NO902156L - Terapeutisk anvendbar oxadiazolforbindelse og fremgangsmaate for dens fremstilling. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en substituert oksadiazol-forbindelse som stimulerer sentrale muskarine acetylcholin-reseptorer og derfor er nyttige ved behandling av nevrologiske og mentale sykdommer hvor de kliniske manifestasjoner skyldes kolinerg defisiens. Slike sykdommer inkluderer presenil og senil demens (også kjent som Alzheimers sykdom, henholdsvis senil demens av Alzheimertypen), Huntingtons St. Veitsdans, langsom dyskinesi, hyperkinesi, mani og Tourette syndrom. Alzheimers sykdom som er den mest vanlige demenserende sykdom, er en sakte fremadskridende nevrologisk forstyrrelsekarakterisert vedmarkerte mangler i bevissthetsfunksjoner inklusive hukommelse, oppmerksomhet, tale og visuelle oppfat-telsesevner .

Publiserte europeiske patentansøkninger nr. 239309 og 323864 lærer en klasse av oksadiazolforbindelser som er nyttige ved behandling av nevrodegenerative forstyrrelser. Det er nå funnet at en spesifikk isomer av en bestemt oksadiazolfor-bindelse har lav iboende effektivitet (som demonstrert ved hjelp av forholdet NMS/OXO-M) og som et resultat opptrer som en funsjonelt selektiv muskarin agonist. Dette resulterer i at forbindelsen som er en partiell agonist ved M]_-reseptoren i rotte-ganglion, men som en antagonist ved IV^-reseptoren i marsvinhjerte og ved M3reseptoren i marsvin-ileum.

Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse (3R,4R)-3-(3-syklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-1-azabisyklo[2,2,1]-heptan og salter derpå (i det følgende samlet omtalt som "forbindelse (I)").

Forbindelsen (I) kan fremstilles ved hjelp av metoder som er analoge med dem som er beskrevet i for eksempel de ovennevnte europeiske ansøkninger ved å omsette den tilsvarende optiske aktive enantiomer med formel (A) eller (B) med syklopropylkarboksamidoksim eller et salt derav.

hvori

-COOR er -COOH eller et reaktivt derivat derav (f.eks. er R H, C^_4alkyl eller benzyl) og deretter separere exo-oksadiazolproduktet fra den tilsvarende endo-diasteromer. Enantiomeren med formel (A) eller (B) kan fremstilles ved hjelp av den metode eller ved hjelp av en metode som er analog med dem som er beskrevet i det etterfølgende reaksjons-skjerna 1 og beskrivelsen, idet ytterligere detaljer for dette kan finnes i britisk patentansøkning 8911080 som innlemmes her som referanse.

BESKRIVELSE

N-(( IR)- fenetvi)- N- trlmetvlsilvl- etvlamin ( 2)

Klormetyltrimetylsilan (89,9 g, 0,73 mol) ble tilsatt til R-( + )-a-metylbenzylamin ( 1, 200,5 g, 1,65 mol, _> 98 % optisk ren bedømt ved hjelp av chiral GC) og oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløp (ca. 100°C) under omrøring under en nitrogenatmosfære. Oppvarming ble fortsatt og i løpet av 2 timer steg den indre temperatur til 200°C. Etter ytterligere 2 timer ved 200°C ble blandingen avkjølt til 10°C og den halv-faste masse ble gjort basisk ved saltig tilsetning av 15 % vandig KOH-oppløsning (700 ml). Det organiske lag ble samlet og den vandige fase ble ekstrahert med toluen (2 x 250 ml).

De kombinerte organiske lag ble tørket (Na2S04), inndampet under vakuum og den resterende olje ble destillert under vakuum. Etter et forløp av R-(+)-a-metylbenzylamin (88,2 g, kokepunkt 75-85°C (4 mmHg)) destillerte det nødvendige aminosilan over (kokepunkt 82-84°C (0,3 mmHg)),

(funnet: C, 69,62, H, 10,15; N, 6,57. C12H21NSi krever

C, 69,49, H, 10,21, N, 6,76 %).

% NMR (360MHz, CDCI3) 0,0 (9H, s, Si(CH3)3),

1,31 (3H, d, J = 7Hz, Ph-C-CH3),

1,84 og 1,91 (hver 1H, hver d, J = 13,5Hz, CH2Si),

3,63 (1H, q, J = 7Hz Ph-CH) og 7,17-7,35 (5H, m, C6H5).

