved å fordampe oppløsningsmidlet fra oppløsningen for derved å oppnå saltet i fast form.
7. 5-( 4- metyl- lH- imidazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on En blanding inneholdende 6,75 g 5-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on, 7,0 g 4-metyl-lH-imidazol og 100 ml dimetylformamid ble kokt under omrøring i 33 timer og så konsentrert i et roterende fordampningsapparat. Resten ble utrørt i vann, hvoretter blandingen ble behandlet med en mindre mengde eddiksyre. Produktet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i en vakuumovn ved 90 °C. Det ble så oppløst i kokende isopropylalkohol, og den varme oppløsningen ble behandlet med avfargende trekull og filtrert. Det varme filtratet ble konsentrert og avkjølt. Det utfelte produkt ble frafiltrert, vasket suksessivt med isopropylalkohol og eter og så tørket i en vakuumovn ved 90 °C, noe som gir et 1,9 g av produket som ble omkrystallisert på nytt fra isopropylalkohol og tørket under redusert trykk ved 105°C, noe som ga 1,1 g 5-(4-metyl-lH-imidazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on som en forbindelse med 2-propanol (4:1) og vann (4:1), smeltepunkt 257-259°C.
En 19,6 g porsjon av 5-(4-metyl-lH-imidazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on som en; forbindelse med mol hver av isopropylalkohol og vann pr. mol av nevnte forbindelse, • ble omkrystallisert fra 1,3 liter etanol, og det bmkrystalliserte faste produkt ble tørket ved 115°C i en tørkepistol (Abderhalden) ved et trykk <1 mm i to døgn. Den resulterende forbindelsen som veide 15,1 g, inneholdt mol etanol pr. mol av nevnte forbindelse.
Denne 15,1 g porsjonen ble omkrystallisert fra ca. 2,5 liter vann og tørket ved 125 °C i en tørkepistol ved et trykk <1 mm i tre døgn, noe som ga .12,0 g 5-(4-metyl-lH-imidazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on, smeltepunkt 263-264° C.
Syreaddisjonssalter og kationiske salter av 5-(4-metyl-lH-imidazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on kan fremstilles som beskrevet i eksempel 6.
8. 5-( 2- metyl- lH- imidazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on
En blanding inneholdende 5,6 av 5-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on, 8 g 2-metyl-lH-imidazol, 25 ml N-metylpyrrolidinon, 3,4 g vannfri kaliumkarbonat og 50 mg kopperpulver ble kokt under tilbakeløp i 6 timer, avkjølt til romtemperatur og så helt over i 100 ml vann. Den resulterende oppløsnin-gen ..ble_n^tr^lisifrt_;_véd å tilseUe eddiksyre, hvoretter oppløsningen ble hensatt- over' natten ved ' romtemperatur.' Det faste produkt som var utskilt, ble og frafiltrert, omkrystallisert fra dimetylformamid og tørket i en vakuumovn ved 90-95°C, noe som ga 2,4 g 5-(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on, smeltepunkt >310°C.
9. 5-( 2- metyl- 5- nitro- lH- imidazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on
En blanding inneholdende 5,6 g 5-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on, 12,7 g 2-métyl-5-riitro-lH-imidåzol, 3,45. g vannfritt kaliumkarboriat og 50 ml N-metylpyrrolidinon: ble kokt under tilbakeløp i.-5 : time, avkjølt og- konsentrert i vakuum for å fjerne mesteparten av oppløsningsmidlet. Konsentratet : ble . tilsatt; .100 .ml vann. og 10 ml 35%.:vandig nat riumhyd r ok syd, hvoretter blandingen ble behandlet med avfargende trekull og filtrert. Filtratet ble surgjort med eddiksyre, bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann, tørket, omkrystallisert fra dimetylformamid og tørket i en vakuumovn ved 90-95 "C, noe som ga 4,5 g 5-(2-metyl-5-nitro-lH-imidazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on, smeltepunkt >300°C.
10. 5-( lH- pyrazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on
En blanding inneholdende 5-hydrazino-l,6-naftyridin-2(lH)-on-monohydro-klorid-monohydrat ble suspendert i 100 ml metanol og så tilsatt 1,35 g natriummetoksyd, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter ..og så fordampet til tørrhet i vakuum, noe som ga 5-hydrazino-l,6-naftyridin-2(lH)-on i den frie baseformen. Resten ble tilsatt 6,15 g 1,1,3,3-tetrametoksypropan og 25 ml etylenglykol, hvoretter blandingen ble oppvarmet under omrøring til ca. 170 °C, idet man lot metanolen koke av fra blandingen. Den ble så hensatt ved romtemperatur over weekenden, ble så konsentrert i et roterende fordampningsapparat. Resten ble utrørt i kokende metanol, hvoretter blandingen ble avkjølt og filtrert. Produktet ble utrørt i vann, frafiltrert og tørket i en vakuumovn ved 90 °C. Det ble så oppløst i kokende dimetylformamid, og den varme oppløsningen ble behandlet med avfargende trekull og filtrert, hvoretter man avkjølte filtratet. Det utfelte produktet ble frafiltrert, vasket med metanol og tørket i en vakuumovn ved 90°C, noe som ga 2,8 g av 5-(lH-pyrazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on, smeltepunkt >300°C.
