NO870026L - Fremgangsmaate til fremstilling av trisubstituerte triazoler. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av trisubstituerte 1,2,3-triazoler med formel

hvori R betyr en alifatisk rest, .R^ betyr amino, C-^-C^-alkylamino, Di-C^-C^-alkylamino, karbamoyl, C^-C^-alkylkarbamoyl, Di-C^-C^-alkyl-karbamoyl eller C-^-C-^-alkyl og R2betyr karbamoyl, C^-C^-alkylkarbamoyl eller Di-C-^-C.-,-alkyl-karbamoyl, deres fremstilling og anvendelse, farma-søytiske preparater, inneholdende en forbindelse med formel I og deres fremstilling.

En alifatisk rest R betyr spesielt C-^-C^Q-alkyl eller C-j-C^Q-alkenyl, som fortrinnsvis har en eller to, i første rekke isolerte, dobbeltbindinger. Slike rester er i første rekke bundet over et sekundært C-atom. ^ 2~^' 10~ alkenyl har dobbeltbindingen fortrinnsvis i høyere enn 1-stillingen.

De ovenstående og nedenstående anvendte generelle defini-sjoner har, hvis intet annet er definert, i første rekke følgende betydninger: C-^-C^-alkylamino er f. eks. metyl-, etyl-, propyl- eller butylamino.

Di-C-^-C^-alkylamino er f. eks. diinetylamino, N-metyl-N-etylamino, dietylamino eller N-metyl-N-propyl-amino. C-^-C^-alkylkarbamoyl er fortrinnsvis C^-C^-alkylkarbamoyl, f.eks. N-metyl-, N-etyl-, N-propyl-, N-isopropyl eller N-butylkarbamoyl, kan imidlertid også være N-isobutyl-, N-sek.butyl- eller N-tert.butylkarbamoyl eller en N-pentyl-, N-heksyl- eller N-^heptylkarbamoylgruppe. Di-C-^-C^-alkylkarbamoyl er fortrinnsvis Di-C-^-C^-alkylkarbamoyl, f.eks. N,N-dimetyl-, N,N-dietyl-, N-metyl-N-etyl-eller N-metyl-N-propylkarbamoyl.

C^-C^-alkyl R er fortrinnsvis C-^-C^-alkyl, f. eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl eller tert.butyl, kan imidlertid også være en pentyl-, heksyl-eller heptylgruppe. C-^-C^Q-alkyl R er f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, tert.butyl, en tilsvarende pentyl-, heksyl-, heptyl-, oktyl-, nonyl- eller decylrest, spesielt imidlertid en over et sekundært C-atom bundet C^-C^0-alkylrest, som 1-etylpropyl (3-pentyl), 1-etyl-n-butyl (3-heksyl), 1-n-propyl-n-butyl (4-heptyl), 1-n-propyl-n-pentyl (4-oktyl), 1-n-butyl-n-pentyl (5-nonyl) eller 1- n-butyl-n-heksyl (5-decyl). C-j-C^Q-alkenyl R har spesielt en eller to dobbeltbindinger og er f.eks. 1-propenyl, allyl, metallyl, 1-, 2-, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 1-, 2-, 3-, 4-pentenyl, 1,3-, 2,4-, 1,4-pentadienyl, en tilsvarende hekseny-1-, heptenyl-, oktenyl-, noneiyl- eller decenylrest, spesielt over et sekundært C-atom bundet C^-C^Q-alkenylrester, som 1-etyl-allyl (3-pent-lrenyl), 1-vinyl-allyl (3-penta-l,4-dienyl), 1-etyl-2- eller l-etyl-3-butenyl (4-heks-2-enyl resp. -1-yl), 1-n-propyl-allyl (3-heks-l-enyl), l-allyl-2- eller 1-allyl-3- butenyl (4-hepta-2,6-dienyl resp. -1,6-dientyl), 1-n-propyl-2- eller l-n-propyl-3-butenyl (4-hept-2-enyl-resp. 1-enyl), videre 2-butenyl-3-pentenyl (5-Nona-2,7-dieny1) eller 3-butenyl-4-pentenyl (5-Nona-l,8-dienyl). Oppfinnelsen vedrører fortrinnsvis fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori R, betyr amino eller i annen rekke C-^-C^-alkyl eller Di-C^-C^-alkylamino og R2 er karbamoyl .

De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en utpreget antikonvulsiv virkning med nytt virkningsspektrum. Den utmerkede antikonvulsive virkning av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen viser seg spesielt på primater. Således bevirker 5-amino-l-(4-heptyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid i dagsdoser på 50 mg/kg p.o. over den samlede 15 dagers behandlingsvarighet en sterk ned-gang så vel av antallet som også av intensiteten av de ved aluminiumoksydimplantasjon frembragte fokale konvulsjoner av rhesusaper. Det nye virkningsspektrum av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis karakteri-seres ved deres forhold i de nedenstående farmakologiske og biokjemiske epilepsimodeller: 1) Beskyttelsesvirkning med elektrosjokk-induserte konvulsjoner (mus, rotter): tydelig aktivetet i doser fra ca. 30 mg/kg p.o., for f.eks. 5-amino-l-(4-heksyl)-1M-1,2,3-triazol-4-karboksamid ED5Q"10° mg/kg p.o.

(mus) resp. 50 mg/kg p.o. (rotte),

2) Metrazol-antagonismus på mus: tydelig aktivitet i doser på ca. 30 til 600 mg/kg p.o., for f.eks. 5-amino-1-(4-heksyl)-1H-1, 2 , 3-triazol-4-karboksamid ED,- q =

210 mg/kg p.o.

3) Beskyttelsesvirkning mot pikrotoksin-induserte konvulsjoner (mus): ingen eller bare meget svak aktivitet, for f.eks. 5-amino-l-(4-heksyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid i doser innbefattende 300 mg/kg p.o.

ikke fastslåbar noen virkning,

4) Beskyttelsesvirkning mot eksperimentell strykninkrampe (mus): tydelig aktivitet, for f.eks. 5-amino-l-(4 - heksyl)-1H-1, 2 , 3-triazol-4-karboksamid EDj- q = 300 mg/kg p.o. 5) Innvirkning påY~amin°smørsyre-(GABA)-omsetningshastig-het og konsentrasjon på nervefiberender (musehjerne): dosisavhengig reduksjon av GABA-omsetningshastighet, derved forblir GABA-konsentrasjonen uendret, dvs. virk-ningen på GABA-neurotransmis j.onen og ingen påvisbar innvirkning på GABA-katabolismus, 6) Kindling-epilepsimodell (rotte): Utviklingen så vel av etterutladningen som også symptomatologien langsomt-gjøres sterkt.

