NO871284L - Ny optisk aktiv forbindelse. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av

en ny optisk aktiv forbindelse. Den nye forbindelse anvendes i den farmasøytiske industri ved fremstilling av medikamenter .

Det er kjent at visse, i 4-stilling substituerte 1,4-dihydropyridinderivater utviser farmakologisk nyttige egenskaper. Videre er det kjent at disse 1,4-dihydropyridin-derivater - såfremt de er forskjellig (usymmetrisk) substi-tuert i stillingene 2 og 6 og/eller i stillingene 3 og 5 - utviser et chiralitetssentrum i stilling 4. Dessuten er det kjent at de farmakologiske egenskaper til 1,4-dihydropyridi-nene kan påvirkes av den absolutte konfigurasjon i 4-stilling. Overraskende ble det nå funnet at det nedenfor nærmere beskrevne rene enantiomer av en chiral dihydropyri-din utviser en uventet sterk farmakologisk virksomhet, hvorigjennom den adskiller seg fra de hittil kjente enantio-meijrene dihydropyridiner på overraskende måte.

Gjenstand for oppfinnelsen er en framgangsmåte ved fremstilling av den enantiomere av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)pyrldin-3,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-[3-(4,4-difenylpiperidyl-1)-propyl]ester, som dreier det lineært polariserte lys med bølgelengde 589 nm i (+)-retning, altså

(+)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-[3-(4,4-difenylpiperidyl-1)-propylester og dennes salter.

Uten å ta hensyn til den absolutte konfigurasjon i 4-stillingen til 1,4-dihydropyridinet beskrives forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved den fal o-enrie

formel:

Som salter kommer alle salter med syrer i betaktning. Det skal særlig nevnes de farmasøytisk fordragelige salter til uorganiske og organiske syrer som vanligvis anvendes i den farmasøytiske industri. Farmakologisk ufordragelige salter, hvilke eksempelvis kan dannes ved fremstillingen av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen i industriell målestokk som fremgangsmåteprodukter, overfører ved for en fagmann kjente fremgangsmåter i farmakologisk fordragelige salter. Som sådanne egner seg eksempelvis vannoppløselige og vann-uoppløselige syreaddisjonssalter som hydroklorid, hydro-bromid, hydrojodid, fosfat, nitrat, sulfat, acetat, citrat, glukonat, benzoat, hibenzat, fenizoat, butyrat, sulfosalicy-lat, maleat, laurat, malat, fumarat, succinat, oksalat, tartrat, amsonat, metembonat, stearat, tosilat, 2-hydroksy-3-naftoat, 3-hydroksy-2-naftoat, eller mesilat, men også salter med bumetanid, furosemid, azosemid, galosemid, besunid, piretanid, etacrynsyre, tienilinsyre eller 4-klor-sulf amoyl-benzosyre.

Fremgangsmåten i henho Id til oppfinnelsen er kjennetegnet ved at man omsetter (+)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitro-fenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-[3-(4,4-difenylpiperidinyl-1)-propyl]-ester med en enantiomer ren optisk aktiv syre, adskiller de erholdte diastereomere salter, frisetter (+ )-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitro-fenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-[3-(4,4-difenylpiperidinyl-1)-propyl]- ester fra det ønskede diastereomere salt ved tilsetning av base og overfører eventuelt denne i et salt.

Som optisk aktive syrer kan eksempelvis nevnes di-0,0'-p-toluoylvinsyre og særlig di-0,0'-benzoylvinsyre. Som sepa-rasjonsmetode egner fortrinnsvis omkrystallisering seg.

De ved hjelp av disse fremgangsmåter separerte, konfigura-tivt enhetlige diastereomere salter overføres ved tilsetning av fortrinnsvis uorganiske baser, som f.eks. ammoniakk, eller ved hjelp av basiske ionebyttere i de optisk aktive enantiomer rene forbindelser i henhold til oppfinnelsen.

Isoleringen og rensingen av forbindelsene som kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen følger på i og for seg kjent måte, f.eks. slik at man fjerner løsningsmidlet destlllativt i vakuum og omkrystalliserer den slik dannede rest i et egnet løsningsmiddel eller underkaster resten en av de vanlige rensefremgangsmåter, som eksempelvis søylekromato-grafi på egnet bærermateriale.

Syreaddisjonssalter erholder man ved oppløsning av den frie base i et egnet løsningsmiddel, f.eks. en klorert hydro-karbon, som metylenklorid eller kloroform, eller en lav-molekylær alifatisk alkohol (etanol, isopropanol), som inneholder den ønskede syre, eller til hvilken den ønskede syre deretter tilsettes.