Syreaddisjonssalter av 5-(lH-pyrazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on kan hensiktsmessig fremstilles ved at en blanding av 2 g 5-(lH-pyrazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on og 40 ml vandig metanol tilsettes en passende syre, f.eks. metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre, etc, til en pH på mellom 2 og 3, hvoretter man avkjøler blandingen etter delvis fordampning og oppsamler det utfelte produkt, dvs. dimetansulfonatet, sulfatet, fosfatet, etc. henholdsvis. Videre kan syreaddisjonssalter også hensiktsmessig fremstilles i vandig oppløsning ved at man tilsetter vann til en omrørt ekvivalent mengde av 5-(lH-pyrazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on og en passende syre, f.eks. melkesyre eller saltsyre, hvorved man henholdsvis får fremstilt monolaktatet eller monohydrokloridsaltet i vandig oppløsning.
Kationiske salter av.. 5-(lH-pyrazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on kan hensiktsmessig fremstilles ved at man reagerer en ekvivalent mengde av en passende base, f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, eller tetrametylammoniumhydroksyd, noe som gir det tilsvarende natrium-, kalium- eller tetrametylammoniumsaltet henholdsvis.
Saltene kan fremstilles i oppløsning eller i fast form ved å suspendere ekvivalente mengder av nevnte 5-(lH-pyrazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on og en. base . i vann eller vann-metanol, hvorved man får fremstilt oppløsningen av saltet, eller ved å fordampe oppløsningsmidlet fra oppløsningen, noe som gir saltet i fast form.
Det ovennevnte intermediære 5-hydrazino-l,6-naftyridin-2(lH)-on som sitt monohydrokloridmonohydrat ble fremstilt på følgende måte. En blanding inneholdende 30 g 5-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on og 20,2 ml hydrazinhydrat ble kokt under tilbakeløp og så oppvarmet i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen: .ble konsentrert i et roterende fordampningsapparat, hvoretter resten ble utrørt i konsentrert saltsyre. Produktet ble frafiltrert, vasket med konsentrert saltsyre, og så tørket i en vakuumovn ved 75 °C. Det ble så utrørt i vann, frafiltrert, vasket med vann og tørket i en vakuumovn ved 90°C, noe som ga 25,2 g 5-hydrazino-l,6-naftyridin-2(lH)-on-monohydroklorid-monohydrat, smeltepunkt >310°C med dekompo-nering.
11. 5-( ln- l, 2, 4- triazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on
En blanding inneholdende 5,6 g 5-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on, 100 ml dimetylformamid' og 6,9 g 1,2,4-triazol ble kokt under -tilbakeløp på et oljebad i 21 timer og så hensatt til avkjøling. Det utfelte produkt ble frafiltrert, vasket med etanol og tørket i en vakuumovn ved 90° C, noe som ga 2,8 ."g :5-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on, smeltepunkt >300°C.. •• ..
Syreaddisjonssalter.: av 5-(lH-l,2,4^triazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on kan hensiktsmessig fremstilles ved at en blanding av 2 g 5-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)i-l,6rnaftyridin-2(rH);-on og 40 ml vandig metanol" tilsettes en passende syre, \ f.eks. -metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, eller konsentrert fosforsyre, til en pH mellom 2 og 3, hvoretter man avkjøler blandingen etter delvis fordampning, og frafiltrerer bunnfallet, dvs. dimetansulfonatet, sulfatet eller fosfatet henholdsvis. Videre kan syreaddisjonssalter hensiktsmessig fremstilles i vandig oppløsning ved at vann under omrøring tilsettes molare ekvivalente mengder av 5-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on og en passende syre, f.eks. melkesyre eller saltsyre, hvorved man henholdsvis får fremstilt monolaktatet eller monohydrokloridsaltet i vandig oppløsning.
Kationiske salter av 5-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on kan hensiktsmessig fremstilles ved en reaksjon med en ekvivalent mengde av en passende base, f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller tetrametylammoniumhydroksyd, noe som henholdsvis gir det tilsvarende natrium-,"'kalium- eller tetrametylammoniumsalt. Saltene kan fremstilles i oppløsning eller i fast form ved å suspendere en ekvivalent mengde av nevnte 5-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on og en base i vann eller vann-metanol, noe som gir oppløsningen av saltet, eller ved å fordampe oppløsningsmidlet fra oppløsningen for derved å få fremstilt saltet i fast form. 12. 5-( 4, 5- dimetyl- lH- imidazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on En blanding inneholdende 12,5 g 5-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on, 300 ml dimetylformamid, 13,8 g vannfritt kaliumkarbonat, 10,8 g 4,5-dimetylimi-dazol og 200 mg kopperbromid ble kokt under tilbakeløp og omrøring i 8 timer. Ca. 20 ml av oppløsningsmidlet ble avdestillert ved å bruke en vannutskillingsfelle for derved å fjerne fuktighet fra reaksjonsblandingen. Den gjenværende blanding ble konsentrert i et roterende fordampningsapparat. Resten ble oppløst i vann, surgjort med eddiksyre og fordampet til tørrhet i et roterende fordampningsapparat. Reaksjonsresten ble behandlet med 50 ml vann, og et brunt fast stoff ble frafiltrert, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol i nærvær av avfargende trekull. Det resulterende blekt gule faste produkt ble tørket ved 80-85° C, noe som ga 6,4 g 5-(4,5-dimetyl-lH-imidazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on, smeltepunkt 256-258 °C. 13. 5-( 4- fenyl- lH- imidazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on En blanding inneholdende 11,3 g 5-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on, 18 g 4-fenylimidazol og 500 ml dimetylformamid ble kokt under tilbakeløp og omrøring i 90 timer, hvoretter oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum. Man fikk en gummiaktig rest som ble utrørt i en blanding av 250 ml vann og 250 ml eter, inntil all gummi var oppløst. Det gjenværende faste produkt ble frafiltrert, vasket suksessivt med vann og etanol og tørket i vakuum ved 85 °C, noe som ga 10,8 g av et fast produkt. Dette ble suspendert i 375 ml kokende absolutt etanol og oppløst ved å bruke en mindre mengde av varm dimetylformamid. Oppløsningen ble hensatt for avkjøling i et kjøleskap over natten. Det hvite produktet ble frafiltrert, vasket med en mindre mengde kald absolutt etanol og tørket i vakuum ved 90°C, noe som ga 5,0 g 5-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on, smeltepunkt 263-265°C . Ytterligere 1,9 g produkt med smeltepunkt på 263-265 °C ble oppnådd fra moderluten.
