PT97300B - Processo para a preparacao de esteres de acidos 1,4-di-hidropiridinocarboxilicos n-alquilados e de medicamentos que os contem - Google Patents
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Description
BAYER AKTÍENGESELLSCHAFT
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE ESTERES DE ÁCIDOS 1 -4-DI-HIDROPJ.
RIDINOCARBOXILICOS N-ALQUILADOS E DE MEDICAMENTOS QUE OS CON TEM ,1
R2 e „ · · - - '4 5
R sao por exemplo, hidrogênto'; R e R são alem que R quilo que é facultativamente substituído; e R quilo ou cicloalquilo.
representa al
Estes compostos apresentam actividade hematorreológica bem como a processos para a preparação de compostos activos utilizados nos medicamentos, os quais são úteis no tratamento de afecções isquêmicas, agudas e crónicas, acompanhadas de perturbações da micro-circulação. 0 efeito mencionado pode fazer-se sentir tanto no sistema vascular perifê rico, como no sistema vascular cerebral.
Os compostos activos são prepara dos por exemplo, por meio de reacção de compostos de fórmula (II):
R1 ’
com HgC-ClNh^^CH-C^RS, em que R$ ê, por exemplo, R5, seguido de alquilação da função NH.
presente invento refere-se à utilização de ésteres de ácidos 1,4-diidro-piridino-dicarboxílicos N-alquilados, alguns dos quais jã se conhecem, como medicamentos de acção hematorreológica, e se refere ainda a novos compostos activos e a processos para a sua preparação, nomeadamente no que diz respeito à sua utilização como medicamer[ tos no tratamento de perturbações isquêmicas, agudas e crónicas associadas com transtornos da microcirculação. A sua acção pode fazer-se sentir tanto no sistema vascular periférico, como no sistema vascular cerebral.
Sabe-se que os ésteres de ãcidos
1,4-di idro-piridino-dicar.boxí 1 icos possuem uma acção antagonista ou agonista sobre o cãlcio, pelo que podem ser empregados como fãrmacos com acção sobre a circulação sanguínea /cf. DOS (primeira publicação de patente alemã n9 2,506,987; DE 2.210.6677.
A patente europeia (EP) n9 240.828 revela 1,4-diidro-piridinas com acção hipotensova dotadas de propriedades hemorreológicas.
Também na DE 3.720.509 se descreve a utilização de 1,4-diidro-piridinas com acção hipotensora substituídas por compostos ou radicais hetero-cíclicos, como agentes hemorreológicos.
Descobriu-se agora de que os ésteres. de ácidos 1,4-diidro-piridino-dicarboxí1icos N-alquilados, alguns dos quais jã se conhecem, e alguns dos quais são compostos novos, e que correspondem â fórmula geral (I)
em que ι
R representa hidrogénio, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, halogénio ou metilo,
R representa hidrogénio, halogénio, nitro, hidroxi, trifluorometilo ou metilo,
R representa hidrogénio ou ciano, ou
3
R e R , em conjunto, formam um anel benzénico condensado,
5
R e R são idênticos ou diferentes e representam alquilo linear ou ramificado contendo um número mãximo de 8 ãtomos de carbono, que estã eventualmente substituído por alcoxi com um número mãximo de 4 ãtomos de carbono,
R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 10 ãtomos de carbono, ou representa cicloalquilo contendo 3 a 7 ãtomos de carbono, exercem - surpreendentemente - uma forte acção hemorreológica aliada a um efeito neutro sobre a pressão sanguínea, e melhoram a
-5circulação sanguínea, em especial a microcirculação, pelo que se mostram apropriados para serem utilizados no controlo de distúrbios isquémicos, agudos e crónicos.
Compostos de fórmula geral (I), em que 1
R representa hidrogénio, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, flúor, cloro, bromo ou metilo, ?
R representa hidrogénio, flúor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, trifluorometilo ou metilo,
R representa hidrogénio ou ciano, ou
3
R e R , em conjunto, formam um anel benzênico condensado,
5
R e R são idênticos ou diferentes e representam alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 8 áto mos de carbono, e que está eventualmente substituído por metoxi e
c
R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 4 átomos de carbono, ou ciclopropilo.
São compostos preferidos para o controlo d.e perturbações isquêmicas, agudas e crónicas.
Os compostos de fórmula geral (I).
em que 1
R representa hidrogénio, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, flúor, cloro, bromo ou metilo.,
R representa hidrogénio, flúor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, trifluorometilo ou metilo,
R representa hidrogénio ou ciano, ou
3
R e R , em conjunto, formam um anel benzênico condensado,
5
R e R são idênticos ou diferentes e representam alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 6 ãto. mos de carbono, e que está eventualmente substituído por metoxi e
R representa metilo, etilo ou ciclopropilo, são compostos espeeialmente preferidos para o controlo de perturbações isquêmicas, agudas e crónicas.
Os compostos de sente invento apresentam um espectro de acção útil e imprevisto.
acordo com o pre farmacológico
Assim, estes compostos, juntamer^ te com um efeito neutro em relação à pressão sanguínea, quando administrados numa gama posológica máxima atê pelo menos 10 mg/ kg i.v., e 30 mg/kg, p.o., aumentam a circulação sanguínea, em especial a micro-circulação, pela sua acção sobre a deformabilidade dos eritrõcitos e também através da inibição da activação e agregação dos leucócitos.
efeito neutro sobre a pressão sanguínea ê determinado por meio dos modelos experimentais seguintes, típicos para as diidro-piridinas em ratazanas SH, após administração p.o., por medição da pressão na artéria caudal (método de Riva Rocei) e em ratazanas Wistar anestesiadas, após administração i.v. (mediante um catêter introduzido na artéria carôtidea). Compostos com acção neutra sobre a pressão sanguínea são aqueles que reduzem a pressão sanguínea até um valor máximo de 20% do valor inicial em ambos os modelos experimentais com a dose indicada. A diferença entre a dose terapêutica e a acção sobre a pressão arterial verificada traduz-se, pelo menos, por um factor de 10, e, geralmente, por um factor de - 30, em especial por um factor de - 100.
