NO874765L

NO874765L - Anticholinforbindelser, farmastiske blandinger og behand lingsmetode.

Info

Publication number: NO874765L
Application number: NO874765A
Authority: NO
Inventors: Richard H Hammer; Nicholas S Boder
Original assignee: Univ Florida
Priority date: 1986-03-17
Filing date: 1987-11-16
Publication date: 1988-01-14
Also published as: CA1328106C; ZA871948B; JP2672311B2; FI87213B; ATE86622T1; DE3784531D1; FI874937A0; NZ219653A; IE870698L; EP0238982B1; FI874937A7; DK567887D0; AU595307B2; IE60645B1; KR880701230A; WO1987005603A1; AU7203187A; DK170560B1; ES2044851T3; DK567887A

Description

Foreliggende oppfinnelse er en fortsettelse av U.S. patent-søknad nr. 839.941 innsendt 17. mars 1986.

Foreliggende oppfinnelse angår visse nye anticholin og mydriatiske forbindelser så vel som farmasøytiske preparater som inneholder disse, samt fremgangsmåter for behandling av dyr og mennesker med nevnte forbindelser.

Kommersielt tilgjengelige anticholinmedikamenter såsom atropin og skopolamin og deres syntetiske analoger har det til felles at de alle har et visst antall uønskede bivirkninger. Hos eldre pasienter observeres ofte affekt, opphisselse og døsighet selv ved små doser. Man har også kunne observere farlige sentrale nervefremkalte psykotiske reaksjoner og adferdsforstyr-relser hos barn etter topikal okulær tilførsel. Behandling av øye kan også indusere lokale bivirkninger såsom forbigående svie, allergiskeøyelokksreaksjoner, follikulær conjunktivitt, ødem og fotofobi. Se Toxicology of Commercial Products, R.E. Gosselin et al, redaktører (Williams & Wilkins, Balt., 4. utgave, 1976) Sec. III, side 43-46.

De mydriatiske forbindelser er en viktig gruppe som anvendes til å utvide pupillen. Det kreves mydriasis under øyeundersøkel-ser for å muliggjøre en mer fullstendig undersøkelse av fundus, den glassaktige del av linsen og de mer perifere deler og til forskjellige kirurgiske fremgangsmåter, f.eks. av den type som er angitt av Freeman et al, American Intra-Ocular Society Journal 7:172-173 (1981) (f.eks. vitrektomy, linseuttrekning og intraoku-lær linseimplantasjon). Kommersielt tilgjengelige mydriatiske medikamenter såsom atropin, skopolamin, homatropin og deres syntetiske analoger har alle flere ulemper. Det kan f.eks. nevnes at mydriasis som er indusert av disse midler forårsaker sløret syn og er av relativt lang varighet, d.v.s. flere timer, og det er praktisk talt nødvendig å immobilisere pasienten etterøyeundersøkelsen inntil mydriasis avtar og pasienten kan gjen-oppta normale aktiviteter. Anvendelse i øyet av disse midler kan også fremkalle lokale bivirkninger såsom forbigående svie, allergiske øyelokksreaksjoner, follikulær conjunktivitt, ødem og fotofobi. Jevnfør R.E. Gosselin et al som angitt ovenfor.

Det er et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveie-bringe nye anticholinforbindelser som har anticholinegenskaper og som fremkaller mydriasis så vel som farmasøytiske preparater og fremgangsmåter for behandling når man anvender disse forbindelser, som er mer virksomme og mindre giftige enn de som hittil har vært tilgjengelige.

De forannevnte og andre hensikter oppnås ved den foreliggende oppfinnelse som tilveiebringer visse nye forbindelser med følgende formel:

Hvori: R<1>er forestringsresten av en farmasøytisk akseptabel ikke-giftig, substituert eller usubstituert likekjedet, cyklisk eller forgrenet alkohol (R<1->0H) med fra 1 til 8 karbonatomer, slik at estergruppen, COOR<1>er metabolisk hydrolyserbar til den frie alkoholen (Ri<->OH) og en ikke-toksisk metabolitt av nevnte forbindelse etter tilførsel til mennekser eller dyr, idet R<1>fortrinnsvis er en substituert eller usubstituert alkyl- eller cykloalkylgruppe med fra 1 til 8 karbonatomer; R<2>er en substituert eller usubstituert aryl-, cykloalkyl-eller alkylgruppe med fra 1 til 8 karbonatomer; R<3>er H eller R2 ; n er et heltall fra 0 til 4; hvor R<8>er H eller rett eller forarenet alkvlkiede med fra 1 til 5 karbonatomer;

hvor R<9>og R<10>som kan være like

eller forskjellige, og kan være H eller lavere alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer; —h S — h- ; 0 — h- eller —(- NH —h ;

m er et heltall fra 0 til 4;

R<4>er

hvor R<3>og R<6>kan være like eller forskjellige, er alkylgrupper med fra 1 til 5 karbonatomer, orto-, meta-eller parasubstituert alkylpyridin, hvor Z er et heltall fra 0 til 3 eller

hvor R<5>, R<6>og R<7>som alle er like eller forskjellige, er alkyl, cykloalkyl, aryl eller aralkyl med fra 1 til 10 karboantomer, slik at det tilveiebringes et ikke-giftig kvaternært nitrogensalt, og X- er et farmasøytisk akseptabelt anion, fortrinnsvis et halogenid, sulfat, alkylsulfat eller alkylsulfonat, hvor substituentene gjør forbindelsen ikke-toksisk og hvor forbindelsen har anticholinegenskaper og/eller mydriatiske egenskaper.

Oppfinnelsen tilveiebringer dessuten farmasøytiske preparater i enhetsdoseringsform som inneholder en anticholin eller mydriatisk virksom mengde av en forbindelse med ovennevnte formel og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel.

Videre tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av trengende dyr eller mennesker med en anticholin eller mydriatisk virksom mengde av en forbindelse med ovennevnte formel.

Den foreliggende oppfinnelse baserer seg på den oppdagelse at visse estere av inaktive polare sure metabolitter av atropin, skopolamin og andre forbindelser, så vel som deres syntetiske analoger, er aktive anticholinforbindelser som er vesentlig mindre giftige enn de frie opphavsalkoholer. Flere av forbindelsene har vist seg å være virksomme mydriatiske midler som induserer mydriasis med langt kortere varighet enn de frie opphavsalkoholer.

