PT87623B

PT87623B - Processo para a preparacao de derivados do benzotriazole substituido com (1h-azol-1-ilmetil) e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT87623B
Application number: PT87623A
Authority: PT
Inventors: Eddy Jean Edgard Freyeme; Alfons Herman Marg Raeymaekers; Josephus Ludovicus Hube Gelder; Marc Gaston Venet
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1987-06-01
Filing date: 1988-05-31
Publication date: 1992-09-30
Also published as: HUT49132A; DE3884055D1; DK295288D0; JPS63316775A; NO882390D0; FI90078C; KR890000469A; AU603446B2; BG50278A3; PT87623A; IE61823B1; FI882552A0; DK175218B1; IE881640L; CA1307271C; EP0293978B1; AU1653788A; LV10452A; DE3884055T2; IL86551A0

Description

MEMÕRIA DESCRITIVA

Antecedentes da invenção

Conhece-se um grande número de deri vados do azole como agentes fungicidas. Referiram-se recentemente o miconazole, clotrimazole e cetoconazole, membros de uma classe de agentes do tipo imidazole com um largo espectro de actividade contra vãrios fungos, dermatõfitos e dimorfos, como ini bindo a acção da enzima aromatase, em Biochemical Pharmacology, 34, 1087 (1985).

Descreveram-se derivados semelhantes do azole nas Patentes Norte-americanas N?s. 4 602 025 e 4 609 666 e no Pedido de Patente Europeia Publicado 0 165 781 co /-•Λ

mo inibidores da aromatase uteis no tratamento de doenças depen-j dentes do estrogénio. )

Na Patente Norte-americana N9. j

410 539 descreve-se ainda um certo número de derivados do indo) le substituídos com (lH-imidazol-l-ilmetilo) que são úteis como í inibidores da tromboxano sintetase. ί

Os compostos da presente invenção ; diferem deles pelo facto de conterem invariavelmente um radical ¹benzotriazole e pela sua capacidade de inibirem a acção da enzi-j

I ma aromatase. Os compostos da presente invenção são assim úteis no tratamento e prevenção terapêutica das doenças dos mamíferos dependentes da hormona estrogeno.

Descrição da invenção

A presente invenção refere-se a derivados do benzotriazole. com a formula

R

(I) ou a um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou de uma sua forma estereoquimicamente isomérica em que

A¹=A²-A²=A⁴ ê um radical bivalente de fórmula

-CH=N-CH=CH-CH=N-CH=N-CH=N-N=CH(a-1), (a-2), ou (a-3);

R é hidrogénio ou alquilo C, ,, θ 1 íi ê hidrogénio, alquilo cicloalquilo C₃_^, Ar ,

Ar²-alquilo alcenilo C₂-6 ^{ou alcinil}° ^C2-6'

R² ê hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído com Ar¹, cicloalquilo C3_^, hidroxi ou alcoxi Cj_g, Ar¹, alcenilo C2_gz alcinilo C₂_g, cicloalquilo Cg_^, biciciclo/2.2.1/heptan-2-ilo, 2,3-dihidro-lH-indenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleni-

lo, hidroxi, alceniloxi C₂_g opcionalmente substituído com Ar , alciniloxi C₂_g, Pt^ri^midiniloxi, di (Ar²)metoxi, (1-alquil

-4-piperidinil)oxi, ou alquiloxi opcionalmente substituído com halogéneo, hidroxi, alquiloxi Cj_g, amino, mono- e di(alquil

C, _r) amino, trifluorometilo, carboxilo, alquiloxi C, < carbonilo, ¹1° 2 2

Ar , Ar -0-, Ar -S-, cicloalquilo C₃_₇, 2,3-dihidro-l,4-benzodio xinilo, ΙΗ-benzimidazolilo, lH-benzimidazolilo, lH-benzimidazolij lo substituído com alquilo C^_₄, (1,1'-bifenil)-4-ilo ou com 2,.3 -dihidro-2-oxo-lH-benzimidazolilo,

R é hidrogénio, nitro, amino, mono- e di(alquil C^_g)ami-j no, halogéneo, alquilo C^_g, hidroxi ou alquiloxi j

Ar^3, ê fenilo, fenilo substituído, naftalenilo, piridinilo, aminopiridinilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, halogenotieni lo, furanilo, alquilC^_g-furanilo, halogenofuranilo ou tiazolilo, e

Ar ê fenilo, fenilo substituído ou piridinilo, sendo o re ferido fenilo substituído, fenilo substituído com até 3 substituintes cada um independentemente escolhido entre halogéneo, hidroxi, hidroximetílo, trifluorometilo, alquilo C^_g, alquiloxi Cj_g, alquiloxi Cj_g carbonilo, carboxilo, formilo, (hidroxiimino)metilò, ciano, amino, mono- e di (alquil C^g) amino e nitro.

Tal como utilizado nas definições anteriores o termo halogéneo ê genérico para fluoro, cloro, bromo e iodo; o termo alquiloC-^_g pretende incluir os radicais hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada com 1 a 6 ãtomos de carbono como por exemplo, metilo, etilo, 1-metiletilo, 1,1-di metiletilo, propilo, 2-metilpropilo, butilo, pentilo, hexilo e semelhantes; alquiloC^_^Q pretende incluir os radicais alquilo C, ,, como acima definidos, e os seus homólogos superiores com 7 a 10 ãtomos de carbono; o termo cicloalquiloC₃_₇ ê genérico pa ra ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e cicloheptilo. AlceniloC₂_₆ define radicais hidrocarbonetos de cadeia linear òu ramificada contendo uma dupla ligação e tendo 2 a 6 ãtomos de carbono como por exemplo etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo e semelhantes; alcini.loC₂_g define radicais hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada contendo uma tripla ligação e tendo 2 a 6 ãtomos de carbono como por exemplo 2-propinilo, 2-butinilo,

3-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo e semelhantes;^!e quando um alceniloC₂_g ou um alciniloC₂_g é substituído num he teroãtomo, então o átomo de carbono do referido alceniloC₂_g ou I do referido alciniloCg_g ligado ao referido heteroátomo ê prefe-í rivelmente saturado. j

Deve notar-se que o radical '

R / ,3 ^XN^ZX '

R -CHde agora em diante referido como radical ΙΗ-azol-l-ilmetilo, pode ser substituído em qualquer das posições 4, 5, 6 ou 7 do anel heterociclico benzotriazole. Além disso, os compostos de fõrmula (í) podem também conter na sua estrutura um sistema tautomêrico e consequentemente estes compostos podem estar presentes em cada uma das suas formas tautoméricas. Também dentro do âmbito da invenção estão os compostos de fõrmula (I) na forma de hidratos ou formas de adição de solventes.

Um grupo interessante entre os compostos de fõrmula (I) compreende os compostos de fõrmula (I) em que A^=A²-A^=A^ é um radical bivalente com a fõrmula (a-1).

Outro grupo interessante entre os compostos de fõrmula (I) compreende os compostos de fõrmula (I)

2 3 4 em que A =A -A =A e um radical bivalente com a formula (a-2) ou (a-3), sendo (a-2) o subgrupo mais interessante.

Os compostos preferidos dentro desta invenção são os compostos de fõrmula (I) em que R é hidrogénio ou alquiloC^_₄, R^ ê hidrogénio, alquiloC^_g opcionalmente substituído com fenilo ou fenilo substituído, cicloalquiloCg_^, fenilo, fenilo substituído, piridinilo, naftalenilo, tienilo, fu ranilo, imidazolilo, triazolilo, alceniloC₂_g ou alciniloC₂_g,

R² ê hidrogénio, alquiloC^__g opcionalmente substituído com fenilo, fenilo substituído, naftalenilo, tienilo, furanilo, alquilfuj raniloC^_₄, cicloalquiloCg_^, hidroxi ou alquiloxiC^_₄, fenilo,

fenilo substituído, alceniloC₂_g, alciniloC₂_g, cicloalquiloC₃_^^ biciclo/2.2,l/heptan-2-ilo, 2,3-dihidro-lH-indenilo, 1,2,3,4-te-j trahidronaftalenilo, hidroxi, alceniloxiC₂_g opcionalmente subs-í tituido com fenilo, alciniloxiC₂_g, pirimidiniloxi, di(fenil)me-i toxi, (l-alquilCj-_₄-4-piperidinil)oxi, ou alquiloxiC-^g opcional* mente substituído com halogêneo, hidroxi, amino, mono- e di(al- | quilC^_₄)amino, trifluorometilo, carboxilo, alquiloxiCj_g carbo-j nilo, fenilo, fenilo substituído, tienilo, furanilo, piridinilo,· fenoxi, feniltio, cicloalquiloC2_7, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinL· lo, IH-benzimidazolilo, IH-benzimidazolilo substituído com alqui;' ^loCl-4' (1/1'bifenilo)-4-ilo, ou com 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzi, midazolilo, e R^ ê hidrogénio ou nitro.

Os compostos particularmente preferidos dentro da presente invenção são os compostos preferidos em que o radical lH-azol-l-ilmetilo e substituído na posição 5 ou 6 do anel heterocíclico benzotriazole.

Os compostos mais particularmente preferidos dentro da presente invenção são os compostos particularmente preferidos em que R ê hidrogénio, ê hidrogénio, alquiloC^_g, fenilo ou fenilo substituído, e R ê hidrogénio, cicloalquiloC₃_7, biciclo/2.2.l/heptanr2-ilo, 2,3-dihidro-lHindeni lo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, alquiloC^_g opcionalmente subs tituido com fenilo, fenilo substituído ou cicloalquiloC^^-y, ou alquiloxiC-, _g opcionalmente substituído com fenoxi, feniltio, ci cloalquiloC₃_7, fenilo ou fenilo substituído. i

Os compostos especialmente preferidos de acordo com a invenção são os compostos mais particularmen te preferidos de formula (I) em que R^ ê fenilo opcionalmente substituído com halogêneo, alquiloC^_₄, alquiloxiC^_₄ ou trifluorometilo, e R^ ê alquiloC^_g.

Os compostos mais especialmente pre feridos dentro da invenção são os compostos especialmente preferidos de fórmula (I) em que R ê fenilo ou halofenilo e R ê alqui loC_χ_₄.

Os compostos mais preferidos dentro desta invenção são escolhidos no grupo consistindo em 6-/(lH-imi • dazol-l-il) fenilmetil/-l-metil-lH-benzotriazole, 6-/*(4-clorofe-

os nil) (lH-l,2,4-triazol-l-il)metil7-l-metil-lH-benzotriazole, os | seus sais de adição de ãcido e suas formas estereoquimicamente ; isomêricas possíveis farmaceuticamente aceitáveis. j

Um subgrupo particular de compostos! de formula (I) compreende os compostos, preferidos, particular- i mente preferidos e mais particularmente preferidos de fórmula (1/ em que R estã ligado ao atomo de azoto do anel benzotriazole num ãtomo de carbono ou em que R e hidrogénio. Os referidos cont postos de fórmula (I) são representados daqui em diante por com-ί postos de fórmula (I-b).

Outro subgrupo particular de compos; tos de fórmula (I) compreende os compostos preferidos, particularmente preferidos e mais particularmente preferidos de fórmula (I) em que R esta ligado ao atomo de azoto do anel benzotriazole num ãtomo de oxigénio. Os referidos compostos de fórmula (I) são representados daqui em diante por compostos de fórmula (I-c),

Os compostos de fórmula (I) podem ser gêralmente preparados N-alguilando um azole com a fórmula (III) ou um seu sal de metal alcalino, com um benzotriazole de fórmula (II) ~

N-alquilação -> (I)

W, tal como utilizado na reacção de (II) com (III) e nos seguintes esquemas reaccionais ê um grupo de substituição adequado, co mo por exemplo, halogéneo, preferivelmente cloro, bromo ou iodo, um grupo sulfoniloxi, por exemplo metilsulfoniloxi ou 4-metilben zenossulfoniloxi.

A reacção de N-alquilação acima de£ crita é convenientemente efectuada agitando os reagentes na presença de um solvente orgânico adequado, como por exemplo, um hidrocarboneto aromático por exemplo benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno e semelhantes, uma cetona, por exemplo 2-propanona,

4-metil-2-pentanona e semelhantes, um eter, por exemplo 1,4-dio-

xano, 1,1¹-oxibisetano, tetrahidrofurano e semelhantes, um sol- ; vente aprõtico polar, por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), N,; N-dimetilacetamida (DMA), sulfóxido de dimetilo (DMSO), 1-metil-j -2-pirrolidona, acetonitrilo, triamida de hexametilfósforo (HPMT), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3- í -dimetil-2-imidazolidinona (DMEU), benzonitrilo e semelhantes, e' misturas desses solventes. Podem ser adequadas temperaturas algo· elevadas para aumentar a velocidade da reacção e nalguns casos a' reacção pode ser efectuada â temperatura de refluxo da mistura {

reaccional. !

A adição de uma base adequada como 5 por exemplo, um carbonato, bicarbonato, hidróxido, amida ou hi- j dreto de metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo, hidro-í i

xido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, hi-! dreto de sódio e produtos semelhantes ou de uma base orgânica, como por exemplo, N,N-dimetil-4-piridinamiria, piridina, N,N-dietiletanâmina ou N-(1-metiletil)-2-propanamina pode ser utilizada para absorver o ácido que se liberta durante a reacção. Nalguns casos pode ser vantajoso utilizar um excesso de azole (III) ou convertê-lo na sua forma de sal metálico, em particular na sua forma de sal de metal alcalino por processos conhecidos como por exemplo por tratamento do azole (III) com um hidróxido, alcoxido ou hidreto de metal alcalino.

Os compostos de fórmula (I) em que A¹=A²-A³=A⁴ ê um radical bivalente de fórmula (a-1), sendo os re feridos compostos representados pela fórmula (I-a-1), podem também ser preparados fazendo reagir um benzotriazole de fórmula (II) com um imidazole 1-protegido de fórmula (IlI-a) por procedij mentos de N-alquilação acima descritos para a preparação de com-s postos de fórmula (I) partindo de (II) e (III).

ί Em (III-a) R representa um grupo protector como por exemplo, alj quilC^_6 carbonilo, alquiloxiC-^g carbonilo, arilcarbonilo ou ' tri(alquilC^_g)sililo. Nalguns casos a reacção de (III-a) com ΐ (II) produz em primeiro lugar um sal de imidazõlio 1-protegido ' com a formula.(IV) que pode localmente ou, se desejado, após se i isolar e depois purificar, ser desprotegido por agitação numa scy lução aquosa básica.

R

Em (IV) W e um anião proveniente de um ácido como por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido metanossulfónico, ácido 4-metilbenzenossulfônico e ácidos semelhantes.

Os compostos particulares de formula (I) em que A^=A³-A³=A⁴ ê um radical bivalente de formula (a-2)_rsendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-a-2), podem também ser preparados por N-alquilação de uma triazolamina de fórmula (ΙΙΙ-b) com um benzotriazole de fórmula (II) e posterior desaminação do sal de triazõlio de fórmula (V) assim obtido,

(V) (I-a-2)

Em (V) W é um anião proveniente de um ácido como por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido metanossulfónico, ácido 4-metilbenzenossulfõnico e ácidos semelhantes.

A reacção de N-alquilação de (III-b) com (II) e efectuada de acordo com procedimentos semelhantes • aos acima descritos para a preparação de um composto com a fôr-

mula (I) partindo de (III) e (II). A referida reacção de desami-! nação ê convenientemente conduzida por meio de uma solução de ni, trito ãcido na presença de um redutor adequado. A referida reac-! ção de desaminação ê, de preferência, realizada numa solução ί aquosa de ãcido nitroso ou de um sal nitrito num ãcido adequado j na presença de um agente redutor como, por exemplo, ãcido hipofosforoso, ãcido fórmico, a uma baixa temperatura.

Os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados fazendo reagir um ãlcool de fórmula (VI) ! com um reagente de fórmula (VII) como, por exemplo, um 1,1'-car-* i

bonilbis/lH-imidazole/. '

+

Λ²

A —A ^R~h \-x-/ 3 4

A^J=A

A= A² (I) (VII)

Em (VII) X representa ^C=0, S ou^C=0. Nalguns casos a reacção de (VI) com (VII) produz em primeiro lugar um intermediário com a fórmula (VIII) que pode localmente ou, se desejado, após se isolar e purificar, converter-se no composto pretendido de fórmu la (I). R

A²-/- A

(VIII)

A referida reacção pode ser convenientemente conduzida num solvente adequado como, por exemplo, um éter, por exemplo, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo di- ou triclorometano,. um hidrocarboneto, por exemplo, benze no, metilbenzeno, uma cetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil• -2-pentanona, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, ou mis

turas desses solventes. Para aumentar a velocidade da reacçao, ; pode ser vantajoso aquecer a mistura reaccional. ;

Os compostos de fórmula (I) podem ΐ ser alternativamente preparados em condições semelhantes âs des-₍

I critas na literatura para a preparação de benzotriazóis partindo} de derivados de benzenodiaminas ou de halonitrobenzeno. Dependen.· do da natureza do substituinte R nos compostos de fórmula (I) a_:preparar, podem utilizar-se os seguintes procedimentos. ;

Os compostos de fórmula (I) em que · R ê hidrogénio, alquiloC^_^g opcionalmente substituído com Ar cicloalquiloC₃_7, hidroxi ou alquiloxiC^_g, Ar¹, alceniloC₂_₆, alciniloC₂_₆, cicloalquiloC₃_^, biciclo/2.2.l/heptan-2-ilo, 2,3”'

-dihidro-lH-indenilo, ou 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, sendo o j ~~ 2-a ' referido radical representado por R e os referidos compostos por (I-b), podem ser derivados de uma diamina adequadamente subs tituida de fórmula (IX) por diazotação e ciclização posterior.

NHR

NH.

2-a

2-a diazotação + A ciclização

(I-b)

A referida reacção de diazotação pode ser efectuada agitando a diamina de fórmula (IX) numa solução ãcida de nitrito. A referida reacção ê preferivelmente conduzida numa solução aquosa de ãcido nitroso ou de um sal nitrito, por exemplo nitrito de sódio na presença de um ãcido adequado como, por exemplo, ãcido clorídrico, ãcido bromídrico, ãcido fórmico, ãcido acético, ãcido proj panôico e ácidos semelhantes a baixa temperatura.

Os compostos de fórmula (I), em que R ê hidroxi, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-c-1), podem ser preparados ciclizando um azole adequa damente substituído de fórmula (X), que pode ser formado localmente fazendo reagir um intermediário de fórmula (XI) com hidra-

NO

W η

^zH₂N-NH₂ (XII)

R ,ψ.3 ► R¹-CHR' il reacção dé I cicliza^aó

J^i^/<NH-NH₂ ί (x) !

Em (XI) representa um grupo substituível adequado como, por exemplo, halogéneo, preferivelmente fluoro, cloro ou bromo, um grupo sulfoniloxi, por exemplo, metilsulfoniloxi ou 4-metilbenze nossulfoniloxi, ou um grupo alquiloxi ou alquilC^_gtio. A reacção de ciclização pode ser efectuada agitando um intermediário de fórmula (XI) com hidrazina num solvente inerte no meio re accional como por exemplo, um ãlcool, por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol e semelhantes ou um radical hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, metilbenzeno, dimetilben zeno e produtos semelhantes. Podem ser adequadas temperaturas al. go elevadas para aumentar a velocidade de reacção e a reacção ê de preferência efectuada ã temperatura de refluxo da mistura reaccional. Após terminar a reacção, a mistura reaccional é de pre ferência arrefecida e acidificada com uma solução ácida como, por exemplo, uma solução de ãcido clorídrico.

Os compostos de fórmula (I-c-1) podem ser ainda O-alquilados com um reagente de fórmula (XIII) por processos conhecidos, obtendo-se assim os compostos corresponden tes de fórmula (I-c-2) em que R e alquiloxi opcionalmente substituído, alceniloxiC₂_g opcionalmente substituído, alcinilo-

xiC2_gr pirimidiniloxi, di(Ar )metoxi, ou (l-alquilC^_^-4-piperií dinil)oxi, sendo o referido radical representado por O-R^

reacçao de O-alquilação (I-c-1)

W-R

2-b (XIII)

A referida reacção de O-alquilação ê convenientemente efectuada ;

zw Í num solvente inerte na reacção adequado ou numa mistura desses : solventes. Os solventes inertes na reacção adequados são, por j exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, me- j tilbenzeno, dimetilbenzeno e produtos semelhantes; um alcanol in ferior, por exemplo, metanol, etanol, 1-butanol e semelhantes; um solvente aprõtico polar, por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfõrica, sulfóxido de dimetilo, e produtos semelhantes. De preferência, na presença de uma base adequada como por exemplo um hidreto, alcóxido, hidrõxjL do, bicarbonato, carbonato ou amida de metal alcalino ou alcalino-terroso. Pode ser vantajoso converter anteriormente (I-c-1) num seu sal metálico, preferivelmente no sal de sódio, da maneira habitual, por exemplo, por reacção de (I-c-1) com uma base me tãlica como por exemplo, hidróxido de sódio e produtos semelhantes, e em seguida utilizar o referido sal metálico na reacção com (XIII).

Os compostos de fórmula (I-b) podem alternativamente ser preparados reduzindo um composto com a fórmula (I-c-1), obtendo-se assim um composto com a fórmula (I-b) em que R e hidrogénio e, se ainda desejado, fazer-se reagir o 2-c composto assim obtido de fórmula (I-b-1) com um reagente R W (XIV), obtendo-se assim compostos de fórmula (I-b-2).