Ved å" bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 4, men istedenfor imidazol, bruke en tilsvarende molar ekvivalent mengde av et passende substituert 1H-imidazol, kan man fremstille de forbindelser som ér angitt i eksemplene 14-24.
14. 5-( 2, 4- dimetyl- lH- imidazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 2,4-dimetyl-lH-imidazol.
15. 5-( 2, 4, 5- trimetyl- lH- imidazol- 1- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 2,4,5-trimetyl-lH-imidazol.
16. 5-( 4- metyl- 5- nitro- lH- imidazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 4-metyl-5-nitro-lH-imidazol...
17. 5-( 2, 4- dimetyl- 5- nitro- lH- imidazol- 1- yl)- l, 6- naftyridiri- 2( lH)-on,
ved å bruke.2,4^dimetyl-5-nitro-lH-imidazol.
18. 5-( 2- etyl- lH- imidazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 2-etyl-lH-imidazol. '.':
19. 5-( 2- isopropyl- lH- imidazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 2-isoprppyl-lH-imidazol.-'• - ■ . r
20. 5-( 4- etyl- lH- imidazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 4-etyl-lH-imidazol.
21. 5-( 4, 5- dietyl- lH- imidazol- l- yl)- 1, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 4,5-dietyl-lH-imidazol.
22. 5-( 2- metyl- 4, 5- di- n- propyl- lH- imidazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on, ved å bruke 2-metyl-4,5-di-n-propyl-lH-imidazol.
23. 5-( 4- tert- butyl- lH- imidazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-one,
ved å bruke 4-tert-butyl-lH-imidazol.
24. 5-( 4, 5- di- n- butyl- lH- imidazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 4,5-di-n-butyl-lH-imidazol.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 4, men ved
å bruke en molar ekvivalent mengde av et tilsvarende substituert-l-H-pyrazol istedenfor imidazol, så kan man få fremstilt de forbindelser som er angitt i eksemplene 25-32.
25. 5-( 3, 4- dimetyl- lH- pyrazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 3,4-dimetyl-lH-pyrazol.
26. 5-( 3, 5- dimetyl- lH- pyrazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 3,5-dimetyl-lH-pyrazol.
27. 5-( 3- metyl- lH- pyrazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 3-metyl-lH-pyrazol.
28. 5-( 4- metyl- lH- pyrazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 4-metyl-lH-pyrazol.
29. 5-( 3, 4, 5- trimetyl- lH- pyrazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 3,4,5-trimetyl-lH-pyrazol.
30. 5-( 4- etyl- 3, 5- dimetyl- lH- pyrazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 4-etyl-3,5-dimetyl-lH-pyrazol.
31. 5-( 3- n- propyl- lH- pyrazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke S-nrpropyl-irH^py.razol.
32. 5-( 3- fenyl- lH- pyrazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 3-fenyl-lH-pyrazol.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 6, men istedenfor 1-H-imidazol, bruke en molar ekvivalent mengde av et passende substituert-lH-l,2,4-triazol, så kan man få fremstilt de forbindelser som er angitt i eksemplene 33-39.
33. 5-( 33- dimetyl- lH- lt2, 4- triazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 3,5-dimetyl-lH-l,2,4-triazol.
34. S- CS- metyl- lH- l^^- triazol- l- yQ- l^- naftyridin^ ClHj-on,
ved å bruke 5-metyl-lH-l,2,4-triazol.
35. 5--( 3- metyl- lH- l, 2, 4- triazol- l- yl)- lt6- naftyridin- 2( lH)-on>
ved å bruke 3-metyl-lH-l,'2,4-triazol.
36. 5-( 3- fenyl- lH- l, 2, 4- triazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 3-fenyl-lH-l,2,4-triazol.
37. 5-( 3- etyl- lH- l, 2, 4- triazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 3-etyl-lH-l,2,4-triazol.
38. 5- ( 3- n- propyl- 1H- 1, 2, 4- triazol- 1- yl) - 1, 6- naftyridin- 2( 1H) -on,
ved å bruke 3-n-propyl-lH-l,2,4-triazol.
39. 5-( 3, 5- dietyl- lH- l, 2, 4- triazbl- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 3,5-dietyl-lH-l,2,4-triazol.