De frie syrer kan f.eks. ha følgende strukturformler:

og er da anticholinuvirksomme metabolitter av hhv. atropin og skopolamin. Visse estere av disse syrer har imidlertid anticholin og mydriatiske egenskaper som svarer til atropin og skopolamin, men er langt mindre giftige. Estrene hydrolyseres metabolisk til forannevnte uvirksomme sure metabolitter (II) og (III) og ugiftige alkoholer når de gis til dyr eller mennesker.

R<1>i ovennevnte formel (I) er forestringsresten av en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk alkohol R<1>OH slik at estergruppen -COOR<1>er metabolisk hydrolyserbar til den frie alkoholen og den inaktive sure metabolitten -COOH. Ri er fortrinnsvis en substituert eller usbustituert lavere alkylgruppe eller en substituert eller usubstituert cykloalkylgruppe med fra 1 til 8 karbonatomer. R<1>er mest foretrukket en lavere alkylgruppe, f.eks. metyl, etyl, propyl, etc..

R<2>kan være en substituert eller usubstituert aryl, aralkyl, cykloalkyl eller alkylgruppe med fra 1 til 8 karbonatomer. Med begrepene "aryl" og "aralkyl" forstås hydrokarbylgrupper, f.eks. de som er sammensatt av karbon og hydrogenatomer.

Substituentene på de forskjellige grupper slik disse er definert ovenfor, kan være av en slik type at de gjør forbindelsen ikke-toksisk og som ikke påvirker forbindelsenes anticholin eller mydriatiske egenskaper.

De kvaternære ammoniumderivater er de foretrukne anticholin og mydriatiske forbindelser ved at de har langt høyere anticho-linaktivitet enn de ikke-derivatiserte forbindelser. De kvaternære substituenter kan være enhver ikke-toksisk gruppe, og er fortrinnsvis enhver lavere alkylgruppe, mest foretrukket metyl, og X kan være ethvert farmasøytisk akseptabelt anion, fortrinnsvis halogen, sulfat, alkylsulfat eller alkylsulfonat.

For illustrerende formål vil forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse bli betegnet som "soft drug" analoger eller derivater av de tilsvarende aktive alkoholer.

Soft drug mydriatiske midler ifølge foreliggende oppfinnelse er illustrert i den følgende tabell A som eksemplifiserer flere typer medisiner basert på ovennevnte formel I.

Estrene fremstilles i to trinn til de tertiære forbindelser, og i tre trinn til de kvaternære forbindelser fra fenylmalonsyre.

Det følgende reaksjonsskjerna illustrerer denne fremgangsmåten :

Soft drug anticholinmidler ifølge foreliggende oppfinnelse er illustrert i den følgende tabell B som eksemplifiserer flere typer forbindelser basert på ovennevnte strukturformel I.

Omsetningshastighetene for den metaboliske hydrolyse av de aktive estere, kan reguleres ved å velge en passende forestrende alkohol.

Oppfinnelsen er illustrert av de følgende ikke-begrensende eksempler.

EKSEMPEL 1

Metylhydroqenfenylmalonat

En blanding av fenylmalonsyre (3,6 g, 0,02 mol) bortri-fluorideterat (2,4 ml, 0,02 mol) og 0,8 ml vannfri metanol (0,02 mol) ble kokt under tilbakeløp og rørt i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert, og 20 ml vann ble tilsatt.

Den utfelte olje ble ekstrahert med CHCI3(30x3). De samlede ekstrakter ble vasket med vann og tørket over vannfritt MgS04og fordampet under redusert trykk. Den fremstilte oljeaktige væsken hadde et nmr-spektrum som er i overensstemmelse med dens struktur.

Rf for syren = 0,52 utbytte = 57%

Rf for esteren = 0,72

Fremstilling av metylfenylmalonylklorid

Den ovennevnte oljeaktige væsken ble tilsatt 5 ml tionylklorid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et oljebad i en time under vannfrie betingelser. Overskuddet av tionylklorid ble fjernet ved å tilsette og deretter i vakuum avdestillere 10 ml vannfri benzen. Produktet var oljeaktig og ble umiddelbart omsatt med tropinbase.

Forestrinq av metylfenylmalonylklorid

Godt tørket tropin (1,4 g, 0,01 mol) ble tilsatt nylig fremstilt metylhydrogenfenylmalonylklorid. Blandingen ble holdt i 5 timer på 100°C under røring under vannfrie betingelser. Blandingen ble brun og det utvikles gass. Etter avkjøling til romtemperatur og filtrering, ble blandingen behandlet med 10 ml vann. Den klare oppløsning ble justert til pH 9 med mettet Na2CO3-oppløsning, så ekstrahert med etyleter og tørket over vannfritt MgSCU . Eteroppløsningen ble filtrert og destillert under redusert trykk, noe som ga et oljeaktig produkt.

EKSEMPEL 2

Fremstilling av etyl ( ±)- a-( karboksy)- 8- metyl- 8- azabicyklo-[ 3. 2. 1] okt- 3- yl- benzenacetat

a) Fremstilling av etylhydrogenfenylmalonat (1): Fenylmalonsyre (13,5 g, 0,07 mol) i tørr eter (40 ml) ble

behandlet med tionylklorid (8,92 g, 5,4 ml, 0,07 mol) og én dråpe N,N-dimetylformamid. Blandingen ble holdt ved 40-50°C i 3 timer. Den klare oppløsningen ble fordampet under redusert trykk for å fjerne rester av tionylklorid. Den oljeaktige resten ble igjen oppløst i tørr eter (40 ml) og oppløsningen behandlet med etylalkohol (0,075 mol, 4,1 cc) og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur og vasket med vann. Det organiske laget ble ekstrahert med mettet oppløsning av natriumbikarbonat inntil det var alkalisk. De samlede ekstrakter ble vasket med eter,

og det vandige lag surgjort med 5N HC1 til pHl. Den utfelte oljen ble ekstrahert med CH2CI2(3x50). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (4x50) og tørket over vannfritt MgSCU . Det oljeaktige produktet krystalliserte ved henstand.