N-alquilação

-►

2—c* + R W (XIV)

- c

Em (XIV) W tem as significações anteriores e R tem a signifi2a caçao anterior de R , desde que nao seja hidrogénio. A referida reacção de redução pode por exemplo ser conduzida misturando os compostos de fórmula (I-c-1) com hidrogénio na presença de um catalisador adequado como por exemplo, níquel de Raney, platina, paládio, óxido de platina (IV) e produtos semelhantes, na presen ça de um solvente inerte na reacção como, por exemplo, um alcanol inferior, por exemplo, metanol, etanol e produtos semelhantes. A referida reacção de redução pode alternativamente ser con duzida fazendo reagir o material de partida (I-c-1) com cloreto de titânio (III) ou cloreto de estanho (II) em ãcido clorídrico, opcionalmente na presença de um solvente inerte na reacção. A re acção de redução é de preferência efectuada O-alquilando (I-c-1) com um grupo facilmente oxidãvel como, por exemplo, alquiloxiC^ carbonilmetilo e grupos semelhantes e agitando os intermediários assim obtidos num solvente orgânico adequado, por exemplo, sulfó xido de dimetilo, Ν,Ν-dimetilformamida e produtos semelhantes na presença de uma base como, por exemplo, um carbonato, bicarbonato, hidróxido, alcóxido ou amida de metal alcalino ou alcalino-terroso.

A reacção de N-alquilação de (I-b-1) com (XIV) pode ser efectuada de modo habitual, por exemplo,

agitando os reagentes preferivelmente a temperaturas algo elevadas num solvente orgânico adequado como, por exemplo, um solven-; te aprôtico polar, por exemplo sulfóxido de dimetilo, dimetilfor; mamida e produtos semelhantes na presença de uma base adequada j como por exemplo, um hidreto, hidróxido, carbonato ou amida de ; metal alcalino.

Os compostos de fõrihula (I-a-1) podem também ser obtidos por dessulfuração de um intermediário de ; fórmula (XV) de forma habitual, tratando por exemplo o último

I com níquel de Raney na presença de um álcool, por exemplo etanol;

ou tratando os materiais de partida com nitrito de sódio na pre-;

sença de ãcido nítrico num meio aquoso.

R

desulfuração

-> (I-a-1)

Os compostos de formula (I) podem também ser convertidos uns nos outros por procedimentos de trans formação de grupo funcional conhecidos. Descreve-se em seguida um certo número desses procedimentos com maior detalhe.

Os compostos de fórmula (I) contendo um grupo éster podem ser convertidos nos ácidos correspondentes por procedimentos de saponificação conhecidos, por exemplo, tratando o composto de partida com uma solução aquosa alcalina ou aquosa ácida.

Em alternativa, o grupo ãcido carbo xilico pode ser convertido no grupo éster correspondente por pro cedimentos de esterificação conhecidos. Por exemplo, o ãcido car boxílico pode ser convertido num derivado reactivo que pode posteriormente ser feito reagir com o alcanoi correspondente; ou fa zendo reagir o ãcido carboxílico e o alcanoi com um reagente ade quado susceptível de formar ésteres, por exemplo, diciclohexilcarbodiimida, iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio e compostos semelhantes .

I

Os compostos de fórmula (I) contendo um grupo formilo podem ser convertidos na oxima corresponden-i te por procedimentos conhecidos, por exemplo, tratando o compos-i to de partida com hidroxilamina ou com um seu sal de adição de í acido num solvente adequado, por exemplo, agua, alcanol inferior) éter, na presença de uma base, por exemplo, hidróxido, carbonato' ou bicarbonato de metal alcalino. ’

Os compostos de fórmula (I) conten-? do um grupo alcinilo podem ser convertidos nos compostos correspondentes com um grupo alcenilo hidrogenando cataliticamente o composto de partida num solvente adequado inerte na reacção de acordo com procedimentos de hidrogenação conhecidos. Os catalisa dores adequados são, por exemplo, paládio em carvão, platina em carvão e produtos semelhantes.

Os compostos de fórmula (I) em que R ê hidrogénio podem ser convertidos em compostos em que R ê nitro agitando o composto de partida numa solução de acido nitro so na presença de um ácido adequado, por exemplo, ácido sulfúrico, ou de uma mistura de ácido acético e anidrido de ácido acêti co.

Os compostos de formula (I) têm pro priedades básicas e, consequentemente, podem ser convertidos nos seus sais de adição de ácido não-tóxicos por tratamento com ácidos adequados, como por exemplo, ácidos inorgânicos, tal como ácidos hidrohãlicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico e semelhantes, e ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fojs fórico e semelhantes; ou ácidos orgânicos, como por exemplo, áci dos acético, propanõico, hidroxiacêtico, 2-hidroxipropanõico, 2-oxopropanõico, etanodióico, propanodióico, butanodióico, (Z)-2-butenodiõico, (E)-2-butenodióico, 2-hidroxibutanodiôico, 2,3-djL hidroxibutanodióico, 2-hidroxi-l,2,3-propanotricarboxílico, meta nossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, 4-metilbenzenossulfõnico, ciclohexanossulfãmico, 2-hidroxibenzôico, 4-amino-2-hidroxibenzõico e produtos semelhantes.

Os compostos de fórmula (I) contendo um protão ácido podem também ser convertidos nos seus sais de substituição de metal ou amida não tóxicos terapeuticamente acti

vos, por tratamento com bases orgânicas ou inorgânicas adequadasj Alternativamente a forma de sal de substituição por metal ou am_i na pode ser convertida na forma de ãcido livre por tratamento com um ãcido. i

Vãrios intermediários e materiais j de partida na preparação acima descrita são compostos conhecidos; que podem ser preparados de acordo com metodologias conhecidas i da preparação dos compostos referidos ou semelhantes e alguns in' termediãrios são novos. Descreve-se agora em seguida com maior í detalhe alguns dos processos de preparação.

Podem preparar-se convenientemente os materiais de partida de fórmula (II) pelo seguinte esquema re accional. Reduz-se um aldeído ou cetona de fórmula (XVI) com um redutor adequado como, por exemplo, um boro hidreto de alumínio ou um hidreto complexo, por exemplo, hidreto de litio e alumínio, borohidreto de sódio, obtendo-se um álcool de fórmula (XVII), que se converte posteriormente num benzotriazole com a fórmula (VI-c-1) por um procedimento de ciclização descrito acima para a conversão de (XI) em (I-c-1). Se desejado, o benzotriazole assim obtido pode ser ainda convertido num intermediário adequado de fórmula (VI-c-2), (VI-b-1) ou (VI-b-2) pelos mesmos procedi!

mentos como descrito para a conversão de (I-c-1) para (I-c-2), ί (I-c-1) para (I-b-1) e (I-b-1) para (I-b-2). Os materiais de par tida desejados de fórmula (II) em que W representa um grupo subs. tituível podem ser assim obtidos convertendo o radical hidroxi dos benzotriazôis de fórmulas (VI) num éster reactivo por procedimentos normais conhecidos. Os halogenetos são geralmente prepaj rados por reacção de (VI) oom um agente halogenante adequado como por exemplo cloreto de tionilo, cloreto de sulfurilo, pentaclorofosforano, pentabromofosforano, cloreto de fosforilo, ãcido clorídrico, ãcido bromídrico e produtos semelhantes. Quando o grupo substituível é um hidreto ele é de preferência preparado a partir do cloreto ou brometo correspondentes por substituição do halogéneo com iodo. Outros ésteres reactivos como por exemplo me tanossulfonatos e 4-metilbenzenossulfonatos são obtidos por reac ção do ãlcool com um halogeneto de sulfonilo apropriado como por exemplo, cloreto de metanossulfonilo e cloreto de 4-metilbenze16

nossulfonilo.

°H ^?\^^N02

No esquema reaccional acima descrito R^, R³ θ e R^{3 c} são como an teriormente descritos.

os intermediários de fórmula

Alem do procedimento acima descrito 2 _ (II), em que R é um radical de for-

mula R , podem também ser preparados a partir de um acido ben-j zóico adequadamente substituído de fórmula (XVIII) de acordo comi í

a seguinte sequência reaccional. !

Faz-se reagir um intermediário com ’ a fórmula (XVIII) com uma amina adequada de fórmula (XIX) por procedimentos de N-arilação conhecidos e submete-se posteriormenⁱte a uma reacção de redução nitro-para-amina obtendo-se um interi mediãrio de fórmula (XXI). Este ultimo é convertido num derivado, de benzotriazole de fórmula (XXII) de acordo com procedimentos ' de ciclização semelhantes aos acima descritos para a preparação ' de (I-b). A função ácido carboxílico do benzotriazole (XXII) ê í em seguida convertida no álcool correspondente (VI-b-3) de modo habitual, por exemplo, por redução de um agente redutor adequado,, por exemplo, tetrahidroaluminato de litio, num solvente adequado^ por exemplo tetrahidrofurano. Se for ainda desejado, pode introduzir-se um substituinte R¹ adequado convertendo o radical hidro ximetilo de fórmula (VI-b-3) num radical formilo com um agente I oxidante adequado, por exemplo, óxido de manganês (IV) ou perman ganato de potássio, e fazendo reagir o aldeído assim obtido (XXIII) com um metal-alquilo, por exemplo, metil-lítio, butil-lí tio, metal-arilo, como por exemplo fenil-litio, ou com um comple xo de alquilo ou arilo e metal num solvente adequado, por exemplo, tetrahidrofurano. Os intermediários desejados de fórmula (ΙΙ-b) podem então ser obtidos convertendo o álcool de fórmula (VI-b-3) ou (Vl-b) com um grupo substituível adequado por procedimentos normais conhecidos acima descritos.

(XVIII) (XIX) „ (XX) r,2-a

(XXL) (XXII) (VI-b-3)

II

HC

R⁴ (XXIII)

2-a

(vi-b) (Il-b)

Os intermediários de fórmula (IX) podem ser sintetizados por vários processos. Por exemplo, eles podem ser preparados pela seguinte sequência de reacções. Conver te-se um intermediário com a fórmula (XVII) num éster reactivo com a fórmula (XXIV) e faz-se reagir com um ΙΗ-azole de fórmula (III) pelos mesmos procedimentos acima descritos para a preparação de (I) partindo de (II) e (III), obtendo-se um intermediário de fórmula (XI). Faz-se reagir este último com uma amina adequada de fórmula (XIX) por processos de N-arilação conhecidos e sub mete-se posteriormente a uma reacção de redução normal nitro-para-amina para se obterem os materiais de partida pretendidos de fórmula (IX).

R * A²-/- A³

A 1'4 l<T '<4 ^A^^A

Sz

CC (XVII)·

W-CHRR* reacção

N-alquilação (XIX) R^{1 a}-NH (XXIV)

2.

reacçao de N-alquilação

(III)

NH-R

2-a reacção de

-► redução

R

A²-/-,

A

R¹-CH

R'

R³ (XI)

2(XXV) (IX)

Na fórmula (XXIV) W¹ e W têm as significações anteriormente descritas. As reacções de redução nitro-para-amina acima mencionadas são efectuadas geralmente agitando os compostos de partida num meio contendo hidrogénio na presença de uma quantidade adequada de um catalisador adequado como por exemplo, platina em carvão, paládio em carvão, níquel de Raney e semelhantes. Além disso, a redução pode também ser efectuada agitando o composto de partida com sulfito de sodio ou ditionito de sódio num solven te adequado como, por exemplo, ãgua, metanol, etanol e semelhantes.

Os intermediários de fórmula (XI) podem também ser preparados por nitração de um intermediário de fórmula (XXVI). A reacção de nitração ê convenientemente conduzi da num solvente adequado como, por exemplo, um hidrocarboneto ha logenado, por exemplo, triclorometano e semelhantes na presença de um ãcido adequado, como, por exemplo, ácido sulfúrico, ou uma mistura de ãcido acético e anidrido de ãcido acético.

(XXVI)

R

reacção de nitraçao (XI)

Os intermediários de fórmula (XV-a) podem ser preparados agitando e aquecendo um isotiocianato ade6 - 2 quado (XXVIII), em que R e alquiloC₁_₆ ou Ar -alquiloC^g, com uma amina adequadamente substituída (XXVII) na presença de um solvente orgânico adequado inerte na reacção como, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, diclorometano; conver tendo posteriormente a tioureia assim obtida (XXIV) para o carba mimidotioato (XXXI) correspondente com um halógeneto (XXX), em 5 que R e alquilo C₁_g e Halo e preferivelmente cloro, bromo ou iodo, agitando os reagentes na presença de um solvente adequado inerte na reacção, por exemplo, propanona; ciclizando o carbamimidotioato (XXXI) assim obtido e agitando e aquecendo este último num solvente ãcido aquoso, por exemplo, ãcido sulfúrico aquoso; e finalmente condensando o radical de benzotriazole por pro-

ί cedimentos de ciclização acima descritos.

(XXXI) (XXXII) (XV-a)

Em todas as preparações acima descritas, os produtos da reacção podem ser isolados da mistura reaccional e, se necessário, ainda purificar-se por processos geralmente conhecidos.

Os materiais de partida e intermediá rios usados em todos os procedimentos anteriores para os quais não são dadas preparações específicas, são geralmente conhecidos e/ou podem ser todos preparados por procedimentos conhecidos des. critos na literatura para a preparação de compostos semelhantes conhecidos.

Os compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediários desta invenção podem ter um átomo de car bono assimétrico na sua estrutura. Este centro quiral pode estar presente numa configuração -R e -S, estando esta notação -R e -S em correspondência com as regras descritas por R.S. Cahn, C. Ingold e V. Prelog em Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5 385 511 (1966) .

Os compostos de formula (I) contendo um radical alceno podem estar presentes numa forma E ou Z, tendo a referida notação -E e -Z as significações descritas em J. Org. Chem., 35, 2849-2868 (1970).

As formas estereoquimicamente isomê ricas puras dos compostos da presente invenção podem ser obtidos

pela aplicação de procedimentos conhecidos. Podem separar-se os 1 diastereoisómeros por processos de separação física como por exem pio técnicas de cristalização e cromatografia selectivas, por exemplo, distribuição em contra corrente, e podem separar-se os | enantiómeros uns dos outros por cristalização selectiva dos seus; sais diastereomêricos com ácidos opticamente activos. Eles podem;

também ser derivados das formas estereoquimicamente isomêricas ' }

puras correspondentes a partir dos materiais de partida adequa- ; dos, desde que a reacção ocorra estereoespecificamente.

Os compostos de fórmula (I), os seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis e possíveis formas estereoquimicamente isomêricas têm propriedades farmacolô gicas muito interessantes. Eles inibem a acção da enzima aromata se que catalisa a formação de estrogenos de esteróides androgêni cos nos mamíferos.

Como ê geralmente aceite, os estrogenos são sintetizados dos androgenos pela perda do grupo metilo angular C-19 e a formação do anel aromático A. Estas reacções re querem NADPH e a enzima aromatase. A inibição de formação de estrogeno a partir da androstenodiona e testoesterona pode ser demonstrada por ensaios in-vitro ou in-vivo em mamíferos como por exemplo cães, ratos, ratinhos e gatos. A inibição in-vitro da ac tividade da aromatase pode, por exemplo, ser demonstrada analisando os efeitos dos compostos da presente invenção na conversão da /l,2^H/-androstenodiona ou /4^⁴C/-androstenodiona na estrona e estradiol na presença de microssomas da placenta humana. A ini bição in-vivo da actividade da aromatase pode, por exemplo, ser demonstrada medindo a supressão da concentração do estrogeno no plasma em ratos fêmeas. 0 ensaio da inibição in vitro da activi dade da aromatase e o ensaio da inibição in vivo da actividade da aromatase a seguir descritos ilustram as propriedades inibidoras do estrogeno dos compostos de fórmula (I) e baseiam-se nos princípios acima estabelecidos.

Dada a sua capacidade para inibir a biossíntese dos estrogenos os compostos em estudo podem ser utilizados no tratamento de doenças relacionadas com estrogenos como por exemplo, cancro da mama, endometriose, cancro endómetrio,

doença ovariana policística, doença benigna da mama, ginecomas- j tia, leiomioma e semelhantes. ί efeito benéfico dos inibidores da aromatase e/ou anti-estrogenos nestas doenças, especialmente no tratamento do cancro da mama, é descrito em, por exemplo, Câncer Research, 42., Suppl. 8: 3261s (1982).

A actividade anti-tumor, especial- ; mente nos tumores dependentes de estrogeno, pode ser demonstrada in vivo, por exemplo, nos tumores da mama induzidos por DMBA em ratos Sprague-Dawley fêmeos.

Dada a utilidade dos compostos em estudo no tratamento das doenças dependentes do estrogeno ê evidente que a presente invenção fornece um tratamento para o trata mento de mamíferos que sofram das referidas doenças dependentes de estrogeno. Esse processo compreende a administração sistémica do ultimo composto numa quantidade, eficaz para tratar as doenças dependentes de estrogeno, de um composto de fõrmula (I), ou de um seu sal de adição de ácido, ou de uma sua forma estereoqui micamente isomêrica possível farmaceuticamente aceitáveis. Em particular apresenta-se um processo para inibir a síntese de estrogeno em mamíferos que compreende a administração sistémica aos referidos mamíferos de uma quantidade inibidora da síntese do estrogeno, mais particularmente de uma quantidade inibidora da aromatase, de um composto de fõrmula (I).

Em adição ao acima descrito, alguns compostos de fõrmula (I) apresentam uma acção inibidora da biossíntese do tromboxano A₂.

Dada as suas propriedades farmacolõ gicas uteis, os compostos em análise podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para fins de administração.

Para se prepararem as composições farmacêuticas da presente invenção, combina-se uma quantidade eficaz do composto particular, na forma de sal de adição de ácido ou de base, como ingrediente activo, em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo que pode ter várias formas dependendo da forma de preparação pretendida para a administração. Essas composições farmacêuticas apresentam-se deseja-

velmente, em forma de dosagem unitária adequada, de preferência,! para administração oral, rectal, percutânea, ou para injecção pai renterica. Por exemplo, na preparaçao de composiçoes em forma de; dosagem oral, pode utilizar-se qualquer dos meios farmacêuticos ; habituais, como pór exemplo, agua, glicõis, õleos, álcoois e proj dutos semelhantes no caso de preparações orais líquidas como por; exemplo suspensões, xaropes, elixires e soluções ou veículos sô-í lidos como por exemplo amidos, açúcares, caulino, lubrificantes,! ligantes, agentes desintegrantes e semelhantes no caso de põs, pílulas, cápsulas e comprimidos. Dada a sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam a forma de dosa gem unitária oral mais vantajosa, em que se utilizam obviamente veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parentêricas, o veículo compreenderá habitualmente água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora se possam incluir outros ingredientes, por exemplo, para aumentar a solubilidade. As soluções injectáveis, por exemplo, podem ser preparadas, compreendendo o veículo uma solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose. As suspensões injectáveis podem também ser preparadas com veículos líquidos, agentes de suspensão e produtos semelhantes adequados. Nas composiçoes adequadas para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agen te que aumenta a penetração e/ou um agente molhante adequado, com binando opcionalmente com aditivos adequados de qualquer natureza em pequenas proporções, aditivos que não causam um efeito pre judicial significativo ã pele. Esses aditivos podem facilitar a administração â pele e/ou podem ser úteis para a preparação das composições pretendidas. Estas composições podem ser administradas de várias formas, por exemplo, como pensos transdêrmicos, co mo aplicação local ou como unguento.

Ê especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em formas de unidade de dosagem com facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de unidade de dosagem utilizada na especificação e reivindicações anexas refere-se a unidades fisicamente discretas adoptadas como dosagens unitárias, contendo cada unida de uma quantidade prê-determinada do ingrediente activo calcula-

da para produzir o efeito terapêutico pretendido em associação com o veículo farmacêutico pretendido. Exemplos dessas formas de unidades de dosagem são comprimidos (incluindo comprimidos fendi dos ou revestidos), cápsulas, pílulas, saquetas de pó, bolachas,! soluções ou suspensões injectáveis, colheres de chã, colheres de! sopa e semelhantes, e os seus múltiplos segregados.

Os especialistas no tratamento de doenças dependentes do estrogeno podem facilmente determinar a quantidade eficaz a partir de ensaios apresentados a seguir. Pen sa-se em geral que uma quantidade eficaz ê a que estã entre 0,0001 mg/kg a 10 mg/kg de peso corpóreo, e mais preferivelmentei de 0,001 mg/kg a 0,5 mg/kg de peso corpóreo.

Os seguintes exemplos pretendem ilustrar e não limitar o âmbito da presente invenção. A menos que se diga o contrãrio, todas as partes são partes em peso.