40. 5-( 3- metyl- lH- pyrazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on
En omrørt blanding inneholdende • 13,5 g 5-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on,
18 ml 3-metyl-lH-pyrazol og 75 ml N-metylpyrrolidinon ble oppvarmet på
et oljebad •;yed-_170^180 •C-i'.:18..-.timer> hvoretter en t^ms jikjkromatograf i - analyse:.' viste !• at ^noe,.av^iutgarigstiiat-erialet 1 .var tilstede. Temperaturen på
oljebadet ble hevet til 200 °C, hvoretter reaksjonsblandingen ble holdt på denne temperatur i ytterligere 5 timer og så helt over i vann. Det faste produkt ble frafiltrert, tørket og slått sammen med 1,7 g av et tilsvarende materiale fremstilt i et annet forsøk hvor man startet med 2,25 g 5-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on. Det samlede produkt ble omkrystallisert fra dimetylformamid og tørket i en ovn i tre døgn ved 100 "C, noe som ga 6,6 g 5-(3-metyl-lH-pyrazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on, smeltepunkt
>300°C.
41. 5-( 3- metyl- lH- l, 2, 4- triazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on En omrørt blanding inneholdende 13,5 g 5-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on, 20 g 3-metyl-lH-l,2,4-triazol og 75 ml N-metylpyrrolidinon ble holdt på et oljebad" på 170-180° C i 18 timer og så avkjølt til romtemperatur, hvorved man fikk utkrystallisert et blekt brunt faststoff. Blandingen ble fortynnet ved å tilsette 125 ml vann og det utskilte faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann, lufttørket og slått sammen med et annet produkt på 1,2 g av samme materiale fremstilt i et annet forsøk hvor man startet med 2,25 g 5-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on. De samlede produkter ble omkrystallisert fra dimetylformamid og tørket i en ovn ved 95-100°C i tre døgn, noe som ga 6,1 g 5-(3-metyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on, smeltepunkt >300°C. 42. 5- [ 4-( hydroksymetyl)- lH- imidazol- l- yl] - 1. 6- naftyridin- 2( lH)-on En blanding inneholdende 22,5 g 5-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on, 31,4 g 4-(hydroksymetyl)-lH-imidazol og 75 ml N-metylpyrrolidinon ble oppvarmet på et oljebad ved 135-150"C i 38 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann, og da man ikke fikk noe bunnfall, ble den mørke oppløsningen filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, noe som ga en brun viskøs olje som ble ytterligere konsentrert i et roterende fordampningsapparat til et brunt halvfast stoff. Gjenværende N-metylpyrrolidinon ble fjernet ved oppvarming av det halvfaste produktet under redusert trykk i et oljebad hvis temperatur var 120-130 °C, og dette ga 75,4 g av et halvfast produkt. Dette produktet ble tilsatt 50 ml vann, og blandingen ble hensatt ved romtemperatur i to døgn, hvorved man fikk utfelt et lyst oransje produkt. Dette ble frafiltrert, vasket med kaldt vann og tørket. Det ble omkrystallisert flere ganger fra vann og til slutt fra etanol og tørket i en vakuumovn ved 90- 95°C, noe som ga 4,5 g 5-[4-(hydroksymetyl)-lH-imidazol-l-yl]-1,6-naftyridin-2(lH)-on, smeltepunkt 259-261 'C.
43. 5-( 4- brom- lH - imidazol- 1 - yl) - 1, 6- naf tyridin- 2( lH) -on
En omrørt blanding inneholdende 11,25 g 5-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on, 16,6 g 4-brom-lH-imidazol og 100 ml N-metylpyrrolidinon ble holdt på et oljebad ved 135-140° C i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med 200 ml vann. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann, lufttørket og slått sammen med 1,5 g av 5-(4-brom-lH-imidazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on fremstilt i et annet forsøk hvor man startet med 1,58 g 5-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on, omkrystallisert to ganger fra dimetylformamid og tørket i en Abderhalden-tørkepistol ved 90°C i 22 timer, hvoretter det viste seg at en prøve stadig inneholdt 0,2 mol dimetylformamid pr. mol produkt. Materialet ble så oppløst i 100 ml 5% vandig natriumhydroksydoppløsning, oppløsningen ble filtrert, hvoretter produktet ble utfelt med eddiksyre. Det bomullsaktige faste stoff som ble utkrystallisert ble frafiltrert, vasket med destillert vann og tørket i en ovn ved 100°C over weekenden, noe som ga 10,3 g 5-(4-brom-lH-imidazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on, smeltepunkt 278-280°C.
44. 5- [( 4-( trifluormetyl)- lH- imidazol- l- yl)] - l, 6- naftyridin- 2( lH)-on
En omrørt blanding inneholdende 2,25 g 5-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on, 4,1 g 4-(trifluormetyl)-lH-imidazol, 4,15 g kaliumkarbonat i 100 ml dimetylformamid ble kokt under tilbakeløp i 12 timer og så avkjølt til romtemperatur. Uoppløselig uorganisk materiale ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum, noe som ga en brun gummiaktig rest som ble oppløst i' 150 ml acetonitril, hvoretter oppløsningen ble behandlet med avfargende^ trekull og filtrert, hvoretter filtratet ble konsentrert til ca. 75-, ml. Oppløsningen ble kromatografert på silisiumdioksydgel, idet man brukte eter:metanol:trietylamin (7:2:1) som élueringsmiddel, noe som ga 1,1 g av råproduktet..