N- metoksvmetvl- N-(( IR)- fenetyl) trimetvlsilylmetylamin ( 3)

Til en isavkjølt oppløsning av MeOH (17 ml, 0,42 mol) og vandig formaldehydoppløsning (38 %, 33,2 ml, 0,42 mol) ble

tilsatt det foregående aminosilan (2, 7 3 g 0,3 5 mol) dråpevis i løpet av 45 minutter med kraftig omrøring. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter omrørt i 4 timer. Pulverisert K2CO3(14,1 g, 10,10 mol) ble tilsatt og blandingen omrørt i ytterligere 0,5 timer. Lagene ble separert og det organiske lag tørket (Na2S04) og deretter filtrert. De resterende uorganiske faststoffer ble vasket med Et20 (100 ml) og eterekstraktene ble kombinert med det ovennevnte organiske material. Inndamping under vakuum ga den i overskriften

nevnte forbindelse som en fargeløs olje som var omtrent 80 % ren ved hjelp av NMR og anvendt som sådan innen 24 timer.

5, 6- dihvdro- 2H- pyran- 2- on ( 4)

Til en suspensjon av vinyleddiksyre (194,2 g, 2,3 mol) og paraformaldehyd (144,2 g, 4,8 mol) i iseddik (500 ml) ble tilsatt konsentrert svovelsyre (13 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, avkjølt til romtemperatur, og deretter ble vannfritt natriumacetat (70,5 g) tilsatt under omrøring. Eddiksyre ble av destillert under vakuum, vann (400 ml) ble tilsatt og blandingen avkjølt til 10°C. Blandingen ble gjort basisk til pH = 8 ved dråpevis tilsetning av 20 % natriumhydroksydoppløsning. Den vandige fase ble filtrert, ekstrahert med diklormetan (4 x 500 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter vasket med mettet natrium-kloridoppløsning (500 ml), tørket (Na2S04) filtrert og deretter inndampet til tørrhet til å gi en gul olje som ble destillert under vakuum til å gi produktet som en fargeløs olje (kokepunkt 98°C (7 mmHg)).

2-(( IR)- fenetyl)- 4- okso- l, 2, 3, 6, 7, 7a- heksahvdropyrano\ 3, 4- cl-pyrrole ( 5)

En IM oppløsning av trifluoroeddiksyre (39 ml, 0,039 mol) i CH2CI2ble tilsatt til en avkjølt (10°C) oppløsning av 5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (4, 55 g, 0,56 mol) i C02C12(400 ml). N-metoksymetyl-N-((IR)-fenetyl)-trimetylsilylmetylamin

(122 gg, ~0,39 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 45 minutter med omrøring hvorunder det skjedde en eksoterm reaksjon ved 45°C. Etter tilsetningen falt reaksjonstemperaturen til under 40°C og kjølebadet ble fjernet. Oppløsningen ble omrørt i ytterligere 2 timer, vasket med mettet NaHC03oppløsning (300 ml) og deretter med H20 (300 ml), tørket (Na204) og inndampet under vakuum til å gi en gul olje (120,5

g) som ble renset ved kolonnekromatografering på silika (kieselgel 60, 0,04-0,063 mm, 1,3 kg) under anvendelse av

EtOAc-petroleter (kokepunkt 60-80°C) (1:1) for å fjerne forurensninger og deretter med EtOAC for å eluere det nødvendige lakton. Den i overskriften nevnte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs viskøs olje som en 1:1 blanding av diasteriomerer som størknet ved henstand ved 5°C, Rf 0,3 iEtOAc på silikaplater;<1>H NMR (360MHz, CDCI3) 1,36 og 1,37 (3H, hver d, J = 7Hz, CH3), 1,57-1,66 (1H, m), 1,93-1,99 (1H, m), 2,19-2,25 (1H, m), 2,60-2,80 (3H, m), 2,98-3,22 (3H, m), 4,17-4,25 (1H, m, CH-O), 4,37-4,44 (1H, m, CH-O), og 7,19-7,35 (5H, m, C5H5).