Saltene utvinnes ved filtrering, omfelling og utfelling med et ikke-løsningsmiddel for addisjonssaltet, eller ved fordampning av løsningsmidlet.

Dannede salter kan overføres i de frie baser ved alkalise-ring, f.eks. med vandig ammoniakkoppløsning, og de frie baser kan igjen overføres i syreaddisjonssalter. På denne måte kan farmakologisk ikkefordragelige syreaddisjonssalter overføres i farmakologisk fordragelige syreaddisjonssalter.

Fremstillingen av racematet som ligger til grunn for forbindelsen som kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen, altså fremstillingen av 1:1-blandingen med det tilsvarende

(-)-enantiomer er beskrevet i eksemplene.

De følgende fremstillingseksempler skal beskrive oppfinnelsen nærmere, uten å begrense den. Smp. betyr smeltepunkt, h står for timer, kp står for kokepunkt, spalt, betyr spalt-ning.

Eksempler

1. (+)- l. 4- dlhvdro- 2. 6- dlmetvl- 4-( 3- nltrofenvl)- pyridin- 3, 5-dlkarboksylsyre- 3- metyl- 5- r3-( 4, 4. difenylpiperidyl- 1 )-propyll- ester- hydroklorid

4,53 g 3-nltrobenzaldehyd, 3,45 g 3-aminokrotonsyremetyl-ester og 11,38 g aceteddiksyre-[3-(4,4-difenylpiperidyl-l)-propyl]-ester i 100 ml 2-propanol opppvarmes over natt ved koking under tilbakeløp. Den avkjølte oppløsning fordampes til tørrhet og den tilbakeblivende rest kromatograferes over en kiselgelkolonne med eddiksyreetylester som eluent. De enhetlige produktfraksjoner forlater etter fordampning en fast oppskummet rest, hvilken løses i metanol og tilsettes eterisk saltsyre. Oppløsningen fordampes, og den tilbakeblivende faste rest tas opp i litt metanol og titelsubstan-sen felles ut ved tilsetning av petroleter.

smp. fra 135 °C (spalt.), utbytte: 9,3 g.

Den frie base av titelforbindelsen, som er nødvendig for en-antiomerseparasjonen, erholdes når den oppskummede faste rest som blir tilbake etter fordampning av kondensasjons-blandingen tas opp i litt metylenklorid, etter tilsetning av diisopropyleter til blivende fin uklarhet, utkrystalliserer basen som fine små plater ved henstand i kjøleskap,

smp. 145-147 °C.

Utgangsforbindelsene fremstilles som følger:

a) aceteddiksyre- f3-( 4, 4- difenylpiperidyl- l)- propyll- ester

23,6 g 3-(4,4-difenylpiperidyl-l)-propanol løses i 1000 ml

abs. toluen og under omrøring tilsettes 16 ml av en 50$ diketenoppløsning i aceton. Etter henstand ved romtempe-ratur i flere dager (ts-kontroll, fordampes blandingen og resten tørkes i høyvakuum. Den tilbakeblivende lysegule tunktflytende olje anvendes uten ytterligere rensing i neste

trinn.

b ) 3-( 4 . 4- difen. ylpiperidyl- l )- propanol

40 g 4,4-difenylpiperidin, 24,7 g 3-brompropanol, 116,4 g pulverisert kalsiumkarbonat og ca. 1 g kaliumjodid kokes under tilbakeløp og med kraftig omrøring i 500 ml av en 1:1 blanding av diaksan og 1-butanol i ca. 48 timer. Etter avkjøling filtreres blandingen, og filtratet fordampes. Den oljeaktige rest løses i eddiksyreetylester og oppløsnngen

filtreres igjen. Etter fordampning av filtratet til tørrhet erholder man produktet som gul, oljeaktig rest, som langsomt blir voksaktig fast. Utbytte: 44,8 g. Med eterisk saltsyre erholder man hydrokloridet, som omkrystalliseres i 2-propanol.

smp.: 226-227 °C.

Alternativt fremstilles utgangsforbindelse b) ved at 352 g 4,4-difenylpiperidin, 128 g natriumhydroksydgranulat, 2,5 1 metylklorid, 500 ml vann, 218 g 3-brom-l-propanol og kata-lytiske mengder av en fasetransferkataalysator (f.eks. benzyltrimetylammoniumklorid) oppvarmes til koking under tilbakeløp i 10 timer. Den adskilte organiske fase vaskes med vann, de samlede vannfaser ekstraheres med metylenklorid. Etter tørking av de samlede organiske faser med natriumsulfat, fordampes den klare brune oppløsning til tørrhet. Den harpiksaktige brune rest tas opp i 4,5 1 kokende pertoleter (kokeintervall 100-140°C), oppløs-ningen filtreres varm for å fjerne uoppløselige rester og avkjøles. Etter henstand over natt får man utgangsforbin-delsen som fri base i farveløse, grove krystaller.