Ovennevnte syntese ble gjentatt, men ved å forandre oppvarmings-perioden fra 12 til 39 timer og bruke opparbeidingsmetoden som beskrevet ovenfor, hvorved man" fikk fremstilt: ytterligere 800 mg av råproduktet....... ,; \
I et tredje forsøk ble en blanding inneholdende 3,5 g 5-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on, 8,5 g 4-(trifluormetyl)-lH-imidazol, 8,7 g kaliumkarbonat og 150 ml dimetylformamid kokt under tilbakeløp i 29 timer, hvoretter blandingen ble opparbeidet som beskrevet i de foregående avsnitt, noe som ga 1,9 g av råproduktet. De tre fraksjonene av produkt ble slått sammen, omkrystallisert tre ganger fra isopropylalkohol og tørket i en ovn ved 100°C i to døgn, noe som ga 1,95 g 5-[(4-trifluormetyl)-lH-imidazol-l-yl)] -l,6-naftyridin-2(lH)-on, smeltepunkt 216-218°C. 45. 2- [ 2-( dimetylamino) - 1 - propenyl] - 6- metoksy- 3- pyridinkarbonitril En blanding inneholdende 47,2 g 6-metoksy-2-metyl-3-pyridinkarbonitril, 100 ml dimetylacetamiddimetylacetal og 100 ml dimetylformamid ble oppvarmet" under omrøring på et oljebad ved 130 °C i 1 time og 45 minutter. Temperaturen på oljebadet ble hevet til 150 "C, og den metanol som ble dannet ved reaksjonen, ble avdestillert ved å bruke en 30 cm destillasjonskolonne (Vigreux), mens man fortsatte oppvarmingen ved 150"C i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert, 50 ml eter ble tilsatt den konsentrerte oppløsningen, noe som fikk produktet til å utkry-stallisere seg. Blandingen ble avkjølt og det krystallinske produkt frafiltrert. Det ble vasket med kald eter, tørket og omkrystallisert fra etylacetat, idet man brukte avfargende trekull, noe som ga 33,5 g 2-[2-(dimetylamino)-1 -propenyl] -6-metoksy-3-pyridinkarbonitril, smeltepunkt 103-104°C.
Det ovennevnte mellomproduktet, 6-metoksy-2-metyl-3-pyridinkarbonitril ble fremstilt på følgende måte. En 69 g porsjon av 6-klor-2-metyl-3-pyridinkarbonitril ble oppløst i 700 ml varm metanol. Oppløsningen ble under omrøring tilsatt 27 g natriummetoksyd, hvorved man fikk en eksotermisk reaksjon. Etter avkjøling av oppløsningen ble ytterligere 5 g natriummetoksyd tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 15 minutter. Det utfelte natriumklorid ble frafiltrert, og filtratet ble tilsatt 400 ml eter, hvorpå eteroppløsningen ble behandlet med avfargende trekull og filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet i vakuum, noe som ga 64 g 6-metoksy-2-metyl-3-pyridinkarbonitril, smeltepunkt 80-80,5 °C.
46. 5- brom- 7- metyl- l, 6- naftyridin- 2( lH)- on
En oppløsning inneholdende 10,8 g 2- [2-(dimetylamino).-l-propenyl] -6-metoksy-3-pyridinkarbonitril oppløst i en blanding av 25 ml eddiksyre og 150 ml kloroform avkjølt på et is-etanolbad, ble gjennomboblet med hydrogenbromidgass, idet man holdt temperaturen under 20 'C. Man fikk utfelt et faststoff, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Det faste stoffet (5-brom-2-metoksy-7-metyl-l,7-naftyridin) ble frafiltrert, tørket, suspendert i 200 ml vann og nøytralisert ved omrøring med ca. 20 ml 2N vandig kåliumhydroksydoppløsning. Det utfelte produkt ble frafiltrert, tørket og omkrystallisert fra dimetylformamid, noe som ga 9,0
g 5-brom-7-metyl-l,6-naftyridin-2(lH)-on, smeltepunkt 276-278°C.
47. 7- metyl- 5-( 4- metyl- lH- imidazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on En blanding inneholdende 9,56 g 5-brom-7-metyl-l,6-naftyridin-2(lH)-on, 8,2 g 4-metyl-lH-imidazol og "22 ml N-metylpyrrolidinon ble under omrøring oppvarmet på et oljebad ved 140 °C i 20 timer. Reaksjonsblandingen som inneholdt noe utfelt faststoff ble fortynnet med ca. 150 ml vann, hvoretter produktet ble frafiltrert, behandlet med. vann, vasket med etanol og tørket til 6,0 g 7-metyl-5-(4-metyl-lH-imidazol-l-yl)-l,6-nåftyridin-2(lH)-on, smeltepunkt 307-308 °C.
48. 5-( 4- nitro- lH- imidazol- l- yl)- 1, 6- naftyridin- 2( lH)-on
En omrørt blanding inneholdende 13,2 g 5-brom-l,6-naftyridin-2(lH)-on, 20,4 g 4-nitro-lH-imidazol og 50 ml N-metylpyrrolidinon ble i 8 timer på et oljebad holdt på en temperatur mellom 170-180° C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med 200 ml vann. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Det tørkede produktet ble oppløst i 350 ml kokende dimétylformåmid, den varme oppløsningen ble så behandlet med avfargende trekull, og filtrert, hvorpå ..filtratet ble konsentrert i et roterende fordampningsapparat. Resten ble omkrystallisert fra dimetylformamid, tørket i en ovn ved 90-95°C ovér en weekend, noe som ga 20,4 g produkt som inneholdt noe 4-nitro-lH-imidazol. Blandingen ble behandlet med .400 ml .5% vandig, kaliumkarbonatoppløsning
i 30 minutter og så filtrert. Det uoppløselige materialet ble frafiltrert og vasket med vann. • Vaskeoppløsningéne og filtratet ble slått "sammen og surgjort med eddiksyre. Det utfelte produkt ble frafiltrert, vasket med vann, lufttørket og omkrystallisert fra dimetylformamid, noe som ga 6,8 g
5-(4-nitro-lH-imidazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH) -on, smeltepunkt 298-300-C.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 43, men istedenfor 4-brom-lH-imidazol bruke en molar ekvivalent mengde av et tilsvarende passende substituert lH-imidazol, så kan man fremstille de forbindelser som er angitt i eksemplene 49-51.