Behandling av denne 1:1 blanding av diasteriomerer med Et20 ga den mer krystallinske isomer (3aS, 7aR)-2-(lR-fenetyl)-4-okso-1,2,3,6,7,7a-heksahydropyrano[3,4-c]pyrrol (5a) som et farge-løst krystallinsk faststoff med smp. 82-83°C. (funnet: C, 73,54; H, 7,82; N, 5,71. C^H^NC^ krever C, 73,44; H, 7,81; N, 5,71%); GC retensjonstid på 35,4 min. på en BP1 kapillær-kolonne, 140°C i 1 min., 140-190°C (2°C/min.), 190°C i 12

min.; IR (nujol)

max v J

1720 cm<-1>(C=0); [ a] 24°C + 28.4° (C=0.5, CH2C12);<1>H NMR (360MHZ, CDCl3) 1.36 (3H, d, J = 7Hz, CH3), 1.58-1.68

og 1.93-2.01 (2H, m, CH2CH20), 2.23 (1H, dd, J = 5,9Hz, CH-C=0), 2.61-2.70 (1H, m, CHCH2CH20); 2.71-2.82 og

2.99-3.10 (4H, m, 2 x CH2N), 3.17 (1H, q, J = 7Hz,

CHCH3), 4.20 (1H, ddd, J = 2.5, 9, 11Hz, 0.5 CH20) og

4.40 (1H, ddd, J = 3, 6, 11Hz, 0.5CH20).

( 3S. 4R) etvl 1-(( IR)- fenetvi)- 1- azabisvklo- f 2. 2. 11heptan- 3-karboksvlatbromid ( 6)

Aminolaktone (5, 108 g, 0,45 mol, 1:1 blanding av diastero-merer) ble oppløst i absolutt EtOH (11) og HBr-gass boblet gjennom oppløsningen inntil metning (~3 1/4 timer) hvorunder

reaksjonsblandingen oppvarmet seg til tilbakeløpstemperaturen. Etter metning ble blandingen holdt under tilbakeløp i 2 timer, avkjølt til romtemperatur og inndampet under vakuum. Resten, avkjølt i et isbad, ble behandlet med mettet Na2C03~oppløs-ning (320 ml) og den resulterende blanding ekstrahert med CHCL3(5 x 700 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble

tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum til å gi en viskøs blekgul gummi (165 g). Denne gummi ble oppløst i IMS (70 ml), EtOAc (630 ml) ble tilsatt og blandingen aldret ved 5°C i 2 timer. Det fargeløse faststoff som var utfelt ble frafil-trert, vasket med kold aceton (200 ml) og tørket (55,0 g) . Dette faststoff ble triturert med tilbakeløpende aceton (500 ml) i 0,5 time, avkjølt og på nytt filtrert til å gi den i overskriften nevnte forbindelse som et fargeløst faststoff, smp 160-162°C; (funnet: C, 56,80; H, 6,80; N, 3,93; Br, 22,13. C17H24N02Br.0.25H20 krever C, 56,91, H 6,88; N 3,90; Br,

22,27 %). HPLC: Rt 31,8 min. (99 %) på et "Sperisorb" fenyl + "Spherisorb" ODS 1-kolonnesystem (to kolonner i serie) under anvendelse av 45 % MeCN i 50 mM KH2P04, 0,2 % TEA, 10 mM natriumpentansulfonat, pH til 7,0 under anvendelse av H3PO4,

24°C strømningstakt 1 ml/min. ovnstemperatur = 50°C; [a]

+21.2° (C=0.5, MeOH);<1>H NMR (360MHz, CDCI3) 1.27 (3H,

t, J = 7HZ, CH2CH3), 1.68-1.80 (1H, m, 5-CH), 1.84 (3H,

d, J = 7Hz, CHCH3), 1.94-2.06 (1H, in, 5-CH), 3.05-3.18

(3H, m, 4-CH, 6-CH, 7-CH), 3.60-3.72 (2H, m, 2-CH, 6-CH), 3.92-3.97 (1H, m, 3-CH), 4.12-4.27 (2H, m, prokiral CH2CH3), 4.79 (1H, ddd, J = 4, 11Hz, 2-CH), 4.88 (1H, d,

J = 8Hz, 7-CH), 5.88 (1H, q, J=7Hz, CHCH3), 7.44-7.47

(3H, m) og 7,66-7,69 (2H, m, C6H5).