Utbytte: - 7,2 g (49,4%)

M.p.: 78-79°C (som angitt).

b) Fremstilling av etylfenylmalonylklorid

Etylhydrogenfenylmalonat (2,08 g, 0,01 mol) ble blandet med 5 ml tionylklorid og holdt på 70° C i én time under vannfrie betingelser. Den fremstilte væsken ble fordampet under redusert trykk. 10 ml vannfri benzen ble tilsatt resten, og omdestillert for å fjerne eventuell gjenværende tionylklorid.

c) Forestring av etylfenylmalonylklorid og tropin

Det ovenfor beskrevne fremstilte syrekloridet (0,01 mol) ble

oppløst i 10 ml tørr benzen og i løpet av en halv time under røring dråpevis tilsatt en oppløsning av tørr tropin (2,8 g, 0,02 mol) i tørr benzen. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer og filtrert. Filtratet ble vasket med vann inntil

nøytralitet. Det organiske laget ble tørket over vannfritt MgS04og oppløsningsmidlet fordampet. Den fremstilte oljen ble omdannet til oksalatsaltet ved å tilsette en eteroppløsning av oksalsyre til en oppløsning av basen i eter. Ved å skrape blandingen fikk man et fast hvitt produkt. Ved avkjøling i dypfryser ble så produktet vasket med kald eter og tørket i 24 timer over CaCl2 , og man fikk et krystallinsk produkt som var 78% omdannelse til oksalat.

Omkrystallisering ble utført fra metanol-eter-blanding.

Rf for den frie base = 0,4

Utbytte av den frie base = 75%

Utbytte av oksalatet = 78%

Smp. 135-137°C.

Analyse for Ci 9H2sCmN. (COOH)2

<1>HNMR (CDCI3 ) = 6 7,31 (s, 5H, Ce He 5.13-4,88 (s, 1H, C3tropin)

Ce H5

4,53 (s, 1H, CH ), 4,19 (q, 2H, J = 7Hz, -COOCH2CH3)

COOR

3,29-2,9 (br.s, 1H, Ci + Cs tropin), 2,83-1,6 [m, 11H, N-CH3(s, 2,25)+, bicyklisk envelop av tropin.

Ifølge de mikroanalytiske data og de oppnådde NMR-spektra, har den fremstilte forbindelsen følgende struktur:

EKSEMPEL 3

Syntese av metyl ( ±)- a-( karboksy)- 8- azabicyklo-[ 3. 2. 1] okt- 3- yl-benzenacetat

a) Syntese av metylhydroqenfenylmalonat ( ny fremgangsmåte)

Fenylmalonsyre (13,5 g, 0,07 mol) i 40 ml tørr eter ble

behandlet med tionylklorid (8,92 g, 5,4 ml, 0,071 mol) og én dråpe N,N-dimetylformamid. Blandingen ble holdt på 40-50°C i 3 timer. Den klare oppløsning ble fordampet under redusert trykk for å fjerne gjenværende tionylklorid. Den oljeaktige resten ble gjenoppløst i 40 ml tørr eter, og oppløsningen ble behandlet med metylalkohol (0,075 mol, 3 ml) og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og vasket med vann. Det organiske laget ble ekstrahert med en mettet oppløsning av natriumbikarbonat inntil det ble alkalisk. De samlede ekstrakter ble vasket med eter, og det vandige laget surgjort med 5N HC1 til pHl. Den utfelte oljen ble ekstrahert med CHzCI2(3x50 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (4x50 ml) og tørket over vannfritt MgSCu . Det oljeaktige produktet krystalliserte seg ved henstand.

Utbytte - 6 g (41,2%)

Smp. - 86-88°C som angitt.

b) Syntese av metylfenylmalonylklorid

Den foran nevnte fremstilte ester (2,94 g, 0,01 mol) ble

blandet med 5 ml tionylklorid og holdt på 70°C i én time under vannfrie betingelser. Den fremstilte væsken ble fordampet under redusert trykk. 10 ml vannfri benzen ble tilsatt resten og gjendestillert igjen for å fjerne eventuell gjenværende tionylklorid .

c) Forestring av metylfenylmalonylklorid og tropin

Det tidligere fremstilte syrekloridet ble oppløste i 10 ml

tørr benzen og dråpevis under røring i løpet av en halv time tilsatt en oppløsning av tørr tropin (2,8 g, 0,02 mol) i tørr benzen. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer og filtrert. Filtratet ble vasket med vann inntil nøytral reaksjon. Det organiske laget ble tørket over vannfritt MgS04

og oppløsningsmidlet ble fordampet. Den fremstilte oljeaktige basen ble renset ved omdannelse til oksalatsa.ltet ved å tilsette en eteroppløsning av oksalsyre til en oppløsning av basen i eter. Ved å skrape blandingen og plassere den i et kjøleskap over natten, fikk man utskilt et hvitt fast produkt. Rask filtrering og tørking i et vakuumkammer over vannfritt CaCl2ble så utført.

Omkrystallisering fra metanol-eterblanding ga et hvitt krystallinsk produkt.

Rf på den frie basen = 0,41

Utbytte av den frie basen = 1 g (64,5%)

Utbytte av oksalatet = 1,5 g (35,7%)

Smp. - 89,91°C

Analyse for Ci 8 H2 3 Cm N. (COOH) 2 .H2 0:

1 HNMR (CDCla): 5 7,33 (s, 5H, C6 Hs ) , 5,2-4,8 (br. s, 1H, C3

Ce H5

tropin), 4,6 (s, 1H, CH ), 3,4 (s, 3H -OCH3), 3,29-2,9

<s>C00R

(s, 2H, Ci + Cs tropin), 2,23-1,4 [(m 11H, bicyklisk envelop + NCH3(s, 223)].

Ifølge de mikroanalytiske data og de oppnådde NMR-spektra, hadde forbindelsen følgende struktur:

EKSEMPEL 4

Syntese av isopropyl ( ±)- a-( karboksy)- 8- azabicyklo[ 3. 2. 1] okt- 3-yl- benzenacetat

a) Syntese av isopropylhydrogenfenylmalonat

Fenylmalonsyre (13,5 g, 0,07 mol) i 40 ml tørr eter ble

behandlet med tionylklorid (8,92 g, 5,4 ml, 0,07 mol) og én dråpe N,N-dimetylformamid. Blandingen ble holdt på 40-50°C i 3

timer. Den klare oppløsning ble fordampet under redusert trykk for å fjerne gjenværende tionylklorid. Den oljeaktige resten ble gjenoppløst i 40 ml tørr eter, og oppløsningen behandlet med isopropylalkohol (0,075 mol, 5,76 ml) og kokt under tilbakeløp i 2 timer og opparbeidet som angitt tidligere, noe som ga tittelforbindelsen.