Assim, os compostos podem ser utilizados para a preparação de medicamentos destinados ao trata-
mento de perturbações isquémicas, agudas e crónicas, tais como claudicação intermitente, enfarte do miocãrdio, enfarte cerebral e também lesões devidas e reperfusão e choque circulatório.
Além disso, o presente invento se refere a. novos ésteres de ácidos 1,4-diidro-piridino-dicarboxílicos indicados seguidamente:
C1.2.6- trimeti1-4-(1-nafti1)-1,4-dihidro-piridino-3,5-dicarboxilato de dibutilo,
1.2.6- trimetiI-4-(4-fluo rofenil)-1,4-dih idropiri.d ino-3,5-dicarboxilato de dietilo,
1.2.6- trimeti1-4-(2-cianofeni1)-1, 4-dihidropiridino-3,5-dicarboxilato de dipropilo, ,2,5-1rimeti 1-4-(4-nitrofenil)-1,4-dihidropiridino-3,5-dicarboxilato de dibutilo,
1.2.6- trimetil-4-(4-trifluorometilfenil)-1,4-dihidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimeti lo,
1.2.6- trimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-dih idrop i ridi no-3,5-dicarboxilato de metilpropilo,
1,2,6-trimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-dih idrop i rid ino-3,5-dicarboxilato de meti1-isopropilo,
1, 2,6-trimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-dihidro-piridino-3,5-dicarboxilato de metil-1, 2-dimetilpropilo,
1.2.6- trimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-dih idro-piridino-3,5-dicarboxilato de meti1-(2-metoxietilo),
1.2.6- trimeti1-4-(3-fluorofeni1)-1,4-dihidropi ridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo,
1.2.6- trimeti1-4-(3-metilfeni1)1, 4-dihidro-piridino-3,5-dicarboxilato de dipropilo,
1, 2,6-trimeti1-4-(4-bromofeni 1)-1,4-dihidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo,
Ό·
1, 2,6-trimeti1-4-(4-bromofení 1 )-ls4-dihidro-piridino-3,5-dícarboxilato de dipropilo,
1,2, 6-trimeti 1-4-(4-bromofeni1)-1,4-dihidro-piridino-3,5-dicarboxi lato de dibutilo,
1, 2,6-trimeti1-4-(4-cianofenil)-1,4-dihidropiridino-3,5-dicarboxilato de dipropilo,
1-ciclopropi1-2,6-dimeti1-4-(3-trifluorometilfeni 1 )-1, 4-dihidropiridino-3,5-dicarboxilato de dietilo,
1-eti1-2,6-dimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-dihidro-piridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo,
1-ciclopropil-2,6-dimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-dihidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo,
1-ciclopropi1-2,6-dimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1 )-1,4-dihidropiridino-3,5-dicarboxilato de dietilo,
1.2.6- trimeti1-4-(4-trifluorometilfen i1)-1,4-dihidro-piridino-3,5-dicarboxi. lato de diisopropilo,
1.2.6- trimetil-4-(4-metil-3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo,
1.2.6- trimeti1-4-(4-meti1-3-nitrofeni1)-1,4-dihidropiridino-3,5-dicarboxilato de dipropilo,
1.2.6- trimeti1-4-(4-meti1-3-nitrofen i1)- Γ, 4-dihidro-piridino-3,5-dicarboxilato de dibutilo,
1.2.6- trimeti1-4-(4-met i1-3-nitrofeni1)-1,4-dihidro-piridino-3,5-dicarboxilato de dietilo,
1.2.6- trimetil-4-(3-cloro-4-nitrofenil)-1,4-dihidro-piridino-3,5-dicarboxilato de dietilo,
1.2.6- trimeti1-4-(4-cloro-3-trifluorometilfeni1)-1,4-dihidro-piridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo,
1.2.6- t'rimeti l-4-(4-meti 1-3-trif luorometi lfeni 1 )-1,4-dih idropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo,
1.2.6- trimeti1-4-(3-h idroxi-4-η itrofeni1)-1,4-dihidropi ridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo,
Ί-ciclopropi J.-2 ,b-di meti 1-4-(4-trifluorometõxifeni 1 )-1,4-dihidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo,
1-ciclopropi1-2,6-dimeti1-4-(4-trifluorometoxifeni1)-1,4-dihidropiridino-3,5-dicarboxilato de dietilo,
1.2.6- trimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-dihidropiridino-3,5-dicarboxi lato de isopropil-(2-metoxietilo),
1.2.6- trimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-dihidro-piridino-3,5-dicarboxi lato de dietilo,
1-ciclopropi1-2,6-dimeti 1-4-(4-trifluorometilfenil)-1,4-dihidropiridino-3,5-dicarboxilato de metiletilo,
1-ciclopropi1-2,6-dimeti 1-4-(4-trif1uorometilfen i1)-1,4-dihidropiridino-3,5-diearboxilato de propi1-2-metoxietilo),
1-ciclopropi1-2,6-dimeti1-4-(4-trif1uorometilfeni1)-1,4-dihidropiridino-3,5-dicarboxilato de isopropi,l-(2-metoxietilo),
1-ciclopropi1-2,6-dimeti1-4-(4-fluorofeni1)-1, 4-dihidro-piridino-3,5-dicarboxilato de dietilo
1-ciclopropi1-2,6-dimeti1-4-(4-fluorofeni1)-1,4-dihidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo,
1-rciclopropi 1-2,6-dimeti 1-4-(4-trif luorofeni 1)-1 ,4-dihidro-piridino-3,5-dicarboxilato de propilbutilo,
1-ciclopropi1-2,6-dimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-dihidropiridino-3,5-dicarboxilato de butilmetilo ,
1-ciclopropi1-2,6-dimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-dihidropiridino-3,5-dicarboxilato de etilpropilo,
1-ciclopropi1-2,6-dimeti1-4-(4-trif1uorometilfeni1)-1,4-dihidropiridino-3,5-dicarboxilato de butiletilo,
1-ciclopropi1-2,6-dimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-dihidropiridino-3,5-dicarboxilato de eti1isopropílo.