På grunn av de ovenstående funn, spesielt i de biokjemiske modeller 5) og 6), antas at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, har en utpreget gunstig virkning på GABA-neurotransmis jonen uten nevneverdig å påvirke GABA-katabolismus. Av denne grunn og på grunn av deres utmerkede antikonvulsive virkning på primater og lavere ansees forbindelsene med formel I som fortrinnelig egnet til behandling av forskjellige epilepsityper, spesielt av fokal formkrets, hvis terapi hittil gjeld.ér som spesielt prob-lematisk. De kan følgelig anvendes som antikonvulsive, eksempelvis antiepileptiske, legemidler.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R betyr over et sekundært C-atom bundet C^-C-^Q-alkyl resp. C^-C^Q-alkenyl, som har

en eller to dobbeltbindinger, R^betyr amino, C-^-C^-alkyl-amino, Di-C-^-C^-alkylamino, karbamoyl, C-^-C^-alkylkarbamoyl, Di-C-^-C^-alkylkarbamoyl eller C-^-C^-alkyl og R2 betyr karbamoyl, C-^-C^-alkylkarbomyl eller Di-C^-C^-alkylkarbamoyl, fortrinnsvis slike, hvori R^ er amino eller i annen rekke C^-C4~alkyl- eller Di-C^-C4-alkylamino

og R2er karbamoyl.

Oppfinnelsen vedrører fremfor alt fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R betyr over et sekundært C-atom bundet C^-Cg-alkyl resp. C5~Cg-alkenyl med en eller to dobbeltbindinger, R^betyr amino, karbamoyl eller C-^-C^-alkyl og R2betyr karbamoyl, C-j^-C^-alkylkarbamoyl eller Di-C-^-C^-alkylkarbamoyl, fortrinnsvis slike hvori R^er amino og R2karbamoyl.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R betyr 1-n-propyl-n-butyl eller l-allyl-3-butenyl, R^betyr amino, karbamoyl eller C^-C^-alkyl, spesielt metyl, og R2betyr karbamoyl, fortrinnsvis slike hvori R-^ er amino og R2karbamoyl.

Oppfinnelsen vedrører i aller første rekke fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R betyr 1-n-propyl-n-

butyl, R^betyr amino, karbamoyl eller metyl og R2er karbamoyl, fortrinnsvis de hvori R-^er amino.

Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av de i eksemplene nevnte nye forbindelser og fremgangsmåte til deres fremstilling.

Fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsene med

formel I foregår på i og for seg kjent måte og erkarakterisert vedat

a) en forbindelse med formel R-N^ (Ha) omsettes med en forbindelse med formel

hvori Y-^ betyr Di-C^-C^-alkylamino, karbamoyl, C-^-C7~alkylkarbamoyl, Di-C-^-C^-alkylkarbamoyl eller C-^-C^alkyl

og Y2betyr hydroksy og Y-, betyr hydrogen eller Y2og Y^sammen betyr en ekstra binding, eller hvori Y-, og Y2sammen betyr imino og Y^er hydrogen eller en tautomer og/eller salt herav, eller

b) i en forbindelse med formel

eller et salt herav, hvori X^betyr en til R^overførbar

rest og X2betyr en til R2overførbar rest eller R2, eller hvori X-^betyr R^og X2betyr en til R2overførbar rest, overføres X^og/eller X2til R^resp. R2,

og hvis ønsket, overføres en ifølge fremgangsmåten eller på annen måte oppnådd forbindelse til en annen forbindelse med formel I, en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblanding spaltes i komponentene.

Tautomere av forbindelser med formel Hb er eksempelvis ketotautomere med formel Y^-C(=0)-CH2~R2(lic) av enoler (Ila, Y2= hydroksy, Y^= hydrogen) resp. til keteniminer (Ila, Y^+Y2= imino, Y^= hydrogen); tautomere nitriler av formel N=C-CH2-R2(Ild).

Salter av forbindelsene Hb resp. deres tautomere er eksempelvis metall-, wom alkalimetall, f.eks. natrium-eller kaliumsalter.herav.

En til R^ overførbar rest X^er eksempelvis med solvolyse til karbamoyl, C-^-C^-alkylkarbamoyl eller Di-C^-C7-alkylkarbamoyl R^overførbar eventuelt funksjonelt modifisert karboksy eller beskyttet amino resp. C-^-C^-alkylamino, mens som til R2overførbar rest X2eksempelvis kommer på tale ved solvolyse til karbamoyl, C-^-C^-alkylkarbamoyl eller Di-C^-C^-alkylkarbamoyl overfør eventuelt funksjonelt modifisert karboksy. Slikt funksjonelt modifisert karboksy er f.eks. forestret karboksy, som C^-C^-alkoksykarbonyl, cyano, anhydridisert karboksy, som halogenkarbonyl, C-^-C^-alkanoyloksy eller C-^-C^-alkoksy-karbonyloksykarbonyl eller en C-^-C^-alkoksy-iminometylgruppe med formel -C (=NH)-C-^-C-,-alkoksy.

Beskyttet amino X, betyr eksempelvis lett spaltbart acylamino, arylmetylamino, 2-C2_C7-alkenylamino, 1-acyl-alk-l-enylamino, silylamino eller azido. Med acylamino er eksempelvis å forstå eventuelt f.eks. med halogen eller aryl, substituert C-^-C^-alkanoylamino, som formyl-, acetyl-eller propionyl-amino, 2-klor-, 2-brom-, 2,2,2,-trifluor-eller 2,2,2-trikloracetylamino, eventuelt f.eks. med halogen, C-^-C^-alkoksy eller nitro, substituert benzoylamino, som 4-klor-, 4-metoksy- eller 4-nitrobenzoylamino, C^-C-,-alkoksykarbonylamino, som tert-butyloksykarbonylamino,

med eventuelt f . eks . C^-C^-alkyl, C-^-C^-alkoksy, hydroksy, halogen og/eller nitroholdig aryl substituert metoksy-karbonylamino, som eventuelt tilsvarende substituert benzyloksykarbonyl-, di- eller trifenylmetoksykarbonyl-amino /f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl-, benzhydryloksy-karbonyl- eller bis-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl-amino7, aroylmetoksykarbonylamino som eventuelt f.eks.

med halogen, substituert benzoyloksykarbonylamino /f.eks. fenacyloksykarbonylamino/, halogen-C2-C7-alkoksykarbonyl-amino, som 2,2,2-triklor-, 2-brom- eller 2-jod-etoksykarbonylamino, eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonylamino, som 2-tri-C-^-C^-alkylsilyl-etoksykarbonylamino eller 2-triarylsilyl-etoksykarbonylamino /f.eks. 2-tri-metylsilyl- eller trifenylsilyl-etoksykarbonylamino/.