Utbytte = 60% (som angitt)

Smp. - 64-66°C (som angitt).

b) Syntese av isopropylfenylmalonylklorid

Den tidligere fremstilte monoesteren (2,22 g, 0,01 mol) ble

blandet med 5 ml tionylklorid og holdt på 70°C én time under vannfrie betingelser. Den fremstilte væsken ble fordampet under redusert trykk. 10 ml vannfri benzen ble tilsatt, og blandingen ble gjendestillert.

c) Forestring av isopropylfenylmalonylklorid og tropin

Det tidligere fremstilte syrekloridet ble oppløst i 10 ml

tørr benzen og dråpevis under røring i en halv time tilsatt en oppløsning av tørr tropin (2,8 g, 0,02 mol) i tørr benzen. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer og filtrert. Filtratet ble vasket med vann inntil nøytral reaksjon. Det organiske laget ble tørket over vannfritt MgSCU og oppløsnings-midlet fordampet. Den fremstilte oljen ble renset ved dannelse av oksalatsalt. En eteroppløsning av oksalsyre ble tilsatt en eteroppløsning av basen. Ved å skrape blandingen og holde den i en dypfryser i 24 timer fikk man et hvitt fast produkt. Filtrering fulgt av tørking i et vakuumkammer over CaCl2ble utført.

Omkrystallisering fra metanol-eter ga et hvitt krystallinsk produkt.

Rf på basen - 0,3

Utbytte av basen - 2,5 g (72,4%)

Utbytte av oksalatet - 3 g (68,9%)

Smp. - 78-80°C

Analyse for C20H27O4N. (COOH) 2 .

<1>HNMR (CDCI3): 5 7,23 (s, 5H, Ce Hs ) , 5,2-4,8 (br. s, 1H, C3

, Ce H3

tropin), 4,46 (s, 1H, CH ), 3,1-2,91 (br. s, 2H, Ci + Cs

COOR

tropin), 2,3-1,44 [ (m, 11H, bicyklisk envelop) , + 2,2 (s, 3H,

CH3

-N-CH3), 1,23 (d, 6H, -CH ).

^CHa

Ifølge både mikroanalytiske data og NMR-spektra hadde den fremstilte forbindelsen følgende struktur:

EKSEMPEL 5

Syntese av cykloheksyl ( ±)- a-( karboksy)- 8- metyl- 8- azabicyklo-[ 3. 2. 1] okt- 3- yl- benzenacetat

a) Fremstilling av cykloheksylhydrogenfenylmalonat

Fenylmalonsyre (13,5 g, 0,07 mol) i 40 ml tørr eter ble

timer. Den klare oppløsning ble destillert under vakuum.

Oljen ble gjenoppløst i 40 ml tørr eter, og oppløsningen ble så behandlet med cykloheksylalkohol (0,075 mol, 7,9 cc) og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble opparbeidet som angitt tidligere, og ga et oljeaktig produkt som krystalliserte seg ved henstand.

Omkrystallisering ble utført fra benzen-petroleter (40-60°C) og ga et hvitt krystallinsk produkt.

Rf - 0,76

Smp. - 80-82° C

Utbytte - 12,5 g (64,14%).

Analyse for Ci 5 Hi e O4

<1>HNMR (CDCI3): 5 8,96 (s, 1H, -C00H), 7,3 (s, 5H, CeHs), 4,6 (s, 1H,

1,96-1,10 (br. s, 11H, C6Hi 1 ) .

Ved hjelp av de foran angitte data, hadde den syntetisert forbindelsen følgende struktur:

b) Syntese av cykloheksylfenylmalonylklorid

Cykloheksylesteren fremstilt som beskrevet ovenfor (2,6 g,

0,01 mol) ble blandet med 5 ml tionylklorid og holdt på 70°C i én time under vannfrie betingelser. Den fremstilte væsken ble fordampet under redusert trykk. 10 ml vannfri benzen ble tilsatt resten, og igjen gjendestillert for å fjerne rester av tionylklorid. Det oljeaktige produktet ble stivt ved henstand og ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensning.

c) Forestring av cykloheksylfenylmalonylklorid og tropin

Syrekloridet ble oppløst i 10 ml tørr benzen og dråpevis

under røring i løpet av en halv time tilsatt en oppløsning av tørr tropin (2,8 g, 0,02 mol) i tørr benzen. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer og filtrert. Filtratet ble vasket med vann til nøytral reaksjon. Det organiske laget ble tørket over vannfritt MgSCMog oppløsningsmidlet ble fordampet. Den fremstilte oljen ble omdannet til oksalatsalt ved å tilsette en eteroppløsning av oksalsyre til en oppløsning av basen i eter. Ved å skrape blandingen og avkjøle den i et kjøleskap, fikk man et hvitt fast produkt. Filtrering og tørking over CaCl2i et vakuumkammer ble så utført. Omkrystallisering fra metanol-eter ga et hvitt krystallinsk produkt.

Rf - 0,22

Utbytte av basen - 3 g 77%

Utbytte av oksalatet - 3,1 g 63%

Smp. - 160-162°C.

Analyse for C23H3iN04 .(COOH)2

<1>HNMR (CDCls): 5 7,33 (s, 5H, C6Hs), 4,61 (s, 1H,

3,2-2,9 (br s, 2H, Ci + Cs tropin); 2,23-1,06

[m, 21H, bicyklisk envelop + N-CH3(s, 2,23) + C6Hi i (br s,

1,66-1,06)].

Ifølge de mikroanalytiske data og de oppnådde NMR-spektere, hadde den fremstilte forbindelsen følgende struktur:

EKSEMPEL 6

Fremstilling av: Tropanylhydrogenfenylmalonat ( ±)- a-( karboksy)-8- metyl- 8- azabicyklo-[ 3. 2. 1] okt- 3- yl- benzeneddiksyre

Fenylmalonsyre (2,5 g, 0,014 mol) i 10 ml tørr eter ble behandlet med tionylklorid (1,78 g, 1,09 ml, 0,01 mol) og to dråper N,N-dimetylformamid. Blandingen ble så holdt på 50-60°C

i 2 timer. Eter og overskudd av tionylklorid ble fjernet og tre separate porsjoner av tørr benzen ble tilsatt og fjernet på samme måten. Resten (1,9 g, 0,01 mol) ble oppløst i 20 ml tørr benzen og dråpevis i løpet av en halv time tilsatt en rørt oppløsning av tørr tropin (2,82 g, 0,02 mol) i 10 ml tørr benzen. Blandingen ble rørt ved romtemepratur i 24 timer og filtrert. Filtratet ble vasket med vann til nøytral reaksjon, og det organiske laget ble tørket over vannfritt MgSCUog fordampet. Det oljeaktige produktet ble omdannet til det tilsvarende oksalatet ved tilsetning av en eteroppløsning av oksalsyre til oppløsningen av forbindelsen i eter. Man fikk et hvitt fast produkt ved skraping av eteroppløsningen og henstand i et kjøleskap over natten.