PARTE EXPERIMENTAL

A. Preparação de Intermediários

EXEMPLO 1

a) Agitou-se durante ã noite à temperatura de refluxo uma solução de 14 partes de (4-cloro-3-nitrofenil)(4-fluorofenil)-metanona em 69 partes de 2-propanamina. Deitou-se a mistura reaccional em âgua. Separou-se o precipitado por filtração e la vou-se com ãgua, secou-se, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se 14,7 partes (97,2%) de (4-fluorofenil)/4-/(l-metiletil)amino/-3-nitrofenil/^met^anona como resíduo (int. 1).

b) Hidrogenou-se a 2x10° Pa com 3 partes de catalisador de níquel de Raney uma solução de 14,7 partes de (4-fluorofenil)/4-/71-metiletil)amino/-3-nitrofenil/metanona em 120 partqs de etanol. ApÓs ter sido absorvida a quantidade calculada de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração em terra de dia

tomãceas e evaporou-se o filtrado, obtendo-se 12,3 partes (92,1%) de /3-amino-4-/'(l-metiletil) amino/fenil/(4-fluorofenil) metanona como residuo (int. 2).

c) Adicionaram-se 4,7 partes de nitrito de sódio a uma solução agitada e arrefecida (59 C) de 12,3 partes de /3-amino-4-//1-metiletil)amino/fenilj⁷ (4—fluorofenil)metanona em 150 partes de uma solução de ãcido cloridrico 6 N. Após adição completa/ continuou-se a agitação durante uma hora â temperatura ambieni te. Tratóu-se a mistura com uma solução de carbonato de potãs sio a pH 9 e extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se obtendo-se 17 partes (100%) de (4-fluorofenil)/1-(1-metiletil)-lH-benzotriazol-5-il/metanona como residuo (int. 3).

d) Adicionaram-se 3,4 partes de tetrahidroborato de sódio a uma solução agitada de 17 partes de (4-fluorofenil)/1-(1-metiletil) -lH-benzotriazol-5-il/^{metanona em} θθ partes de etanol. Após agitação durante uma hora â temperatura ambiente, neutra lizou-se a mistura reaccional a pH 7. Concentrou-se a mistura reaccional e extraiu-se o produto com acetato de etilo. Secou -se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resi duo por cromatografia de coluna em gel de silica utilizando uma mistura de diclorometano e metanol (98:2 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente, obtendo-se 10,7 partes (62,5%) de (X-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-lH-benzotriazole-5-metanol como resíduo (int.

4) .

Prepararam-se também de forma semelhante :

l-ciclopropil-pí-(4-fluorofenil)-lH-benzotriazole-5-metanol co mo resíduo (int. 5); e l-ciclohexil-OC- (4-f luorof enil) -lH-benzotriazole-5-metanol co-j mo residuo (int. 6).

EXEMPLO 2

a) Agitou-se durante 3 horas à temperatura de refluxo uma mistura de 50 partes de acido 4-cloro-3-nitrobenzoico e 222 partes

de 1-butanamina. Apõs arrefecimento e evaporação do excesso de 1-butanamina, acidificou-se a mistura reaccional com uma solução de ãcido sulfúrico 2N atê pH 1. Separou-se o produto precipitado por filtração e secou-se, obtendo-se 59 partes (100%) de ãcido 4-(butilamino)-3-nitrobenzóico (int. 7).

b) Hidrogenou-se uma mistura de 50 partes de ãcido 4-(butilamino) -3-nitrobenzõico e 240 partes de metanol num dispositivo de Parr a 3x10 Pa a temperatura ambiente com 40 partes de ca talisador de níquel de Raney em atmosfera de azoto. Apõs ter sido absorvida a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalisador em terra de diatomáceas e evaporou-se o fil trado ã secura, obtendo-se 43,7 partes (100%) de ãcido 3-amino-4-(butilamino)benzoico; p.f. 158? C (int. 8).

c) Adicionou-se gota a gota uma solução de 22 partes de nitrito de sõdio numa pequena quantidade de ãgua a uma mistura agitada e arrefecida de 43,7 partes de ãcido 3-amino-4-(butilamino) benzoico e 200 partes de solução de ãcido clorídrico 6N. Apõs adição completa, agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas a 10-209 C. Separou-se o produto por filtração, lavou-se com 30 partes de ãgua e cristalizou-se de uma mistura de 2-propanona e acetato de etilo. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 33,3 partes (72,6%) de ãcido 1-butil-lH-benzotriazole-5-carboxílico; p.f. 192,59 C (int.9).

d) Adicionaram-se em porções 45 partes de ãcido 1-bu'til-lH-benzo triazole-5-carboxílico a uma solução agitada e arrefecida (09 C) de 23,4 partes de tetrahidroaluminato de lítio em 270 partes de tetrahidrofurano anidro. Apõs adição completa, continuou-se a agitação durante 1 hora a 09 C. Hidrolisou-se a mistura reaccional com 50 partes de ãgua. Filtrou-se a mistura global e lavou-se com uma mistura de diclorometano e metanol (90:10 em volume). Evaporou-se o filtrado à secura e puri ficou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de síli^ ca utilizando uma mistura de diclorometano e metanol (98:2 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evapo rou-se o eluente, obtendo 18 partes (42,7%) de 1-butil-lH-ben zotriazole-5-metanol na forma de um residuo oleoso (int. 10).

Prepararam-se também de forma seme-

lhante:

Int. N9.	R²	P	Base/sal	p.f.(9C)
11	-ch₃	7	base	106
12	-<ch₂)₃-ch₃	Ί	base	resíduo
13	-(CH_?)₃-CH_q	6	base	resíduo
14	-CH₃	4	base	resíduo
15	-ch₃	5	base	resíduo
16	-ch₃	6	base	óleo
17	-<ch₂)₃-ch₃	4	base	resíduo

Nas tabelas antecedentes e seguintes da parte experimental P representam a posição de substituição do radical benzeno do heterociclo benzotriazole.

EXEMPLO 3

a) Adicionou-se gota a gota uma solução de 7,6 partes de 1-metil -lH-benzotriazole-7-metanol em diclorometano a uma mistura agitada de 7,4 partes de parmanganato de potássio, 0,6 partes de 2-(2-metoxietoxi)-N,N-bis/2-(2-metoxietoxi)etil/etanamina e 130 partes de diclorometano. Apos adição completa, continuou-se a agitação durante 2 horas. Filtrou-se a mistura reaccional em terra de diatomãceas e lavou-se com diclorometano. Lavou-se a fase orgânica com 30 partes de uma solução de ácido clorídrico 2 N e em seguida com uma solução de bicarbonato de sódio, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizan do uma mistura de diclorometano e metanol (98:2 em volume) co mo eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o

eluente, obtendo-se 3,5 partes (64,6%) de l-metil-lH-benzotriaj zole-7-carboxaldeído; p.f. 1269 C (int. 18).

b) Adicionou-se uma solução de 5 partes de 1-metil-lH-benzotria-i zole-7-carboxaldeído em 80 partes de 1,1'-oxibisetano a um complexo de Grignard agitado e em refluxo, previamente preparado partindo de 8,15 partes de l-bromo-3-fluorobenzeno, 1,2 ; partes de magnésio e uma pequena parte de 1,1'-oxibisetano. Apos agitação durante 2 horas â temperatura ambiente, deitou-se a mistura reaccional em 300 partes de ãgua. Extraiu-se o j produto três vezes com 65 partes de diclorometano. Secaram-se;

I os extractos três vezes, filtraram-se e evaporaram-se. Agitou' -se o residuo durante 15 minutos em 100 partes de ãgua e 13 partes de êter do petrõleo â temperatura ambiente. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 7,6 partes (95,2%) de «-(3-fluorofenil)-l-metil-lH-benzotriazole-7-meta nol; p.f. 1529 C (int. 19).

Prepararam-se também de forma semelhante :

Int. N9.	R¹	R²	P	base/ sal	p.f.(9C)
20	fenilo	-(CH ) -CH	7	base	1259C
21	fenilo	-ch₃	7	base	resíduo
22	h₃c-	-ch₃	7	base	1269C
23	H₃c-	-<ch₂)₃-ch₃	7	base	resíduo
24	3-C1-^c6H₄-	-<ch₂)₃-ch₃	7	base	112.09C
25	4-Cl-C₆H₄-	-<ch₂)₃-ch₃	6	base	resíduo
26	4-f-c₆H₄-	-<ch₂)₃-ch₃	6	base	resíduo
27	3-F-C₆H₄-	-(CH₂)₃-^CH3	6	base	resíduo
28	3-^f-C₆H₄-	-(CH.,) -CH	7	base	1169C
29	3-C1-C₆ ^h4-	-CH₃	7	base	1289C
30	^3-c1~^C6^H4^-	-(CH₂)₃-CH₃	6	base	resíduo

i ^25ftaB^a_S2.,,...

Int. N9.	R¹	R²	P	base/ sal	p.f.(9C)
31	3-F-C₆H₄-	-^CH3	5	base	resíduo
32	CH_?-(CH_?)_?-	-ch₃	5	base	resíduo
33	S-d-Cgí^-	-ch₃	5	base	resíduo
34	3-C1-C₆ ^h4-	-ch₃	6	base	resíduo
35	4-F-C₆H₄-	-ch₃	6	base	resíduo
36	4-Cl-C₆H₄-	-CH₃	6	base	resíduo
37	CH^-(CH_?)_?-	-ch₃	6	base	resíduo
38	3-^Br-^C6^H4-	-ch₃	5	base	óleo
39	3-F-C₆H₄-	-ch₃	6	base	resíduo
40	3-C1-C₆ ^h4-	- (CH_?) ^-ch₃	5	base	residuo
41	h₃c-	-(ch₉)₃-ch₃	5	base	residuo
42	H₃c-	-ch₃	6	base	resíduo
43	^3_F ^C6^H4	-(CH₂)₃ CH₃	5	base	resíduo
44	4-F-C_gH₄-	-(CH₂)₃-ch₃	5	base	829C
45	⁴-^C1-^C6^H4'	-(CH_?)₃-ch₃	5	base	resíduo
46	4-Br-C_gH₄“	-(CH₉)_q-CH₃	5	base	resíduo
47	4-Cl-CgH,,-	-CH₃	5	base	resíduo
48	3-Br-C₆ ^H4-	-CH₃	6	base	resíduo
49	4-Br-C₆H₄-	-ch₃	6	base	resíduo
50	4-Br-C₆H₄-	-ch₃	5	base	resíduo
51	4-CP₃-C₆H₄-	-ch₃	6	base	resíduo
52	2-C1-C_sH₄-	-ch₃	6	base	resíduo
53	4-CH₃-C₆ ^H4-	-ch₃	6	base	resíduo
54	2-naftalenilo	-ch₃	6	base	resíduo
55	4-H₃CO-CgH₄-	-ch₃	6	base	resíduo

e P( -[4- (4,5-dihidro-4,4”dimetil-2-oxoazolil) f eniV-l”^raetií· -lH-benzotriazole-6-metanol como resíduo (int. 56).

A-i

EXEMPLO 4

a) Agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente uma mistura de 36,5 partes de l-butil-lH-benzotriazole-5-metanol, 35 partes de Óxido de manganês (IV) e 390 partes de diclorometano. j Separou-se por filtração o Óxido de manganês (IV) em terra j diatomáceas e adicionou-se outra porção de 35 partes de óxido^ de manganês (IV) ao filtrado. Apôs agitação durante 12 horas ! â temperatura ambiente, filtrou-se a mistura global e evapo- j rou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando diclorometano como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente, obtendo-se 15,3 partes (42,2%) de l-butil-lHHbenzotriazole-S-carboxaldeído como resíduo (int. 57).

b) Adicionaram-se 30 partes de uma solução de butil-lítio 1,6 M em hexano a uma solução agitada e arrefecida (-789C) de 7,2 partes de 3-bromotiofeno em 70 partes de l,l'-oxibisetano. ApÓs agitação durante 20 minutos a esta baixa temperatura, adicionou-se uma solução de 6 partes de 1-butil-lH-benzotriazo le-5-carboxaldeído em 1,1'-oxibisetano à mistura anterior. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas a -78N-409C. Deitou-se a mistura global em 200 partes de água com gelo e extraiu-se o produto três vezes com 56 partes de l,l’-oxibise tano. Secaram-se os extractos, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de diclorometano e metanol (98:

em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo de 2,2’-oxibispropano. Separou-se o produto por filtração e secou-se, ob tendo-se 5 partes (58,9%) de l-butil-<*-(3-tienil)-lH-benzotriazole-5-metanol; p.f. 809C (int. 58). j

Prepararam-se também de forma seme-S lhante:

l-butil-o<-(2-tienil)-lH-benzotriazole-5-metanol como resíduo (int. 59);

l-metil-c< -(2-tienil)-lH-benzotriazole-6-metanol como resíduo (int. 60) ; e

1-metil-o^-(3-tienil)-lH-benzotriazole-6-metanol como resíduoj

- -

(int. 61).

EXEMPLO 5

a) Adicionou-se gota a gota uma solução de 256 partes de cloreto de 4-fluoro-3-nitrobenzoilo em 225 partes de benzeno a ~109C a uma mistura agitada de 496 partes de cloreto de alumínio em: 900 partes de benzeno. Após adição completa, continuou-se a agitação em primeiro lugar durante 1,5 horas num banho de ge-;

i lo e em seguida durante 8 horas ã temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura a 609C, arrefeceu-se de novo e deitou-se em gelo moído e 180 partes de ãcido clorídrico concentrado. Secou-se a fase orgânica separada, filtrou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o concentrado em 2100 partes de 2,2'-oxibispropa no, tratou-se a solução com terra de diatomãceas e carvão activado. Após filtração, concentrou-se o filtrado. Separou-se por filtração o produto cristalizado e secou-se, obtendo-se 223 partes (73%) de (4-fluoro-3-nitrofenil) fenilmetanona; p. f. 599C (int. 62).

b) Adicionaram-se em porções 1,5 partes de tetrahidroborato de sódio a uma solução arrefecida (banho de gelo) de 24,5 partes de (4-fluoro-3-nitrofenil) fenilmetanona em 120 partes de metanol. Após adição completa, continuou-se a agitação durante 15 minutos a 09 C. Adicionou-se gota a gota â mistura uma solução de 3 partes de ãcido acético em 25 partes de ãgua. Após terminar a adição, concentrou-se a mistura. Adicionou-se ãgua ao resíduo e extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e concentrou-se, obtendo-se 25,1 partes (100%) de 4-fluoro-S-nitro-o^-fenilbenzenometanol na forma de um resíduo oleoso (int. 63).

c) Agitou-se durante 1,5 horas ã temperatura de refluxo uma misi tura de 25 partes de 4-fluoro-3-nitro-<X’-fenilbenzenometanol,Í 20 partes de monohidrato de hidrazina e 80 partes de etanol. Apôs arrefecimento, adicionaram-se 20 partes de uma solução de ãcido clorídrico 10 N. Apos concentração, lavou-se o resíduo duas vezes com 50 partes de ãgua e dissolveu-se numa solu ção de 300 partes de metanol (10%) em triclorometano. Secou·*Ί

-se a fase orgânica, filtrou-se e concentrou-se, obtendo-se 23,8 partes (98,6%) de 1-hidroxi-(X-fenil-lH-benzotriazole-6-metanol na forma de um resíduo (int. 64).

d) Adicionaram-se 7,8 partes de l-hidroxi-C<-fenil-lH-benzotriazole-6-metanol a uma solução agitada de 1,2 partes de hidroxi do de sódio em 40 partes de metanol. Após concentração, adicionaram-se 18 partes de metilbenzeno ao concentrado. Evaporou-se o solvente de novo e dissolveu-se o resíduo em 27 partes de N,N-dimetilformamida. Adicionaram-se 5,52 partes de 1-iodobutano de uma só vez e agitou-se a mistura global durante 30 minutos a 509 C. Após concentração, adicionaram-se 30 partes de ãgua. Separou-se por filtração o produto solidifica do, lavou-se com ãgua.e dissolveu-se em diclorometano. Secou-se a fase orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo de 17,5 partes de 2,2'-oxibispropano. Separou-se o produto por filtração obtendo-se 7,8 partes (87,4%) de 1-buto xi-X-fenil-lH-benzotriazole-6-metanol; p.f. 89,29 C; (int. 65) .

Prepararam-se também de forma semelhante:

l-etoxi-X-fenil-lH-benzotriazole-6-metanol; p.f. 102,59 C (int. 66) ;

1-(1-metiletoxi)-0<-fenil-lH-benzotriazole-6-metanol; p.f.

109,69 C (int. 67);

l-metoxi-o<-fenil-lH-benzotriazole-6-metanol? p.f. 89,49C? e (int. 68);

O<-fenil-l-propoxi-lH-benzotriazole-6-metanol; p.f. 104,19 C (int. 69).

EXEMPLO 6

a) Adicionaram-se a uma solução agitada de 5,2 partes de 1-hidro xi-oC-fenil-lH-benzotriazole-6-metanol em 30 partes de sulfõxido de dimetilo, 0,96 partes de uma dispersão de hidreto de sódio a 50%. Agitou-se a mistura reaccional atê não se libertar mais hidrogénio. Após a adição de 3,34 partes de 2-bromoacetato de etilo, agitou-se a mistura global durante 30 minu-

tos ã temperatura ambiente. Adicionaram-se 1,38 partes de car;

bonato de potássio e continuou-se a agitação durante 3 horas ;

„ ' i a 509 C. Evaporou-se a fase de sulfoxido de dimetilo e reto- ! mou-se o residuo em água em 20 partes de uma solução de ácido, i

clorídrico 1 N. Extraiu-se o produto com uma mistura de triclorometano e metanol (90:10 em volume). Secou-se o extracto, filtrou-se e concentrou-se. Cristalizou-se o concentrado de 32,5 partes de diclorometano. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 3,1 partes (68,8%) de «K-fenil-lH-benzotriazole-S-metanol; p.f. 143,09 C (int. 70).

b) Agitou-se uma mistura de 22,5 partes de oC-fenil-lH-benzotriaj zole-5-metanol, 4,8 partes de uma dispersão de hidreto de sódio a 50% e 90 partes de Ν,Ν-dimetiIformamida atê terminar a libertação de hidrogénio. Após a adição de 14,2 partes de iodometano, continuou-se a agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura. Retomou-se o concen trado em 50 partes de água e extraiu-se o produto 'com dicloro metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e concentrou-se. Puri ficou-se o concentrado por filtração em sílica gel utilizando uma mistura de triclorometano e metanol (99:1 em volume) como eluente. Recolheu-se a fracção pretendida e evaporou-se o elu ente. Separaram-se os dois isómeros por cristalização de acetato de etilo. Purificou-se adicionalmente o primeiro isómero por cristalização de acetato de etilo. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 3 partes (12,5%) de 1-me til-0C-fenil-lH-benzotriazole-6-metanol; p.f. 1459 C (int. 71).

Recolheu-se o outro isõmero e cristalizou-se três vezes de acetato de etilo. Separou-se o produ to por filtração e secou-se, obtendo-se 3,3 partes (13,8%) de l-metil-oC-fenil-lH-benzotriazole-5-metanol; p.f. 1299 C (int. 72) .

EXEMPLO 7

Adicionaram-se 3,7 partes de cloreto de tionilo â temperatura ambiente a uma solução agitada de 6,5 partes de 1-butil-oC-(3-clorofenil)-lH-benzotriazole-6-metanol em con

partes de tetrahidrofurano. Apõs agitação durante 1 hora, centrou-se a mistura reaccional. Extraiu-se o produto com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução diluída de bicarbonato de sódio, secou-se, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se 6,2 partes (88,3%) de l-butil-6-/cloro(3-clorofenil)metil/-lH-benzotriazole como resíduo (int. 73).

Prepararam-se também de forma semelhante :

Comp. N9.	R¹	R²	P	base/ sal	p.f. (9C)
74	fenilo	-O-CH-(CH₃)₂	6	HC1	óleo
75	fenilo	-och₃	6	HC1	resíduo
76	fenilo	-O-CH₂-CH₃	6	HC1	resíduo
77	fenilo	-o-(ch₂)₂-gh₃	6	HCl	óleo
78	fenilo	-ch₃	6	base	óleo
79	fenilo	-0-<ch₂)₃-ch₃	6	HCl	óleo
80	fenilo	-ch₃	5	base	óleo
81	H-	-<ch₂)₃-ch₃	7	base	resíduo
82	fenilo	-ích₂)₃-ch₃	7	base	resíduo
83	H-	-CH₃	7	base	resíduo
84	fenilo	-CH	7	base	resíduo
85	H₃c-	-ch₃	7	base	resíduo
86	H₃c-	-<ch₂)₃-ch₃	7	base	resíduo
87	³-^c1-^C6^H4'	-<ch₂)₃-ch₃	7	base	resíduo
88	4-^c1-^c6H₄-	-(ch₂)₃-ch₃	6	base	resíduo
89	H-	-CH₃	4	base	resíduo
90	4-F-C₆H₄-	-(ch₂)₃-ch₃	6	base	resíduo
91	₃-f-C₆H₄-	-(CH₂)₃-CH₃	6	base	residuo
92	3-F-C₆H₄-	-(CH₂)_?-CH_?	7	base	resíduo
93	^H3^C-^(CH2>2-	-(CH₂)^-CH^	6	base	óleo
94	3-F-C₆H₄-	-ch₃	7	base	resíduo

ς _

Comp. N9.	R¹	R²	P	base/ sal	p.f.(9C)
95	3-Cl-C₆H₄-	-ch₃	7	base	residuo
96	3-F-CgH₄-	-ch₃	5	base	resíduo
97	h₃c-(ch₂)₂-	-CH₃	5-	base	resíduo
98	3-^c1-C₆ ^h4-	-ch₃	5	base	resíduo
99	4-F-C₆H₄-	-ch₃	5	base	residuo
100	3-Cl-CgH₄-	-ch₃	6	base	resíduo
101	₄-F-C₆ ^H4-	-ch₃	6	base	resíduo
102	4-ci-c₆h₄-	-ch₃	6	base	resíduo
103	h₃c-(ch₂)₂-	-ch₃	6	base	resíduo
104	³’^Br ^C6^H4	-ch₃	5	base	resíduo
105	3-F-C₆H₄-	^-CH3	6	base	resíduo
106	3-Cl-CgH₄-	-<^CH2>3-^CH3	5	base	resíduo
107	H₃C-	-<ch₂)₃-ch₃	5	base	residuo
108	H₃c-	-ch₃	6	base	resíduo
109	3-F-C.H,6 4	-<ch₂)₃-ch₃	5	base	residuo
110	4-F-C₆H₄-	-(ch₉)₃-ch₃	5	base	residuo
lll	H-	-ích₂)₃-ch₃	4	base	resíduo
112	4-Cl-C₆H₄-	-(CH₉)₃-ch₃	5	base	residuo
113	3-tienil	-(ch₂)₃-^cb₃	5	base	resíduo
114	4-^Br-^c6^H4-	-<ch₂)₃-ch₃	5	base	resíduo
115	2-tienil	-(ch₂)₃-ch₃	5	base	resíduo
116	4-Ci-C₆H₄-	-ch₃	5	base	resíduo
117	4-^f-C₆H₄-	-CH-(CH₃)₂	5	base	resíduo
118	3-^Br-C₆ ^H4-	-ch₃	6	base	resíduo
119	4-Br-C₆H₄-	-ch₃	6	base	resíduo
120	4-Br-^c6^H4-	-CH₃	5	base	resíduo
121	4-F-C₆H₄-	-ciclopropil	5	base	resíduo
122	4-F-C₆H₄-	-ciclohexil	5	base	resíduo
123	4-CF₃-C₆H₄-	-CH₃	6	base	resíduo
124	²-^c1“^C6^H4“	-ch₃	6	base	residuo
125	4-CH₃-^c6H₄-	-ch₃	6	base	resíduo
126	2-naftalenilo	-CH₃	6	base	resíduo
127	4-CH₃O-CgH₄-	-ch₃	6	base	resíduo

e monobromidrato de 6-(bromofenilmetil)-1-metil-lH-benzotriazole (int. 128); e õ-Tcloro/^- (4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oxazolil) fenil/metil/-l-me til-lH-benzotriazole como resíduo (int. 129).