Compostos especialmente preferidos são os ésteres de ácidos 1,4-dihidro-piridino-dicarboxí1icos cujo anel fenílieo se encontra substituído, na posição para, por
flúor, bromo ou pelo grupo CFg.
Compostos muito especialmentè preferidos são os seguintes:
Az
1, 2,6-trimeti1-4-(4-bromofenil)-1,4-diidro-piridino-3,5-dicarcoxílato de dimetilo (Ex. 13),
- cicloprop i1-2,6-dimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-di idropiridino-3,5-dicarboxilato de dietilo (Ex. 19),
1-eiclopropi1-2,6-dimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1, 4-di idropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo (Ex. 18),
1.2.6- trimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-diidro-piridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo (Ex. :3),
1.2.6- 1rimeti 1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-diidro-piridino-3,5-dicarboxilato de metil-(1,2-dimetilpropilo).
A>
Alguns dos compostos de acordo com o presente, invento estão presentes sob a forma estereoisómeras, que estão uns para os outros como a imagem num espelho plano (enantiómeros) ou que não apresentam esta particularidade (diastereómeros). 0 presente invento refere-se tanto aos antípodas como às formas racémicas e misturas diastereómeras. As formas racémicas podem ser resolvidas nos seus componentes estereoisoméricamente uniformes de maneira conhecida, tal como se podem separar os diastereómeros (cf. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962)J.
Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com o presente invento e os novos compostos podem ser preparados através de um processo caracterizado por /Â7 se fazerem reagir primeiro compostos de benzilideno de fórmula II
CH
HgC-CO co2r
(II) em que 1 2' 3' 41 1
R , R ,. R e R têm o significado, atrás referido, de R ,
3 4
R , R e R , e, adicionalmente, abrangem a extensão do significado respeetivo dos novos compostos enumerados atrás, quer com ésteres do ácido beta-amino-crotónico de fórmula geral (III)
h3c-c=ch-co2r5' (III) nh2 em que ^51 s
R tem o significado atrás referido de R e, adicionalmente, abarca o alcance de dignificados dos novos compostos atrás indicados, em solventes inertes, e, numa ultima etapa do processo, se proceder à alquilação da função NH (amino), de maneira usual, ou
. * À : ? ' se fazerem reagir directamente os compostos de fórmula geral (III), caso se desejar, na presença de ácidos de Lewis, tal como tetracloreto de titânio, com compostos de fórmula geral (Illa) h3c-ç=ch-co2r5' (IIIa)
NHR6 ’
em que 5 1
R tem o significado atrás referido,
61 6
R tem o significado atrás referido de R-e, adicionalmente, abrange o alcance de significados dos novos compostos atrás indicados , ou /Bj se fazerem reagir primeiro aldeídos de fórmula geral (IV)
(IV)
CHO em que 1 2 1 3 1 r
R , R e R têm os significados indicados no processo /A/,
com ésteres de ãcidos beta-ceto-carboxí1icos de fórmulas gerais (V) e (Va)
R5 -O2C-CH2 co (V)
HgC h2c-co2-f co l
CHo (Va) em que 4 1 5 1
R e R têm os significados indicados no processo /A/ e, em seguida, se fazerem reagir directamente com aminas ou os correspondentes hidrocloreto de amina de fórmula geral (VI) h2n-r6' (VI) em que
R tem o significado atrás indicado no processo /A/ ou se proceder primeiro à sua ciclização com amónio, em solventes orgânicos e, caso seja apropriado, em solventes inertes, de aeordo com um processo habitual e, numa última etapa do processo, se proceder à sua alquilação pelo processo atrás referido, e, no caso dos ésteres enantiômericamente puros, se prepararem primeiro os ácidos carboxílicos enantiómericamente puros, os
*>. Ο ζ' V ·' quais são esterifiçados com os álcoois apropriados mediante um processo usual, e, caso se desejar, com o auxílio de um deriva do de um ácido reactivo.
processo de acordo com o invento para a preparação dos novos compostos pode ser representados a título de exemplo, através do seguinte esquema reaccional:
k_--15CA]
•V
Descrição dos processos
Solventes apropriados são a água, ou solventes orgânicos que não sofram modificações nas condições reaccionais. Estes solventes orgânicos incluem, de preferência, álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter monometílieo de glicol ou éter dimetílico de glicol, ou amidas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida ou triamida de ácido hexametilfosfórico, ou ainda ácido acético glacial, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo ou piridina.
As temperaturas reaccionais podem varias dentro de uma gama relativamente extensa. De uma maneira geral, a reacção realiza-se entre +10eC e +1509C, de preferência entre +20sC e +100eC, em especial, se realiza â temperatura do ponto de ebulição do respectivo solvente.
Kl
A reacção poderá ser realizado à pressão normal, mas pode também efectuar-se a uma pressão mais elevada ou mais reduzida. Geralmente, a reacção decorre â pressão normal.
Quando se procede à realização das variantes A e B do processo do presente invento podem utilizar-se quaisquer relações opurtunas das substâncias que participem na reacção. No entanto, e de uma forma geral, empregam-se quantidades molares dos reagentes. 0 isolamento e a purificação das substâncias de acordo com o presente invento realizam-se, de preferência, removendo o solvente por destilação, num vácuo, e recristalizando o resíduo, que se poderá obter na forma cristalina após congelação, a partir de um solvente apropriado. Nalguns casos, poderá vir a ser necessário purificar os compostos de acordo com o presente invento mediante cromatografia.