Det hvite faste stoff ble frafiltrert og vasket med eter og tørket til 0,7 g (23%). Rf (CHCla : MeOH 3:1)=0,23, smp. 112-115° C.

Analyse for C17H21O4N (COOH)20 , 5H2 O

<1>HNMR (CDCI3) 5 7,16 (s, 5H, Ce H9 ; 4,88 (s, 1H,

3,13-2,86 (br s, 2H Ci+C5tropin);

2,23-1,7 [m, 11H, bicyklisk envelop av tropin + N-CH3(s, 2,23)].

Ved hjelp av de ovennevnte data, kunne man fastslå at forbindelsen hadde følgende struktur:

EKSEMPEL 7

Fremstilling av: Cykloheksyl ( ±)- g-( karboksy)- 8- metyl- 8- azabicyklo-[ 3. 2. 1] okt- 3- yl benzenacetatmetjodid

En oppløsning av cykloheksyl (±)-g<->karboksymetyl-8-metyl-8-azabicyklo (3.2.1)okt-3-yl benzenacetat (3,85 g, 0,01 mol) og 10 ml metyljodid i 30 ml tørr benzen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer. Blandingen ble filtrert, og det faste stoff ble tørket og omkrystallisert fra metanol-eter, noe som ga et gulaktig hvitt fast produkt.

Rf - 0,35

Utbytte - (55,9%)

Smp. - 228-230°C.