Som arylmetylamino kommer det f.eks. i betraktning mono-, di- eller trifenylmetylamino, og som 2-C3-C7-alkenylamino f.eks. allylamino. 1-acyl-prop-l-enylamino betyr f.eks.

l-C-^-C^-alkanoyl-prop-l-en-2-y lamino , eventuelt f. eks. med

C-^-C^-alkyl, C^-C-,-alkoksy, halogen eller nitro, substitu ert l-benzoyl-prop-l-en-2-ylamino eller l-C-^-C^-alkoksykarbo-nyl-prop-l-en-2-ylamino, som l-acetyl-prop-l-en-2-yl-

eller l-etoksykarbonyl-prop-l-en-2-ylamino. Tilsvarende gjelder for beskyttet C-^-C^-alkylamino X^.

Foretrukket beskyttet amino er f . eks . C-^-C^-alkanoylamino, som formyl- eller acetylamino.

Utgangsmaterialet med formel III, hvori <X^resp. f.eks. betyr en C-^-C^-alkoksy-iminometyl.gruppe, kan f . eks . foreligge i form av syreaddisjonssalter med syrer, mens utgangs-forbindelser med sure grupper (X^eller X 2 = COOH), kan . danne salter med baser. Tilsvarende syrer er eksempelvis sterke uorganiske syrer, som mineralsyrer, f.eks. svovel-syre, fosforsyre eller halogenhydrogensyre, med sterke organiske karboksylsyrer som C-^-C^-alkankarboksylsyrer, f.eks. iseddik, som eventuelt umettede dikarboksylsyrer, f.eks. oksal-, malon-, malein- eller fumarsyre eller som hydroksykarboksylsyrer som vinsyre eller sitonsyre eller med sulfonsyrer som laverealkan- eller eventuelt substituerte benzensulfonsyrer, f.eks. metan- eller p-toluensulfonsyre. Egnede salter med baser er eksempelvis tilsvarende alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter,

f.eks. natrium-, kalium- eller magnesiumssalter, farmasøy-tisk anvendbare overgangsmetallsalt;er, som sink- eller kobbersalter, eller salter med ammoniakk eller organiske aminer, som cykliske aminer, som mono-, di- resp. tri-hydroksy-C-^-C^-alkylaminer, hydroksy-C-^-C^alkyl-C-^-C,-alkyl-aminer eller som polyhydroksy-C-^-C^-alkylaminer. Cykliske aminer er f.eks. morfolin, tiomorfolin, piperidin eller pyrrolidin. Som mono-C^-C^-alkylaminer kommer det eksempelvis i betraktning etyl- eller tert.-butylamin, som di-C-^-Cy-alkylaminer eksempelvis dietyl- eller diiso-propylamin, som tri-C^-C^-alkylaminer eksempelvis trimetyl-eller trietylamin. Tilsvarende hydroksy-C-^-C^-alkylaminer er f.eks. mono-, di- resp. trietanolaminer, og hydroksy-C^-Cy-alkyl-C-^-C^-alkylaminer er f.eks. N,N-dimetylamino-

eller N,N-dietylaminoetanol, videre glukosamin som poly-hydroksy-C-^-C^-alkylamin.

De ovenfor og nedenfor i variantene omtalte omsetninger gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. i fravær eller vanligvis i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel eller en blanding herav, idet man alt etter behov arbeider under avkjøling, ved værelsestemperatur eller under oppvarming, f.eks. i et temperaturområde på ca. -10°C inntil reaksjonsmediets koketemperatur, fortrinnsvis fra ca. -10°C til ca. 150°C, og hvis nødvendig,

i et lukket kar under trykk i en inertgassatmosfære og/eller under vannfrie betingelser.

Når ved de ovenfor og nedenfor omtalte omsetninger eksempelvis anvendes baser, så kommer det på tale, hvis det ikke er anført annet, eksempelvis alkalimetallhydroksyder, -hydrider, -amider, -alkanolater, -karbonater, -trifenyl-metylider, -di-C^-C^-alkylamider, -amino-C-^-C^-alkylamider eller -C-^-C^-alk<y>lsil<y>lamider, naftalinaminer, C^-C^-alkyl-aminer, basiske heterocykler, ammoniumhydroksyder samt karbocykliske aminer. Eksempelvis skal det nevnes litium-hydroksyd, natriumhydroksyd, -hydrid,. -amid, -etylat, kalium-tert.-butylat, -karbonat, litiumtrifenylmetylid, -diisopropylamid, kalium-3-(aminopropyl)-amid, -bis-(tri-metylsilyl)-amid, dimetylaminonaftalin, di- eller trietylamin, pyridin, benzyl-trimetyl-ammoniumhydroksyd, 1,5-diaza-bicyklo/4.3.o7non-5-en (DBN) samt 1,8-diaza-bicyklo-/5.4.07undec-7-en (DBU).

Anvendes ved de ovenstående og nedenfor omtalte omsetninger eksempelvis syrer, så kommer det, hvis intet annet er angitt, eksempelvis i betraktning uorganiske syrer, som mineralsyrer, f.eks. svovelsyrer, fosforsyre eller halogen-hydrogensyrer, organiske karboksylsyrer, som laverealkan-karboksylsyrer, f.eks. iseddik, som eventuelt umettede dikarboksylsyrer, f.eks. oksal-, malon-, malein- eller fumarsyre eller som hydroksykarboksylsyrer, f.eks. vinsyre eller sitronsyre, eller sulfonsyrer, som C-^-C^-alkan- eller eventuelt substituerte benzensulfonsyrer, f.eks. metan-eller p-toluensulfonsyre.