Os compostos de. .11 ideno de fórmula geral (II) são substâncias conhecidas (nalguns casos) ou podem ser preparados por meio de processos conhecidos, [W.
Dornow and W. Sassenberg, Liebigs Ann. Chem. 602, 14 (1957)7.
Os aldeídos de fórmula geral (IV), empregados como compostos de partida, são compostos já conhecidos ou podem ser obtidos por meio de processos conhecidos /Oos (German Offenlegungsschrift 2.165.260; 2.401.665; T.D. Harris,
G.P. Roth, J. Org. Chem. 44, 2004 (1979); W.J. Dale, H.E. Hennis J. Am. Chem. Soc. 78, 2543 ( 1956); Chem. Abstr. 59, 13929 (1963)7.
Os ésteres de ãcidos beta-ceto-carboxí1icos de fórmulas gerais (V) e (Va), utilizados como compostos de partida, são substâncias conhecidas ou podem ser preparados através de processos conhecidos fDOS (German Offenlegungssehrift) 2.228.377; F.A. Glickman, A.C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 6_7, 1017 (1945)7.
Os ésteres do ácido beta-amino-crotónico de fórmulas gerais (III) e (Illa), utilizados como compostos de partida, são compostos conhecidos ou podem obter-se mediante processos conhecidos /t). Borrmann in Houben Weyl's Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry Vol. VII/4, 230 (1968); Y. Oikawa, K. Sugano, 0. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)/.
Conhecem-se também os compostos correspondentes à fórmula geral (VI).
Exemplos de derivados de ãcidos reactivos que se podem referir são os seguintes: ésteres activados, ésteres de hidroxi-succinímidas, imidazolidas de ácidos haletos de ácidos, anidridos mistos ou ainda a reacção em presença de ciclohexilcarbodiimida.
que se podem empregar no âmbito do processo de preparação são haletos de (C1-Οθ)-a 1qui1o, ésteres de ácidos sulfónicos ou sulfatos de (C-Οθ)-dia 1qui1 o substituídos ou insubstituídos de preferência, iodeto de metilo, ésteres de ãcidos p-toluenossulfõnicos ou sulfato de dimetilo.
Realiza-se a alquilação nos solventes atrás indicados, a temperaturas compreendidas entre 09C e +150sC, de preferênciaà temperatura;ambiente até +100sC, â pressão normal.
Reagentes activantes que se podem referir, a título de exemplo, para a preparação dos derivados de ãcidos reactivos, são -.para além dos haletos inorgânicos, tais como cloreto de tionilo, trícloreto de fósforo ou pentacloreto de fósforo, ou carboni1-diimidazole, ainda carbodiimídas, tais como ciclohexilcarbodiimida ou 1-ciclohexi1-3-/2-(N-metil-morfolino)etil7earbodiimida-p_-toluenosulfonato ou N-hidroxi-ftalimida ou N-hidroxi-benzotriazole, na presença de diciclohexilcarbodiimida.
Solventes apropriados para a rea£ ção com os álcoois adequados são os referidos solventes, exceptuando os álcoois então mencionados.
A separação dos pares diastereóméros realiza-se mediante processos conhecidos, como cromatografia em coluna, cristalização fraccionada ou cromatografia de partição segundo Craig /em relação ao processo de partição segundo Craig, vd., por ex., Verteilungsverfahren im Laboratorium (Partition Methods in the Laboratory), E. Hecher, Verlag Chemie GmbH, Weinheim, Bergstr. (1955)7.
Os novos compostos e os compostos conhecidos de acordo com o presente invento apresentam um espectro de acção farmacológico útil e imprevisto.
Os seguintes ensaios in vitro e in vivo demonstram os efeitos interessantes dos compostos de acordo com o presente invento.
I) Função eritrocitária
A deformabi1 idade dos eritrócitos desempenha um papel importante na génese e na evolução das perturbações isquêmicas, agudas ou crónicas, dado que ela determina o grau de viscosidade do sangue e, desta maneira, a sua distribuição pela microcireulação. Os ensaios adoptados pretendem equacionar várias determinantes:
ensaio a) mede a permeabilidade ao cálcio (Ca) após bloqueio das ATP-ases pelo orto-vanadato sódico. Em consequência deste bloqueio, o cálcio pode acumular-se livremente nos eritrócitos, e daí resulta uma flexibilidade reduzida dos eritrócitos. Para o ensaio a) indicam-se os valores de ΟΕ^θ (mole/1) para a inibição da entrada de iões cálcio.
ensaio b) serve para detectar a a cção anti-hemolítiea das substâncias activas (ΟΕ^θ, mole/1) Neste ensaio, eritrócitos carregados de cálcio são impelidos através de pequenos poros, sob elevados esforços tangenciais ou cortantes, a fim de libertar a hemoglobina em consequência da sua hemólise, medindo-se a concentração da hemoglobina. A diminuição da libertação de hemoglobina representa a quantidade medida.
ensaio c) serve para detectar a capacidade dos eritrócitos carregados de cálcio de serem fil-20-
-ϊ! 0 \ .
trados através de poros de 5 um de diâmetro (DE5Q, mole/1). Neste ensaio, a flexibilidade da membrana desempenha um certo papel em presença de pequenos gradientes de força.
ensaio d) serve para determinar o grau de viscosidade de suspensões de eritrócitos em capilares de vidro (25 um de diâmetro) em presença de baixas tensões de cisalhamento que se verificam em zonas de vasos situadas por detrãs de uma estenose. Qualquer aumento do cálcio extracelular resulta num aumento do grau de viscosidade.