49. 5-( 4- klor- lH- imidazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 4-klor-lH-imidazol.
50. 5-( 4rklor- 5- metyl- lH- imidazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 4-klor-5-metyl-lH-imidazol.
51. 5-( 2- brom- 4, 5- dimetyl- lH- imidazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 2-brom-4,5-dimetyl-lH-imidazol.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 40, men istedenfor 3-metyl-lH-pyrazol, bruke en molar ekvivalent mengde av et tilsvarende passende substituert lH-pyrazol, så kan man få fremstilt de forbindelser som er angitt i eksemplene 52-55.
52. 5-( 4- nitro- lH- pyrazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 4-nitro-lH-pyrazol.
53. 5-( 4- klor- lH- pyrazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 4-klor-lH-pyrazol.
54. 5-( 4- hydroksymetyl- lH- pyrazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 4-hydroksymetyl-lH-pyrazol.
55. 5-( 3- trifluormetyl- lH- pyrazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 3-trifluormetyl-lH-pyrazol.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 41, men istedenfor 3-metyl-lH-l,2,4-triazol, bruke en molar ekvivalent mengde av et tilsvarende passende substituert lH-l,2,4-triazol, så kan man få fremstilt de forbindelser, som er angitt i eksemplene 56-60.
56. 5-( 3- brom- lH- l, 2, 4- triazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 3-brom-lH-l,2,4-triazol.
57. 5-( 3- brom- 5- metyl- lH- l, 2, 4- triazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on, ved å bruke 3-brom-5-metyl-lH-l,2,4-triazol.
58. 5-( 5- klor- lH- l, 2, 4- triazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 5-klor-lH-l,2,4-triazol.
59. 5-( 3-" nitro- lH- l, 2, 4- triazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 3-nitro-lH-l,2,4-triazol.
60. 5-( 3- trifluormetyl- lH- l, 2, 4- triazol- l- yl)- l, 6- naftyridin- 2( lH)-on,
ved å bruke 3-trifluormetyl-lH-l,2,4-triazol.
61. Ved å bruke den fremgangsmåte, som er beskrevet i eksempel 10, men istedenfor 5-hydrazino-l,6-naftyridin-2(lH)-on bruke en molar ekvivalent mengde av 5-hydrazino-7-metyl-l,6-naftyridin-2(lH)-on, så kan man få fremstilt 7-metyl-5- (lH-pyrazol-1 -yl) -1,6-naftyridin-2(lH) -on. Mellomproduktet 5-hydrazino-7-metyl-l,6-naftyridin-2(lH)-on, kan fremstilles ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 10 for fremstilling
av 5-hydrazino-l,6-naftyridin-2(lH)-on, men istedenfor bruke en molar ekvivalent mengde av _5-brom-7-metyl-l,6-naftyridin-2(lH)-on istedenfor 5-brom-l,6-naftyridiri-2(lH)-on.
Brukbarheten .av-, forbindelser med formlene - I -og II som. kardiotoniske midler ble vist ved . deres effektivitet , i standard farmakologiske prøve-metoder, f.eks. ved at de frembringer en signifikant økning i sammen-trekningskraften i isolerte katt- eller marsvinsatrier eller i "den papillære muskel, og/eller frembringer en signifikant økning i hjertets sammentrekningskraft i en bedøvet hund med lavere eller minimale forandringer med hensyn til . puls og : hjertetrykk. Detaljerte beskrivelser av . disse metoder er beskrevet i US patent nr. 4.072.746, utstedt 7. februar 1980.. Kardiotonisk aktivitet i nevnte isolerte katt- eller marsvinsatrier og papillære muskelmetoder, er indikert ved en signifikant økning, dvs. mer enn 25% (katt) eller 30% (marsvin) i den papillære muskelkraften, og en signifikant økning, dvs. mer enn 25% (katt) eller 30% (marsvin) i den høyre hjertekammerkraften med en lavere prosentvis økning (ca. en halvpart eller mindre enn den prosentvise økningen i den høyre hjertekammerkraften eller i den papillære muskelkraften) i den høyre forkam-merpulshastigheten. På grunn av den lavere kontrollaktive spenningen i marsvinsvev, ble den prosentvise forandringen fra kontroll verdiene med hensyn til puls og kraft noe forhøyet, dvs. 5%. Når således den kardiotoniske aktiviteten ble påvist med en økning i den papillære muskelkraften eller den,, høyre forkammerkraften på 26% eller mer i katteprøven, så ble den tilsvarende aktiviteten i marsvinsprøven angitt med en papillær muskelkraft (PMP) eller den høyre forkammerkraft (RAF) på 31% eller mer. Representative eksempler på forbindelser med formlene I og II ble prøvet og bedømt ved hjelp av de prøver som er beskrevet ovenfor på marsvinsatrier og med den papillære muskel, noe som ga de følgende resultater: Når nevnte kardiotonisk aktive forbindelse med formlene I og II i doser på fra 0,030 til 3,0 mg/kg tilført intravenøst ble prøvet i nevnte fremgangsmåte med bedøvede hunder, fant man at forbindelsene ga en signifikant økning, dvs. 25% eller mer, i hjertets sammentrekningskraft med lavere forandringer med hensyn til puls og blodtrykk. Representative eksempler ifølge foreliggende oppfinnelse ble prøvet ved hjelp av denne fremgangsmåten, og man fant at de ga en økning i sammentreknings-kraften på følgende måte:
I klinisk praksis vil de kardiotonisk effektive forbindelser med formlene I eller II normalt bli tilført oralt eller parenteralt i en rekke forskjellige doseringsformer.