EXEMPLO 8

Agitou-se durante 2,5 horas a 409 Cj uma mistura de 245 partes de £?C-(4-clorof enil)-l-metil-lH-benzotriazole-6-metanol e 1500 partes de uma solução de ácido bromídrico em ácido acético. Evaporou-se a mistura reaccional a 60? C e agitou-se o resíduo em diclorometano. Após arrefecer para 109 C, separou-se o produto precipitado por filtração, e secou-se, obtendo-se 285 partes de (76,6%) de monobromidrato de 6-/bromo (4-clorofenil)metil7-l-metil-lH-benzotriazole (int. 130).

EXEMPLO 9

a) Adicionaram-se em porções 4,4 partes de tetrahidroborato de sódio a uma solução agitada e fria de 58,1 partes de (4-cloro -3-nitrofenil)fenilmetanona em 240 partes de metanol. Após adição completa, continuou-se a agitação durante 30 minutos â temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura reaccional. Retomou-se o residuo em água e extraiu-se o produto com diclorome tano. Secou-se o extrato, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se 58 partes (99,9%) de 4-cloro-3-nitro-OC-fenil-benzenometa nol como resíduo (int. 131) .

b) Agitou-se durante 45 minutos à temperatura de refluxo uma mis; tura de 58 partes de 4-cloro-3-nitro- -fenilbenzenometanol e 450 partes de uma solução de ácido bromídrico a 48% em água. Apôs arrefecimento, extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se 71,4 partes (99,3%) de 4-(bromofenilmetil)-l-cloro-2-nitrobenzeno como resíduo (int. 132).

c) Agitou-se durante 24 horas â temperatura de refluxo uma mistu ra de 31,9 partes de 4-(bromofenilmetil)-l-cloro-2-nitrobenze no, 49,3 partes de 4-metil-lH-imidazole e 120 partes de aceto

nitrilo. Concentrou-se a mistura reaccional e retomou-se o concentrado em 150 partes de ãgua. Extraiu-se o produto com ι j

diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se.\ Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de ! sílica utilizando uma mistura de triclorometano, metanol e mei * i tanol, saturada com amoníaco (98:1:1 em volume) como eluente.;

i

Recolheram-se as fracções pretendidas e evaporou-se o eluente,»

Converteu-se o resíduo em sal etanodioato em 80 partes de 2- !

-propanol. Separou-se o sal por filtração, lavou-se com 2-pro| i

panol e secou-se, obtendo-se 22,8 partes (54,5%) de 1-/74-010 ro-3-nitrofenil)fenilmetil7-4-metil-lH-imidazole etanodioato (1:1); p.f. 1059 C (int. 133). i

Prepararam-se também de forma semelhante :

l-/'(4-cloro-3-nitrofenil)metil/-IH-imidazole; p.f. 81,79 C (int. 134);

l-/(3-cloro-4-nitrofenil) fenilmetil7-lH-imidazole (int. 135); l-/'(4-cloro-3-nitrofenil) fenilmetiV'-lH-imidazole (int. 136) ; l-/74-cloro-3-nitrofenil)metil7-2-metil-lH-imidazole; p.f.

1029 C (int. 137);

1-/74-cloro-3-nitrofenil)fenilmetiV^-5-metil-lH-imidazole; p. f. 1649 C (int. 137);

l-/73-clorofenil) (4-metoxi-3-nitrofenil)metil/⁷-IH-imidazole como resíduo (int. 139); e l-/73-cloro-4-nitrofenil) (4-clorofenil) metil/⁷-IH-imidazole etanodioato (1:1) (int. 140).

ι

EXEMPLO 10 ι !

Adicionaram-se 8 partes de 1,1'-cari bonilbis/lH-imidazoleJ⁷ a uma solução agitada de 10' partes de 4- » -cloro-oC-metll-3-nitrobenzenometanol em 90 partes de tetrahidroi furano. Apõs agitação durante 4 horas â temperatura de refluxo, ' evaporou-se a fase de tetrahidrofurano. Apõs adição de 90 partes de metilbenzeno, agitou-se a mistura reaccional durante 75 horas sob refluxo. Evaporou-se a mistura reaccional e retomou-se o resíduo em ãgua. Tomou-se a mistura global com uma solução de hi-

wghssSSS

drõxido de amónio e extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resi duo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol, saturada com amoníaco (95:5 em volume) còmo eluente. Recolheu-se a primeira fracção e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo de 84 partes de 1,1’-oxibisetano. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 4,2 partes (33,3%) de 1-/Ϊ-(4-cloro-3-nitrofenil)etil/” -lH-imidazole (int. 141).

EXEMPLO 11

Agitou-se durante 3 horas ã tempera tura de refluxo uma mistura de 2,52 partes de 4H-l,2,4-triazol-4-amina, 8 partes de metanossulfonato de 4-cloro-3-nitrobenzeno metanol (éster) e 40 partes de acetonitrilo. Apôs arrefecimento, separou-se o produto por filtração, lavou-se com acetonitrilo e secou-se, obtendo-se 9,9 partes (94%) de metanossulfonato de 4-amino-l-/'(4-cloro-3-nitrofenil) metil7-l, 2,4-triazõlio; p.f. 163,99 C (int. 142).

b) Adicionaram-se 7,15 partes de ácido fosfínico a 50% a uma solução agitada de 8,75 partes de metanossulfonato de 4-amino-l-/’(4-cloro-3-nitrofenil)metil7~l/2,4-triazõlio em 85 partes de uma solução de ácido clorídrico 1 N. ApÕs arrefecimento com gelo, adicionou-se uma solução de 3,5 partes de nitrito de sõdio em 15 partes de água. Agitou-se a mistura durante duas horas â temperatura ambiente. Adicionou-se um excesso de hidróxido de amÕnio concentrado e continuou-se a agitação durante 15 minutos. Separou-se o produto por filtração, lavou-se com água, 2-propanol e 2,2’-oxibispropano e cristalizou-se de 8 partes de 2-propanol. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 5 partes (83,8%) dé l-/*(4-cloro -3-nitrofenil)metil/”ÍH-l,2,4-triazole? p.f. 98,99 C (int.143)

Preparou-se também de maneira seme39 lhante :

l/(4-cloro-3-nitrofenil) fenilmetil/-lH-l,2,4-triazole na for ma de um resíduo oleoso (int. 144).

EXEMPLO 12 {

Adicionaram-se em porções 75 partes! de mononitrato de l-/(3-metoxifenil) metil/- 1H-imidazole durante í 1 hora a 184 partes de ãcido sulfúrico frio concentrado (109 C, í banho de gelo). Após adição completa, continuou-se a agitação du! rante 30 minutos a 109 C. Adicionaram-se gota a gota 15 partes | de ãcido nítrico concentrado durante 30 minutos a 159 C. Apos i adição completa, agitou-se a mistura global durante 30 minutos aj 10? C. Deitou-se a mistura reaccional em 1500 partes de gelo moí. do e tratou-se o conjunto com uma solução de hidróxido de amónio, Extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, fil trou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de acetato de etilo, metanol e metanol, saturado com amoníaco, (95:2,5:2,5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou -se o eluente â pressão reduzida. Agitou-se o resíduo em 45 partes de acetato de etilo. Separou-se o produto por filtração, lavou-se com 2,2'-oxibispropano e secou-se, obtendo-se 28,2 partes (40,3%) de l-/”(3-metoxi-4-nitrofenil)metil/^-ΙΗ-imidazole (int. 145) .

EXEMPLO 13

Agitou-se durante duas horas â temperatura de refluxo uma mistura de 8 partes de l-/*(4-cloro-3-nitrofenil)metil7-lH-imidazole e 42 partes de ciclohexanamina. Eva porou-se a mistura e agitou-se o residuo em 2,2'-oxibispropano. Filtrou-se o produto precipitado, lavou-se com ãgua em 2,2'-oxibispropano e purificou-se por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol (90:10 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evapo rou-se o eluente. Agitou-se o resíduo numa mistura de 2,2'-oxibispropano e acetato de etilo. Separou-se o produto por filtração, lavou-se com acetato de etilo e 2,2'-oxibispropano e secou-se a pressão reduzida a 609 C, obtendo-se 9,5 partes (93,8%) de N-ciclohexil-4-(IH-imidazol-l-il-metil)-2-nitrobenzenamina; p.f. 121,19 C (int. 146).

-SÍ.X

ο <> Dd ά	υ υ υ υ υ o uuuouuo o· o· o· o· o· b o· o· o· b o· o· o· ιη H > co l·· t ^ο<οσ^ΓοΓ^χ'Ί'4^,η . . . . . »rl O O · · · H · · · · Γ' σ 'Φ Ο •'ί* W φ Φ r-l rd 00 W 4 LD 00 00 Η oo γω ld co φ r-ι Η Η ο σ φ <Ν t'- σ σ rd Η Η ίι ΙΟ »Ο Η Η fd Η
base/sal	ο Cd κ ΦΦΦΦ γωφφφΦΦΦΦΦΦΦΦ ωωωωοωωκ>ωω“^Μωϋ:ιω“ aJfOftínj^rtJnJfUnJcdcúrcinjrciroTO ΛΛΛΛΚΧίΛΛΛΛΛΛΧίΛΛΛ
cn Pi	γω γω σ <*) Κ Κ Μ Μ ™ υ Ο Ο ? Sn γω γω η cd g Sd 7d cd cd γ κ ω κ ® ’ υ ο υ ο a rd 1 cdcdl 1 CNCdCdCdCdCdCdCdl 1 OKOOKMOOOOOOOOWffi SSJSiSSSÍSSEESiSiZSSS 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I ι I > L... -
co Pi	- -—-- “ΓΩ Tf K ΓΩ 0 LO ffi O rd U. O σ rd ΓΩ -rl ίΏ \| ffi -ld fficNftCdK ι-d M U X υ^'Ο—'Ο ou ι φ 1 ΓΩ fd ΓΩ I II γω Λ ΓΩ κ α ffi cd Cd 0 Λ-. u o u Cd rd Lf) Cd Γ-d — Cd \| Cd íu o ta s: ι o ι ta tn cd m G -rl LD OK-HKOKKU OU -UUU^-UU'-' \| Cd 1 1 CdCdllllIIIICdCd KOWKOOffiffitCffiffiffigKOO sssiziassizizsçiziizisizís I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I ι ι ι
r—J Pi	r—i ι—1 rd r—í \| -Η -Η -Η -H υ fí g fi s llll ΓΩΦΦΦΙΙΙΦΙΙΙ1 ΚΚΚΕΚΨΐ^ΨΐΗΚΚ'Ι-ΐΚϊίΚΚ
â · g 0« o a o	Γ-.οοσοΜοίΓΩ^ριη^οΓ'-οοσοΗΓΝ ^^•^ifiifiLnmLnLnLDiDLnLnLDLDLD rdrdrdrdrdrdrdrdrdi—Irdrdrdrdrdrd

υ ο·

4-1

Λ

ιη	ο	σι
•	•	•	•
ο	Η	<0	ιη
ο	rd	ο	σ
ι—1	rd	Γ“ί

Ο ϋ

VH ra φ

Μ

Ο

Γ

>3

Ο

Ό

^Ρ

Ό

ο

Γ'·

κο

σι

Çf

•

>Η

σι

•

νΗ

•

*Η

•

ο

ω

•

00

ω

ra

rd

ra

r

η

rd

ο

sí*

ω

φ'

rd

co

φ

Ο

φ

ο

Η

rd

ο

rd

Η

Φ

00

rd

μ

rd

μ

ι-1

ι—1

rd

σι

ι—Ι

rd

Ο

Φ rd ιθ

e/sal	φ	φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	φ	φ
ra	ra	ra	W	ra	ra	ra	ω	ω	ω
Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
Λ	Λ	X!	rQ	X)	X!	XI	Χ3	X)	X!

Φ

Λ σι <Ν

Φ Φ

Λ

						Κ	ω
Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Ο	ο	φ
ra	ω	ω	ω	ω	ra	ο	ο	ra
Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	υ	υ	Φ
X!	Λ	Λ	X!	X!	X!		ο	X!

σι

0S ιη ίϋ

ΙΟ

U

CM σ!

ω ο

I σι σι σι σι 31 Ο Ο Ο Ο & & X Ζ Ζ ι ι ι ι ι

CM

Ο

Ζ

I σι σι σι

Ο Ο Ο ζ ζ ζ

I I I ιη

ΙΟ

U σι Κ Ο σι I Ο Μ Ζ Ζ ι ι σι σι σι σι σι σι Ο Ο Ο Ο Ο Ο

Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ

I I I I I I σι σι σι

Ο Ο Ο

Ζ Ζ Ζ

I I I

Ρί

•rd

rd

σι

1

Ζ“Χ

κ.

χ: ο

Η

ζ-χ

31Í

Μ*

'ί

Γ-Ϊ*

Φ Η

&.

0

ω η

ÍH

W

•

0

$d Ή

0

Η

ω 3!

1

ΚΟ

ίο

σι 0

rH

•μ φ

μ

•rl

Ζ-“Χ

υ

0

υ

ω

• Η

•rl

φ Φ σι

&

Φ

ω

μ

ι—1

1

Μ

σι 0 Ή

μ

4JH φ

0

Φ

3!

3

I

Ό 0

σι

•rl

fo

fc

υ

φ

1 Φ Ο

ι—1

•rl

Ο

U

ζ

Η Η

X

f

η

1

I

0 -Η Φ

φ

-μ ιι

ο

μ

1

<ζ

I

X! ·Η

ω

Φ

st*

!£

m

σι

ι—1 1 X!

a

*4-1 33

rl

|

η

1

σι

•Η 1

31

Χΐ

0

υ

ω

0 σι 0

0

Μ Φ Ο

0

σι

ζ-χ

υ

Ζ-Χ

Ό Η U

0

Γ—I

|

1

I

υ

•Η 1 Η

rd

*· Φ 1

1

ι

(Ν

I

σι

1 1

Χ-Ζ

r-1

•rl

Cd

σι

I

ΓΟ

ϋ Φ 0

0

σι ι σι

σι

31

σι

3

Μ Φ

1

0

Φ

Ε

m

Μ

Κ

rl Φ -rl

rl

Κ

3!

U

31

U

*· Φ 31

•rl

Φ

Ο

υ

υ -

υ

xi -μ ο 1 Ci 1

0 |

r-1 1 Ο 1 Ci |

U |

U I

Χ-Ζ I

U I

I

σι Ό ο ι d 1

ϋ I

4-ι I

1 Ε

I 33

1 κ

1 Κ

1 Uí 1 S ΦΚ

I 31

1 U ι κ μ a

Cd ο

1 31

31

1 Μ 1 3! ·Η 31

31

£

ζ

Ζ

Ζ χ! Ζ

ζ

ζνζ

ζ

Ζ

Ζ 1

ζ 1

Ζ 1

12

I I 1 I I mH-ί Hrt ΗΗ Η-4 hL| kL« hL| & · ε ο· ο ζ υ

Π *3* LD ΙΟ Γ*

Ό ΙΟ Ό ΙΟ ι—1 ι—I ι—I r-Ί r—I

I I

31

33

31

ΙΟ

υ

Ο

rd

1

|

rd

φ

ο

Ο |

U ι

1 Μ

φ Md

31

33

1 33

1 31

31

1 31

sí*

«a*

00

σι

ο

rd

σι

ω

5Ρ

m

Ό

σ-

co

σι

ο

rd

σι

Ό

ο

σ-

σ~

Γ-

σ-

Γ-

σ-

ι^·

σ'

σ«

00

rd


Ο	0		0	0
0·	3		3	3
	τί		T3	Ú
•	VH		VH	VH
	ω		ω	ω
•	ω		φ	φ
α	n		n	n
rd
(ti
W
\
φ	Φ		φ	φ
ω	ω		Ul	ω
(ti	(ΰ		(ti	(ti
Λ	X!		Λ	Λ
σ>
tó
	CN		CN	CN
	Ο		O	O
	'Ζ		a	a
	1		1	1

			se
			a
			VO
			υ
			rd
			o	m
οο			1	a
	if>			(O
	a			υ
	VO		1	I
	u	n	CN	CN
		a	a	a
	u -	u	u	u
	1 a		1 a	a
	a 1		a 1	a 1
	1 st*		'sr	I 'φ
	a		a	a
	vo		Ό	vo
	U		u	U
r-i	1		1	1
Pi	Γ—1		rd	rd
	u		o	o
	sf		sP	^r
•
a ·	n			lf)
g η·	co		00	co
o á	rd		r—1	r—1
U

EXEMPLO 14

Agitou-se â temperatura ambiente uma mistura de 7,9 partes de N-ciclohexil-4-(lH-imidazol-l-ilmetil)-2-nitrobenzenamina, 22,9 partes de ditionito de sódio, 288 partes de etanol e 240 partes de ãgua. Após reacção completa, se parou-se a fase etanólica. Diluiu-se a fase aquosa com uma solu!

ção de carbonato de potássio. Extraiu-se o conjunto duas vezes: ! em primeiro lugar com diclorometano e em seguida com uma mistura de triclorometano e metanol (90:10 em volume). Secaram-se os ex-; tractos combinados, filtraram-se e evaporaram-se. Retomou-se o resíduo em metilbenzeno e evaporou-se de novo o solvente, obtendo-se 7 partes (98,0%) de N¹-ciclohexil-4-(lH-imidazol-l-ilmetil) -1,2-benzenodiamina como resíduo (int. 186).

Prepararam-se também de forma semelhante:

Comp.	R¹	8		g		base/	p.f.(9C)
N9.	R°		R^y		sal
187	-H	-nh₂	-NH-	ch₃		base	resíduo
188	-H	-NH-(CH_?)g-CHg	-nh₂			base	resíduo
189	-H	-NH₉	-NH-	(ch₉)		base	resíduo
			- CHg
190	-H	-NH-ciclohexilo	-NH⁴			base	resíduo
191	-H	-nh-c₆h₅	-nh₂			base	resíduo
192	-H	-NH-CH₉-C_fiH_c.	-nh₂			base	resíduo
193	^C&	-nh₂	-NH-	(CH₂)	3”	base	resíduo
			-ch₃
194	-ch₃	-nh₂	-NH-	(CHp)	3	base	resíduo
			-ch₃
195	“^C6^H5	-NH-(CHp)g-CHg	-nh₂			base	resíduo
196	-=6¾	-nh-ch(ch₃)₂	-nh₂			base	resíduo
197	-H	-NH-ciclopropilo	-nh₂			base	resíduo
198	-H	-nh-ch(ch₃)₂	-nh₂			base	resíduo

Comp. N9.	R¹	R⁸	R⁹	base/ sal	p.f.(9C)
199	-H	-NH₂	-NH-CH₉-C_fíH^	base	resíduo
200	-H	-nh-(ch₉)₉-ch₃	-nh₂	base	resíduo
201	-H	-NHCH,-(4-C1- -<w	-nh₂	base	resíduo
202	-H	-NH(CH₂)₂-CH(CH₃J₂	-nh₂	base	resíduo
203	-H	-nh₂	-nh-(ch₉)₉- ^C6^H5	base	resíduo
204	-H	-NH-CH,-(4-F-CgV	-nh₂	base	resíduo
205	-H	-NH-CH₂-(3-F-C₆ ^h4Í	-nh₂	base	resíduo
206 207	-H -H	-NH-CH-CH₂-CH₃ CH_ -NH-biciclo-/2.2.l/hept-2-ilo	-nh₂ -nh₂	base base	resíduo resíduo
208	-H	-NH-ciclopentilc	3”NH₂	base	residuo
209	-H	-1,2,3,4-tetrah; droy1-naftalenilo	l-NH₂	base	resíduo
210	-H	-nh-ch₂-ch=ch₂	-nh₂	base	resíduo
211	-H	-nh-ch₉-c-c₃h,-	-nh₂	base	resíduo
212	-H	-NH-(CH₂)₃“OH	-nh₂	base	resíduo
213	4-C1- ^C6^H4	(5-metil-2-fura nil)-metilamino	-nh₂	base	resíduo
214	4-C1- ”^C6^H4	-NH-CH,-(4-C1-^c6h₄)	-nh₂	base	residuo
215	4-C1- ^C6^H4“	-NH-C_oH_c-c J 0	”^NH2	base	resíduo

b

EXEMPLO 15

Hidrogenou-se a pressão normal e a temperatura ambiente com 2 partes de um catalisador de platina em carvão a 5% uma mistura de 9 partes de 2,3-dihidro-N-/5-(lH-imidazol-l-ilmetil)-2-nitrofeniV^-1S-inden-l-amina, 2 partes de uma solução de tiofeno em metanol a 4% e 200 partes de metanol.