( 3S, 4R)- etvl- 1- azabisyklo[ 2, 2, 11heptan- 3- karboksvlathvdroaen-oksalat ( 7)

En blanding av det kvaternære salt (6, 89,5 g, 0,25 mol), 10 % Pd på C (9,0 g, fuktet med H20 (25 ml)) og EtOH (800 ml) ble

hydrogenert ved 7 kg/cm<2>i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "HYFLO" og inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i H20 (100 ml), avkjølt i et isbad og gjort basisk med fast Na2C03(31 g, 0,29 mol). Den fri base ble ekstrahert i CH2C12(5 x 200 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter tørket (Nas04) og inndampet under vakuum til å gi en fargeløs olje (41,2 g). Denne olje iPA (200 ml) ble behandlet med en oppløsning av oksalsyre (22,5 g, 0,25 mol) i iPA (200 ml).

Blandingen ble oppvarmet på et dampbad, avkjølt til romtemperatur og deretter aldret i 4 timer. Saltet ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra iPA (380 ml) til å gi 7 som et fargeløst krystallinsk faststoff (51,8 g, 80 %),

smp. 126°C; (funnet: C, 50,87; H, 6,53; N, 5,38. CoH15N02.C2H204krever C, 50.96; H, 6.61; N, 5.40%); Rf

2 5 ° C

0.14 i CH2Cl2/MeOH (9:1) pa silika-plater; [a]

+ 32.0°C (c=0.5, MeOH);<1>HNMR (360MHz, D20) 1.28 (3H,

t, J= 7Hz, CH2CH3), 1.69-1.78 (1H, m, 5-CH), 2.04-2.14

(1H, m, 5-CH), 3.24-3.38 og 3.43-3.61 (8H, m, 2-CH2, 3-

CH, 4-CH, 6-CH2og 7-CH2) og' 4.20-4.29 (2H, m,

prokiral CH2CH3).

Svklopropylkarboksamidoksim

En slurry av hydroksylamin-hydroklorid (46,8 g, 0,673 mol) i MeOH (350 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av natrium (16,32 g, 0,709 mol) i MeOH (300 ml) under en nitrogenatmosfære. Etter 10 min. ble syklopropylcyanid (50,0 g, 0,745 mol) tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 døgn. Blandingen ble filtrert og materialet isolert etter fjernelse av metanolen ble destillert to ganger under vakuum til å gi det ønskede amidoksim (43,2 g, 58 %) som en viskøs olje som størknet ved lagring ved 5°C; kokepunkt 110°C (1,7 mmHg); (funnet: C, 48,53; H, 8,19; N, 27,28. C4H8N20 krever C, 47,99; H, 8,05; N, 27,98 %).<1>H NMR (360MHz dgDMSO) 0,51-0,66 (4H, m, 2 x CH2), 1,28-1,36 (1H, m, CH), 5,19

(2H, s, NH2) og 8,70 (1H, m, NOH).

Enantiomeren med foreml (A) eller (B) kan alternativt fremstilles ved hjelp av den metode eller en metode analog med den som er beskrevet i britisk patentansøkning 8911081 og 8923014 som innlemmes heri som referanse.

Alternativt kan forbindelsen (I) fremstilles ved hjelp av det etterfølgende reaksjonsskjerna 2 eller en metode analog dermed. For eksempel kan R<1>i formelen (9) og (10) være en hvilken som helst labil avgående gruppe som mesylat (vist) eller lavere alkanoat som acetat, og R i formel (10) kan være et hvilket som helst salt som frembringes under avblokkeringstrinnet ((9) til (10)) som foreksempel trifluoroacetatet (vist) eller hydrogenhalogenid som HC1 eller HBr-salter.

Den blokkerende gruppe -COOC(Me)3kan være en hvilken som helst sekundær amin-blokkerende gruppe som for eksempel alternativt benzyloksykarbonyl. Den avgående gruppe (mesylat) i formel (3) kan være en hvilken som helst som nevnt under R<1>

i det foregående eller p-toluensulfonat. Etylesteren med formel (6) kan være i stedet for for eksempel en hvilken som helst lavere alkyl- eller benzyl-ester.

Innenfor rammen for oppfinnelsen er også inkludert salter av (3R,4R)-3-(3-syklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-1-azabisyklo [ 2 , 2 , 1 ] heptan . Det innses at salter av forbindelsen for bruk innen medisinen vil være ikke-giftige farmasøytiske tålbare salter. Andre salter kan imidlertid være nyttige for fremstillingen av basen eller dens ikke-giftige farmasøytisk tålbare salter. Syreaddisjonssalter kan for eksempel dannes ved å blande en oppløsning av forbindelsen med en oppløsning av en farmasøytisk tålbar ikke-giftig syre som saltsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eddiksyre, sitronsyre, vinsyre, p-toluensulfonsyre, kullsyre eller fosforsyre. Foretrukket er hydroklorid-, hydrogenmaleat-, hydrogentartrat-og tosylat-saltene.