Analyse for C2 4 H34INCm . 0 , 25 H2 0

<1>HNMR (DMSO-de) 5 7,3 3 (s, 5H, CeH5); 4,99 (s, 1H,

+ C3tropin); 3,1-1,4 [m, 24H, N* CH3 (s, 3,1) ;+ N<+>CH3(s, 3) + bicyklisk envelop + Ce Hi i (br s, 1,7-1,4)]. ;Ved hjelp av de ovennevnte data, kan man fastslå at den fremstilte forbindelsen hadde følgende struktur: ; EKSEMPEL 8;Fremstilling av: Etyl ( ±)- a-( karboksy)- 8- metyl- 8- azabicyklo[ 3. 2. 1] okt- 3- yl benzenacetatmetjodid ;En oppløsning av etyl (±)-a-(karboksy)-8-metyl-8-azabicyklo [3.2.1]okt-3-yl benzenacetat (3,31 g, 0,01 mol) og 10 ml metyljodid i 25 ml tørr benzen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer. Blandingen ble filtrert, og det faste stoff ble tørket og omkrystallisert fra en alkohol-eterblanding. ;Rf - 0,41 ;Smp. - 232-234°C (dek);Analyse for C2 0 H2 8 INCm; <1>HNMR (DMSO-de) 5 7,28 (s, 5H, CeH3; 4,96 (s, 1H, ; 4,13 (q, 2H, J = 7Hz, -OCH2CH3); 3,23-1,9 [m, 14H, ;bicyklisk envelop + N<+>CH3(s, 3,23) + 1,6 (t, 3H, J = 7Hz, ;-OCH2 CH3 ) .;Ved hjelp av de forannevnte data, kan det fastslås at forbindelsen har følgende struktur: ; EKSEMPEL 9;Fremstilling av: Metyl ( ±)- g-( karboksy)- 8- metyl- 8- azabicyklo[ 3. 2. 1] okt- 3- yl- benzenacetatdimetylsulfat ;En oppløsning av metyl (±)-g<->(karboksy)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl-benzenacetat i tørr etyleter og dimetylsulfat (2 x mol av esteren) ble rørt ved romtemperatur over natten. Det hvite faste stoff ble frafiltrert, tørket og omkrystallisert fra metanol-eter. ;Smp. - 138-140°C ;Analyse for C2 o H2 9 NOe S . 1/2 H2 0; <[>H NMR (DMSO-de ) 5 7,4 (s, Ce H5 ) ; 5,1 (s, 3,8 (s, -OCH3 ) ; 3,4 (s, CH3SCm ) ; 3,1 og 3 (s, ; 2,7-1,6 (m, bicyklisk ring). ;Ved hjelp av de foran nevnte data, kan det fastslås at forbindelsen har følgende struktur: ; EKSEMPEL 10;Fremstilling av: Etyl ( ±)- g-( karboksy)- 8- metyl- 8- azabicyklo[ 3. 2. 1] okt- 3- yl- benzenacetatdimetylsulfat ;En oppløsning av etyl (±)- a-(karboksy)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl-benzenacetat i tørr etyleter og dimetylsulfat (2 x mol av esteren) ble rørt ved romtemperatur over natten. Det hvite faste produkt ble frafiltrert, tørket og omkrystallisert fra metanol-eter. ;Smp. - 165-167°C ;Analyse for C21H31NOs S; <»>H NMR (DMSO-de ) . 5 7.4 (s, CeHs): 5,1 (s. 4,2 (q, -CH2CH3); 3,4 (s, CH3 SCm ) ; 3,1 ; 2,8-1,7 (m, bicyklisk ring); 1,2 (t, ;-CH2 -CH3 ) .;Ved hjelp av de foran gitte data, kan det fastslås at forbindelsen har følgende struktur: ; EKSEMPEL 11;Fremstilling av: Isopropyl ( ±)- g-( karboksy)- 8- metyl- 8- azabicyklo[ 3. 2. 1] okt- 3- yl- benzenacetatdimetylsulfat ;En oppløsning av isopropyl (±)- a-(karboksy)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl-benzenacetat i tørr etyleter og dimetylsulfat (2x mol av esteren) ble rørt ved romtemperatur over natten. Det hvite faste produkt ble filtrert, tørket og omkrystallisert fra metanol-eter. ;Smp. - 128-130°C ;Analyse for C2 2 H3 3 NOs S; 'H NMR (DMSO-d) 5 7,5 (s, CeHs); 5,1 (s, m, 3,4 (s, CH3S04); 3,2 og 3,1 (s, 2,8-1,7 (m, bicyklisk ring); 1,3 (t, ; Ved hjelp av de forannevnte data kan det fastslås at forbindelsen har følgende struktur: ; EKSEMPEL 12;Fremstilling av: Cykloheksyl ( ±)- a-( karboksy)- 8- metyl- 8- azabicyklo[ 3. 2. 1] okt- 3- yl- benzenacetatdimetylsulfat ;En oppløsning av cykloheksyl (±)-a-(karboksy)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl-benzenacetat i tørr etyleter og dimetylsulfat (2x mol av esteren) ble rørt ved romtemperatur over natten. Det hvite faste produkt ble frafiltrert, tørket og omkrystallisert fra metanol-eter. ;Smp. - 196-198°C ;Analyse for C2sH3 iN08S. 1/2 H2 0; 'H MNR (DMSO-de) 5 7,4 (s, CeH3); 5,1 (s, 3,8 (s, CH3SCm ) ; 3,1 og 3 (s, ; 2,8-1,4 (m, bicyklisk ;ring , Ce Hi 1 ) .;Ved hjelp av de foran nevnte data, kan det angis at forbindelsen har følgende struktur: ; EKSEMPEL 13;Kinetiske undersøkelser av de nye tropanylestere;En høytrykks væskekromatografimetode (HPLC) ble brukt for;å bestemme hydrolysehastigheten for de nylig fremstilte tropanylestere i en vandig bufret oppløsning ved pH 12,0 og i humant plasma. ;Den kromatografiske analyse ble utført i et system bestående av LCD/Milton Roy Consta Metric III utmålingspumpe og LCD UV III Monitor Detector som ble drevet ved 254 nm. En 30 cm x 3,9 mm (indre diameter) reversert fase ASI/U Bondpak C18-kolonne som ble holdt på romtemperatur ble brukt for analysen. Den mobile fasen bestod av 32% acetonitril i 0,01 molar kaliumdihydrogenfosfat, 0,004 molar 1-oktansulfonsyre, natrium i 0,1% eddiksyre med en gjennomstrømningshastighet på 2,3 ml/min.. ;Bestemmelse av de hydrolytiske hastighetskonstanter i vandig bufret oppløsning ved pH 12 ved 37° C ;Natriumhydroksyd og natriumdibasisk fosfat ble brukt for å fremstille bufferen ved pH 12. Den ioniske styrken ble holdt på 0,1 molar med natriumklorid. ;100 mikroliter av en nylig fremstilt oppløsning av forbindelsen i metanol ble tilsatt 10 ml bufferoppløsning, på forhånd ekvilibrert til 37° C i et vannbad og det hele ble blandet for at man fikk en begynnende konsentrasjon på 6 x IO-<3>mol. liter-<1>. Prøver på 100 ul ble injisert i kolonnen ved forskjellige ;tidsintervaller. Hastighetskonstantene, halv-liv og standardfeil ble beregnet, og resultatene er angitt i tabell 1. De følgende tilbakeholdstider ved en gjennomstrømningshastighet på 2,3 ml/min. ved at man brukte 32% acetonitril, er følgende: N.B. Forbindelse (1) hadde en tilbakeholdelsestid på 3,0 min. ;Forbindelse (2) hadde en tilbakeholdelsestid på 7,3 min. Forbindelse (3) hadde en tilbakeholdelsestid på 9,3 min. Forbindelse (5) hadde en tilbakeholdelsestid på 4,7 min. ;Forbindelse (7) hadde en tilbakeholdelsestid på 3,5 min. Ved en gjennomstrømningshastighet på 2,0 ml/min. hadde forbindelse 7 en tilbakeholdelsestid på 4,0 min.. En mobil fase på 40% acetonitril ble brukt for å skille forbindelsene 4 og 6 ved en gjennomstrømningshastighet på 2,0 ml/min.. ;Forbindelse (4) hadde en tilbakeholdelsestid på 8,0 min. Forbindelse (6) hadde en tilbakeholdelsestid på 6,6 min. ; De observerte hydrolytiske hastighetskonstanter av første orden (k), standardavvik (S.E.) og halv-liv (t 1/2) i 0,01 N natriumhydroksyd ved pH 12,0 ved 37°C Forbindelse (5) ; K ± S.E. (min-<1>) - 80,8 ± 0,75 x 10"<2>;t 1/2 (min) = 0,85 ;Kinetiske undersøkelser over hydrolysen av de nye tropiner i en vandig bufferoppløsning ved pH 12,0 og i humant plasma, ble utført ved å bruke HPLC-metoden. ;EKSEMPEL 14;Bestemmelse av de hydrolytiske hastighetskonstanter i vandig buffer ved pH 12, 0 ;Den forangitte fremgangsmåten ble tilpasset hydrolysen av forbindelsene 1, 2, 3 og 5 og ble brukt for bestemmelse av hydrolysehastigheten