Variant_a)_:

Omsetningen av forbindelser med formel Ila med forbindelser med formel Hb (Y-^= Di-C^-C^-alkylamino, karbamoyl, C-^-C^-alkylkarbamoyl, Di-C-^-C^-alkylkarbamoyl eller C-^-C^-alkyl, Y2= hydroksy resp. Y^+Y2= imind, Y^respektivt = hydrogen) resp. de tautomere med formlene Ile resp. Ild gjennomføres fordelaktig i nærvær av en av de ovenfor oppførte baser, eksempelvis et alkalimetallalkoholat, f.eks. natriumetylat eller kalium-tert.-butylat. I en foretrukket utførelsesform anvendes som reaksjonsmedium dimetylsulfoksyd.

Ved reaksjonen med forbindelser med formel Ile kommer man foretrukket til slike forbindelser med formel I, hvori R^betyr G-^-C^-alkyl, mens ved anvendelse av forbindelser med formel Ild fåes forbindelser med formel I, hvori R^betyr amino.

Utgangsstoffene med formel Ila kan eksempelvis fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel R-Hal (Ile,

Hal = halogen, f. eks. klor, brom el'ler jod) med nitrogen-hydrogensyre eller et salt herav, f.eks. med natriumazid. Utgangsstoffer med formlene Hb, lic og Ild er kjente.

Variant_b)_:

Den solvolytiske overføring av X^resp. X2til R^resp.

R^foregår på i og for seg kjent måte ved hydrolyse, ammonolyse eller aminolyse med et C-^-C^-alkyl- eller Di-C-^-C^-alkylamin. Solvolysen gjennomføres, hvis nød-vendig, i nærvær av en av de ovenfor anførte syrer eller baser, videre eventuelt ved hjelp av et dehydratiseringsmiddel.

Dehydratiseringsmidler er eksempelvis syreanhydrider, som fosforpentoksyd, acetylklorid eller lignende, eller karbodiimider, som dicykloheksylkarbodiimid.

Således kan eksempelvis cyano X^resp. X2ved hydrolyse overføres til karbamoyl, mens ammonolysen resp. aminolysen av forestret eller anhydridisert karboksy X^resp. X2fører til tilsvarende eventuelt substituert karbamoyl. Videre kan ved behandling med et dehydratiseringsmiddel, som fosforpentoksyd, ammoniumkarboksylat X^ resp. X2dehydratiseres til karbamoyl. Videre kan ved behandling med et dehydratiseringsmiddel som fosforpentoksyd, ammoniumkarboksylat X^resp. X2dehydratiseres til karbamoyl og C^-C^-alkoksy-iminometylgruppen X^resp. X2, som fortrinnsvis kan fåes in situ ved alkoholyse av cyano, overføres under reaksjons-betingelsene eller ved oppvarming til karbamoyl resp. C^-C^-alkylkarbamoyl. Tilsvarende kan overføringen av karboksy resp. aktivert karboksy til eventuelt tilsvarende substituert karbamoyl foregå ved amidering. Amideringen ifølge fremgangsmåten utføres, hvis nødvendig, i nærvær av et,

spesielt basisk kondensasjonsmiddel, idet som baser anvendes understøttende i første rekke de i det ønskede eventuelt substituerte karbamoyl svarende aminer resp. ammoniakk, videre de ovennevnte baser. Kondensasjonsmidlene er å til-regne f.eks. de ved dannelsen av amidbindinger vanlige dehydratiseringsmidler, som spesielt anvendes, når X^-

resp. X2betyr karboksy. Derved kan det eksempelvis dannes in situ aktiverte karboksyderivater, spesielt aktiverte estere resp. anhydrider, f.eks. av den ovenfor anførte type. Dehydratiseringsmidler er eksempelvis karbodiimider, f.eks. N,N<1->dilaverealkyl- ellerN,N'-dicykloalkyl-karbo-diimid, som N,N'-dietyl-, N,N'-diisopropyl- eller N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid, fortrinnsvis under tilsetning av N-hydroksysuccinimid eller eventuelt, f.eks. ved halogen, laverealkyl eller laverealkoksy, substituert 1-hydroksy-benzotriazol eller•N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksamid,N,N<1->diimidazolkarbonyl, en egnet fosforyl- resp. fosfin-forbindelse f.eks. dietylfosfonylcyanid, eller difenylfos-

fonylazid, et l-C^-C^-alkyl-2-halogen-pyridinium-halogenid, f .eks. l-metyl-2-klor-pyridiniumjodid eller 1,11 -(karbonyl-dioksy)-bisbenzotriazol.

Frigjøringen av amino- resp. C-^-C^-alkylaminogruppen foregår alt etter typen av aminobeskyttelsesgruppen på i og for seg kjent måte, f.eks. ved solvolyse, som hydrolyse, acidolyse, ved reduksjon, f.eks. ved hydrogenolyse i nærvær av en hydrogeneringskatalysator eller ved hjelp av et reduksjonssystem av metall og protonavspaltende middel, idet alt etter typen av beskyttelsesgruppene kan det anvendes forskjellige (også annerledes) samt selektive avspaltningsmetoder.

Således kan eksempelvis eventuelt med halogen substituerte C-^-C^-alkanoyl-, eventuelt substituerte benzoyl- eller C-^-C^-alkoksykarbonylrester avspaltes ved hydrolyse, fortrinnsvis i nærvær av en base og l-C^-C-,-alkanoyl- resp. l-C-^-C_,-alkoksykarbonyl-prop-l-en-2-ylrester avspaltes ved syrekatalysert hydrolyse. Tilsvarende foretrukne rester er eksempelvis formyl, acetyl, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-tri-kloracetyl, benzoyl, 4-nitrobenzoyl, etoksykarbonyl, 1-acetyl-prop-l-en-2-yl eller l-etoksy-prop-l-en-2-yl.

Hydrolysen foregår på i og for seg kjent måte ved hjelp av vann, idet det fortrinnsvis arbeides- i nærvær av en hydro-lyseunderstøttende syre eller base, eventuelt i nærvær av et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel og/eller under avkjøling eller oppvarming.

Som syrer egner det seg eksempelvis de ovenfor oppførte protonsyrer, mens som baser kan det anvendes de ovenfor oppførte, spesielt alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksyder resp, -karbonater, som natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, natrium- eller kaliumkarbonat.