Smp.: 97°C. Utbytte: 303 g.

2. (+)-!. 4. dihvdro- 2. 6- dimetyl- 4-( 3- nltrofenvl)- pyrldin-3, 5- dlkarboksylsyre- 3- metyl- 5- r3-( 4, 4- difenylplperidyl-- 1)- propyll- ester-(+ )- di- 0. 0'- benzoyltartrat

18,2 g (+)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3--nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-[3-(4,4-difenylpiperidyl-l )-propyl] -ester og 11,29 g av kommersielttilgjengelig d-(+)-di-0,0'-benzoylvinsyre-hydrat ( i foreliggende eksempel med spesifikk dreining [o<]<23>d= +106°C(C= 5^etanol) løses sammen i 100 ml metanol. Den klare oppløsning fordampes deretter til tørrhet, og den dannede krystalline rest omkrystalliseres i varmen i en blanding av 280 ml kloroform og 20 ml metanol. Etter langsom avkjøling av oppløsningen får man et første krystallisat med smp. 143-144C, utbytte ca. 14 g (grove, lett gule nåler),

[°G<23>D= +48° (c = 5, etanol)]. Fornyet omkrystallisering av det første krystallisat i kloroform/metaanol gir et annet krystallisat med smp. 145-146°C, utbytte ca. 12 g [(grove, lett gule nåler, [a]<23>p = +49°(c = 5, etanol)] Videre omkrystallisering av denandre krystallisat i kloroform/metanol, gir et tredje krystallisat med smp. 147-148°C,

utbytte: ca. 9 g [grove, gulaktige nåler, [a]<23>j) = +50°

( c = 5 , etanol)] .

Ved anvendelse av D-(+)-di-0,0'-benzoylvinsyre med høyere optisk renhet stiger de spesifike dreininger for de dannede salter tilsvarende. 3. ( + )-!. 4- dihydro- 2. 6- dimetyl- 4-( 3- nitrofenyl)- pyridln 3. 5- dikarboksylsyre- 3- metyl- 5- r3-( 4. 4- difenylpiperidyl-- 1 )- propyll- ester- hydroklorid

4,84 g av tredje krystallisat fra eksempel 2 løses i 100 ml diklormetan og ekstraheres tre ganger med 50 ml halvkonsen-trert vanndig ammoniakkoppløsning. Den vandige fase ekstraheres på nytt med henholdsvis 50 ml diklormetan og de samlede organiske faser vaskes to ganger med henholdsvis 100 ml vann og tørkes deretter med natriumsulfat. Etter fullstendig fordampning av diklormetanoppløsningen løser man den dannede faste rest i ca. 5 ml metanol og tilsetter til oppløsningen eterisk saltsyre. Oppløsningen fordampes på

nytt fullstendig til tørhet, og den dannede faste rest løses varm i 9 ml diaksan. Etter avkjøling av oppløsningen får man titelforbindelsen som fine nåledusker, smp. 142°C til 162°C, langsom utflyting.. Utbytte: 3,1 g [a]<22>D= +13,9°

(c = 1, metanol).

Ved anvendelse av d-( + )-di-0,0'-benzoylvinsyre med høyere optisk renhet stiger den spesifike dreining til titelforbindelsen .

Forbindelsen som kan fremstiles i henhold til oppfinnelsen og dennes salter er i besittelse av verdifulle egenskaper som gjør dem industrielt nyttbare. De utgjør spesielt virksomme vasodilatorer med koronarterapeutiske egenskaper. Den farmakologiske virksomhet til forbindelsene som kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen viser seg særlig i en langsomt inntredende, sterk og langvarig blodtrykssenkning. Utover dette har forbindelsen som kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen hemmende virkning på kalsiuminnstrømning samt styrkende virkning på kaliumutstrømning av celler, glattmuskulær relakserende og perifer, koronar, cerebral og renal blodkarutvidende, samt salidiuretiske, antitrombotiske antiarteriosklerotiske og gunstige hemorheologiske egenskaper .