A tabela apresenta a melhoria (em por cento) do grau de viscosidade relativamente ã lesão (=100%) eom uma dose de ensaio de 10 ng/ml.
a) Permeabilidade ao cálcio de eritrócitos
A seguir ao bloqueio das ATP-ases imobilizadas na membrana celular, por orto-vanadato sôdico (0,75 mM), mede-se a permeabilidade ao cálcio (método com 45
Ca). Qualquer acumulação de cálcio reduz a flexibilidade dos eritrócitos.
-21Tabela I:
Exemplo Ne
DEg0 da inibição (mole/1)
| 3 | 5 | X | 10“5 |
| 13 | 5 | X | 10“6 |
| 21 | 5 | X | 10“6 |
| 27 | 10“6 |
b) Acção anti-hemolitica dos eritrócitos
Quando submetidos a elevados esforços de cisalhamento, eritrócitos normais tornam-se hemolíticos. Apresenta-se espeeialmente acentuada a hemólise de células carregadas de iões cálcio. Esta medida'1 da estabilidade mecânica ê aproveitada para a caracterização das substâncias aetivas. Θ parâmetro medido constitui a concentração de hemoglobina livre no meio.
Tabela II:
Exemplo n9
DE da acção anti-hemolitica (mole/1) x 10“7 5 x 10’7 5 x 106 5 x 10“7 5 x IO7 3 x 10“8 5 x 10“8
\ ·
c) Filtração dos eritrócitos
A filtração de eritrócitos através de crivos com poros de 5 pm de diâmetros representa um método bem-estruturado, geralmente aceite, para a determinação da deformabi1 idade dos eritrócitos.
As células são expostas a forças de cisalhamento, num tampão normal, durante 30 minutos, de modo a que aumente a concentração de cálcio no interior das cê lulas, com consequente diminuição da sua flexibilidade.
Tabela III
Exemplo ns
Melhoria da ϋΕ^θ na flexibilidade em compara ção com a lesão causada nos controlos (mole/1)
| 1 | 5 | X | 10~6 |
| 3 | 5 | X | 10“6 |
| 26 | 5 | X | 106 |
| 28 | 5 | X | 106 |
d) Viscosidade em capilares de vidro
As interacções biofísicas de eritrócitos, relevantes para a circulação sanguínea, podem ser examinadas em capilares de vidro (20-30'dm de diâmetro). A viscosidade resultante depende do estado das células. No caso de células carregadas de iões cálcio aumenta o grau de viscosidade. Indiea-se, a 0,7 Pa, a melhoria (em por cento) do grau de viscosidade relativamente âs células danificadas, mas
O não-tratadas. A dose de ensaio ê de 10~ g/ml.
Tabela IV:
Exemplo N2.
Efeito (%)
| 3 | 143 |
| 13 | 120 |
| 14 | 206 |
| 15 | 75 |
| 17 | 62 |
| 18 | 208 |
| 24 | 226 |
11) Função leucocitária
A microcirculação pode ser observada directamente no âmbito do modelo experimental da bolsa da bochecha do hamster. Os parâmetros quantificados são a ade rência (aglutinação) dos leucócitos, e ainda o diâmetro dos
vasos e a aderência (aglutinação) dos leucócitos, e ainda o diâmetro dos vasos e a velocidade de sedimentação dos eritrócitos. 0 grau de aderência foi quantificada em condições experimentais isquêmicas e não-isquêmicas. Em condições não-isquémicas, a aderência é quantificada na área das pequenas vênulas e, em condições isquêmicas (paragem da circulação sanguínea de 10 minutos), a aderência ê determinada nas pequenas arteríolas. Os resultados das experiências de controlo vêm referidos com base em 100%. Em cada caso, escolhe-se uma dose de 0,1 mg/kg, i.v., como dose do ensaio. Os resultados exprimem-se sob a forma de decréscimo, em %, nas células-testemunhas.
Tabela V:
Exemplo Controlo Não-isquémico Controlo isquémico n9 =100% =100%
| 3 | 63 % | 31 |
| 6 | 50 % | 56 |
| 9 | 70 % | 36 |
| 18 | 54 % | 32 |
| 19 | 61 % | 34 |
III) Pressão sanguínea
>. $ ? e '
Conforme sugere o nível actual dos conhecimentos clínicos, os efeitos anti-isquêmicos das diidro-piridinas são frequentemente mascaradas por uma vasodilatação. Por isso, pretendia-se descobrir DHP (diidro-piridinas) sem acção sobre a pressão sanguínea (isto é, diferença entre a acção hemorreológica e acção hipotensiva de 10). A seguinte tabela mostra as doses com as quais se verifica uma redução da pressão sanguínea no caso de uma administração por via p.o. (ratazanas SH) ou i.v. (ratazanas Wistar anestesiadas).
Tabela VI:
Exemplo n2
p.o. (mg/kg)
i.v. (mg/kg)
| 3 | > | 30 | > | 10 |
| 6 | > | 30 | > | 10 |
| 9 | > | 30 | > | 10 |
| 18 | > | 30 | > | 10 |
| 19 | > 100 | > | io |
Mostra a tabela de que - em condições de comparação com o modelo experimental II - a diferença entre o efeito terapêutico e o efeito sobre a pressão sanguínea (i.v.) é de 100, pelo menos.
Os novos compostos podem ser trans formados, de maneira conhecida, nas fórmulas galênicas usuais,
tais como comprimidos, comprimidos revestidos (drageias), pílulas, grânulos, aerossoles, xaropes, emulsões, suspensões e soluções, utilizando solventes ou excipientes inertes, não-tóxicos, farmacêutieamente aceitáveis. Neste contexto, o composto terapêutieamente activo deveria estar presente numa concentração de cerca de 0,5 a 90%, em peso, com base na mistura total, isto ê, em quantidades que são suficientes para se atingir a gama posológica mencionada.