Após ter sido absorvida a quantidade calculada de hidrogénio, se;

ί parou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado, ;

' 2 ' obtendo-se 8 partes (97,3%) de N -(2,3-dihidro-lH-inden-l-il)-4-(ΙΗ-imidazol-l-ilmetil)-1,2-benzenodiamlna como resíduo (int.

Prepararam-se também de forma seme216) .

lhante:

Comp. N9.	R	E⁸	R⁹	base/ sal	p.f. (9C)
217	-fenilo	-NH-CH₃	-NH₂	base	resíduo
218	-H	-nh₂	-NH-(CH₉)₉- -ch₃	base	resíduo
219	-H	-nh₂	-NH-CH- -<CH₃>2	base	resíduo
220	-H	-NH-CH₂-CH₃	-nh₂	base	resíduo
221	-fenilo	-NH-c-C_fíH_1Ί	-nh₂	base	resíduo
222	-fenilo	-nh₂	-nh-ch₉- -^C6^H5	base	resíduo
223	-H	-NH-CH₂“2-tienilo	-nh₂	base	residuo
224	-H	-nh-ch₉-c-(ch₃)₃	-nh₂	base	resíduo
225	⁴-^c1-c₆h₄-	-NH-CH-(CH₃)₂	-nh₂	base	resíduo
226	4-^c1-^c6H₄-	-nh-c-c₆h_u	-nh₂	base	resíduo
227	-H	-NH(CH₂)_?-N(CH₃)₂	-nh₂	base	resíduo
228	⁴’^C1-^C6^H4'	-nh-c₆h₅	-nh₂	base	resíduo
229	4-Cl-C₆H₄-	-nh(ch₉)₉ch(ch^) ₉	-nh₂	base	resíduo
230	4-ei-c₆H₄-	-NH-CH-C_cHr, 6 5 ;-ch	-nh₂	base	resíduo

EXEMPLO 16

Agitou-se durante 4 horas à tempera tura de refluxo uma solução de 10 partes de 6-/cloro/*4- (4,5-dihi dro-4,4-dimetil-2-oxazolil)fenil7metil7^-l“^metil“lH-benzotriazole e 10 partes de 1H-imidazole em 80 partes de acetonitrilo. Evaporou-se a mistura reaccional e extraiu-se o produto com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução diluida de carbona to de potássio, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de diclorometano e metanol (98:2 em volume) como ! eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente^ obtendo-se 7,1 partes (65,6%) de 6-//4-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oxazolil) fenil/ (lH-imidazol-l-il)metiV“l“nietil-lH-benzotriazole como resíduo (int. 231). ;

B. Preparação dos Compostos Finais

EXEMPLO 17

Agitou-se durante 1,5 horas ã tempe ratura de refluxo uma mistura de 4 partes de 5-(clorofenilmetil)-1-metil-lH-benzotriazole, 5,65 partes de 1H-imidazole e 20 partes de acetonitrilo. Após concentração, adicionaram-se 50 partes de água e extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por filtração em gel de sílica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal nitrato em 45 partes de tetrahidrofurano. Filtrou-se o j sal, lavou-se com tetrahidrofurano e secou-se, obtendo-se 3,9 par* tes (80,2%) de mononitrato de 5-/(lH-imidazol-l-il) fenilmetil/- í -1-metil-ΙΗ-benzotriazole; p.f. 111,99 C (composto 1).

Prepararam-se também de forma semelhante :

Comp N9.	R¹	R²	-a¹=a²-a³=a⁴-	P	base/ sal	p.f. (9C)
2	fenilo	-O-CH-(CH₃)_?	-CH=CH-N-CH-	6	HN°₃	103.4
3	fenilo	-o-ch₃	-CH=CH-N=CH-	6	hno₃	93.1
4	fenilo	-o-ch₉-ch₃	-CH=CH-N=CH-	6	hno₃	98.1
5	fenilo	-o-ch„-ch₉- -ch₃	-CH=CH-N=CH-	6	HNO₃	120.2
6	fenilo	-O-(CB,),- -CH₃	-CH=CH-N=CH-	6	hno₃	86.0
Ί	fenilo	-ch₃	-CH=CH-N=CH-	6	(COOH)₂	112.6
8	H-	-<ch₂)₃-ch₃	-CH=CH-N=CH-	7	base	109.7
9	fenilo	- (ch₉) ₃-ch₃	-CH=CH-N=CH-	7	HC1	225.2
10	H-	-ch₃	-CH=CH-N=CH-	7	0.5 H₂O	175.8
11	fenilo	-ch₃	-CH=CH-N=CH-	7	base	192.2
12	h₃c-	-ch₃	-CH=CH-N=CH-	7	base	180.1
13	H₃c-	-<ch₂)₃-ch₃	-CH=CH-N=CH-	7	(COOH)₂	85.8
14	3-^c1-^c6^h4-	-(ch₂)₃-ch₃	-CH=CH-N=CH-	7	(COOH)₂	144.3
15	⁴-^c1-^c6^h4-	-(ch₂)₃-ch₃	-CH=CH-N=CH-	6	(COOH)₂	99.4
16	H-	-^CH3	-CH=CH-N=CH-	4	base	132.7
17	4-F-C₆H₄-	-(CH₂)3-CH₃	-CH=CH-N=CH-	6	(COOH)₂	91.2
18	^3_F ^C6^H5	-(ch₉)₃-ch₃	-CH=CH-N=CH-	6	(COOH)₂	89.8
19	3-F-C₆H₄-	-(ch₉)₉-ch₃	-CH=CH-N=CH-	7	HC1	212.0
20	ch₃-ích₂)₂-	-(ch₉)₃-ch₃	-ch=ch-n=ch₇	6	(COOH)₂	124.5
21	³-^f-^C6^H4	-ch₃	-CH=CH-N=CH-	7	base	182.3
22	3-Cl-C₆H₄-	-ch₃	-CH=CH-N=CH-	7	base	195.1
23	3-Cl-C₆H₄-	-<ch₂)₃-ch₃	-CH=CH-N=CH-	6	(COOH)₂	71.5
24	3-F-C₆H₄-	-ch₃	-CH=CH-N=CH-	5	base	150.1
25	^CH3-^<CH2’2	-ch₃	-CH=CH-N=CH-	5	base	112.4
26	3-C1-C₆ ^h4-	-ch₃	-CH=CH-N=CH-	5	base	146.1
27	4-F-C₆ ^h4-	-ch₃	-CH=CH-N=CH-	5	(COOH) ₂	152.4

Comp Ν9.	R¹	R²	-a¹=a²-a³=a⁴-	P	base/ sal	p.f. (9C)
28	3-Cl-C₆H₄-	-ch₃		-CH=CH-N=CH-	6	(COOH)₂	90.5
29	4-F-C₆H₄-	-ch₃		-CH=CH-N=CH-	6	(COOH)₂	96.5
30	4-C1-C₆ ^h4-	-ch₃		-CH=CH-N=CH-	6	(COOH)J 0.5 H₂O	90.2
31	H^C- (CH₉)₇-	-ch₃		-CH=CH-N=CH-	6	base	95.0
32	3-Br-C.H.6 4	-ch₃		-CH=CH-N=CH-	5	base	143.2
33	3-f-c₆b₄-	-CH₃		-CH=CH-N=CH-	6	(COOH)₂	189.9
34	3-Cl-C_gH₄-	-(ch₂)₃-	ch₃	-CH=CH-N=CH-	5	(COOH)₂	120.8
35	^h3c-	-<ch₂)₃-	ch₃	-CH=CH-N=CH-	5	*(1:1)	100.5
36	h₃c-	-ch₃		-CH=CH-N=CH-	6	base	116.8
37	³~^F-^C6^H4	-(ch₉)₃-	ch₃	-CH=CH-N=CH-	5	(COOH)₂	131.2
38	4-F-^C6^H4	-<ch₂)₃-	CH₃	-CH=CH-N=CH-	5	(COOH)₂	166.4
39	H-	-(CH₂)₃-	^CH3	-CH=CH-N=CH-	4	(COOH)₂	95.8
40	4-C1-C₆ ^h4	-(CH₂)₃-	ch₃	-CH=CH-N=CH-	5	(COOH)₉/ 0.5 H₂O	135.7
41	3-tienilo	-(ch₂)₃-	^CH3	-CH=CH-N=CH-	5	(COOH) ₂	168.9
42	4-Br-C₆H₄-	-^(CH2>3-	ch₃	-CH=CH-N=CH-	5	(COOH)_?/ 0.5 H₂Ó	152.9
43	3-ci-c₆h₄-	-ch₃		-CH=CH-N=C“ 1	6	base	177.4
				CH₃
44	2-tienilo	-(c^h2)₃-	CH- 3	-CH=CH-N=CH-	5	(COOH) ₂	143.5
45	4-Cl-C₆H4-	-CH₃		-N=CH-N=CH-	6	(COOH) ₂	104.2
46	4-C1-C₆ ^h4-	-ch₃		-CH=N-N=CH-	6	0.5 H₂O	119.8
47	4-Cl-C_gH₄-	-ch₃		-CH=CH-N=CH-	5	base	172.4
48	⁴-^c1-^C6^H4·	-ch₃		-CH=CH-N=CH-	6	hci/h₂o	151.2
49	⁴~^F-C6^H4^-	-CH-(CH₃	) 2	-CH=CH-N=CH-	5	base	155.3
50	3-Br-C₆H₄-	-ch₃		-CH=CH-N=CH-	. 6	(COOH) / 0.5 H₂O	107.7
51	4-Br-C₆H₄-	-ch₃		-CH=CH-N=CH-	6	(COOH)₂	136.2
52	4-Br-C₆H₄-	-ch₃		-CH=CH-N=CH-	5	base	180.1
53	4-F-C₆H₄	c-CoH_c3 5		-CH=CH-N=CH-	5	base	94.6
54	4-F-C_gH₄-	^C“^C6^Hll“		-CH=CH-N=CH-	5	base	157.6
55	⁴-^CP3-^C6^H4-	-ch₃		-CH=CH-N=CH-	6	(COOH)₉/ 0.5 H₂O	89.9
56	2-Cl-C₆H₄-	-ch₃		-CH=CH-N=CH-	6	(COOH)J 0.5 H₂O	132.6

/1 ο

Comp N9.	R¹	R²	-a¹=a²-a³=a⁴-	P	base/ sal	p.f. (9C)
57	4-C^h3-^c6^h4-	-CH₃	-CH=CH-N=CH-	6	(COOH)₉/ 0.5 H₂Ó	140.9
58	2-naftalenilo -CH₃	-CH=CH-N=CH-	6	0.5 H₂O	148.8
59	4-CH₃O-C₆H₄·	- -ch₃	-CH=CH-N=CH-	6	(COOH)₂	144.2
60	^C6^H5^_CH2”	-CH₃	-CH=CH-N=CH-	5	base	159.9
61	CN-C_rH_c6 5	-ch₃	-CH=CH-N=CH-	5	base	176.5

* = (E)-2-butenodioato

EXEMPLO 18

Agitou-se durante 8 horas à tempera tura de refluxo uma mistura de 12,8 partes de monobromidrato de

6-(bromofenilmeti1)-1-metil-lH-benzotriazole, 14,8 partes de 4-metil-lH-imidazole e 80 partes de acetonitrilo. Concentrou-se a mistura e agitou-se o residuo em 100 partes de ãgua. Extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se, filtrou-se e evaporou-se o extracto. Purificou-se o resíduo duas vezes por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol (99:1 em volume) como eluente. Recolheu-se a frac ção pretendida e evaporou-se o eluente. Purificou-se o resíduo por cromatografia de fase inversa (HPLC) em Li ChroprepRP 18 uti lizando uma mistura de metanol, tetrahidrofurano e acetato de amónio (30:5:65 em volume) como eluente. Recolheu-se a fracção pura e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal etanodioato em tetrahidrofurano. Separou-se o sal por filtração, se' cou-se, obtendo-se 1,6 partes (13,5%) de l-metil-6-/”(4-metil-lH- ί

I

-imidazol-l-il)fenilmetil/-lH-benzotroazole etanodioato (1:1); ί p.f. 203,19 C (composto 62).

EXEMPLO 19

Agitou-se durante 28 horas à tempe- I ratura de refluxo uma solução de 203 partes de monobromidrato de j

6-/bromo(4-clorofenil)metil7-l-metil-lH-benzotriazole e 170 par-; tes de ΙΗ-imidazole em 1350 partes de metilbenzeno. Deixou-se a ; mistura reaccional arrefecer para 809 C e em seguida evaporou-se^ Dissolveu-se o resíduo oleoso em diclorometano. Lavou-se a fase , orgânica com uma solução diluída de ãcido clorídrico. Tratou-se ί a fase aquosa separada com uma solução de hidróxido de sódio e } extraiu-se com diclorometano. Lavaram-se as fases de diclorometa! no com ãgua, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou -se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utili zando uma mistura de diclorometano e metanol (95:5 em volume) co mo eluente. Recolheram-se as fracçoes puras e evaporou-se o eluente. Adicionaram-se ao resíduo 210 partes de 1,1'-oxibisetano e' deixou-se o conjunto em repouso durante o fim-de-semana. Separou} -se o produto sólido por filtração e secou-se a 509 C, obtendo- } -se 48,1 partes (29,7%) de 6-/(4-clorofenil) (lH-imidazol-i-il)metil7“l“^me'tillH^,henzotriazole; p.f. 87,79 C (composto 63) .

EXEMPLO 20

Adicionaram-se 11,4 partes de uma dispersão de hidreto de sódio a 80% em atmosfera de azoto a uma i

solução agitada de 28,4 partes de lH-l,2,4-triazole em 135 partes de N,N-dimetilformamida. Após agitação durante uma hora à tem peratura ambiente, adicionou-se uma solução de 40 partes de 6-/cloro(4-clorofenil)metil7“l“^metil“lH“b^enzotri^az°l^{e em} 90 partes de Ν,Ν-dimetilformamida. Agitou-se a mistura durante 1 hora a 609 C. Diluiu-se a mistura reaccional com 50 partes de ãgua e evaporou-se o conjunto. Extraiu-se o resíduo com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com ãgua, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de silica utilizando uma mistura de diclorometano e metanol (99:1 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracçoes puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo de uma mistura de 2-propanona e 1,1'-oxibisetano. Separou-se o produto por fil-i tração e secou-se, obtendo-se 13 partes (29,2%) de 6-/”(4-clorofe nil)-(1H-1,2,4-triazol-l-il)metil/-l-metil-lH-benzotriazole; p.

i

f. 178,99 C (composto 64). i

EXEMPLO 21 ^;

Adicionaram-se em atmosfera de azo-! to duas partes de uma dispersão a 50% de hidreto de sodio a uma j solução agitada de 4,25 partes de 1H-1,2,4-triazole em 47 partes! de Ν,Ν-dimetilformamida. Agitou-se o conjunto durante 10 minutos à temperatura ambiente e adicionou-se à mistura uma solução de 6 partes de 6-/cloro(3-clorofenil)metil7-l-metil-lH-benzotriazole ’ em 47 partes de Ν,Ν-dimetilformamida. Agitou-se o conjunto duran! te 1 hora a 509 C e em seguida arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Extraiu-se o produto com acetato de etilo. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. PurificoU-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de diclorometano e metanol (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal etanodioato em 2-propanona. Separou-se o sal por filtração e cristalisou-se de uma mistura de acetonitrilo e 1,1’-oxibisetano. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 2,8 partes (33,7%) de ó-^/O-clorofenil) (1H-1,2,4-triazol-l-il)metil/“l^_metil“lH-benzotriazole etanodiato (1:1); p.f. 1259 C (composto 65).

EXEMPLO 22

Agitou-se durante 3 horas à tempera tura de refluxo uma mistura de 9,1 partes de monobromidrato de 6-(bromofenilmetil)-1-metil-lH-benzotriazole, 10,25 partes de (4-metil-lH-imidazol-l-il)-fenilmetanona e 64 partes de acetonitrí! lo. Evaporou-se a fase de acetonitrilo e agitou-se durante a noi! te o resíduo à temperatura ambiente numa mistura de 16,6 partes de carbonato de potássio e 80 partes de ãgua. Extraiu-se o produ' to com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou; -se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol (98:2 em volume) como eluente. Recolheu-se a fracção pretendida e evaporou-se o eluente. Purificou-se o resíduo por cromatografia de fase inversa (HPLC) em Li Chroprep RP 18 utilizando uma mistura de metanol, tetrahidrofurano e acetato de amónio (30:5:65 em vo

lume) como eluente. Recolheu-se a fracção pura e evaporou-se o eluente. Purificou-se ainda o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de diclorometano e me tanol (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal eta nodioato em tetrahidrofurano. Separou-se o sal por filtração e secou-se a pressão reduzida a 809 C, obtendo-se 3,1 partes (35%) de l-metil-ô-^fíS-metil-lH-imidazol-l-il)fenilmetil/-lH-benzotria zole etanodioato (1:1); p.f. 120,79 C (composto 66).

EXEMPLO 23

Agitou-se em primeiro lugar durante 2 horas â temperatura de refluxo e em seguida durante a noite à temperatura ambiente uma mistura de 8,2 partes de monobromidrato de 6-(bromofenilmetil)-1-metil-lH-benzotriazole, 3,45 partes de 4H-1,2,4-triazole-4-amina e 64 partes de acetonitrilo. Separou-se o precipitado por filtração e concentrou-se o filtrado, obtendo-se brometo de 4-amino-l-/'(l-metil-lH-benzotriazol-6-il)fenilmetil7-4H-l,2,4-triazõlio. Adicionou-se gota a gota uma solução de 3,45 partes de nitrito de sódio em 20 partes de água a uma solução agitada do último composto, 7,3 partes de uma solução de acido fosfínico a 50% e 7,3 partes de uma solução de ácido clorl drico 12 N em 40 partes de metanol e 20 partes de água. Apôs adi çao completa, continuou-se a agitação durante 30 minutos ã tempe ratura ambiente. Evaporou-se a fase de metanol e tratou-se o resíduo com uma solução de hidróxido de amónio. Extraiu-se o produ to com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou -se. Purificou-se o resíduo duas vezes por cromatografia de colu na em gel de silica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol (98:2 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal eta nodioato em 36 partes de tetrahidrofurano. Separou-se o sal por filtração e cristalizou-se de 45 partes de acetato de etilo. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 3,1 partes (40,7%) de l-metil-ô-Zíenil-(lH-l,2,4-triazol-l-il)metil/lH- . -benzotriazole etanodioato (1:1); p.f. 164,99 C (composto 67).

EXEMPLO 24

Adicionaram 4,2 partes de l,l’-carbonilbis/ÍH-imidazolq7 em atmosfera de azoto a uma solução agita da e aquecida de 3,2 partes de 1-metil-oC-(2-tienil)-lH-benzotriazole-6-metanol em 45 partes de tetrahidrofurano. Após agitação durante 30 minutos a 509 C, evaporou-se a mistura reaccional. Extraiu-se o produto com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução diluída de bicarbonato de sõdio, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de diclorometa no e metanol (98:2 em volume) como eluente. Recolheram-se as frac ções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo de 2-propanona. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 1,9 partes (49,5%) de 6-/“(lH-imidazol-l-il) (2-tienil)me til/-l-metil-lH-benzotriazole; p.f. 157,29 C (composto 68).

Prepararam-se também de forma semelhante :

6-/( lH-imidazol-l-il) (3-tienil)metil/-l-metil-lH-benzotriazole; p.f. 160,59 C (composto 69);

5-/bis-(lH-imidazol-l-il)metil/-1-butil-lH-benzotriazole; p.f. 1809,1 C (composto 70); e

5-/1-(lH-imidazol-l-il)-2-butinil/-l-metil-lH-benzotriazole; p. f. 155,59 C (Composto 71).

EXEMPLO 25

Arrefeceu-se num banho de gelo a 1/ 2

-169 C uma mistura de 1,6 partes de 4-(lH-imidazol-l-ilmetil)-N -fenil-l,2-benzenodiamina, 20 partes de ácido acético e 1,08 par tes de ácido clorídrico concentrado. Adicionou-se uma solução de

0,83 partes de nitrito de sõdio em 7 partes de água. Após adição;

completa, deixou-se a mistura reaccional atingir a temperatura J ambiente, mantendo a agitação. Deitou-se a mistura reaccional em água alcalina com gelo e extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o re !