Ved acidolyse spaltbare aminobeskyttelsesgrupper er eksempelvis C-^-C^-alkoksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl, halogen-C2-C7-alkoksykarbonyl, l-C^-C^-alkanoyl- eller l-C-^-Cy- alkoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl, i første rekke tert.-butyl-oksy-, difenylmetoksykarbonyl, 1-acetyl- eller 1-etoksykarbonyl-prop-l-eri-2-yl.

Ved den acidolytiske spalting anvendes vanligvis f.eks. sterke protonsyrer, som mineralsyrer, f.eks. halogenhydro-gensyrene klor-, brom- eller jodhydrogensyre, perklorsyre, eventuelt egnet substituerte C-^-C^-alkankarboksylsyrer,

som maursyre, iseddik eller trifluoreddiksyre, sulfonsyrer, som eventuelt substituerte fenylsulfonsyrer, f.eks. p-brom-fenyl- eller p-toluensulfonsyre eller blandinger herav, som bromhydrogen/iseddik-blandinger.

Som hydrogenolytisk spaltbare aminobeskyttelsesgrupper kommer det eksempelvis i betraktning eventuelt substituert 1-fenyl-C^-C^-alkoksykarbonyl, arylmetyl eller 2-C^-C^-alkenyl, i første rekke benzyloksykarbonyl, benzyl eller allyl.

Som hydrogeneringskatalysatorer kommer det f.eks. i betraktning elementene fra det periodiske system VIII bigruppe eller deres derivater, som palladium, platina, platinaoksyd, rutenium, rhodium, tris(trifenylfosfin)-rhodium-I-halogenid, f.eks. -klorid elelr Raney-Nickel, som eventuelt er trukket opp på et bærematerial som aktivkull-, alkalimetallkarbonat resp. -sulfat eller en kiselgel.

Som aminobeskyttelsesgrupper, som avspaltes ved hjelp av

et reduksjonssystem av metall og protonavspaltende middel, er eksempelvis 1-fenyl-C^-C^-alkoksykarbonyl, aroylmetoksy-karbonyl eller 2-halogen-C^-C^-alkoksykarbonyl, i første rekke (4-nitro-)-benzyloksykarbonyl, 2-jod- eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller fenacyloksykarbonyl.

Metallbestanddelen av det metalliske reduksjonssystem er eksempelvis et uedelt metall, som alkali- eller jordalkali-metall, f.eks. litium, natrium, kalium, magnesium eller kalsium, eller overgangsmetall, f.eks. sink, tinn, jern eller titan, mens som protonavspaltende middel kommer det f.eks. på tale protonsyrer av den ovennevnte type, som salt-eller eddiksyre, C-^-C^-alkanoler, som etanol, og/eller aminer resp. ammoniakk. Slike systemer er eksempelvis natrium/ammoniakk, sink/salt- eller eddiksyre eller sink/ etanol.

Eventuelt substituert 1-fenyl-C^-C^-alkoksykarbonyl, spesielt 4-nitrobenzyloksykarbonyl 4-nitrobenzyloksykarbonyl, kan videre spaltes f.eks. med et ditionitt, som natriumditionitt, 1- aroyl-metoksykarbonyl, spesielt fenacyloksykarbonyl og 2- halogen-C2_C-,-alkanoyl f.eks. ved hjelp av et nukleofilt reagens, som et tiolat, f.eks. natriumtiofenolat eller tio-urinstoff og base og etterfølgende hydrolyse, og 2- C^- Cj-alkenyl, spesielt allyl eller but-2-enyl, spaltes ved hjelp at et rhodium(III)halogenid, som rhodium(III)klorid.

Utgangsmaterialet med formel III kan f.eks. fremstilles analogt til variant a). Således går man ut eksempelvis fra forbindelser med formel R-N^ (Ila) og omsetter disse med en forbindelse med formel X^-X-X2 (Illa), hvori X

betyr gruppen -Cr^-CO- eller -C=C-, f.eks. i nærvær av en base, eller med en forbindelse med formel NC-CH2-X2(Illb), f.eks. i nærvær av en base.

Oppfinnelsen vedrører likeledes de etter ovennevnte frem-gangsmåtevarianter oppnådde nye forbindelser.

En ifølge oppfinnelsen eller på annen måte oppnådd forbindelse med formel I kan på i og for seg kjent måte omdannes til en annen forbindelse med formel I.

Inneholder forbindelsene med formel (I) umettede rester R, kan disse på i og for seg kjent måte overføres til mettede rester. såeldes foregår eksempelvis hydrogeneringen av fleregangers bindinger ved katalytisk hydrogenering i nærvær av hydrogeneringskatalysatorer, idet det hertil f.eks. er

egnet edelmetaller resp. deres derivater, f.eks. oksyder,

som nikkel, Raney-Nickel, palladium, platinaoksyd, som eventuelt kan være opptrukket på bærematerialer, f.eks. på kull eller kalsiumkarbonat. Hydrogeneringen kan fortrinnsvis gjennomføres ved trykk mellom 1 og ca. 100 at. og ved tempe-raturer mellom ca. -80°C til ca. 200°C, fremfor mellom værelsestemperatur og ca. 100°C. Reaksjonen foregår hensikts-messig i et oppløsningsmiddel som vann, en C^-C^-alkanol, f.eks. etanol, isopropanol eller n-butanol, en eter, f.eks. dioksan eller en C^-C^-alkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre.

Primært amino R^samt primært amino som bestanddel av karbamoyl R^og/eller R2kan overføres til mono- eller di-C^-C^-alkylamino. C-^-C^-alkyleringen foregår f.eks. med en reaktiv ester av et C-^-Cy-alkandiol som et C^-C^-alkylhalogenid, f.eks. -bromid eller -jodid, C^-C^-alkylsulfonat, f.eks. -metansulfonat eller -p-toluensulfonat eller et di-C^-C^-alkylsulfat, f.eks. dimetylsulfat, fortrinnsvis under basiske betingelser, som i nærvær av natronlut eller kali-lut, og fordelaktig en fasetransfer-katalysator, som tetra-butylammoniumbromid eller benzyltrimetylammoniumklorid, idet imidlertid sterkere basiske kondensasjonsmidler som alkali-metallamider, -hydrider eller -alkoholater, f.eks. natrium-amid, natriumhydrid eller natriummetanolat kan være nødven-dig .

De nye forbindelser kan også fåes i form av deres hydrater eller inneslutte andre til krystallisasjonen anvendte opp-løsn i ngsmi die r .