As fórmulas farmacêuticas podem ser preparadas, por exemplo, diluindo os compostos activos com solventes e/ou excipientes e, caso seja apropriado, utilizando ainda emulsivos e/ou dispersivos; no caso de se empregar a ãgua como diluente, ainda se podem utilizar solventes orgânicos como solventes auxiliares.
Realiza-se a administração de maneira usual, de preferência, por via oral ou parentérica, em especial por via perlingual ou intravenosa.
No caso de administração parentérica podem utilizar-se soluções dos compostos activos, contendo excipientes líquidos apropriados.
De uma maneira geral, verificou-se ser vantajoso - no caso da administração por via intravenosa aplicar quantidades de cerca de 0,001 a 1 mg/kg, de preferência, cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal, a fim de se conseguirem resultados satisfatórios: no caso de administração por via oral, a dosagem poderá variar entre cerca de 0,01 e 20 mg/kg de preferência entre 0,1 e 10 mg/kg de peso corporal.
Não obstante estas circunstâncias, poderá ser necessário afastar-se das quantidades referidas, o que depende, nomeadamente, do peso corporal ou do tipo de administração escolhida, da reacção individual relativamente ao medicamento, da natureza da sua fórmula galênica e do momento ou do intervalo em que se verifica a administração’- Assim, nalguns casos, poderá ser suficiente administrar uma quantidade menor do que aquela atrás preconizada, ao passo que noutros casos, poderá ser ultrapassado o limite superior. No caso de administração de quantidades maiores, poderá vir a ser conveniente repartir estas quantidades por várias doses individuais durante um dia.
Exemplos de preparações
Exemplo 1
1,2,6-trimeti1-4-(4-f1uorofen il)-1,4-diidro-piridino-3,5-dicarboxilato de dietilo
E
2,78 g (0,008 moles) de 2,6-dimetil-4-(4-fluorofeni1)-1,4-diidropiridino-3,5-dicarboxilato de
dietilo são dissolvidos em 25 ml ae 1,2-dimèto'xietano, juntando-se 0,30 g (0,01 mole) de hidreto de sódio, a 80%, e, decorridos 30 minutos, 1,43 g (0,01 mole) de iodeto de metilo. A mistura ê agitada, a temperatura ambiente, por um período de 3 horas, ê neutralizada pela adição de ácido clorídrico diluído e evaporado, num vãcuo. 0 resíduo ê purificado por meio de cromatografia, sobre sílica-gel (cloreto de metileno).
Rendimento: 1,85 g (63,9% da teoria).
Ponto de fusão: 90-92sC.
Exemplo 2
4-ç 3-fluorofen i1)-1,2,6-trímeti1-1,4-d iidro-pi ridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo
Uma mistura de 3,84 g (0,03 moles) de 3-fluorobenzaldeído, 7,04 g (0,06 moles) de acetoacetato de metilo e 2,07 g (0,03 moles) de acetoacetato de metilo e 2,07 g (0,03 moles) de hidrocloreto de metilamina, em 20 ml de piridi-29-
na, ê agitada, ao refluxo, durante 5 horas:Apõs a remoção da piridina, por destilação, a mistura é dividida entre ãgua e cio· reto de metileno, e a fase orgânica ê lavada com agua, seca sobre sulfato de sódio e ê evaporado. 0 resíduo é recristalizado a partir de metanol.
Ponto de fusão: 117-118SC.
Rendimento: 6,14 g (61,4% da teoria).
Exemplo 3
1,2, 6-trimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-diidro-piridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo
Uma mistura de 5,22 g (0,03 moles) de 4-trifluorometiIbenzaldeído, 7,04 g (0,06 moles) de acetoacetato de metilo e 2,07 g (0,03 moles) de hidrocloreto de metilamina, em 20 ml de piridina, ê agitada, ao refluxo, durante* um
período de 5 horas. Depois de remover a 'pTridina, por destilação, distribuiu a mistura entre ãgua e cloreto de metiieno, e lava-se a fase orgânica com ãgua, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se. 0 resíduo ê recristalizado a partir de mmeta nol.
Ponto de fusão: 154-1552C.
Rendimento: 7,88 g (68,5% da teoria).
Os exemplos apresentados nas tabelas 1 e 2 foram preparados em analogia com o processo de síntese do Exemplo 3.
w
-33EXEMPLO 11
4-(4-bromofeni 1)-1,2,6-1 rime ti l-1,4-diidro-piridino-3,5-dicarboxilato de dipropilo
Br
H7C3-O2 CX^X^CO2“C3H7
HnC/xN/XcH3
I ch3
Uma solução de 6,22 g (0,02 moles) de 2-(4-bromobenzilideno)-acetoacetato de propilo e 3,14 g (0,02 moles) de 3-metilaminocrotonato de propilo, em 25 ml de
2-butanol, é agitada, ao refluxo, durante 10 horas. Em seguida, a mistura ê concentrada, num vácuo, e o precipitado formado, a frio, ê separado, por filtração e sucção. Apõs recristalização a partir de propanol, obtêm-se 5,32 g (59,1½ da teoria) do composto em epígrafe, com ponto de fusão de 97-992C.
0s compostos reúnidos na tabela 3 podem ser preparados análogamente aos preparados segundo o processo do exemplo 11.