* 1* i siduo por cromatografia de coluna em gel de silica usando em pri ! meiro lugar uma mistura de triclorometano e metanol, saturado comj rr a

j amoníaco, (97,5:2,5 em volume) e em seguida uma mistura de aceta; to de etilo, metanol e metanol, saturado com amoníaco (95:2,5:

2,5 em volume) como eluentes. Recolheram-se as fraeções puras e í evaporaram-se os eluentes. Retomou-se o resíduo numa mistura de 2-propanona e 2,2'-oxibispropano. Separou-se o produto por filtração, lavou-se com 2,2'-oxibispropano e secou-se a pressão reduzida a 609 C, obtendo-se 0,81 partes (49,0%) de 6-(1H-imidazol- 1-ilmetil) -1-fenil-lH-benzotriazole; p.f. 110,19 C (composto; 72). «

Prepararam-se também de forma semelhante :

l-ciclohexil-6-(lH-imidazol-l-ilmetil)-ΙΗ-benzotriazole; p.f. 109,39 C (composto 73);

l-butil-5-/~(lH-imidazol-l-il) fenilmetil/-lH-benzotriazole; p.f. 83,69 C (composto 74);

l-butil-6-/-(lH-imidazol-l-il) fenilmetil/“lH“h^enzot^ri^az°l^e etanodioato (1:1); p.f. 109,09 C (composto 75);

6-/“( lH-imidazol-l-il) fenilmetil/!^- (1-metilétil) -lH-benzotriazole etanodioato (1:1); p.f. 123,19 C (composto 76);

6-/( 4-clorof enil) (lH-imidazol-l-il)metil/“l“f^enil”lH“benzotriazo le mononitrato; p.f. 166,79 C (composto 77);

6-/74-clorofenil)(lH-imidazol-1-il)metil/^-!^-(feniletil)-iH-benzo triazole mononitrato; p.f. 160,79 C (composto 78); e 6-/(4-clorofenil) (lH-imidazol-l-il )metil/^-l^-/( 4-clorof enil) metil/ -ΙΗ-benzotriazole mononitrato; p.f.185,99 C (composto 79).

EXEMPLO 26

Adicionou-se gota a gota uma solução de 1,86 partes de nitrito de sódio em 8 partes de ãgua a uma mistura agitada e arrefecida (09 C) de 3,9 partes de 4-(lH-imida 2 zol-1-ilmetil)-N -(fenilmetil)-1,2-benzenodiamina e 9,6 partes de ãcido clorídrico concentrado. Após adição completa, continuou -se a agitação durante 10-15 minutos a esta temperatura baixa. ' Deixou-se a mistura reaccional atingir a temperatura ambiente e deitou-se em ãgua com gelo. Extraiu-se o conjunto com diclorometano. Tratou-se a fase aquosa com uma solução de hidróxido de a

mônio concentrado arrefecendo e extraiu-se o produto com dicloro metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou -se o residuo por filtração em gel de sílica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Purificou-se ainda o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de acetato de etilo, metanole metanol, saturado com amoníaco (95:2,5:2,5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Separou -se o produto por filtração, lavou-se com 2,2'-oxibispropano e secou-se a pressão reduzida a 509 C, obtendo-se 1,6 partes (40,9 %) de 6-(lH-imidazol-l-ilmetil)-1-(fenilmetil)-lH-benzotriazole; p.f. 85.49 C (composto 80).

Preparam-se também de forma semelhante :

υ φ

V©

ιη

'tf

LO

'tf

VO

in

σ

m

vo

LD

.3-165.6

vo

o

vo

co

00

o

vo

co

Γ'

ιρ

rd

γ·~

co

CD

co

CTs

co

o

co

lf)

r-

00

«tf

σι

co

vo

00

rd

o

in

vo

•

sP

tf

ο

LD

O

«tf

co

rd

o

rd

O

vo

00

vo

σ

o

rd

vo

σ

ÍX

rd

\Η φ Φ ω ω Φ X!

tf

CN <1

CN

x. · g o· o a u

CN

		a
Φ	φ	ο	φ	Φ	φ	φ	Φ
ω	ω	ο	ω	ω	ω	ω	ω
Φ	Φ	υ	Φ	φ	Φ	Φ	Φ
X	X		X	X	X	X	X

Φ Φ χι Xi

Φ Φ X! X!

Φ	Φ	Φ	Φ	Φ Φ	Φ	CO	φ
ω	ω	ω	ω	ω ω	ω	Ο	ω
Φ	Φ	Φ	Φ	Φ Φ	Φ	a	Φ
X	X	X	X	X Λ	X	a	X

Lr)lf>lf>VOVOlf)VDIf)VOVOVOV0l©tf)LnLnvOVOVDV0VOVO υ

II a

I

II a

I

II II

a	a	a	a	a	a	a	a	a	a	a	a
υ	υ	υ	ο	o	o	o	u	o	u	o	o
II	II	II	II	II	II	II	II	II	II	II	II
a	a	a \|	a \|	a	a	a I	a \|	a I	a I	a I	a I
1 a	a	1 a	1 a	a	a	1 a	a	a	a	a	a
ο	υ	ο	u	o	u	u	u	u	u	u	u
II	II	II	II	II	II	II	II	II	II	II	II
a	a	a	a	a	a	a	a	a	a	a	B
ο	υ	υ	u	u	u	o	o	u	υ	u	O

ιι a

I

II II a a a a υ υ II II a a

I I a a u u

II II a a o u a a o u II II a a

I I a a u u

II II a a ο υ

CN

1

CN

1

a

1

1 1

0

|

a

CN

u

1

CN

CN CN

0

rd

0

CN

u

a

CN

a

a a

rd

co

rd

I

a

1

υ

1

a

|

o

I

u u

rd

Xl

•r|

a

1

o

'tf

B

υ

a

1

CN

1 1

X

CN

0

X

υ

CN

1

a

CN

O

1

u

CN

a

'tf

Xl

a

Φ

1

a

CN

vo a

1

CN

1

a

υ

a a

Φ

u

Xi

X

CN

u

a

u

cn a

CN

u

1

vo vo χ

0

1

o

O

z-x

1

rd

u u

o

I

1

rd

CO

lf)

1

rd

lf)

co

ro

lf)

rd

1 1

rd

CO

co

0

a

CO

CO u

B

a

co ffi

a

Pu fe

Φ

a

rd

d

u

vo a

a

1

vo o

a

O

vo

I 1

•rd

u

υ

u

'tf

U

***

u

U

'tf co

0

co co a a t rd

X

Φ uuaaaaaamaaaaa

HcNCO^Lnvor^oocn

I—I CN CO αοοοεοοοοοοοοοοοοοσσσσ

- 57 a o

CO a

u »«-/

I I

CN CN a a o u I I CO CO a a u u m vo co σ <Ts σ σ σ σ σ

o	rd	CN
o	O	O
rd	id	rd

LO

LD

I—1 υ

c>

Μ-ί

I—I rd ω

\

Φ to rd

Xi cu

CM

Dí

Pi m

LD r—l cn

O

LO

K

O

II

I a

u

II a

u

O

rd

CM

CO

CM

tn

Γ'

LD

sP

LO

σ

rd

LO

o

CM

«ςρ

00

cn

<0

sp

00

O

CM

r-

r~

o

CO

CM

rd

CM

tn

o

cn

LO

rd

O

tn

CM

r-

rd

[·

σι

LO

cn

LO

cn

LO

i—1

rd

H

rd

CM

rd

CM

Φ to rd U Λ

LO LO a

o

II

I a

u

II a

u a

u

II

I a

u

II a

u

Φ to td

Λ m

CM

Φ

O to cm rd

					O				rd	rd	a
Φ	cn	Φ	rn	Φ		cn	Φ	Φ	o	υ
to	O	to	O	to	§	o	to	to	a	a	rd Lf)
td	s	rd		td		2	td	td			u ·
Λ	a	rQ		Λ	CM	a	rQ	rQ	CM	CM	a o
LO	LO	LO	LO	tn	LO	LO	LO	LO	LO	tn	LO

II II

2

I I

a	a	a	a	a	a	a	a	a	a	a	a
o	u	u	o	u	o	u	u	o	u	u	o
II	II	II	II	II	II	II	II	II	II	II	II
2	2	2 I	2 \|	2 I	2 I	2	2	2 \|	2 1	2 I	2 I
i a	a	1 a	1 a	1 a	1 a	a	a	1 a	a	a	a
u	u	u	u	u	υ	u	u	u	u	u	o
II	II	II	II	II	II	II	II	II	II	II	II
a	a	a	a	È	a	a	a	a	a	a	a
u	u	u	u	U	u	u	u	o	u	u	u

o P

1

CM

|

•rd

a

1

1 .

*—

a o

o

CM

1

cm a

CM

r-f

rd

1

a

CM

1

a

rd

a

•

-rl

0

u

a

CM

o

1 0

o

CM

0

d-> £

1

rd

1

u

a

*i_Z

0 rd

o

• 0

rd

Φ Φ

CM

•rd

rd

CM

1

o

I

Ρ ·Η

1

ι—1

1

jCM ι—1

•rd

Jj ,-l

a

P

0.

a

1

0

1

a

Ό 1

a

•rd

a

%-h

X

ι td

u

£

0

u

CM

rd

u

o

rd r-d

o

X

o

0 1

Φ

sp +j

1

Φ

P

1

a

•rd

I

1

x! 1

1

Φ

1

H CM

F

•.y-d

a

O4

CM U

£

cn

CM

•rl £

CM

Λ

CM

0 1

0

tn td

u

0

a

Φ

Ό φ

O

r

rd -P

rd

- £

II

rd

|in |

u

LO

•rd

.cn

co

|

cn rd

cn

0 Qj

Φ

CM 1

CM

0

Φ

1

a

•P

a

rn £

a

υ

a

•rd φ

•rd

- I—1

a

rd

o

LO

1

U 1

o

K-rl

o

Ή 1 1

u

rQ x:

Φ

r-| |

u

υ

0

a

U

CM

— κ

CM 1

o a a

o rd •rd £

Φ I Ψ) a o- I-

				rd	rd
		1	1	•rd	0	1
	1	sp	sp	£	N
	•Tf	a	a	•rd	Φ	ÍU
	a	LO	LO Ό	Q	k
0	LO	u	O	•rd	•rd 0	O
I—1	u	1	1	P		1
rl		rd	r—1	•rd	•rd rl	H
£	Pd	u	o	Od	1 1	O
Φ 1	1 1 1 1	1	1	1	ώ\|Η	l
ip a	a 'tf a a	sP	sP	cn	ι—1 1

04

CO

in

LO

Γ

00

σ

o

rd

CM

cn

SP

m

LO

00

σ

o

g 0·

o

O

o

rd

CM

0 2

rd

U

- Rfí _

u 0· 's_—* • 4-1 • ϋ

110.6

170.9

resíduo 164.9

175.3

117 i i

O

CN

E

1—1

(tí

LD

CN

ω

•

\

o

E

Φ

0)

(D 0)

Φ

\

O

ω

ui

05 01

01

rH

O

(tí

(ti

(tí (tí

(ti

u

Xí

X5

η

XI XJ

XI

w

*

C4

LD

un

co in

in

LO

m

CO

CD

co

CD

CO

co

CD

co

CD

CO

co

n< <

E

Ε E

E

E'

E

Ε

E

II

u

O

O U

U

u

O

U

u

Ο

U

O

ro

||

II

II II

II

<!

E

E E

e

E

S

E |

E I

a

s 1

& I

S I

E

£5 I

s 1

£ |

CN

ffi

1 w

1 1 Ε E

E

1 E

E

È

E

o

O O

u

O

U

O

U

O

U

O

II

||

II

II II

II

E

rH

E

Ε E

E

s

S

E

U

c

O

U

u O

O

u

U

υ

¹

1

¹

1

¹

1

¹

1 (tí

k

3

4-1

0

1

0

r-H

CN

E

CN 0

rH

rl

0

E

U

CN

1 r-l

iH

ϋ

rH

U

1

PÍ

r-H -rH

4-1

0

•rl

|

co

1

CN

•rl 4->

Φ

M

4-1

CN

E

rH

E

-Ρ Φ

g

ϋ

Φ

E

O

rH

U

0) g

1

0

U

E

1

m

rH

m

1

|

1

co

in

1 H

E

o

E

ro

(O

co

CO

cn

co

O

E

co

1

l

in -η i

1

co

rl

co

1

E

1

co E

1

E

-CE

E

O

0

U

E

U

O

U

O

U

u

U

E

r-H

•H

1 r—1

1 rH

1

0

1

Ν'

N

1

1 1

1

N¹ E

1

|

I

1

(tí

Pí

1

«rfl

Ν'

I

Ν'

0

|

E

CO

Ν'

Ν’

•rí

1

E

Ν' Ε E

E

N< E

rH

Ν'

co U

E

Ν'

CO HJ

co co

1

co

CD

E

CO

•rl

E

U

1

CD

co

co 4->

E

u

co

U U

P-

u

co

U

c

CD

co

1

o

O

U

O

co

I

O

1 1

E

1

U

1

Φ

u

U

(O

1

Ν'

U

r-l r—1

CO rd

rH

1

rH

‘rH

|

1

E

r-H

rH

h»

1

U

E

u u

U

u

(O E

o

4-1

E

U

o

u

O

υ

CN

Ê

1

1 1

1

E

1

f

|

1

*»

1

n

co

•iH

Ν'

O

N<

«3<

CN

Ν’

(O

Ν’

Ν'

Ν’

N¹

Ν'

r-l

Ν’

ii ·

β 0·

CN

cn n*

m

co

P-

00

cn

O

rH

CN

co

Ν'

in

co

p>

00

cn

Ο

rH

CN

Õ E

CN

CN CN

CN

cn

(O

co

(Ο

(O

ro

co

CO

co

N<

ϋ

rH

r-i rH

rH

r-H

rH

r-l

r-t

rH

ι—1

rH

- sq -

U 0; • U-I ά
base/sal
tá	vo	vo	vo
ι Ν’
lf	1 tó	tó	tó
cn	u	O	U
	II	II	II
1	tó	tó	tó
CN	1	1	1
	tó	tó	tó
II	II	II	II
rH	w	w	tó
<	o	o	u
CN tó		m M	tó u n tó U 1 cn M
	w	U	U
<—I Pí	1 Ν'	1	1
	m	N<	N<
	vo tó	tó
	υ 1	VO	VO
	u	V
	r-4	1	A
	o	tó	U
	1 SP	Sf	Ν'
·
0 O	ω	Ν'	in
0 tó	N<	Ν’	Ν'
U	Γ—1	Γ—1	1“1

rH ·· f—i ο

+) (ΰ

Ο •Η

Ό

Ο d

(ΰ

+)

Ρ

Λ

Ο μ

Ό

Ή

Λ

Η

Ό

I η

κ

CM

I + 1

- 6Ω EXEMPLO 27

Adicionou-se uma solução de 1,38 ;

partes de nitrito de sódio em 10 partes de ãgua a uma solução agitada e fria (5? C) de 5,2 partes de 4-/’(lH-imidazol-l-il)fenilmetil7”l/2-benzenodiamina em 4,8 partes de ãcido acético e 20 partes de ãgua. Agitou-se o conjunto durante 1 hora à temperatura ambiente. Tratou-se a mistura reaccional com uma solução de bicarbonato de sódio e extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o residuo de 64 partes de acetato de etilo. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 4,7 partes (85,3%) de 5-/(lH-imidazol-l-il)~ fenilmetil7^_lH^_kenzotriazole? p.f. 178,89 C (composto 146).

Prepararam-se também de forma semelhante:

l-butil-6-(lH-imidazol-l-ilmetil)-ΙΗ-benzotriazole; p.f. 49,29 C (composto 147); e (l-butil-5-(lH-imidazol-l-ilmetil)-ΙΗ-benzotriazole; p.f. 74,39 C (composto 148).

EXEMPLO 28

Agitou-se durante 12 horas ã temperatura de refluxo uma mistura de 4,3 partes de l-/l-(4-cloro-3-nitrofenil)etil/^-lH-imidazole, 3,42 partes de monohidrato de hi drazina e 40 partes de 1-butanol. Após arrefecimento, adicionaram-se 3,4 partes de uma solução de ãcido clorídrico 10 N. Evapo rou-se a fase orgânica separada. Agitou-se o resíduo em acetato de etilo. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo -se 4,5 partes (99,0%) de monocloridrato de 6-/1-(lH-imidazol-1-il)etil/-lH-benzotriazol-l-01 (composto 149).

Prepararam-se também de forma semelhante:

I !

r ί

Comp. N9.	R¹	-aW-aW-	P	base/ sal	p.f. (90
150	fenilo	-CH=CH-N=CH-	5	base	resíduo
151	H-	-CH=CH-N=C- ch₃	6	base	157
152	H-	-N=CH-N=CH-	6	base	222
153	fenilo	-N=CH-N=CH-	6	base	185
154	fenilo	-CH=C-N=CH- CHg	6	base	200
155	fenilo	-c=^ch-n=ch- Íh₃	6	base	resíduo
156	H-	-CH=CH-N=CH-	5	base	resíduo
157	fenilo	-CH=CH-N=CH-	6	HC1	resíduo

EXEMPLO 29

Agitou-se e refluxou-se durante 5 horas uma mistura de 6,5 partes de 1-/^(4-fluoro-3-nitrofenil)metil/-lH-imidazole, 6,01 partes de monohidrato de hidrazina e 80 partes de etanol. Apôs arrefecimento, adicionaram 12 partes de uma solução de ãcido clorídrico 5 N. Evaporou-se o conjunto. Agi. tou-se o residuo com 30 partes de ãgua e separou-se por.filtração o produto precipitado e ferveu-se em 40 partes de 2-propanol. Adicionou-se 2-propanol, saturado com cloreto de hidrogénio. Dei xou-se o sal cristalizar à temperatura ambiente. Separou-se o filtrado e secou-se, obtendo-se 4,1 partes (54,3%) de monocloridrato de 6-(ΙΗ-imidazol-l-ilmetil)-lH-benzotriazol-1-01; p.f. 207,49 C (composto 158).

- «7 -

Preparou-se também de forma semelhante:

6-/73-clorofenil) (lH-imidazol-l-il)metil7^,lH“b^enzotri^az°l^-l^-01 (composto 159).

EXEMPLO 30

Agitou-se durante 30 minutos â temperatura ambiente uma mistura de 3,2 partes de 6-(lH-imidazol-1-ilmetil)-lH-benzotriazol-1-01, 1 parte de carbonato de potássio e 27 partes de Ν,Ν-dimetilformamida. Adicionaram-se 2,1 partes de 1-(clorometil)-3-metilbenzeno e continuou-se a agitação duran te 3 horas à temperatura ambiente. Deixou-se a mistura em repouso durante a noite â temperatura ambiente e evaporou-se. Diluiu-se o residuo com água e extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o concentrado por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo sólido de uma mistura de aceta to de etilo e 2,2'-oxibispropano (10:20 em volume). Separou-se o produto por filtração, lavou-se com 2,2'-oxibispropano e secou-se, obtendo-se 3,4 partes (70,9%) de 6-(lH-imidazol-ilmetil)-l-/(3-metilfenol) metoxi/-ΙΗ-benzotriazole; p.f. 120,19 C (composto 160) .