Oppfinnelsen muliggjør en metode for behandling av Alzheimers sykdom, senil demens av Alzheimer-typen, Huntingtons St. Veitzdans, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, mani eller Tourette-syndrom ved tilførsel til en pasient som behøver slik behandling av en farmakologisk effektiv mengde av forbindelsen (I).

Det kan imidlertid når dette passer være fordelaktig, for å redusere uønskede perifert medierte bivirkninger, at det i blandingen innlemmes en perifert virkende kolinergisk antagonist (eller anti-muskarinisk middel). Forbindelsen (I) kan således tilføres sammen med en perifer kolinergisk antagonist som N-metyl-scopolamin, N-metylatropin, propan-telin, metantelin eller glykopyrrolat.

Forbindelse (I) kan tilføres oralt, parenteralt eller rektalt i daglig dose på omtrent 0,001 til 10 mg/kg kroppsvekt, foretrukket omtrent 0,01 til 1 mg/kg, og kan tilføres 1-4 ganger daglig. Når en kolinergisk antagonist tilføres er denne inn-lemmet i sin konvensjonelle dose.

Oppfinnelsen muliggjør fremstilling av farmasøytiske preparater omfattende forbindelsen (I) og en farmasøytisk tålbar bærer derav.

De farmasøytiske preparater har foretrukket enhetsdoseform som tabletter, piller, kapsler, pulvere, granuler, sterile parenterale oppløsninger eller suspensjoner, eller stikk-piller, i former for oral, parenteral eller rektal tilførsel. For fremstilling av faste preparater som tabletter blir den prinsipale aktive bestanddel blandet med en farmasøytisk bærer, for eksempel konvensjonelle tabletteringsbestanddeler som maisstivelse, laktose, sukrose, sorbitol, talkum, stearin-syre, magnesiumstearat, dikalsiumfosfat eller gummier, og andre farmasøytiske fortynningsmidler, for eksempel vann, til å danne en fast forblanding inneholdende en homogen blanding av forbindelsen (I). Når det refereres til disse forbland-inger som homogene, menes det at den aktive bestanddel er dispergert jevnt i hele blandingen slik at blandingen lett kan oppdeles videre til like effektive enhetsdoseformer som tabletter, piller eller kapsler. Denne faste forblanding blir så oppdelt videre'til enhetsdoseformer av typen beskrevet i det foregående inneholdende fra 0,1 til omtrent 500 mg av den aktive bestanddel oppnådd ved oppfinnelsen. Tablettene eller pillene kan belegges eller sammensettes på annen måte til å gi en doseform som gir fordelen med forlenget virkning. For eksempel kan tabletten eller pillen omfatte en indre dosekomponent og en ytre dosekomponent, idet den sistnevnte er i form av en kappe over den førstnevnte. De to komponenter kan separeres ved hjelp av et enterisk lag som tjener til å motstå disintegrasjon i magen og tillater at den indre komponent kan passere intakt inn i duodenum eller bli forsinket i sin fri-givelse. En rekke forskjellige materialer kan anvendes for slike enteriske lag eller belegg, idet slike materialer inkluderer et antall av polymere syrer eller blandinger av polymere syrer med materialer som skjell-lakk, cetylalkohol og celluloseacetat.

De flytende former som medisinen kan foreligge i for oral eller injeksjonstilførsel inkluderer vandige oppløsninger, passende smaksatte siruper og smaksatte emulsjoner med spise-oljer som bomullsfrøolje, sesamolje, kokusnøttolje og peanøtt-olje, så vel som eliksirer og lignende farmasøytiske bærere. Passende dispergerende eller suspenderende midler for vandig suspensjon inkluderer syntetiske og naturlige gummier som tragant, akasia, alginat, dekstran, natriumkarboksymetyl-cellulose, metylcellulose, polyvinylpyrrolidon og gelatin.

For tilveiebringelse av medisinske preparater bringes forbindelsen (I) i forbindelse med en bærer derfor, for eksempel ved enkel blanding.