De nye forbindelser kan alt etter valget av utgangsstoffer

og arbeidsmåter, foreligge i form av en av de mulige isomere eller som blandinger herav, f.eks. alt etter antall av asy-metriske karbonatomer, som rene optiske isomere, som antipoder eller som isomerblandinger, som racemater, diastereo-isomerblandinger eller racematblandinger.

Dannede racematblandinger kan på grunn av bestanddelenes fysikalsk-kjemiske forskjeller på kjent måte spaltes adskilt i de rene isomere eller racemater, eksempelvis ved fraksjonert krystallisering.

Dannede racemater lar seg videre etter kjente metoder spalte

i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, kromatografi på chirale absorbenter, ved hjelp av egnende mikroorganismer,

ved spalting med spesifikke, immobiliserte enzymer, over dannelsen av inneslutteforbindelser, f.eks. under anvendelse av chirale kronetere, idet bare en enatiomer komplekseres, eller ved overføring i diastereomere salter, f.eks. ved omsetning av et basisk sluttstoffracemat med en optisk aktiv syre, som karboksylsyre, f.eks. vin- eller eplesyre, eller sulfonsyre, f.eks. kamfersulfonsyre og spalting av den på denne måte dannede diastereomerblanding, f.eks. på grunn av deres forskjellige oppløseligheter i de diastereomere, hvorav den ønskede enantiomere kan frigjøres ved innvirk-

ning av egnede midler. Fordelaktig isoelrer man den mest virksomme enantiomer.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge hvilke man går ut fra eti på et eller annet trinn av fremgangsmåten sem mellomprodukt dannet forbindelse og gjennomfører de manglende trinn eller anvender et utgangs-stof f i form av et derivat resp. salt og/eller dets racemat resp. antipoder eller spesielt danner dem under reaksjons-betingelsene.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinns-

vis slike utgangsstoffer, som fører til de innledningsvis som spesielt verdifulle omtalte forbindelser. Nye utgangsstoffer, som ble utviklet spesielt for fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinelsen, deres anvendelse og fremgangsmåte til deres fremstilling, omfattes også av oppfinnelsen, idet de variable R, R^og R2har de for respektivt foretrukne forbindelsesgrupper av formel I angitte betydninger.

De fremstilte forbindelser med formel I kan anvendes, spesielt som farmakologiske, i første rekke antikonvulsvit virksomme, virksomme stoffer. Derved kan de anvendes fortrinnsvis i form av farmasøytisk anvendbare tilberedninger, i en fremgangsmåte til profylaktisk og/eller terapeutisk behandling av det dyriske eller menneskelige legemet, spesielt som anti-konvulsiva, f.eks. til behandling av epilepsi.

Farmasøytiske preparater inneholder forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som virksomme .stoffer.

ved de farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene ifølge oppfinnelsen, dreier det seg om slike til enteral,

wom oral videre rektal og parenteral samt topisk administrering på varmblodsdyr, idet det farmakologiske virksomme stoff er inneholdt alene eller sammen med et farmasøytisk anvend-bart bærematerial. Den daglige dosering av det virksomme stoff avhenger av alderen og den individuelle tilstand samt applikasj onsmåten.

De nye farmasøytiske preparater inneholder f.eks. fra ca.

10% til ca. 100%, fortrinnsvis fra ca. 20% til ca. 60&, av det vikrsomme stoff. Farmasøytiske preparater til enteral resp. parenteral administrering er f.eks. slike i dosis-enhetsformer, som drageer, tabletter-, kapsler eller supposi-torirer,videre ampuller. Disse fremstilles på i og for seg kjent måte, fe.sk. ved hjelp av vanlige bland-, granu-lerings-, dragerings-, oppløsnings- eller lyofiliserings-fremgangsmåter. Således kan man få farmasøytiske preparater til oral anvendelse, idet man kombinerer det virksomme stoff med faste bærestoffer, eventuelt granulerer en dannet blanding og farbeider blandingen resp. granulatet, hvis ønskelig eller nødvendig, etter tilsetning av egnede hjelpestoffer til tabletter eller dragekjerner.

Egnede bærestoffer 'er spesielt fyllstoffer, som sukker, f.eks. laktose, sakkarose, mannit eller srobit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler som stivelses-klister under anvendelse av mais-, hvete-, ris- eller potets-stivelser, gelatiner, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, hvis ønskelig, sprengmidler, som de ovennevnte stivelser, videre karboksymetylstivelse, kryssbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat, hjelpemidler, i første rekke flyte-, reguler-ings- og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Dragekjerner utstyres med egnede, eventuelt magesaft-resistente overtrekk, idet man bl.a. anvender konsentrerte sukkeroppløsninger, som eventuelt inneholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger, eller til fremstilling av magesaft-resistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulosepreparater, som acetylcellu-loseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat.

Til tablettene eller drageovertrekkene kan det settes farge-stoffer eller pigmenter, f.eks.til identifisering eller karakterisering av forskjellige virksomme stoffdoser.

Ytterligere oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikk-kapsler av gelatin, samt myke, lukkede kapsler av gelatin og et mykningsmiddel, som glycerol eller sorbitol. Stikk-kapslene kan inneholde det virksomme stoff i form av

et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer, som laktose, bindemidler, som stivelser, og/eller glidemidler, som talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt stabilisatorer.

I myke kapsler er det virksomme stoff fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker, som fete oljer, parafin-olje eller flytende polyetylenglykoler, idet likeledes stabilisatorer kan være tilsatt.

Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer

f.eks. suppositorier i betraktning, som består av en kombinasjon av det virksomme stoff med en suppositoriegrunnmasse.

Som suppositoriemasse egner det seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylen-- glykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det også anvendes gelatin-rektalkapsler, som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoff med et grunnmassestoff. Som grunnmassestoffer kommer det f.eks. på tale flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner.

Til parenteral administrering egner det seg i første rekke vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløselig form, f.eks. et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av det virksomme stoff, som tilsvarende oljeaktige injeksjonssuspensjoner, idet man anvender egnede lipofile oppløsnings-midler eller bærere, som fete oljer, f.eks. sesamolje eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglycerider, eller vandige injeksjonssuspensjoner, som inneholder viskositetsøkende stoffer, f.eks.natrium-karboksymetylcellu-lose, sorbit og/eller dekstran, og eventuelt også stabilisatorer .