Passende preparater for oral tilførsel innbefatter pressede tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste sammensetninger eller preparater vil minst en aktiv forbindelse være blandet med minst et inert fortynningsmiddel såsom stivelse, kalsiumkarbonat, sukrose ellerlaktose. Slike preparater kan dessuten inneholde andre stoffer enn nevnte fortynningsmidler, f.eks. smøremidler, såsom magnesiumstearat, talkum og liknende.
Flytende preparater for oral bruk innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og liknende inneholdende inerte fortynningsmidler av den type som vanligvis brukes i den farma-søytiske industri, f.eks. vann eller flytende parafin. Foruten inerte fortynningsmidler kan slike preparater også inneholde andre tilsetnings-midler såsom fuktemidler og suspenderingsmidler, foruten søtningsstoffer, smaksstof fer, parfymer og konserveringsmidler. Ifølge foreliggende oppfinnelse vil forbindelser for oral tilførsel også innbefatte kapsler av et absorberbart materiale, f.eks. gelatin, og som inneholder nevnte aktive komponent med eller uten tilsetning av andre fortynningsmidler.
Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse for parenteral tilførsel innbefatter sterile vandige, vandig-organiske eller organiske oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske oppløsningsmidler eller suspenderende media er propylenglykol, polyetylenglykol, vegeta-bilske oljer såsom olivenolje foruten injiserbare organiske estere såsom etyloleat.. Slike preparater kan også inneholde andre stoffer såsom stabilisatorer, fuktemidler,^ konserveringsmidler, emulgerings- og disper-geringsmicfler.
Preparatene kan steriliseres, f.eks. ved filtrering gjennom et bakterie-tilbakeholdende filter, ved at man tilsetter preparatene steriliserings-midler eller ved stråling eller ved oppvarming. De kan også fremstilles i form av sterile faste preparater som kan oppløses i sterilt vann eller et annet sterilt injiserbart medium umiddelbart før bruk.
Prosentsatsen av den aktive komponent i nevnte sammensetning samt fremgangsmåten for å øke hjertets sammentrekningsevne kan varieres slik at man får en egnet dose. Den dose som tilføres en spesiell pasient vil variere avhengig av legens bedømmelse idet han bruker følgende kriterier: tilførselsvei, varighet av behandling, størrelse og tilstand på pasienten, den aktive komponents styrke samt pasientens reaksjon på behandlingen. En effektiv doseringsmengde av den aktive komponent kan således bare bedømmes ved at legen tar hensyn til alle kriterier og bruker sitt beste skjønn på vegne av pasienten.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I
eller et syreaddisjonssalt eller kationisk salt av en slik forbindelse, hvor R er hydrogen, halogen eller laverealkyl, R' er hydrogen eller metyl, R^ er hydrogen, laverealkyl, hydroksymetyl, halogen, trifluormetyl, nitro eller fenyl, Z er N, C-H, C-(laverealkyl), C-halogen, C-hydroksymetyl eller C-fenyl, og Y er N, C-H, C-halogen, C-(laverealkyl) eller C-N02, og hvor minst en av gruppene Y eller ZerN, karakterisert ved at mana. reagerer en forbindelse med formel II
hvor X er brom eller klor med en forbindelse med formel IV
- eller b. reagerer en forbindelse med formel II hvor X er hydrazino med 1,1,3,3-tetrametoksypropan for derved å få fremstilt en forbindelse med formel I hvor Y er N, Z er C-H, og Rj og R er hver hydrogen, og, hvis det er ønskelig, omdanner en forbindelse fremstilt i den frie baseformen til et syreaddisjonssalt, eller omdanner en fremstilt forbindelse til et kationisk salt av forbindelsen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er CH når Z er N, og Rj og R er hver hydrogen eller metyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man fremstiller 5-(4-metyl-lH-imidazol-l-yl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel II
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller kationisk salt av en slik forbindelse, karakterisert ved at X er brom, klor eller hydrazino og R' er hydrogen eller metyl.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel III
eller et syreaddisjonssalt eller kationisk salt av en slik forbindelse, hvor Pv2 og R3 hver er laverealkyl, karakterisert ved at man: reagerer l,6-dihydro-2-metyl-6-okso-3-pyridinkarbonitril med en forbindelse med formel V (R2R3N)2CHOC(CH3)2, og hvis det er ønskelig, reagerer den fremstilte forbindelsen med formel III hvor R2 og R3 hver er metyl, med et overskudd av et amin med formelen R2R3NH i en alkanol, hvor R2 og R3 har fra 2-4 karbonatomer; og hvis det er ønskelig, omdanner en forbindelse fremstilt i dens frie baseform til et syreaddisjonssalt av forbindelsen, eller omdanner en fremstilt forbindelse til et kationisk salt av forbindelsen.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel Illa
eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor R2 og R3 hver er laverealkyl, karakterisert ved at man reagerer et 6-metoksy-2-metyl-3-pyridinkarbonitril med et N,N-(di-laverealkyl)acet-amiddimetylacetal, og hvis det er ønskelig, omdanner en forbindelse i den frie baseformen til et syreaddisjonssalt av forbindelsen.