for forbindelsene 4, 6 og 7. I forbindelse med forbindelsene 4 og 6 var den mobile fasen 40% acetonitril, 0,01 molar KH2PCm , 0,04 molar 1-oktansulfonsyrenatriumsalt og 0,1% HAC ved en gjennomstrømningshastighet på 2 ml/min.. Forbindelsene 4 og 6 hadde en tilbakeholdelsestid på 8,0 og ;6,6 min. hhv. som vist i tabell 2. Forbindelse 7 hadde en tilbakeholdelsestid på 3,1 min. ved en gjennomstrømningshastighet på 2,3 ml/min. og 3,5 min. ved 2,0 ml/min.. ; ; De observerte pseudohydrolytiske hastighetskonstanter av første orden (K) hvor halveringstiden (t 1/2) i 0,01 molar natriumhydroksyd er målt ved pH 12 og 37°C ; a) Middel av tre forsøk.;b) Det kvaternære jodidsaltet av esteren 4.;EKSEMPEL 15;Bestemmelse av de enzymatiske hydrolytiske spaltningshastiqheter i humant plasma ved 37° C ;Nylig oppsamlet plasma ble brukt som inneholdt 80% plasma fortynnet med antikoagulerende citratfosfatdekstroseoppløsning, ;U.S.P.;Et volum på 100 pl av en nylig fremstilt oppløsning av forbindelsen i metanol ble tilsatt 10 ml plasma, på forhånd ekvilibrert til 37°C i et vannbad, og blandet slik at man fikk en begynnende konsentrasjon på 6 x IO-<3>mol. liter-<1>. En ml prøver av plasma ble tatt ut fra prøvemediet, blandet umiddelbart med 3 ml iskald acetonitril, sentrifugert og den overliggende væsken analysert med HPLC. De hydrolytiske hastighetskonstanter av første orden ble bestemt ved å følge forsvinningen av forbindelsen som en funksjon av tiden. Resultatene er angitt i tabell 3. ; EKSEMPEL 16;Bestemmelse av hydrolysehastigheten for den tertiære etylesteren ( 2) og dannelseshastigheten for dens degraderingsprodukt ( 7) i 0, 01 molar NaOH ved pH 12 og 37°C ;Den mobile fase som ble brukt for separasjon av forbindelse (2) og dens nedbrytningsprodukt, halvesteren (7), bestod av 32% MeCN, 0,01 molar KH2PCm , 0,004 molar 1-oktansulfonsyrenatriumsalt og 0,1% eddiksyre. Ved en gjennomstrømningshastighet på ;1,5 ml/min., har forbindelsene (2) og (7) en tilbakeholdelsestid på 9 min. og 4,6 min., hhv.. ;Fremgangsmåte;100 mikroliter av en nylig fremstilt oppløsning av forbindelse (2) i metanol ble tilsatt 10 ml bufret oppløsning (pH 12) på forhånd ekvilibrert til 37°C i et vannbad, noe som ga en begynnende konsentrasjon på 6 x 10_ 3 mol liter-1 . Prøver på 1 ml ble tatt ut ved passende tidsintervall og blandet med 3 ml acetonitril. 100 mikroliter av de oppsamlede prøvene ble injisert og man fulgte forsvinningen av (2) og dannelsen av (7) ved hjelp av HPLC. ;Resultatene er gitt i tabell 4.; ; EKSEMPEL 17;" ydrolysehastigheten for tropanyl hydrogenfenylmalonat ( 7) til den dibasiske syren ( fenylmalonsyre) i 0, 01 N natriumhydroksyd, pH 12 ved 37°C ;Man brukte den tidligere beskrevne fremgangsmåten for bestemmelse av hydrolysehastigheten for forbindelse (2) for å bestemme hydrolysehastigheten for forbindelse (7). ;Forsvinningen av forbindelse (7) ble fulgt ved hjelp av ;HPLC .;Konsentrasjonen av den dannede dibasiske syren ble bestemt ved HPLC. 15% acetonitril, 0,01 molar KH2PCm og 0,1% eddiksyre ble brukt som en mobil fase. Ved en gjennomstrømningshastighet på 2 ml/min., hadde produktet en tilbakeholdelsestid på 4 min.. ;De oppsamlede prøvene ble etter bestemmelse av forsvinnings-hastigheten for forbindelse (7), brukt for bestemmelse av dannelseshastigheten av hydrolyseproduktet (8). 100 mikroliter av prøven ble injisert, og dannelsen av produktet ble fulgt ved ;HPLC.;Resultatene er gitt i tabell 5.; ; EKSEMPEL 18;Bestemmelse av den enzymatiske hydrolsye av de nye estrene i rotteleverhomogenat ved 37° C ;Leverhomogenatet ble fremstilt ved hjelp av den følgende fremgangsmåten. To Sprague-Dawley-rotter ble drept og leverene tatt ut, veiet og homogenisert i en vevshomogenisator i 0,11 molar vandig fosfatbuffer, pH 7,4, slik at man fikk 20% lever-homogenat. Dette ble sentrifugert, og den overliggende væske ble brukt for prøven. 100 1 av en 0,6 molar oppløsning av esteren i metanol ble blandet med 10 ml av homogenatet, på forhånd ekvilibrert til 37°C i et vannbad, noe som ga en begynnende konsentrasjon på 6 x IO-<3>mol/liter-<1>. Prøver på 1,0 ml ble tatt ut ved jevne tidsintervaller fra mediet og umiddelbart tilsatt 3 ml iskald acetonitril, ristet kraftig og plassert i en fryser. Da alle prøvene var samlet, ble de sentrifugert og hver overliggende væske ble analysert ved HPLC. Resultatene er vist i tabell 6. ; EKSEMPEL 19;Farmasøytisk undersøkelse av de nye tropanylestrene ;Anticholinaktiviteten for alle de nye forbindelser ble undersøkt in vitro ved å undersøke den hemmende virkningen av molar KH2PCm , 0,004 molar 1-oktan-sulfonsyrenatriumsalt og ;0,1% HAC.;b) Det er 2 - metojodid.;c) Det er 4 - metojodid.;EKSEMPEL 19;Farmasøytisk undersøkelse av de nye tropanylestrene ;Anticholinaktiviteten for alle de nye forbindelser ble undersøkt in vitro ved å undersøke den hemmende virkningen av forbindelsene på karbakol-induserte spasmer på striper av ileum fra nylig drepte marsvin. Den terminale ileum fra marsvin (200-500 g) ble skåret i 2-3 cm brede striper og suspendert i nylig fremstilt Tyrodes oppløsning i et 40 ml organbad. Oppløsningen ble gjennomluftet med 95% oksygen og 5% karbondioksyd ved 37°C. En belastning på 1 g ble påsatt vevet og de samlede reaksjonskur-ver ble opptegnet med karbakol inntil man fikk konstante reaksjoner. En konsentrasjon av antagonisten ble så tilsatt badet og etter 10 sekunder fikk man nye konsentrasjonsreaksjonskurver i forhold til karbakol. Denne fremgangsmåten ble gjentatt ved å brukeøkende konsentrasjoner av antagonisten. EC50ble beregnet for karbakol alene og for karbakol i nærvær av forskjellige antagonistkonsentrasjoner. PA2-verdi for hver prøvede forbindelse er angitt i tabell 7. Atropin ble brukt som standard for sammenligning. PA2-verdien ble beregnet på følgende måte: ; A = ECs0eller karbakol i nærvær av antagonisten a = EC50for karbakol alene før tilsetning av antagonist ; EKSEMPEL 20;Syntese av isopropyl ( ±)- a-( karboksy)- 8- metyl- 8-azabicyklo [ 3. 2. 1] okt- 3- yl- benzenacetatmet, iodid ; ; En oppløsning av 2,07 g (0,006 mol) av isopropyl (±)-a-(karboksy)-8-metyl-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-3-l-benzenacetat i 20 ml tørr benzen ble tilsatt 6 ml metyljodid og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer. Et gulaktig hvitt faststoff ble filtrert, tørket og krystallisert fra en blanding av etanol-eter, og dette ga 1,8 g (61,56%) av tittelforbindelsen, smp. 251-254° C . ;'H NMR (DMSO-de) 5 7,3 (s, 5H, Ce H3 ) , 4,96 (s, 3H Ca tropin + ; 3,16-1,97 [m, 14H, N* CH3 (s, 3,16) + N<+>CH3(s, 3,06) + bicyklisk envelop av tropin]; 1,27 (br s, 6H, Analyse for C2 1 H3 0 INCm . 0 , 5 H2 0