Preparam-se também de forma semelhante :

I

- £-3 -

Comp N9.	R¹	R²'^fc	-aV-aV-	base/ sal	p.f. (90
161	H-	CH₃-CH₃-	-CH=CH-N=CH-	base	108.5
162	H-	2-CH^-Cj-H^-CH^-	-CH=CH-N=CH-	base	134.6
163	H-	⁴-^CH3-^C6^H4^CH2-	-CH=CH-N=CH-	base	109.4
164	H-	2-P-C₆ ^h4-^ch2-	-CH=CH-N=CH-	base	105.8
165	H-	^C6^H5-°-^(CH2>3-	-CH=CH-N=CH-	(COOH)₂	154.1
166*	H-	C_fiH_s-CH=CH-CH_?-	-CH=CH-N=CH-	(COOH)₂	102.2
167	H-	C^H^-O-CHp-CH?-	-CH=CH-N=CH-	base	124.1
168	H-	3-CH₉O-C_fíH₄-CH₉-	-CH=CH-N=CH-	base	118.9
169	H-	4-P-C₆H₄-CH₂-	-CH=CH-N=CH-	base	126.2
170	H-	3-F-CgH₄-CH₂-	-CH=CH-N=CH-	base	114.4
171	H-	(c₆ ^h5)₂-ch-	-CH=CH-N=CH-	(COOH)₂	163.4
172	H-	2-CH_qO-C_(;H₄-CH₉-	~CH=CH-N=CH-	base	127.2
173	H-	4-CH_?O-C_fiH₄-CH₉-	-CH=CH-N=CH-	base	92.6
174	H-	2-tienilo-CH₂-	-CH=CH-N=CH-	base	126.5
175	H-	(ch₉) ₉-n-ch₉-ch₉-	-CH=CH-N=CH-	2 HCI	230.1
176	H-	c₆h₅-s-ch₂-	-CH=CH-N=CH-	base	118.0
177	H-	1-naftalenil-CH₂~	-CH=CH-N=CH-	base	158.0
178	H-	ho-ch₉-ch₉-ch₉-	-CH=CH-N=CH-	base	137.0
179	H-	ch=c-ch₂-	-CH=CH-N=CH-	base	130.0
180	H-	F₃C-CH₂-	-CH=CH~N=CH-	base	91.7
181	H-	^C6^H4’^S’^CH2-^CH2-	-CH=CH-N=CH-	base	84.2
182	H-	2-pirimidil	-CH=CH-N=CH-	base	167.7
183	H-	ciclo-C₃H_[--CH₉-	-CH=CH-N=CH-	HNO₃	,136.5
184	H-	ciclo-C_fiH-,₁-CH₉~	-CH=CH-N=CH-	HNO₃	149.0
185	H-	ch₃-ch₂-	-CH=CH-N=C- ch₃	base	93.6
186	H-	ch₃-ch₂-	-N=CH-N=CH-	base	116.9
187	H-	CH₃-CH₂-CH₂“CH₂-	-CH=CH-N=C- ch₃	hno₃	95.1
188	feni; lo	^C6^H5-^CH2-	-CH=CH-N=CH-	(COOH)₂	152.5
189	feni lo	C,H_c-CH„6 5 2	-CH=CH-N=CH-	base	113.2

Comp N9.	R¹	Ε²’ ^b	-aLa²-a³=a⁴-	base/ sal	p.f. (9C)
		0 N-(CH ) - õ
190	H-	-CH=CH-N=CH-	base	210.3
191	H-	^C6^H5-^C6^H4-^CH2“	-CH=CH-N=CH-	base	133.0
192	H-	(ΙΗ-benz imidazol2-il)metilo	-CH=CH-N=CH-	base	212.5
193	H-	(2-meti1-ΙΗ-benzi midazol-5-il)metilo	-CH=CH-N=CH-	base	209.1
194	H-	(2,3-dihidro-l,4- -benzodioxin-2-il)-metilo	-CH=CH-N=CH-	(COOH)₂	171.6

EXEMPLO 31

Agitou-se durante 10 minutos à temperatura ambiente uma mistura de 3,23 partes de 6-(lH-imidazol-1-ilmetil)-lH-benzotriazol-1-01, 2,07 partes de carbonato de po tássio e 20 partes de sulfóxido de dimetilo. Adicionaram-se em seguida 2,55 partes de 2-iodopropano e continuou-se a agitação em primeiro lugar â temperatura ambiente durante 15 minutos e em seguida durante 1 hora a 509 C. Evaporou-se a mistura reaccional. Adicionaram-se 50 partes de água. Extraiu-se o produto com diclo rometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol (95:5 em volu me) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo de 14 partes de l,l'-oxibise tano. Separou-se o produto por filtração, secou-se e obtiveram-se 3,3 partes (85,5%) de 6-(lH-imidazol-l-ilmetil)-1-(1-metiletoxi)-ΙΗ-benzotriazole; p.f. 114,39 C (composto 195).

Prepararam-se também de forma semelhante:

Comp N9.	R¹	R²'^b	\1 *2 7\⁴-A =A -A =A -	base/sal	p. f .(9C)
196	Η-	3“piridinil-CH₂“	-CH=CH-N=CH-	base	120.6
197	H-	CH_q-CH₉-(CH₃)CH-	-CH=CH-N=CH-	hno₃	133.3
198	H-	ch₉-ch₉-o-c(=o)- -ch₂-	“CH=CH-N=CH-	hno₃	143.3
199	H-	CH,-CH,-O-(=O)- -(óh₂)₄-	-CH=CH-N=CH-	base	óleo
200	H-	CH,-CH,-O-(=O)- -(3h₂)₃-	-CH=CH-N=CH-	base	óleo
201	H-	^CH3-^(CH2>4-	-CH=CH-N=CH-	HNO₃	115.2
202	H-	CH₃-(^CH2>₅-	-CH=CH-N=CH-	hno₃	93.9
203	H-	ch₉- (CH₉)_r-	-CH=CH-N=CH-	hno₃	90.0
204	H-	Br-(CH₂)₂-	-CH=CH-N=CH-	HNO₃	131.3
205	H-	2-piridinil-CH₂“	-CH=CH-N=CH-	base	81.7
206	H-	^CH3-(C^H2)₆-	-CH=CH-N=CH-	HNO₃	80.7
207	H-	^C6^H5-^(CH2>3-	-CH=CH-N=CH-	(COOH)₂	135.7
208	H-	^C6^H5~^(CH2⁾2~	-CH=CH-N=CH-	(COOH)₂	136.0
209	H-	l-metil-4-piperi- dinilo	-CH=CH-N=CH-	2 HNO₃	176.9
210	^CH3	ch_-ch₉-o-c(=o)- -Ch₂“	-CH=CH-N=CH-	base	residuc
211	fenilo	CH₃-CH₂-	-N=CH-N=CH-	0.5 (COOH)₂	92.1
212	fenilo	CH₃-CH₂-	-CH=C-N=CH- ' 3 CH^J	hno₃	125.8
213	fenilo	^C6^H5-^CH2-	-C=CH-N=CH- ch₃ -CH=C-N=CH- 6h₃	base	156.2
214	fenilo	CH₃-CH₂-CH₂-CH₂-	hno₃	126.9

EXEMPLO 32

Agitou-se durante 4 horas â temperaj

I tura ambiente uma mistura de 4,5 partes de monocloridrato de 6- j -/1-(lH-imidazol-l-il)etil/-lH-benzotriazol-1-01, 3,12 partes de iodoetano, 3,7 partes de carbonato de sódio e 63 partes de N,N- |

-dimetilformamida. Evaporou-se a mistura reaccional e retomou-se) ί

o residuo em água. Extraiu-se o produto com metilbenzeno. Secou-ί -se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resí-i duo de uma mistura de 27 partes de acetato de etilo e 21 partes ) de 2,2’-oxibispropano. Separou-se o produto por filtração e se- j cou-se, obtendo-se 2,26 partes (51,6%) de l-etoxi-6-/l-(lH-imida zol-1-il)etiV-lH-bsnzotriazole; p.f. 81,19 C (composto 215).

Prepararam-se também de forma semelhante :

5- /(lH-imidazol-l-il) fenilmetil/-l- (1-metiletoxi) -lH-benzotriazo le; p.f. 85,79 C (composto 216);

l-etoxi-5-/(lH-imidazol-l-il) fenilmetil/-lH-benzotriazole; p.f. 85,59 C (composto 217);

6- /7lH-imidazol-l-il)etil/-l“(fenilmetoxi)-lH-benzotriazole; p. f. 128,69 C (composto 218); e

6-/1-/( ΙΗ-imidazol-l-il)etil/^-1”(2-metoxietoxi)-lH-benzotriazole (+)-2,3-dihidroxibutanodioato; p.f. 140,09 C (composto 219).

EXEMPLO 33 |

Adicionou-se a uma mistura agitada e aquecida (509 C) de 2,81 partes de 6-(lH-imidazol-l-ilmetil)-lH-benzotriazol-1-01 e 22,5 partes de N,N-dimetilformamida, 0,69 partes de uma dispersão de hidreto de sódio. Agitou-se a mistura reaccional até terminar a libertação de hidrogénio. Adicionaram-j -se 1,28 partes de l-cloro-2-metoxietano.à temperatura ambiente ' j

e continuou-se a agitaçao durante mais algum tempo. Adicionaram-se 22 partes de sulfóxido de dimetilo e 0,04 partes de 2-(2-metoxietoxi) -N,N-bis/2-(metoxietoxi)etil/etanamina. Agitou-se a mis tura reaccional durante a noite a 509 C e em seguida deitou-se i em água. Extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se o ex- ) i

tracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cro;

matografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol (95:5 em volume) como eluente. Recolhe-; ram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se; o resíduo de uma mistura de acetato de etilo e 2,2'-oxibispropa-J no (1:3 em volume). Separou-se o produto filtrado, lavou-se com í

I uma mistura de acetato de etilo e 2,2¹-oxibispropano e secou-se j a pressão reduzida a 509 C, obtendo-se 1,66 partes (46,7%) de 6-i -(lH-imidazol-l-ilmetil)-1-(2-metoxi)-ΙΗ-benzotriazole; p.f.

77,09 C (composto 220).

EXEMPLO 34

Adicionou-s'e gota a gota uma parte de uma dispersão a 50% de hidreto de sodio a uma mistura agitada de 4,5 partes de 5-(lH-imidazol-l-ilmetil)-lH-benzotriazol-1-01 e 94 partes de Ν,Ν-dimetilformamida. Após adição completa, conti nuou-se a agitação até terminar a libertação de hidrogénio. Adicionaram-se 1,3 partes de iodometano de uma vez só e continuou-se a agitação à temperatura ambiente. Evaporou-se a fase de N, N-dimetilformamida e retomou-se o resíduo em ãgua e adicionou-se uma mistura de triclorometano, metanol e metanol, saturado com

I amoníaco (90:5:5 em volume). Extraiu-se o produto com uma mistu-;

i ra de triclorometano, metanol e metanol, saturado com amoníaco (90:5:5 em volume). Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se .o resíduo por cromatografia de coluna em gel !

de sílica utilizando em primeiro lugar triclorometano e em segui;

' i da uma mistura de triclorometano e metanol (90:10 em volume) co-^;mo eluentes. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o elu; ente. Agitou-se o resíduo em 2,2'-oxibispropano. Piltrou-se o pro duto e secou-se â pressão reduzida a 509 C, obtendo-se 3,1 partes (64,3%) de 5-(lH-imidazol-l-ilmetil)-1-metoxi-lH-benzetriazole; p.f. 94,39 C (composto 221).

Prepararam-se também de forma seme-;

lhante:

í

I

5- (IH-imidazol-ilmetil)-1-(fenilmetoxi)-ΙΗ-benzotriazole; p.f. 113,79 C (composto 222);

6- /T3-clorofenil)(lH-imidazol-l-il)metil/-l-(fenilmetoxi)-lH-ben ' !

- 6R -

zotriazole etanodioato (2:3); p.f. 169,39 C (composto 223); e ¹ l-butoxi-6-/(3-clorofenil) (lH-imidazol-l-il)metil/-lH-benzotria-;

í zole etanodioato (1:1); p.f. 96,59 C (composto 224).

EXEMPLO 35 ί

Adicionaram 4,3 partes de 6-(lH-imidazol-l-ilmetil)-lH-benzotriazol-1-01 a uma solução agitada de 0,46 partes de sõdio em 24 partes de metanol. Agitou-se a mistu-! ra durante 10 minutos e em seguida evaporou-se. Adicionaram-se 9j partes de metilbenzeno ao resíduo e evaporou-se o conjunto de noi vo. Adicionou-se ao resíduo em 9 partes de N,N-dimetilformamida, uma solução de 3,12 partes de iodoetano em 4,5 partes de N,N-dimetilformamida. Agitou-se o conjunto durante 1 hora a 509 C e evaporou-se. Adicionaram-se 60 partes de água e extraiu-se o pro duto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracçôes puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal cloridrato em 2-propanol e 4-metil-2-pentanona. Separou-se o sal por filtra ção e secou-se, obtendo-se 4,5 partes (80%) de monocloridrato de l-etoxi-6-(lH-imidazol-l-ilmetil)-ΙΗ-benzotriazole; p.f. 140,29 C (composto 225) . ί

Prepararam-se também de forma seme- ί lhante: !

I monocloridrato de l-butoxi-6-(lH-imidazol-l-ilmetil)-ΙΗ-benzo- i triazole; p.f. 124,29 C (composto 226);

i monocloridrato de 6-(lH-imidazol-l-ilmetil)-1-propoxi-lH-benzo- ; triazole hemihidrato; p.f. 130,59 C (composto 227); e 6-(lH-imidazol-l-ilmetil)-(fenilmetoxi)-ΙΗ-benzotriazole; p.f. 113,89 C (composto 228).

EXEMPLO 36 ;

Adicionaram 22,5 partes de uma solu-í ção de hidróxido de sõdio 1 N a uma suspensão agitada de 4,7 par!

- fiQ -

tes de 6-(lH-imidazol-l-ilmetil)-lH-benzotriazol-1-01 em 60 par-l tes de etanol. Agitou-se o conjunto até se formar uma solução í transparente. Evaporou-se a mistura â secura. Dissolveu-se o resíduo em 18 partes de Ν,Ν-dimetilformamida. A solução assim obti da foi adicionada de uma só vez uma solução de 3,2 partes de iodometano em 9 partes de Ν,Ν-dimetilformamida. Após agitação dui rante 30 minutos à temperatura ambiente, evaporou-se o conjunto.! Purificou-se o residuo por ‘cromatografia de coluna em gel de sí-j lica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracçoes puras e evaporou -se o eluente. Cristalizou-se o resíduo de 8 partes de 4-metil-2-pentanona. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 3,3 partes (65,4%) de 6-(lH-imidazol-l-ilmetil)-1-meto-! xi-lH-benzotriazole; p.f. 132,4? C (composto 229). !

EXEMPLO 37

Agitou-se durante 30 minutos a 50? C uma mistura de 5,85 partes de 6-/fenil(1H-1,2,4-triazol-l-il)metil/- lH-benzotriazol- 1-01, 1,4 partes de carbonato de potássio e 27,5 partes de sulfóxido de dimetilo. Após arrefecimento, adicio naram-se 3,55 partes de 2-bromoacetato de etilo e agitou-se o _!conjunto durante 2 horas â temperatura ambiente. Adicionou-se ov tra porção de 1,4 partes de carbonato de potássio. Após agitação!

durante 3 horas a 509 C, arrefeceu-se a mistura e adicionaram-sej ·* * '

2,0 partes de acido cloridrico concentrado. Evaporou^-se a fase !

i de sulfóxido de dimetilo. Retomou-se o resíduo em 25 partes de ãgua e 130 partes de diclorometano. Secou-se a fase orgânica separada, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cro; matografia de coluna, em gel de sílica utilizando uma mistura de i triclorometano, metanol ê metanol, saturado com amoníaco, (92:4:! 4 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracçoes puras e eva? porou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo de 20 partes de 4- ! -metil-2-pentanona. Separou-se o produto filtrado e secou-se, ob tendo-se 4,4 partes (79,6%) de 5-/íenil(lH-l,2,4-triazol-l-il)me til/-lH-benzotriazole; p.f. 182,7? C (composto 230).

Prepararam-se também de forma seme~ 7Π

lhante:

5-/1-(lH-imiduzol-l-il)etil/^-ΙΗ-benzotriazole; p.f. 165,39 C (composto 231);

5-/(2-metil-lH-imidazol-1-il)metil/-ΙΗ-benzotriazole; p.f. 214,3 C (composto 232) ; e

5-/(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenilmetil/-lH-benzotriazole; p.f. ?

166,79 C (composto 233) . ' i

i

EXEMPLO 38

Hidrogenou-se â pressão normal a 505* C uma mistura de 4,3 partes de monocloridrato de 6-(lH-imidazol-1-ilmetil)-lH-benzotriazol-1-01 e 120 partes de metanol, com 2 partes de catalisador de platina em carvão a 5%. Após ter sido absorvida a quantidade calculada de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Cristalizou-se o resíduo duas vezes de etanol. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 2,9 partes (72%) de monocloridrato 5-(lH-imidazol-l-ilmetil)-ΙΗ-benzotriazole; p.f. 230,49 C (compos to 234).

EXEMPLO 39

Adicionaram-se em porções 2,47 partes de 5-(lH-imidazol-l-ilmetil)-ΙΗ-benzotriazole a 30 partes de? acido nítrico fumante com agitação. Após adição completa, conti-í nuou-se a agitação durante a noite à temperatura ambiente. Dei- j tou-se a mistura reaccional em 100 partes de gelo moído e fez-se borbulhar azoto através da mistura durante 30 minutos. Separou-se o precipitado por filtração, e lavou-se com agua e purificou' -se por cromatografia de fase inversa (HPLC) em Li Chroprep RP ! 18 utilizando uma mistura de metanol, acetonitrilo e acetato de amónio a 0,5% (17:8:75 em volume) como eluente. Recolheu-se a fracção pretendida e evaporou-se o eluente. Agitou-se o resíduo em metanol e 2,2¹-oxibispropano. Separou-se o precipitado por filtração e ferveu-se em metanol. Separou-se o produto por filtração, lavou-se com metanol e 2,2'-oxibispropano e secou-se a pressão reduzida a 50-609 C, obtendo-se 0,05 partes (1,6%) de 5Π Ί

-(ΙΗ-imidazol-l-ilmetil)-6-nitro-lH-benzotriazole; p.f. 286,09 C (decomp.) (composto 235).

EXEMPLO 40

Adicionou-se durante 1,5 horas â tem peratura ambiente uma mistura de 3,2 partes de 4-//6-(lH-imidazol-l-ilmetil)-lH-benzotriazol-1-il/oxi/butanoato de etilo, 25 partes de uma solução do hidróxido de sódio IN e 20 partes de etanol. Adicionaram-se 25 partes de uma solução de ácido clorídrico IN e concentrou-se o conjunto a um volume de cerca de 20 partes. Separou-se o produto precipitado, formado durante a concentração, por filtração, lavou-se com ãgua, 2-propanol e 1,1'-oxibisetano e secou-se, obtendo-se 2,1 partes (71%) de ãcido4-//6-(ΙΗ-imidazol-l-ilmetil)-lH-benzotriazol-l-il/oxi/butanôico; p.f. 170,59 C (composto 236).

Preparou-se também de forma semelhan te:

ãcido 5-//6-(ΙΗ-imidazol-l-ilmetil)-lH-benzotriazol-l-il/^oxí/ -pentanôico; p.f. 132,79 C (composto 237).

EXEMPLO 41

Agitou-se durante a noite â temperatura de refluxo uma solução de 7,1 partes de 6-//4-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oxazolil)fenil/(lH-imidazol-l-il)metil/-l-metil-ΙΗ-benzotriazole em 100 partes de uma solução de ãcido clorídri co 3N. Evaporou-se a mistura reaccional à secura obtendo-se 8,9 partes (100%) de monocloridrato do ãcido 4-/7lH-imidazol-l-il) (l-metil-lH-benzotriazol-6-il)metil/benzõico como resíduo (composto 238) .

EXEMPLO 42

Agitou-se durante 1 hora ã temperatu ra ambiente uma solução de 8,9 partes de monocloridrato do ãcido

7?

4-/”( ΙΗ-imidazol-l-il) (l-metil-lH-benzotriazol-6-il)metil/benzõi-j i

co em 3,24 partes de cloreto de tionilo. Evaporou-se a mistura reaccional. Agitou-se durante 1 hora uma solução do resíduo em 80 partes de etanol. Concentrou-se a mistura reaccional. Retomou-se o concentrado numa solução diluída de carbonato de potássio e extraiu-se com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou -se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de diclorometano e metanol (98:2 em volume) como eluente. Recolheram-se as fraeções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal etanodioato. Separou-se o sal por filtração e secou-se, obtendo-se 1 parte (8,5%) de 4-/~(lH-imidazol-l-il) (1-metil-lH-benzotriazol-6-il)metil/benzoato de etilo etanodioato (1:1); p.f. 155,59 C (composto 239).

EXEMPLO 43

Hidrogenou-se a 931,00 Pa â temperatura ambiente uma mistura de 7 partes de 5-/1-(lH-ímidazol-l-ilj_ -2-butinil/-l-metil-lH-benzotriazole, 0,1 partes de quinolina, partes de acetato de etilo e 32 partes de etanol com 0,3 partes de um catalisador de paládio em carvão a 10%. Após ter sido absorvida a quantidade calculada de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de silica utilizando uma mistura de diclorometano e metanol (95:5 em volume) como elu' —ι ente. Recolheram-se as fraeções puras e evaporou-se o eluente. | Cristalizou-se o resíduo de uma mistura de diclorometano e 1,1’—> -oxibisetano. Separou-se o produto por filtração e secou-se, ob-i tendo-se 1,4 partes (19,7%) de 5-/1-(lH-imidazol-l-il)-2-bute- ! nil/-l-metil-lH-benzotriazole; p.f. 1049 C (composto 240).

EXEMPLO 44

Agitou-se durante 1 hora a 509 C uma mistura de 2,6 partes de 4-/^r(lH-imidazol-l-il) (1-metil-lH-benzotriazol-5-il)metil/benzaldeído, 0,85 partes de monocloridrato de

hidroxilamina, 16 partes de etanol e 3,4 partes de carbonato de i potássio. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtra do. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracçoes puras e evapo rou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo de 2-propanona. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 1,7 partes (63,9%) de 4/ílH-imidazol-l-il)(l-metil-lH-benzotriazol-5-il)meti l/benzaldeído oxima; p.f. 149,5? C (composto 241).

C. Exemplos Farmacológicos

A inibição útil da actividade da aro matase dos compostos de fórmula (I) pode ser demonstrada pelos seguintes procedimentos de ensaio.

Exemplo 45: Inibição In Vitro do Ensaio de Actividade da Aromatase

Por exemplo, podem estudar-se os com postos da presente invenção na conversão da l,2/3H/androstenodio na em estrona e estradiol na presença de microssomas da placenta humana segundo procedimentos análogos aos descritos em J. SteroicL Biochem., ]_, 787 (1976).

Diluiram-se microssomas da placenta · humana num tampão de fosfato de potássio (0,1 M, pH 7,4) para se· obter cerca de 50% da conversão de androgenos em estrogenos (teof de proteína: cerca de 0,5 mg). Incubaram-se 4 ml da microssomas j da placenta humana atê um volume final de 5 ml com 0,2 uCil, ;

2/3H/-androstenodiona, 2 ug de androstenodiona e 5 ul do compos-1 to de ensaio e/ou sulfóxido de dimetilo (DMSO). A mistura de in-! cubação continha ainda um sistema regenerador de NADPH consistin do em ATP (2,48 mM) , NADP (0,97 mM) , glicose-6-fosfato (8,22 mM), glicose-6-fosfato desidrogenase (0,98 unidades) e MgCl₂(2,46 mM). Iniciou-se a reacção pela adição de androstenodiona e continuou-ί -se durante 30 min. a 37? C. Durante o período de incubação, gaseificaram-se as misturas com ar. Neste ensaio, a aromatização

ΊΔ.

da androstenodiona resulta na produção de /βΗ^-Η^Ο que ê isolada por extracção das amostras com clorofórmio para remover o esterôide livre. Contaram-se as amostras num espectrómetro de cintilação líquida e determinou-se a percentagem de inibição comparan do os resultados com amostras de controlo incubadas sem inibidor.