7. Kjemisk mellomprodukt med formel II
eller et salt av en slik forbindelse, karakterisert ved at X er hydrazino og R' er hydrogen eller metyl. Kjemisk mellomprodukt med formel III eller Illa slik det er definert her.
NO860230A 1985-01-28 1986-01-22 1,6-naftyridin-2(1h)-oner med kardiotonisk aktivitet og fremgangsmaate for deres fremstilling. NO860230L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69560385A 1985-01-28 1985-01-28
US76590085A 1985-08-14 1985-08-14
US81104085A 1985-12-19 1985-12-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO860230L true NO860230L (no) 1986-07-29

Family

ID=27418622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO860230A NO860230L (no) 1985-01-28 1986-01-22 1,6-naftyridin-2(1h)-oner med kardiotonisk aktivitet og fremgangsmaate for deres fremstilling.

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0189853A3 (no)
KR (1) KR870006046A (no)
AU (1) AU590870B2 (no)
DK (1) DK32086A (no)
ES (1) ES8800221A1 (no)
FI (1) FI860305A7 (no)
GR (1) GR860180B (no)
IL (1) IL77670A (no)
NO (1) NO860230L (no)
NZ (1) NZ214837A (no)
PH (1) PH22347A (no)
PT (1) PT81894B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4567186A (en) * 1985-01-14 1986-01-28 Sterling Drug Inc. 5-Heteryl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use thereof and intermediates therefor
MXPA05008612A (es) * 2003-02-14 2005-12-05 Smithkline Beecham Corp Compuestos novedosos.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4415580A (en) * 1982-08-02 1983-11-15 Sterling Drug Inc. Certain 2-(1H)-pyridinones cardiotonic compositions containing same and method of using same
PT79699B (en) * 1983-12-22 1986-12-10 Pfizer Process for preparing quinolone inotropic agents
US4560691A (en) * 1984-07-13 1985-12-24 Sterling Drug Inc. 5-(Phenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, their cardiotonic use and preparation

Also Published As

Publication number Publication date
AU5244786A (en) 1986-07-31
ES551258A0 (es) 1987-11-01
AU590870B2 (en) 1989-11-23
EP0189853A2 (en) 1986-08-06
NZ214837A (en) 1988-10-28
PT81894A (en) 1986-02-01
IL77670A (en) 1989-05-15
GR860180B (en) 1986-05-29
PT81894B (en) 1987-05-05
FI860305A0 (fi) 1986-01-22
EP0189853A3 (en) 1987-12-16
FI860305A7 (fi) 1986-07-29
DK32086A (da) 1986-07-29
KR870006046A (ko) 1987-07-08
PH22347A (en) 1988-08-12
DK32086D0 (da) 1986-01-22
ES8800221A1 (es) 1987-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92697C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/4,5-b/kinolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi
US5656629A (en) 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
AU723098B2 (en) Substituted triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors
CZ287772B6 (en) Thienopyrimidine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised
PT87623B (pt) Processo para a preparacao de derivados do benzotriazole substituido com (1h-azol-1-ilmetil) e de composicoes farmaceuticas que os contem
HU210814A9 (en) Pyrido pyridazinone and pyridazinthione compounds
NO841106L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av kondenserte imidazolderivater
CZ302374B6 (cs) Derivát 1,2-anelovaného chinolinu, zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
US5068337A (en) 1,4-dihydropyridines and their ability to inhibit blood platelet aggregation, inhibit thromboxane synthetase and phospholipase
CZ292792B6 (cs) Chinoxalindiony, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
NO159930B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indeno-pyridazinon-derivater.
KR19990028390A (ko) 트리아졸 항진균제
PH26046A (en) Dihydropyridine PAF antagonists
JPH05503095A (ja) イミダゾール類
NO852677L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 1,6-naftyridin-2(ih)-oner for bruk som kardiotoniske midler.
US4667033A (en) Substituted 6-(thien-2-yl)-3(2H)-pyridazinones
JPH05247038A (ja) 複素環式誘導体
US4697021A (en) 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridinecarbonitriles, intermediates for cardiotonic agents
US4657915A (en) 1,6-naphthyridine-2(1H)-ones and their use as cardiotonic agents
NO820036L (no) Pyridinyl-substituerte benzimidazolderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling
US4716170A (en) 5-[1H-(5-membered-N-aromatic heteryl)-1-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones and their cardiotonic use
NO810834L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av pyrazolpyridinderivater
CZ289658B6 (cs) Deriváty 2,3-benzodiazepinu, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
US4634772A (en) 2-[2-(di-lower-alkylamino)-1-propenyl]-6-methoxy-3-pyridinecarbonitriles, intermediates for cardiotonic agents
EP0189853A2 (en) 1,6-Naphthyridin-2(1H)-ones having cardiotonic activity and preparation