Det farmakologiske resultat: PA2= 7,61.

EKSEMPEL 21

Den mydriatiske aktiviteten for forbindelsene blir illustrert ved hjelp av den følgende fremgangsmåten.

Den mydriatiske aktiviteten av softesterforbindelsene (forbindelse 5) ble bedømt i en 0,9% saltoppløsning ved konsentrasjoner på 0,05% og 0,1% sammenlignet med 0,1% tropikamid ("Mydriacyl"). Man brukte normale New Zealand albino kaniner av begge kjønn, hvis kroppsvekt var ca. 2 kg. Dyrene ble plassert i begrensende trebokser. Standarddoser på 50 pl ble plassert i kaninenes øyne og man målte pupilleforandringer i et lys og temperaturkontrollert rom. Graden av pupilledilatering i millimeter ble målt ved hjelp av et Starrett-mikrometer som ble holdt i en konstant avstand og målingen ble utført ved tidsintervaller på 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300 og 360 min.. Man noterte seg forskjellene hos de samme dyrene mellom pupillediameteren på øyet med forbindelsen i forhold til det andre øyet hvor man brukte en saltoppløsning. Hvert punkt på kurven represente-rer et middel av fra 3-6 dyr. Gjenvinningstiden er definert som det tidsrom som var nødvendig for at pupillediameteren skulle vende tilbake til en diameter på 1,0 mm.

Resultatene er angitt i fig. 1 som angir mydriasis som en funksjon av tiden. Tropikamid har typisk den korteste virketiden for de kommersielt tilgjengelige anticholinmydriatiske midler. Den aktive ingrediensen, d.v.s. tropikamid, har følgende kjemiske navn: Benzenacetamid N-etyl-a-(hydroksymetyl)-N-(4-pyridinylme-tyl)-. Det fremgår fra resultatene på fig. 1 at "gjenvinningstiden", d.v.s. gjenvinning fra mydriasis, er langt kortere ved hjelp av sammensetninger og fremgangsmåter ifølge foreliggende oppfinnelse sammenlignet med de kommersielt tilgjengelige produkter.

Tabellene 8, 9 og 10 angir utbytte og analysedata for forbindelser som der er angitt og fremstilt ved hjelp av de forangitte fremgangsmåter:

Tabell 11 angir forskjellige hydrolysekinetiske data i forskjellige media for forskjellige forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.

Tabell 12 angir anticholinaktiviteter for forskjellige forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Se tabell 11 for identifikasjonene av forbindelsene som er angitt med romertall. Aktivitetene ble målt ved hjelp av den fremgangsmåte, som er beskrevet i eksempel 19.

Claims

1. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved formelen

hvor: R <1> er forestringsresten av en farmasøytisk akseptabel, ikke-toksisk, substituert eller usubstituert, rettkjedet cyklisk eller grenet alkohol (R <1-> 0H) med fra 1 til 8 karbonatomer slik at estergruppen COOR <1> er metabolisk hydrolyserbar til den frie alkoholen, R^OH, og en ikke-toksisk metabolitt av nevnte forbindelse etter administrering til et menneske eller et dyr; R <2> er en substituert eller usubstituert aryl-, cykloalkyl-eller alkylgruppe med fra 1 til 8 karbonatomer; R <3> er H eller R <2> ; n er et heltall fra 0 til 4;

hvor R <8> er H eller en rettkjedet eller grenet alkylgruppe med fra1 til 5 karbonatomer;

hvor R <9> og R <10> kan være de samme eller forskjellige, og kan være H eller lavere alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer; -4 S 4- ; +0 f eller -f- NH -f ; m er et tall fra 0 til 4; R <4> er

hvor R <5> og R <6> kan være de samme eller forskjellige, og er alkylgrupper med fra 1 til 5 karbonatomer;

eller

hvor Rs , R <6> og R <7> kan være de samme eller forskjellige og er alkylgrupper med fra 1 til 5 karbonatomer; orto-, meta- eller para- substituert alkylpyridin,

hvori Z er et tall fra 0 til 3 eller

hvor nevnte tomme valenser er fylt med grupper slik at man fremstiller et ikke-toksisk kvaternært nitrogensalt, og X- er et farmasøytisk akseptabelt anion, og hvor nevnte substituenter gjør nevnte forbindelse ikke-toksisk, og hvor nevnte forbindelse har anticholin eller mydriatiske egenskaper.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R <1> er cykloalkyl.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R <1> er metyl, etyl eller propyl.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R <2> er fenyl.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atnerO.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R <3> er H.

7. Kvaternær ammoniumforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte tomme valenser er fylt med -CH3 -grupper og X er halogenid, sulfat, alkylsulfat eller alkylsulfonat.

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved å ha følgende formel:

hvor R <1> har samme betydning som angitt i krav 1.

9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R <1> er metyl.

10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved følgende formel: f"3 x« °-ciH ~ LJ C00R <1> hvor R <1> har samme betydning som angitt i krav 1.

13. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at R <1> er metyl.

14. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved følgende formel:

hvor R <1> og X har samme betydning som angitt i krav 1.

15. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at R <1> er metyl.

16. Farmasøytisk preparat i enhetsdoseringsform, karakterisert ved at det inneholder en anticholin- eller mydriatisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, og et farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel.

17. Fremgangsmåte for behandling, karakterisert ved at man tilfø rer et dyr eller en pasient en anticholin eller mydriatisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1.