Apresentam-se os efeitos dos compostos da presente invenção na Tabela I, coluna (a) como concentração em uM do composto necessário para obter uma inibição de 50% da sintese do estrogeno (valores IC^q).

Exemplo 46; Inibição In-Vivo da Actividade da Aromatase

Injectaram-se ratos Wistar fêmeas jo vens pesando 120 g subcutâneamente com 200 U.I. de soro de gonadotropina de êgua gravida (PMSG). Passadas noventa horas, dissol veu-se 1 mg/kg do composto de ensaio em 0,5 ml de polietilenogli col a 20% em água e administrou-se como bebida oral.

Os animais de controlo receberam ape nas polietilenoglicol a 20%. Passadas duas horas apôs a administração do medicamento ou do placebo decapitaram-se os ratos e re colheu-se amostra do sangue do tórax em heparina. Mediram-se as concentrações de estradiol no plasma por procedimentos de radio-imunolõgicos normais. A percentagem de recuperação de estradiol em relação aos controlos ê apresentada na coluna (b) da tabela (I). Os resultados nessa tabela não são apresentados com o objec tivo de limitar a invenção a eles mas apenas de exemplificar as propriedades farmacológicas úteis de todos os compostos dentro do âmbito da fórmula (I).

TABELA I

Compojs to	Valores de IC₅₀(uM)	% de do	recuperação estradiol
225	0.0100		19
226	0.0067		19
227	0.0074		19
228	0.0052		-
195	0.0120		19
196	0.0110		-
197	0.0110		-
198	0.0180		-
201	0.0067		19
202	0.0071		21
203	0.0170		-
204	0.0092		19
206	0.0080		-
2	0.0160		20
4	0.0160		-
6	0.0120		-
207	0.0073		26
208	0.0110		-
7	0.0257		7
147	0.0076		21
176	0.0120		-
191	0.0234		-
179	0.0232		-
75	0.0242		27
76	0.0347		9
87	0.0269		5
89	0.0150		5
90	0.0227		5
91	0.0088		-
92	0.0087		15
15	0.0226		2
93	0.0105		8
17	0.0182		7

- 7 A

Compojà to	Valores de IC_5Q (μΜ)	% de recuperação do estradiol
97	0.0131	10
99	0.0178	11
23	0.0075	-
100	0.0143	3
101	0.0174	7
102	0.0317	2
103	0.0163	5
28	0.0253	6
29	0.0159	7
30	0.0222	7
31	0.0342	8
104	0.0206	9
33	0.0246	5
105	0.0198	14
213	0.0362	-
106	0.0244	8
107	0.0141	6
108	0.0152	3
109	0.0262	-
188	0.0182	-
lll	0.0143	19
113	0.0188	4
48	0.0166	6
50	0.0183	1
51	0.0222	7
115	0.0144	22
55	0.0188	3
56	0.0215	8
116	0.0249	20
64	0.0257	3
117	0.0125	9
69	0.0290	5
77	0.0176	21
220	0.0200	-
120	0.0089	-
59	0.0180	-

D. Exemplos de Composições

As seguintes formulações exemplificam composições farmacêuticas típicas em formas de unidades de dosagem adequadas para administração sistémica a pacientes animais e humanos de acordo com a presente invenção. Ingrediente Activo (I.A.) utilizado nesses exemplos refere-se a um composto de fórmula (I) ou a um seu sal de adição de ãcido.

Exemplo 47; GOTAS ORAIS.

Dissolveram-se 500 g do I.A. em 0,5 litros de ãcido 2-hidroxipropanôico e 1,5 litros de polietilenoglicol a 60-809 C. Após arrefecer para 30409 C adicionaram-se 35 litros de polietilenoglicol e agitou-se bem a mistura. Adicionou -se em. seguida uma solução de 1750 g de sacarina de sódio em 2,5 litros de ãgua purificada e adicionaram-se com agitação 2,5 litros de aroma de cacau e polietileno glicol q.b. para um volume de 50 litros, obtendo-se uma solução para gotas orais compreendendo 10 mg do I.A. por mililitro. Introduziu-se a solução resul tante em contentores adequados.

Exemplo 48: SOLUÇÃO ORAL

Dissolveram-se 9 gramas de 4-hidroxi benzoato de metilo e 1 grama de 4-hidroxibenzoato de propilo em 4 litros de ãgua purificada ebuliente. Em 3 litros dessa solução foram dissolvidos em primeiro lugar 10 g do ãcido 2,3-dihidroxibutanodiôico e em seguida 20 g do I.A. Combinou-se a ultima solu ção com a parte restante da primeira solução e adicionaram-se a ela 12 litros de 1,2,3-propanotriol e 3 litros de sorbitol a 70%„ Dissolveram-se 40 g de sacarina de sódio em 0,5 litros e ãgua e adicionaram 2 ml de framboesas e 2 ml de essência de groselha. Combinou-se a primeira solução com a ultima, adicionou-se agua q.b. a um volume de 20 litros obtendo-se uma solução oral compre endendo 20 mg do ingrediente activo por colher de chã (5 ml). In troduziu-se a solução resultante em containers adequados.

Exemplo 49: CÃPSULAS

Misturaram-se vigorosamente 20 g do I.A., 6 g de lauril sulfato de sodio, 56 g de amido, 56 g de lac tose, 0,8 g de dióxido de silício coloidal e 1,2 g de estearato de magnésio. Introduziu-se a mistura posteriormente em 1000 capsulas de gelatina dura adequadas, compreendendo cada uma 20 mg do ingrediente activo.

EXernplo 50: COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM PELÍCULA

Preparação do núcleo do comprimido

Misturaram-se bem 100 g do I.A., 570 g de lactose e 200 g de amido e em seguida humidificou-se com uma solução de 5 g de dodecil sulfato de sódio e 10 g de polivinilpirrolidona, (Kollidon-K 90 ®) em cerca de 200 ml de ãgua. Pe neirou-se a mistura de pó húmido, secou-se e peneirou-se de novo. Adicionaram-se então 200 g de celulose microcristalina (Acicel e 15 g de óleo vegetal hidrogenado (Sterotex . Misturou -se bem o conjunto e prensou-se para comprimidos, obtendo-se 10 000 comprimidos, cada um contendo 10 mg do ingrediente activo

Revestimento |

Adicionou-se a uma solução de 10 g ; de metil celulose (Methocel 60 HG em 75 ml de etanol desnaturado uma solução de 5 g de etil celulose (Ethocel 22 cps em 150 ml de diclorometano. Adicionaram em seguida 75 ml de dicloro metano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Fundiram-se 10 g de polie tileno glicol e dissolveram-se em 75 ml de diclorometano. Adicio nou-se a ultima solução à primeira e em seguida adicionaram-se 2,5 g de octaecanoato de magnésio, 5 g de polivinilpirrolidona e 30 ml de uma suspensão colorida concentrada (Opaspray K-l-2109® e homogeneizou-se bem o conjunto. Revestiram-se os comprimidos com a mistura assim obtida num dispositivo de revestimento.

Exemplo 51; SOLUÇÃO INJECTÃVEL

Dissolveram-se 1,8 g de 4-hidroxiben zoato de metilo e 0,2 g de 4-hidroxibenzoato de propilo em cerca de 0,5 litros de agua ebuliente para injecções. Apôs arrefecer para cerca de 509 C adicionaram-se com agitação 4 g de ãcido lãc tico, 0,05 g de propileno glicol e 4 g de I.A. Arrefeceu-se a so lução para a temperatura ambiente e suplementou-se com âgua para injecção q.b. até 1 litro de volume, obtendo-se uma solução de 4 mg de I.A. por ml. Esterilizou-se a solução por filtração (U. S.P. (Farmacopeia Norte-americana) XVII p. 811) e introduziu-se em contentores esterilizados.

Exemplo 52; SUPOSITÓRIOS

Dissolveram-se 3 g do I.A. numa solu ção de 3 g de ãcido 2,3-dihidroxibutanodiôico em 25 ml de polietileno glicol 400. Fundiram-se em conjunto 12 g de agente tensoactivo (SPAN e triglicéridos (Witepsol 555 ®) q.b. para 300 g Misturou-se bem a última mistura com a primeira solução. Deitou-se a mistura assim obtida em moldes a uma temperatura de 37389 ! C para se obterem 100 supositórios contendo cada um 30 mg do in-j grediente activo.

Claims

REIVINDICAÇÕES

-1-Processo para a preparação de um composto químico com a fórmula (I) r ou de um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável 12 ou de uma sua forma estereoquimicamente isomêrica, em que A =A 3 4-A =A e um radical bivalente de formula

-CH=N-CH=CH-CH=N-CH=N-CH=N-N=CH(a-1) (a-2) , ou (a-3);

R e hidrogénio ou alquilo C-^_g, R e hidrogénio, alquilo cicloalquilo ' Ar²-alquilo C^_g, alcenilo C2_g ou alcinilo C2_g, R² é hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído com Ar\ cicloalquilo C3_^, hidroxi ou alquiloxi C^_g, Ar^ alcenilo C₂-6' ^aí^c^^n;*-í^o ^2-6⁷ cicloalquilo Ο-ϊ,-Ί' kiciclo/2.2.17 heptan-2-ilo, 2,3-dihidro-lH-indenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftale 2 nilo, hidroxi, alceniloxi C₂_g opcionalmente substituído com Ar , alciniloxi C₂g, pirimidiniloxi, di (Ar²)metoxi, (1-alquil C^_₄~4-piperidinil)oxi, ou alquiloxi opcionalmente substituído com halogéneo, hidroxi alquiloxi C^_g, amino, mono- e di(alquil

C, xJ-amino, trifluorometilo, carboxilo, alquiloxi C, -carbonilo, M 2 2

Ar , Ar -0-, Ar -S-, cicloalquilo 2,3-dihidro-l,4-benzodio xinilo, lH-benzimidazolilo, lH-benzimidazolilo substituído com alquilo C^_₄, (1,1-bifenil)-4-ilo ou com 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazolilo, R³ é hidrogénio nitro, amino, mono- e di(al quil Cy,)amino, halogéneo, alquilo Cy_g, hidroxi ou alquiloxi Cy_₆, Ar¹ ê fenilo, fenilo substituido, naftalenilo, piridinilo, aminopiridinilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, halogenotieni lo, furanilo, alquil Cy_g furanilo halogenofuranilo ou triazolilo, e Ar² ê fenilo, fenilo substituído ou piridinilo, sendo o re ferido fenilo substituido fenilo substituído com até 3 substituintes cada um independentemente escolhido entre halogéneo, hidroxi, hidroximetilo, trifluorometilo, alquilo Cy_g, alquiloxi Cy_g, alquiloxi Cy_g carbonilo, carboxilo, formilo, (hidroxiimino)metilo, ciano, amino, mono e di(alquil Cy_g)amino e nitro, ca racterizado por:

I.a) N-alquilar-se um azole com a férmula

R aU-a³

F k⁴

H (III) ou um seu sal de metal alcalino, com um benzotriazole com a fórmula (II) na qual W representa um grupo reactivo substituível, num meio inerte â reacção,

b) N-alquilar-se um imidazole 1-protegido com a fórmula R (Illa) na qual R* representa um grupo protector, com um benzotriazole de fórmula (II) num meio inerte ã reacção, prosseguindo essa reacção em alguns casos através de um intermediário de fórmula

R (IV) !

na qual X ê um anião formado de um ácido, que pode ser converti do localmente, ou se desejado, após se isolar e purificar, para se obter um composto de fõrmula (I-a-1)

c) N-alquilar-se uma triazolamina de fõrmula R

-JL_N-NH_n (IlI-b) com um benzotriazole de formula (II), num meio inerte na reacção, e desaminar-se posteriormente o sal de trlazõlio assim obtido com a fõrmula

W (V) na qual W é um anião formado de um ácido, numa solução de nitri lo ácido para se obter um composto de fõrmula

Q-3 _ ί

II. fazer-se reagir um benzotroazole com a fórmula R²

R -CH (VI) com um reagente de fórmula na qual X representa C=0, S ou S=0, num meio inerte na reacção prosseguindo a referida reacção em alguns casos através de um intermediário de fórmula

R a²-La³ (VIII) ι l

R -CH iF

N

R~ que pode ser convertido localmente, ou se desejado, após se isolar e depois se purificar, para se obter um composto de fórmula (I) ,

III. ciclizar-se uma diamina de fórmula flá •A

II, ' η.

^AV

CH 'x .

^R R³

I, (IX)

NHR'
2-a

NH, numa solução de nitrilo ãcido, obtendo-se assim um composto de fórmula (I-b)

2-a - - 1 na qual R é hidrogénio, alquilo C₁_j₀ opcionalmente com Ar , cicloalquilo C₃_^, hidroxi ou alquiloxi Ar\ alcenilo C₂_g, alcinilo C₂_g, cicloalquilo .2.l/-heptan-2-ilo,

2,
3-dihidro-lH-indenilo, ou 1,2,3,
4-tetrahidronaptalenilo,

IV. ciclizar-se um intermediário de formula

R

A²—!—A⁵

1^ Il 4 ^ΑχΝ^χΑ ι I

R -CH NO, (X)

R*

NH, que pode ser preparado localmente N-alquilando um intermediário de fórmula (XI)

O c na qual W^x representa um grupo reactivo substituível, com hidrazina (XII) de um seu hidrato, num meio inerte na reacção, obtendo-se assim um composto de fórmula (I-c-1)

V. dessulfurar-se um intermediário de fórmula (XV)
5 ~ na qual R ê alquilo C^_g, num meio inerte na reacçao, obtendo-se assim um composto de fórmula (I-a-1), ou

Vl-a) O-alquilar-se um composto de fórmula (I-c-1) com um reagen 9—Ή te de fórmula WIR (Xiii), em que W representa um grupo reacti vo substituível, num solvente inerte na reacção, obtendo-se assim (I-c-2)

2—h na qual -0-R^z é alquiloxi opcionalmente substituido, alceniloxi C2_g opcionalmente substituído, alciniloxi C2-6' Perimi dinoxi, di(Ar^)-metoxi ou(l-alquil C^_^-4-piperidinil)oxi, b) reduzir-se um composto de formula (I-c-1) com um redutor num

solvente inerte na reacção obtendo-se assim um composto de fórmu la (X-b-1)

c) N-alquilar-se um composto de fórmula (I-b-1) com um reagente 2 “C de fórmula W-R^z , (XIV), em gue W representa um grupo reactivo substituível, num solvente inerte na reacção, obtendo-se assim um composto de fórmula _R (I-b-2) i t-,2-c na qual R e ou opcionalmente converterem-se ainda os compostos de fórmula (I) uns nos outros segundo procedimentos conhecidos de transformação de grupo, e, se desejado, converterem-se os compostos de fórmula (I) numa forma de sal de adição de ãcido não tóxicos terapêutica mante activo por tratamento com um ãcido adequado ou, alternativamente, converter-se o sal de adição de ãcido na forma de base livre com uma substância alcalina, e/ou prepararem-se as suas for mas estereoquimicamente isoméricas.

Processo de acordo com a reivindica „ i çao 1, caracterizado por R ser hidrogénio ou alquilo C^_₄, R ser hidrogénio, alquilo opcionalmente substituido com fenilo ou fenilo substituído, cicloalquilo f^enfí°/ fenilo substituído, piridinilo, naftalenilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, tria

R7 uBíiuigjgatba

2 -· 1 zolilo, alcenilo C_2<_g ou alcinilo C₂_g, ^{R ser} hidrogénio, alqui; 1° C^_g opcionalmente substituído com fenilo, fenilo substituído, naftalenilo, tienilo, furanilo, alquil C^_4 furanilo, cicloalqui lo Cg__y, hidroxi ou alquiloxi C^-4 ^fenil°, fenilo substituído, alcenilo C2_g, alcinilo C^_₂, cicloalquilo Cg_^, biciclo/2.2.1/ hepten-2-ilo, 2,3-dihidro-IH-indenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftale nilo, hidroxi, alceniloxi C₂_g opcionalmente substituído com fenilo, alciniloxi C₂_g, pirimidiniloxi, di(fenil)metoxi, (1-alquil C₁_₄-4-piperidinil)oxi, ou alquiloxi C^g opcionalmente subs tituído com halogéneo, hidroxi, amino, mono- e di(alquil C^_₄) amino, trifluormetilo, carboxilo, alquiloxi C^_g carbonilo fenilç, fenilo substituído, tienilo, furanilo, piridinilo, fenoxi, fenil. tio cicloalquilo Cg_y, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinilo, lH-benzimidazolilo, ΙΗ-benzimidazolilo substituído com alquilo, (1,1'-bi 3 fenil)-4-ilo, ou com 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazolilo, e R ser hidrogénio ou nitro.

- 3- Processo de acordo com a reivindica ção 2, caracterizado pela parte molecular

R a²_La³

Λ 1 l

R -CHser substituída na posição 5 ou 6 do anel benzotriazole.

- 4- Processo de acordo com a reivindica :ão 3, caracterizado por R ser hidrogénio, R^ ser hidrogénio, al

quilo feniio ou feniio substituido e R ser hidrogénio, ci cloalquilo biciclo/l·.2.l/heptan-2-ilo, 2,3-dihidro-lH-inde nilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, alquilo opcionalmente I substituido com feniio, feniio substituido ou cicloalquilo Cg_y,i ou alquiloxi opcionalmente substituído com fenoxi, feniltio, cicloalquilo feniio ou feniio substituido.

- 5- Processo de acordo com a reivindica ção 4, caracterizado por R^ ser feniio opcionalmente substituído com halogéneo, alquilo 0^_₄, alquiloxi C^_₄ ou trifluorometilo, R³ ser alquilo

- 6- Processo de acordo com a reivindica ção 5, caracterizado por se obter o composto 6-/lH-imidazol-l-il) fenilmetil/-l-metil-lH-benzotriazole ou 6-/(4-clorofenil)(1H-1,

2,4-triazol-l-il)metil/-1-metil-lH-benzotriazole.

- 7- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade inibidora da biossintese da hormona estrogénio de um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo inerte farmacêutica mente aceitável.

_ «Q

Processo de acordo com a reivindica ção 7, caracterizado por R ser hidrogénio ou alquilo C-^_₄, R^ ser hidrogénio, alquilo opcionalmente substituido com fenilo ou fenilo substituido, cicloalquilo C₃_₇, fenilo, fenilo subs/ tituldo, naftalenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, imidazolilo) triazolilo, alcenilo C₃_g ou alcinilo R ser hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído com fenilo, fenilo substi tuído, naftalenilo, tienilo, furanilo alquil C^_₄ furanilo, cicloalquilo C₃_₇, hidroxi ou alquiloxi C^_₄, fenilo, fenilo substituído, alcenilo ^alcinilo ^C2-6' cicloalquilo C₃_₇, biciclo/2 .2 . l/heptan-2-ilo, 2,3-dihidro-lH-indenilo, 1,2,3,4-tetrahjL dronaftalenilo, hidroxi, alceniloxi C₃_g opcionalmente substituí do com fenilo, alciniloxi C^g, pirimidiniloxi, di (fenil)metoxi, (1-alquil C^_₄“4-piperidinil)oxi, ou alquiloxi C^_g opcionalmente substituído com halogéneo, hidroxi, amino, mono- e di(alquil Cj_₄)-amino, trifluorometilo, carboxilo, alquiloxi carbonilo, fenilo, fenilo substituído, tienilo, furanilo, piridinilo, fenoxi, feniltio, cicloalquilo C₃_₇, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinilo, lH-benzimidazolilo, lH-benzimidazolilo substituído com alquilo C^_₄, 1,1-bifenil-4-ilo, ou com 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazolilo, e r3 ser hidrogénio ou nitro.

- 9- Processo de acordo com a reivindica ção 8, caracterizado por a parte molecular

R

A²_p

1 '

R -CH• ser substituída na posição 5 ou 6 do anel benzotriazole.

η λ

Processo de acordo com a reivindica ção 9, caracterizado por R ser hidrogénio, R^ ser hidrogénio, aJL quilo C^__g, fenilo ou fenilo substituído, e R ser hidrogénio, cicloalquilo C₃_^, biciclo/2.2.l/heptan-2-ilo, 2,3-dihidro-lH-in denilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, alquilo opcionalmente substituído com fenilo, fenilo substituido ou cicloalquilo ^C3_7^ ^ou alquiloxi C^_g opcionalmente substituído com fenoxi, fe niltio, cicloalquilo C₃_·?, fenilo ou fenilo substituído.

- 11- Processo de acordo com a reivindica ção 10, caracterizado por R^ ser fenilo opcionalmente substituído com halogéneo, alquilo alquiloxi ou trifluorometilo, e R² ser alquilo C^-g·

Processo de acordo com a reivindica ção 7, caracterizado por o composto ser 6-/7111-imidazol-l-il) fenilmetil/-l-metil-lH-benzotriazole ou 6-/(4-clorofenil) (1H-1,2, 4-triazol-l-il)metil7-l-metil-lH-benzotriazole.