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EXEMPLO 32
1, 2,6-trimeti1-4-(4-trífluorometilfeni1)-1,4-di idro-piridino-3,5-dicarboxilato de dietilo
Juntam-se 0,55 ml (5 moles) de tetracloreto de titânio e, em seguida, 1 ml (10 mmoles) de piperidina, numa atmosfera de azoto, a 20 ml de tolueno, e a mistura obtida ê agitada durante 5 minutos. Após adição, gota a gota, de 2,9 g (20 mmoles) de 3-metilaminocrotonato de metilo, adicionam-se ainda 1,36 ml (10 mmoles) de 4-trifluorometilfeni1benzaldeído, e a mistura resultante é agitada, â temperatura ambiente, durante um período de 3 horas. Para a elaboração juntam-se 100 ml de ácido clorídrico a 5% e a fase orgânica ê diluída com acetato de etilo; a solução de acetato de etilo é lavada, successivamente, com ácido clorídrico, a 5%, e com uma solução de bicarbonato de sódio. Após a secagem da solução de acetato de etilo sobre sulfato de sódio, evaporação e agitação do resíduo em n-heptano, obtêm-se 1,7 g (41,4% da teoria) do composto em epígrafe.
37Ponto de fusão: 98QC.
EXEMPLO 33
1-Ciclopropil-2,6-dimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-di idro-piridino-3,5-dicarboxilato de metiletilo
Juntam-se 3,6 g (0,039 moles) de hidrocloreto de ciclopropilamina a uma solução de 3,9 g (0,03 moles) de acetoaeetato de etilo e 8,16 g (0,03 moles) de 2-(4-trifluorometilbenzilideno)-acetoacetato de metilo, em 50 ml de piridina, e a mistura obtida ê aquecida, ao refluxo, durante um período de 5 horas. 0 produto da reacção é concentrado, num vácuo, o resíduo ê dissolvido em cloreto de metileno e água, separa-se a fase aquosa e seca-se a solução de cloreto de metileno sobre sulfato de sódio e evapora-se a solução. 0 resíduo é purificado mediante cromatografia sobre uma coluna de silica gel, utilizando cloreto de metiieno como eluente. Após a. disso lução e cristalização do produto a partir de n-heptano, obtêm-se 2,2 g (17,3% da teoria) do composto em epígrafe.
Os compostos apresentados na tabe la 4 podem ser preparados em analogia com o processo adoptado nos exemplos 32 e 33.
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES:1â. - Processo para a preparação de medicamentos destinados a melhorarem a circulação sanguínea, em especial para o controlo de distúrbios isquêmicos, agudos e crónicos caracterizado por se, incluir nos referidos medicamentos 1,4-di-hidro-piridinas N-alquiladas de fórmula geral (I), que não interferem com a pressão sanguínea:em queR representa hidrogénio, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, halogénio ou metilo,R representa hidrogénio, halogénio, nitro, hidróxi, trifluorometilo ou metilo,R representa hidrogénio ou ciano, ou4 5R e R são idênticos ou diferentes e representam alquilo linear ou ramificado contendo um. número mãximo de 8 átomos de carbono, que estã eventualmente substituído por alcoxi com um número máximo de 4 átomos de carbono,R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número mãximo de 10 átomos de carbono, ou representa cicloalquilo contendo 3 a 7 átomos de carbono;juntamente com excipientes ou solventes, inertes, não tóxicos, farmacêuticamente aceitáveis em que o referido composto se encontra presente numa concentração de cerca de 0,5 atê 90% em peso, o que possibilita que, por administração a um paciente, de preferência oralmente ou parentêricamente, se atinjam gamas de dosagem de cerca de 0,001 a 1 mg por quilograma de peso corporal no caso da via parentêrica, e de cerca de 0,01 a 20 mg por quilograma no caso da via parentêrica.
- 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se empregarem di-hidro-piridinas de fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, e em queR representa hidrogénio, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, flúor, cloro, bromo ou metilo,R representa hidrogénio, flúor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, trifluorometilo ou metilo,R representa hidrogénio ou ciano, ou2 3R e R , em conjunto, formam um anel benzo condensado,4 5R e R são idênticos ou diferentes e representam alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 6 ãtomos de carbono, e que está eventualmente substituído por metoxi cR representa alquilo de eadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 8 átomos de carbono, ou ciclopropilo.
- 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, em que R^ representa flúor, bromo ou CFg.2 3R e R , em cada caso, significam hidrogénio, eΛ C £R , R e R têm os mesmos significados mencionados na reivindicação 1, de modo a obterem-se medicamentos destinados ao tratamento da claudicação intermitente, do enfarte do mioeárdio, enfarte cerebral e lesões decorrentes de reperfusão.