I sin utmerkede virksomhet som opptrer ved siden av en lavtoksisitet og fravær av vesentlige bivirkninger, ad-skiler forbindelsen som kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen seg på overraskende og fordelaktig måte fra forbindelser i henhold til teknikkens stand. Særlig adskiller forbindelsen seg på overraskende måte også fra sitt korresponderende racemat, (+)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-[3-(4,4-difenylpiperidyl-l)-propyl]-ester.

Som fordelaktige egenskaper til forbindelsen skal eksempelvis nevnes: Utstrekning av blodtrykkssenkningen, den lange varighet av blodtrykssenkningen, den gode regulerbarhet av blodtrykkssenkningen, den overraskende lave og ved gjentatt administrering forsvinnende lille hjertefrekvensstigning, den utmerkede biotilgjengelighet, den store terapeutiske bredde, fravær av sentrale bivirkninger, fravær av kinetiske interaksjoner med andre substanser, fravær av toleransutvikling, balanserte fysikalske egenskaper og god stabilitet.

Den utmerkede virkning til forbindelsen og dennes salter muliggjør deres anvendelse i humanmedisin, dels som indika-sjon særlig kan tas 1 betraktning primære (essensielle) og sekundære, arterielle og pulmonale hypertonier av alle stryrker, koronære hjertesykdommer (koronarinsuffislens, angina pectoris, myokardinfarkt etc), perifere og cerebrale sirkulasjonsforstyrrelser (hjerneslag, temporære cerebrale gjennomblødningsforstyrrelser, migrene, svimmel-het, renal arterieinnsnevring etc), hypertrope kardio-myopatier, Tij erteinsuf f islens , sykdommer som kommer av en for høyet vann- og natriumsretensjon og sykdommer som kommer av en forhøyet kalsiuminnstrømnlng som f.eks. spasmer i glattmuskulære organer (luftveier, mage/tarm-trakt, uro-genitaltrakt etc.) samt arrytmier, arterioskleroser og celleskader av forskjellig opphav (f.eks. hypoksi).

Likeledes omfatter oppfinnelsen anvendelsen av forbindelsen som kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen og dens farmakologisk fordragelige salter ved fremstillingen av medikamenter, hvilke kan anvendes ved bekjempelsen av de nevnte sykdommer.

Medikamentene fremstilles på for en fagmann i og for seg kjent måte. Som medikamenter anvendes den farmakologisk virksomme forbindelse og/eller dens farmakologisk fordragelige salter (aktive stoffer) enten som sådanne eller fortrinnsvis i kombinasjon med egnede farmasøytiske hjelpestoffer, som tabletter, dragéer, kapsler, suppositorier, plaster (f.eks. som TTS), emulsjoner, suspensjoner, aero-soler, spray, salver, kremer, gel eller oppløsninger, hvor-ved innhold av det aktive stoff fortrinnsvis utgjør mellom 0,1 og 95 vekt$.

Hvilke hjelpestoffer som er egnet for den ønskede medika-mentformulering, er kjent for fagmann. Foruten oppløsnings-midler, geldannere, suppositoriegrunnlag, tabletter, hjelpestoffer og andre bærere for aktive stoffer, kan det eksempelvis anvendes antioksyderende midler, dispergerings-midler, emulgeringsmidler, avskummidler, smaksstoffer, kon-serveringsmidler, oppløsningsformidlere, farvestoffer eller særlig permeasjonspromotorer og kompleksdannere (f.eks. cyklodekstriner).

De aktive stoffer kan anvendes oralt, rektalt, pr. inhala-sjon eller parenteralt (særlig perlingualt, intravenøst eller percutant).

Generelt har det vist seg å være det fordelaktige ved humanmedisin å administrere det aktive eller de aktive stoffer oralt i en dagsdose på ca. 0,01 - 10, fortrinnsvis 0,05 - 5 mg/kg kroppsvekt, hvis ønsket i form av flere, fortrinnsvis 1 til 4 enkeltadministreringer for å oppnå det ønskede resultat. Ved en parenteralbehandling kan det komme til anvendelse av lignende, henholdsvis (særlig intravenøs administrering av det aktive stoff) som regel lavere dosering. Ved en langsom dosering (einschleichende Dosierung) administreres i begynnelsen av behandlingen en lavere dose, deretter økes det langsomt tilen høyere dose. Etter å ha oppnådd denønskede terapieffekt, gås det igjen tilbake til en lavere dose.

Bestemmelsen av den nødvendige optimale dosering og applika-sjonsart av det aktive stoff, kan fagmannen lett foreta på grunn av sin viten.