Doseringen av det virksomme stoff avhenger av varmblods-arten, alderen og den individuelle tilstand samt applika-sjonsmåten. I normaltilfellet er det å foreslå for en ca. 75 kg tung varmblod ved oral applikasjon av en omtrent dagsdose på ca. 100 mg til ca. 3000 mg, fordelt i flere deldoser.

Oppfinnelsen skal forkalres nærmere ved hjelp av noen eksempler, hvor temperaturen er angitt i Celsiusgrader og trykk i Pa.

Eksempel_l:

Til en blanding av 14,1 g (100 mM) 4-azidoheptan, 12,6 g

(150 mM) cyanacetamid og 50 ml dimetylsulfoksyd setter man en varm oppløsning av 2,3 g (100 mM) natrium i 50 ml absolutt alkohol. 'Man omrører 20 timer ved værelsestemperatur, fortynner med 300 ml isvann og nøytraliserer med

konsentrert saltsyre. Det utfelte produkt frasuges og vaskes flere ganger med vann. Etter omkrystallisering fra eddikester-- toluen får man således 5-amino-l-(4-heptyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid av smeltepunkt 181-183°C

Eksempel_2:

På analog måte som angitt i eksempel 1 vil man under anvendelse av cyaneddiksyre-monometylamid få 5-amino-l-(4-heptyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksylsyremetylamid av smeltepunkt 151-153°C.

Eksem<p>el_3:

På analog måte som angitt i eksempel 1 vil man under anvendelse av cyaneddiksyre-dimetylamid få 5-amino-l-(4-heptyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksylsyre-dimetylamid av smeltepunkt 91-82°C.

Eksemp_el_4:

På analog måte som angitt i eksempel 1 vil man under anvendelse av 1-azidoheptan få 5-amino-l-heptyl-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid av smeltepunkt 197-198°C.

Eksempel_5:

På analog måte som angitt i eksempel 1 vil man under anvendelse av 3-azidopentan få 5-amino-l-(3-pentyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid med smeltepunkt 153-155°C.

Eksemp_el_6:

Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man under anvendelse av 5-azido-nonan få 5-amino-l-(5-nonyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid av smeltepunkt 169-17o°C.

Eksempel_7:

Analogt som omtalt i eksempel vil man under anvendelse av 4-azido-heptadien-l,6 få 5-amino-l-(heptan-1,6-dien-4-yl)-lH-1,2,3-triazol-4-karboksamid av smeltepunkt 140-142°C.

Eksemp_el_8:

Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man under anvendelse av 2-azidopropan få 5-amino-l-(2-propyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid av smeltepunkt 205-207°C.

Eksempel_9:

8,5 g (60 mM) 4-azido-heptan, 5,0 g (60 mM) tetrolsyre-amid og 10 ml dioksan oppvarmes ved badtemperatur 130°C

i 18 timer til svakt tilbakeløp. Etter avkjøling og for-tynning med 50 ml vann frasuger man den utfelte produkt-blanding.

Vedkromatografi på kiselgel med toluen-eddikester-blandinger får man fra den første fraksjon 1-(4-heptyl)-5-metyl-lH-1,2,3-triazol-4-karboksamid av smeltepunkt 124-126°C.

<E>kse<mpel>_<10:>

225 g (1 mol) 1-(4-heptyl)-5-metyl-lH-l,2,3-triazol-4-karboksylsyre, 500 ml toluen, 262 g (2,2 mol) tionylklorid og 1 ml dimetylformamid kokes 5 timer under tilbakeløp og inndampes deretter fullstendig i vakuum ved 70°C.

Det rå syreklorid oppløser man i 1 liter cykloheksan og drypper denne oppløsning under god omrøring til 1 liter isavkjølt konsnetrert vandig ammoniakk. Det utfelte produkt frasuges, vaskes med vann og omkrystalliseres etter tørking fra benzen-cykloheksan. Man får således 1-(4-heptyl)-5- metyl-lH-1,2,3-triazol-4-karboksamid av smeltepunkt 124-126°C.

-Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

Til en oppløsning av 37 g (1,6 mol) natrium i 1 liter absolutt alkohol settes en blanding av 208 g (1,6 mol) aceteddiksyre-etylester og 113 g (0,8 mol) 4-azido-heptan og koker i 48 timer under tilbakeløp. Man tildrypper 0,8 1 2n vandig natronlut og holder ytterligere 2 timer under tilbakeløp. Etter avdestillering av 1 liter alkohol fortynnes residuet med 1,5 1 vann, klargjør oppløsningen ved filtrering med avfargingskull og innstilles surt med 0,4 1 konsentrert saltsyre. Det utfelte produkt frasuges og vaskes flere ganger med vann. Etter tørking ved 80°C fåes 1-(4-heptyl)-5-metyl-lH-l,2,3-triazol-4-karboksylsyre av smeltepunkt 129-131°C.

Eksempel_ll:

11,3 g (40 mM) 1-(4-heptyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dikarbok-sylsyre-dimetylester oppløses i 200 ml 4n-metanolisk ammoniakk og oppvarmes i lukket kar 16 timer ved 70°C. Etter oppløsningsmidlets avdampning krystalliserers residuet fra benzen-petroleter og således fåes 1-(4-heptyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-biskarboksamid av smeltepunkt 133-135°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

7,05 g (50 mM) 4-azidoheptan og 7,1 g (50 mM) acetylen-dikarboksylsyredimetylester kokes i 100 ml benzen 8 timer under tilbakeløp og etter avkjøling opptrekkes på en søyle med 150 g kiselgel. Man eluerer med benzen-eddiksester 4:1 og får således 1.(4-hetpyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dikarboksylsyre-dimetylester som fargeløs væske. Den anvendes uten videre rensing i ammonolysen.

Eksemgel_12:

12 g (50 mM) 5-amino-l-(4-heptyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksyl-" syremetylamid oppløses i det blandede anhydrid av 35 ml acet- anhydrid og 35 ml vannfri maursyre og lar det omrøre 15 timer ved værelsestemperatur. Etter avdampning av de flytende deler oppløser man residuet i 130 ml ln-natronlut og tildrypper ved værelsestemperatur i løpet av 3 0 minutter 8,1 g (64 mM) dimetylsulfat. Man etteromrører enda 1 time og frasuger det utfelte produkt. Etter omkrystallisering fra for-tynnet etanol får man 1-( 4-heptyl )(.-5-metylamino-lH-l, 2 , 3-triazol-4-karboksylsyremetylamid av smeltepunkt 88-90°C.