- 4ã. - Processo para ésteres de ácidos 1,4-di-hidropi.ridinoearboxí 1 icos N-substituídos escolhidos de entre o grupo formado por1.2.6- trimeti1-4-(1-naftil)-1,4-di-hidro-piridino-3,5-dicarboxi lato de dibutilo,1.2.6- trimeti1-4-(4-fluorofeni1)-1,4-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dietilo,1 ,2,6-trimeti1-4-(2-cianofeni1)-1, 4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dipropilo,1.2.6- trimetil-4-(4.-nitrofenil )-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dibutilo,1.2.6- trimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo,1 ,2, 6-tr imet il.-4-( 4-trifluorometi lfeni 1) -1 ,4-di-hidropiridino3,5-dicarboxilato de metilpropilo,1.2.6- trimeti1-4-(4-trifluorometilfeni i)-1,4-di-hidropiridino3,5-dicarboxilato de metil-isopropilo,1.2.6- trimeti 1-4-(4-trifluorometi lfeni1 )-1,4-di-hiúro-piriclino3,5-dicarboxilato de metil-1,2-dimetilpropiIo,1.2.6- trimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-di-hidro-piridino3,5-dicarboxilato de meti 1-(2-metoxieti lo),1.2.6- trimeti1-4-(3-fluorofenil)-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicar boxilato de dimetilo,1.2.6- trimeti1-4-(3-metilfeni1)-1,4-di-hidro-piridino-3,5-dicarboxilato de dipropilo,1.2.6- trimeti1-4-(4-bromofeni1)-1,4-hi-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo,1.2.6- trimeti1-4-(4-bromofeni1)-1,4-di-h idropi ridino-3,5-dicarboxilato de dipropilo,1.2.6- trimeti1-4-(4-bromofeni1)-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dibutilo,1.2.6- trimeti 1-4-(4-cianofeni 1)-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dipropilo,1-eielopropi1-2,6-dimeti1-4-(3-trifluorometilfeni1)-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dietilo,1-eti1-2,6-dimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-di-hidropi ri dino-3,5-dicarboxi1 ato de dimetilo,1-eielopropi1-2,6-dimeti1-4-(4-trifluorometilfenil)-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo,1-c icloprop i1-2,6-dimeti1-4-(4-trifluorometilfen il)-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dietilo,1.2.6- trimetil-4-(4-bromofen i1)-1,4-di-hidropiridino-3,5-dícarboxilato de diisopropilo,1.2.6- trimeti 1-4-( 4-meti 1-3-nitrof eni 1) -1,4-di-h idropi ri cl ino 3,5-dicarboxilato de dimetilo,1.2.6- trimeti1-4-(4-metLI-3-nitrofeni1)-1,4-di-hidropíridino3.5- dicarboxilato de dipropilo,1.2.6- trimeti1-4-(4-met i1-3-nitrofeni1)-1,4-di-hidropiridino3.5- dicarboxilatode dibutílo,1.2.6- trimetil-4-(4-meti1-3-nitrofeni1)-1,4-di-hidropiridino3.5- dicarboxilato de dietilo,1.2.6- trimeti1-4-(3-eloro-4-nitrofeni1)-1,4-di-hidropiridino3.5- dicarboxilato de dietilo,1.2.6- trimeti1-4-(4-cloro-3-trifluorometilfeni1)-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo,1.2.6- trimeti1-4-(3-hidroxi-4-nitrofeni1)-1,4-di-hidropiridino3.5- dicarboxílato de dimetilo,1-eielopropi1-2,6-dimeti1-4-(4-trifluorometilfeni 1)-1 ,4-dí-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo,1-e icloprop i1-2,6-d imeti1-4-(4-trifluorometilfeni 1)-1 , 4-di-hidropiridino-3,5-dícarboxilato de dietilo,1.2.6- trimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-di-hidropiridino-3,5-diearboxilato de isopropil-(2-metoxietilo),1,2,6-trimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dietilo,1-eiclopropi1-2,6-dimet11-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de metiletilo,1-eielopropi1-2,6-dimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de propil-(2-metoxietilo),1-eiclopropi1-2,6-dimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de isopropil-(2-metoxietilo),1-eiclopropi1-2,6-dimeti1-4-(4-fluorofeni1)-1,4-di-hidropirídino-3,5-dicarboxilato de dietilo,1-eiclopropiI-2,6-dimeti 1-4-(4-fluorofeni1)-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo,1-eiclopropi1-2,6-dimeti1-4-(4-trifluorofeni1)-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de propilbutilo,-491-ciciopropi1-2,6-dimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de butilmetilo,1-cielopropi1-2,6-dimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de etilpropilo,1-ciciopropi1-2,6-dimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de butiletilo,1-ciciopropi1-2,6-dimeti1-4-(4-trifluorometilfeni1)-1,4-dí-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de eti1isopropilo, caracterizado por:ΖΆ7 ou se fazerem reagir compostos de benzilideno de fórmula (II)R1 'CH (II)II /c\ h3c-co co2r4’ em que1 1 2' 31 41 1R , R , R e R têm o significado, atrãs referido, de R ,2 3 4R , R e R , e, adieionaimente, abrangem a extensão do signifi cado respectivo dos novos compostos enumerados atrás, primeiro com ésteres do ácido beta-aminocrotõnico de fórmula geral (III) em que
- 51 5R tem o significado atrás referido de R e, adicionalmente, incluir o âmbito de significados dos novos compostos atrás indicados, em solventes inertes, e, num último passo do processo, se proceder à alquilação da função NH de maneira usual, ou se fazerem reagir directamente os compostos de fórmula geral (II), caso se desejar, na presença de ácidos de Lewis, tal como tetracloreto de titânio, eom compostos de fórmula geral (Illa) h3c-c=ch-co2r5' (Illa) ' fi1 NHR° em que 5'R tem o significado atrás referido,Cl cR tem o significado atrás referido de R e, adicionalmente, inclui o âmbito de significados dos novos compostos atrás indicados , ou /Bj se fazerem reagir aldeídos de fórmula geral (IV) (IV)CHO em que1 1 21 31R , R e R têm o signif icados indicados no processo [KJ, primeiro com ésteres de ácidos beta-cetacarboxí1icos de fórmu las gerais (V) e (Va)R5'-O2C-CH2 CO (V) ou h2c-co2-rCO4' (Va) h3cCHr em que 41 5 1R e R têm os significados indicados no processo [Kj e, em seguida, se fazerem reagir ou directamente com amidas ou com os corres pondentes hidrocloretos de amina de formula geral (VI) fi 1H2N-R° (VI)-52ir · * ϋ, em que 6 1R tem o significado atrás indicado no processo /A?ou se proceder primeiro ao fecho do anel com amoníaco em solventes orgânicos e, caso seja apropriado, em solventes inertes, de acordo com um processo habitual e, num último passo do processo, se proceder à sua alquilação peio processo atrás referido, e, no caso dos ésteres enantiomêricamente puros, se prepararem primeiro os ácidos, carboxílicos enantiomérieamente puros, os quais são esterifiçados com os alcóis apropriados mediante um processo usual, e caso se desejar, com o auxílio de um derivado de um ácido reactivo.5â. - Processo para a preparação de medicamentos, caracterizado por se transformar pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 4 numa apropriada forma de administração e, caso seja conveniente, utilizando os habituais produtos auxiliares e excipientes.
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