Skal forbindelsen som kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen og/eller dens farmakologisk fordragelige salter anvendes ved behandling av de nevnte sykdommer, så kan de farmasøytiske tilberedelser også inneholde en eller flere andre farmakologisk aktive bestanddeler fra andre medika-mentgrupper, såsom andre vasodilatorer, antihypertensiva, og alfa-l-reseptorblokkeringsmidler, alfa-2-reseptorstimula-torer, beta-l-reseptorblokkeringsmidler, beta-2-reseptorsti-mulatorer, ACE-hemmingsstoffer, nitroforbindlser, kardio-tonika, diuretika, saluretika, alkaloider, analgetika, lipidsenkere, antikoagulanter, anticholinergika, metyl-xantiner, antiarrytmika, antihistaminika, dopaminstimula-torer, serotonin-reseptoreblokkeringsmidler som nifedipin, dihydralazin. prazisin,klonidin, atenolol, labetalol, fenoterol, captopril, isosorbidinnitrat, digoksin, milrinon, mefrusid, clopamid, spironolacton, klortalidon, furosemid, polytiasid, hydroklorotiasid, reserpin, dihydroergokristin, rescinnamin, rauwolfia-alkaloider, actylsalicylsyre, bezafibrat, warfarin, atropin, teofyllin, lidokain, aste-mizol, bromokryptin, ketanserin osv.

Den antihypertensive aktivitet til forbindelsensom kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen kan vises på model-len med den spontant hypertone rotte.

For å bestemme den anti-hypertensive virkning administreres forbindelsen i de oppførte doser til 6 henholdsvis 12 våkne han-rotter (stamme SKR/N/Ibm/Bm, 350-400 g) med genetisk betinget høytrykk (arterielt middeltrykk 160-200 mmHg) intravenøst ved injeksjon og ved et kateter i vena jugularis hhv. intragastralt ved hjelp av en spiserørssonde. Måling av blodtrykket gjennomføres fortløpende inntil 6 timer etter substansadministrering over et kateter plassert i aorta abdominalis og konvensjonelle trykkregistrering ved hjelp av en piezo-elektrisk trykkforvandler. Blodtrykksverdiene opp-tas med små tidsintervaller i inntil 60 minutter etter substansadministrering (1, 3, 5, 10, 15, 30, 45, 60 min) etter i.v.-administrering, henholdsvis 5, 10, 20, 30, 40, 50 og 60 minutter etter p.o.-administrering) og deretter i en times intervaller inntil 360 minutter etter administrering. Som mål for forandringen av blodtrykket grunnet substansadministrering, bestemmes deretter AUC (areal under kurven)

for a) tidsperioden 0-60 minutter og b) 60-360 minutter etter substansadministrering.

Tabellene I og II viser den gjennomsnittlige senkning av blodtrykket (mmHg) for forbindelsen som kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen (forbindelse nr. 1), samt det tilhørige racemat (forbindelse nr. 2) i de to nevnte del-tidsrom etter i.v. (tabell I) hhv. p.o. substansadministrering (tabell II).

Claims (4)

1. En fremgangsmåte ved fremstilling av (+)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-[3-(4,4-difenyl-piperidyl-1)-propyl]-ester og dennes salter, karakterisert ved at man omsetter (+)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-[3-(4,4,-difenylpiperidyl-1)-propyl]-ester med en enantiomer ren optisk aktiv syre, separerer de dannede diastereomere, frisetter fra det ønskede diastereomer (+)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitro-enyl )-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-[3-(4,4-difenylpiperidyl-l)-propyl]ester ved tilsetning av en base og eventuelt overfører denne i et salt.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at den enatiomer rene optisk aktive syre er (+)-di-0,0'-benzoylvinsyre.

3. Anvendelse av (+)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitro-fenyl )-pyridin-3,5-dikarboksyksyre-3-metyl-5-[3-(4,4-difenylpiperidyl-1)-propyl]ester og dennes farmakologisk fordragelige salter ved fremstilling av medikamenter for behandling av og/eller forebyggelse av hypertoni, koronære hjertesykdommer, perifere og cerebrale sirkulasjonsforstyrrelser og/eller sykdommer som kommer av en forhøyet vann-eller natriumretensjon.

4. Fremgangsmåte ved fremstilling av medikamenter som inneholder (+)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-[3-(4,4-difenylpiperidyl-l )-propyl] ester og/eller dennes farmakologisk fordragelige salter, karakterisert ved at man blander (+)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-[3-(4,4-difenylpiperidyl-l )-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-[3-(4,4- difenylpiperidyl-1)propyl]-ester og/eller dennes farmakologisk fordragelige salter med et galenisk hjelpestoff og overfører dette i en for medikamenter vanlig formulering.