Oppfinnelsen skal nå illustreres ved hjelp av de etterfølgende eksempler.

EKSEMPEL 1 ( 3R, 4R)- 3-( 3- svklopropvl- l, 2, 4- oksadiazol- 5- vl)- l-azabisvklo [ 2, 2, 11heptan

[Nummerangivelsene i overskriftene refererer til nummerangivelsene i reaksjonsskjerna 2]

A. Fremstilling av ( 3R)- 3- hvdroksvpyrrolidin ( 1) hvdrogenmaleat

En 20 liters flenskolbe utstyrt med mekaniske røreverk, termo-meter, nitrogeninnløp og kondensator, ble tilført trans L-hydroksyprolin (Degussa, 1,00 kg, 7,63 mol), sykloheksanol (Aldrich 30818, 5,0 1) og 2-sykloheksen-l-on (Lancaster, 100 ml). Slurrien ble omrørt og oppvarmet under kraftig tilbakeløp (~155°C) inntil fullstendig oppløsning ble iakttatt (5,5 timer). Den klare røde oppløsning ble avkjølt til 25°C og maleinsyre (885 g, 7,63 mol) tilsatt i porsjoner i løpet av 30 minutter. Reaksjonstemperaturen ble opprettholdt ved 30-35°C under tilsetningen. Ved fullført tilsetning opptrådte krystallisasjon og slurrien ble aldret ved 25°C i 30 min. Etylacetat (10,0 1) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time og den resulterende slurry fikk aldres ved romtemperatur i 2 timer. Slurrien ble filtrert, kaken vasket med etylacetat/- sykloheksanol (2/1, 3,0 1), etylacetat (3,0 1) og tørket under vakuum ved 20°C over natten.

B. Fremstilling av ( 3R)- N-( t- butoksvkarbonvl)- 3- hvdroksvpyrrolidin ( 2)

En 38 liters glassforet beholder ble fylt med vann (29 1) og natriumbikarbonat (7,42 kg, 88,3 mol). Til den resulterende omrørte slurry ble det ved 20°C tilsatt en oppløsning av (3R)-3-hydroksypyrrolidin-hydrogenmaleat (1) (3,60 kg, 17,7 mol) i vann (10,8 1) i løpet av 15 min. (brusing). Ved full-ført tilsetnig ble di-tertbutyldikarbonat (Fluka, 4,64 kg, 21,3 mol) tilsatt i en porsjon (ingen eksoterm reaksjon iakttatt). Slurrien ble kraftig omrørt over ukeslutt (dvs. totalt ~65 timer).

Etylacetat (10 1) ble tilsatt og blandingen filtrert for å fjerne suspenderte faststoffer. Det vandige lag ble separert og re-ekstrahert med etylacetat (10 1). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (Na2SC>4) og inndampet under redusert trykk til å gi en fargeløs olje.

C. Fremstilling av ( 3R)- N-( t- butoksvkarbonvl)- 3- metan-sulfonvloksvpvrrolidin ( 3)

En tørr 38 liters glassforet beholder ble tilført alkohol (2)

(3,39 kg tørr vekt, 18,1 mol) og etylacetat (50 1) under nitrogen. Oppløsningen ble avkjølt i -5°C og trietylamin (Lancaster B/N 076337, 5,1 1) ble tilsatt i en porsjon.

Metansulfonylklorid (Lancaster B/N 79561, 1,68 1, 21,7 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time, idet reaksjonstemperaturen ble opprettholdt ved -5-2°C. Etter fullført tilsetning ble slurrien aldret ved -5°C i 30 min.

Vann (20 1) ble tilsatt i løpet av 10 min. og fasene ble blandet godt. Det vandige lag ble separert og de organiske substanser ble vasket med IM vandig saltsyre (10 1) mettetnatriumbikarbonat (10 1) og tørket (Na2SC>4). Avdamping av løsningsmiddel ga produktet som en blekgul olje.