Eksempel_13^

Tabletter, hver inneholdende 50 mg av det virksomme stoff, f.eks. 5-amino-l-(4-heptyl)-1H-1,2,3-triazol-4-kårboksamid, kan fremstilles som følger:

Sammensetning (10000 tabletter)

Det virksomme stoff blandes med laktose og 292 g potets-stivelse, blandingen fuktes med en alkoholisk oppløsning av gelatin og granuleres gjennom en sikt. Etter tørking tilblander man resten av potetsstivelsen, talkum, magnesiumstearat og den høydisperse silisiumdioksyd og presser blandingen til tabletter på hver 145,0 mg vekt og 50,0 mg virksomt stoffinnhold, som hvis ønsket, kan være utstyrt med bruddanvisning «til finere tilpassing av doseringen.

Eksempel_14:

Lakktabletter, hver inneholdende 100 mg av det virksomme stoff, f.eks. 5-amino-l-(4-heptyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboks-amid, kan fremstilles som følger:

Sammensetning (for 1000 tabletter)

Det virksomme stoff, laktosen og 40 g av maisstivelsen blandes og fuktes med et klister, fremstilt av 15 g mais-stivelse og vann (under oppvarming) og granuleres. Granulatet tørkes, resten av maisstivelsen, talkum og kalsiumstearatet tilsettes og blandes med granulatet. Blandingen presses til tabletter (vekt: 280 mg) og disse lakkeres med en oppløsning av hydroksypropylemtylcellulose og skjellakken i metylenklorid. Lakktablettens sluttvekt: 2 83 mg.

Eksemp<el_>15:

På ananlog måte som i eksemplene 13 og 14 kan det også fremstilles tabletter resp. lakktabletter inneholdende enannen forbindelse ifølge eksemplene 1-12.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av trisubstituerte 1,2,3-. triazoler med formel

hvori R betyr en alifatisk rest, 1^ betyr amino, C^-C^-alkyl-amino, di-C^-C^-alkylamino, karbamoyl, C^-C^-alkylkarbamoyl, di-C^-C^-alkyl-karbamoyl eller C1~ C7 -alkyl og R2 betyr karbamoyl, C1 -C7 -alkylkarbamoyl eller di-C^ -C^ -alkyl-karbamoyl, karakterisert ved ata) en forbindelse med formel R-N3 (Ila) omsettes med en forbindelse med formel

hvori Y^^ betyr di-C^-C^-alkylamino, karbamoyl, C^-Cj -alkylkarbamoyl, di-C1 -C7 -alkylkarbamoyl eller C1 -C?-alkyl og Y2 betyr hydroksy og Y, betyr hydrogen eller Y_ og Y-, •j 2 3 sammen betyr en ekstra binding, eller hvori Y.^ og Y2 sammen betyr imino, og Y3 betyr hydrogen, eller en tautomer og/eller salt herav, ellerb) i en forbindelse med formel

eller et salt herav, hvori X-^ betyr en til R1 overførbar rest og X2 betyr en til R2 overførbar rest, eller betyr R2 eller - hvori X^ betyr R^ og X2 betyr en til R2 overførbar rest, overføres X^ og/eller X2 til R^ resp. R2 , og hvis ønsket, overføres en ifølge fremgangsmåten eller på annen måte oppnådd forbindelse i en annen forbindelse med formel I, en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblanding spaltes i komponentene.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes et utgangsstoff med formel Hb, hvori Y, betyr karbamoyl, C^ -C^ -alkylkarbamoyl, di-C^ -C^ -alkylkarbamoyl eller C-^- C^-alkyl og Y2 betyr hydroksy resp. Y^ og Y2 sammen betyr imino, og Y^ resp. betyr hydrgen, i den tautomere keto-resp. nitrilform av formlene Y^ -C(=0)-CH2 -R2 (IIC) resp. N <=> C-CH2« -R2 (Ild) .

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R betyr over et sekundært C-atom bundet C^ -C^Q -alkyl resp. C^ -C^Q -alkenyl, som har en eller to dobbeltbindinger, R^ betyr amino, C^ -C^ -alkyl-amino, di-C-^-C^-alkylamino, karbamoyl, C-^ -C^ -alkylkarbamoyl, di-C-^ -C^ -alkyl-karbamoyl eller C^ -C^ -alkyl og R2 betyr karbamoyl, C^ -C^ -alkylkarbamoyl eller di-C-^ -C^ -alkyl-karbamoyl.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R betyr over et sekundært C-atom bundet C^ C^Q -alkyl resp. C,--C10-alkenyl, som har en eller to dobbeltbindinger, R^ betyr amino, karbamoyl, C^ -C^ -alkylkarbamoyl, di-C^ -C^ alkyl-karbamoyl eller C1~ C4~ alkyl og R2 betyr karbamoyl, C-^ -C^ -alkylkarbamoyl eller di-C^ -C^ -alkyl-karbamoyl.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles ■forbindelser med formel I, hvori R betyr over et sekundært C-atom bundet C,--Cg-alkyl resp. C^ -Cg-alkenyl med en eller to dobbeltbindinger, R^ betyr amino, karbamoyl eller C^- C^-alkyl, og R2 betyr karbamoyl, C-^-C^alkylkarbamoyl eller di-C^ -C^ -alkyl-karbamoyl.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R betyr 1-n-propyl-n-butyl elelr l-allyl-3-butenyl, R1 betyr .amino, karbamoyl eller C^ -C^ -alkyl, spesielt metyl, og R2 betyr karbamoyl.

7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-6, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R^ betyr amino og R2 betyr karbamoyl.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles 5-amino-1-84-hpetyl)-1H-1,2,3-triazol-4-kårboksamid.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles 5-amino-l-(hepta-1,6-dien-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboks-amid.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles 5-amino-l-(4-heptyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksy1syre-metylamid, 5-amino-l-(4-heptyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksylsyre-dimetylamid, 5-amino-l-heptyl-lH-l,2,3-triazol-4-kårboksamid, 5-amino-l - ( 3-pentyl*) -1H-1, 2 , 3-triazol-4-karboksamid, 5-amino-l-(5-nonyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid, 5-amino-l-(2-propyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid, 1-(4-heptyl)-5-metyl-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid, 1-(4-heptyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-biskarboksamid eller 1-(4-hetpyl)-5-metylamino-lH-l,2,3-triazol-4-karboksylsyre-metylamid.