D. Fremstilling av svklopropylkarboksamidoksim ( 5)

En 76 liters glassforet beholder ble tilført metanol (32 1), hydroksylaminhydroklorid (Lancaster 3,88 kg, 55,8 mol) og syklopropylcyanid (Fluka BN 533321, 4,50 kg, 5,01 1, 67,1 mol) under en nitrogenatmosfære. En oppløsning av kaliumkarbonat (7,72 kg, 55,9 mol) i vann (28 1) ble tilsatt dråpevis under omrøring iløpet av 20 min. Brusing og en svak eksoterm reaksjon (15 til 20°C) ble iakttatt. Etter fullstendig tilsetning ble den omrørte blanding oppvarmet til 70 ± 2°C for å opprettholde en svak tilbakeløpskoking i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 55°C og løsningsmidlene avdestil-lert under redusert trykk til et restvolum på ~20 1. Resten ble overført til et 20 liters Buchi-apparat og de resterende løsningsmidler fjernet. Den oljeaktige/faste rest ble renset i THF (10 1) og filtrert. Filterkaken ble vasket med THF (10 1) og filtratene tørket (Na2S024) . Avdamping av løsnings-midlene ga en fargeløs olje som størknet ved ~5°C.

E. Fremstilling av etvl- 2-( 3- svklopropvl- l, 2, 4- oksadiazol-5- vl)- acetat ( 6)

En 76 liters glassforet beholder ble tilført syklopropylkarboksamidoksim (5) (5,39 kg, 53,9 mol) toluen (Shell Chem, 324, 54,0 1) og dietylmalonat (Lancaster B/N 52068785, 24,5 kg, 160 mol) under nitrogen ved romtemperatur. Den omrørte reaksjonsblanding ble oppvarmet ved forsiktig tilbakeløp i 21 timer. Etanol/vann som ble dannet under reaksjonen ble periodevis trukket av for å opprettholde en høy tilbakeløps-temperatur (dvs. 105-110°C). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, vasket med 25 % mettet saltlake (3x5 1) og toluenet fjernet under redusert trykk. Resten ble destillert under anvendelse av en liten fraksjoneringskolonne og ga: a) gjenvunnet dietylmalonat kokepunkt 60-70°C ved 2 mbar; og

b) oksadiazolester (6) kokepunkt 90-120°C ved ~2 mbar.

F. Fremstilling av ( 2S. 3' R) oa 2R, 3' R) etvl- 2-( 3- svklopropvl-1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- 2- TN-( t- butoksykarbonyl) pyrrolidin- 3-vll- acetat ( 7)

En 20 liters flenskolbe utstyrt med mekanisk røreverk, nitro-geninnløp og tilførselstrakt ble tilført esteren (6) (6,24 kg, 31,8 mol) og mesylatet (3) (4,22 kg, 15,9 mol). Diazabisyklo-[5,4,0]undec-7-en (Fluka B/N 538856, 4,60 kg, 30,2 mol) ble tilsatt dråpevis til den omrørte blanding ved 20°C i løpet av 20 min. (en eksoterm reaksjon til 45°C ble iakttatt). Den resulterende oppløsning ble oppvarmet (temperaturstyrt vannbad) til 54 ± 1°C i 30 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 20°C og fordelt mellom etylacetat (12,5 1) og IN saltsyre (81). Det organiske lag ble separert og vasket med IM saltsyre (4 1), 50 % mettet saltløsning (2x5 1) og tørket (Na2SC<4) . Avdamping av løsningsmidlene under redusert trykk ga en rød olje. Den rå olje ble ført ned gjennom et destil-lasjonsapparat med kort overgangsvei ved 130°C og 0,4-0,7 mmHg for å fjerne overskuddet av esteren (6) og pyrrolidinet (3). En rød viskøs restolje ble oppnådd og anvendt som den var i det etterfølgende reduksjonstrinn.

G. Fremstilling av ( 2S, 3' R) oa ( 2R, 3' R) 2-( 3- svklopropvl-1, 2, 4- oksadiazol- 5- vl)- 2- fN-( t- butoksvkarbonvl)- pyrrolidin-3- vlletanol ( 8)

Til en omrørt oppløsning av alkylert ester (7) (6,20 kg, 15,99 mol) i tørt THF (Fisons B/N 14288129, 18,6 1) ved -5°C ble det under nitrogen tilsatt natriumborhydrid (Lancaster, 2,57 kg, 67,9 mol) porsjonsvis mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved ~-5°C. Metanol (13,8 1) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time under opprettholdelse av reaksjonstemperaturen ved -5-0°C. Ved fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved -5°C i ytterligere 3 timer. TLC (eter/silika) viste fullstendig omsetning av utgangsmaterialet. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -20°C (for å unngå overreduksjon) og tilsatt via en kanyle til en omrørt blanding av etylacetat (30 1) og 2N saltsyre (146 1) ved -10°C til -5°C. Bråkjøl-ingstemperaturen ble opprettholdt ved tilsetning av fast karbondioksyd. Etter fullført tilsetning ble den omrørte blandig aldret i 15 min. ved <o°C og fikk deretter avsette seg. Det vandige lag ble separert og re-ekstrahert med etylacetat (5 x 15 1). De organiske ekstrakter ble kombinert, vasket med 2N saltsyre (13 1), mettet saltlake (3 x 13 1) og tørket (Na2C>4) . Løsningsmidlet ble avdampet til å gi alkoholene (8) som en mørk olje.

H. Fremstilling av metansulfonatestere ( 9)

En 76 liters glassforet beholder ble tilført alkoholen (8) 4,6 kg, 12,2 mol) og etylacetat (Alcohols Ltd., B/N 21189, 46 1). Oppløsningen ble avkjølt til -20°C under anvendelse av indre, flytende nitrogenavkjøling og trietylamin (Lancaster O/N076337, 3,97 1, 28,4 mol) tilsatt i løpet av 10 min. Metan-sulf onylklorid (Lancaster, B/N 91466-00-474, 1,32 1, 17,1 mol) ble tilsatt sakte i løpet av 0,5 time idet reaksjonstemperaturen ble opprettholdt mellom -20 og -15°C. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen aldret ved -20°C i 0,75 time. 2M saltsyre (14,4 1) ble tilsatt dråpevis idet reaksjonstemperaturen'fikk stige til -10°C. Det nedre vandige lag ble fjernet og re-ekstrahert med etylacetat (3 x 3,0 1). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med mettet salt-oppløsning (4 x 6,4 1), konsentrert til ~10 1, filtrert og det resterende løsningsmiddel avdampet (Buchi) og etterlot en mørk olje (ustabil ved GC/MS).

I. Fremstilling av ( 3S. 4R) oa ( 3R, 4R)- 3-( 3- svklopropvl-1, 2, 4- oksadiazol- 5- vl)- 1- azabisvklo[ 2, 2, 11heptan

Til en oppløsning av metansulfonatesterne (9) (5,90 kg, 14,7 mol) i t-butanol (Fisons B/N 12, 15, 52 og Aldrich B/N 28758, 3,0 1) ved romtemperatur ble tilsatt trifluoroeddiksyre (Fluorochem B/N F07160, Aldrich B/N 33525, 12,0 1) dråpevis i løpet av 1 time. Reaksjonstemperaturen ble opprettholdt mellom 20 og 25°C under tilsetningen. Etter en ytterligere 1 times aldringsperiode viste TLC (eter/silika) intet utgangs-material tilbake. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med t-butanol (Aldrich B/N 28758, 24,01) og 10 % vandig natriumkarbonat (~80 1) tilsatt for å innstille pH til 7,5. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40°C og pH opprettholdt konstant i 1,5 time ved tilsetning av vandig karbonat. pH ble hevet til 8,5 i 1,5 time og til slutt økt til 9,5 hvor-etter produktet ble ekstrahert i toluen (20,0 1). Det vandige lag ble separert og ekstrahert med toluen (4 x 10 1). De organiske ekstrakter ble kombinert og tørket (Na2SC>4) . Avdamping av løsningsmiddel ga en mørk olje. Det rå produkt ble renset ved hjelp av kromatografering på silikagel (Merck Kieselgel 60, ART 7734, B/N TA 534034 50 kg) under først anvendelse av et etylacetat/metanol (5/1) og deretter metanol for å eluere endo-isomeren. Ren exo-isomer fri base sammen med en endo/exo-blanding ble oppnådd.

Til en oppløsning av den fri base exo/endo-blanding (10,0 g) i IMS (20 ml) ble tilsatt en oppløsning av kalium t-butoksyd (1,0 g) i IMS (30 ml). Oppløsningen ble oppvarmet ved forsiktig tilbakeløp i 30 minutter. Epimeriseringen var generelt fullstendig etter denne perode. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 10 ml), de organiske ekstrakter kombinert og tørket (Na2S04). Løsningsmidlet ble inndampet til en rest som ble fordelt mellom vann (15 ml) og etylacetat (15 ml). Det vandige lag ble inndampet til å gi en olje, 9,8 g, 98 % gjenvinning, exo:endo forhold (76:24).

EKSEMPEL 2

Fremstilling av ( 3R, 4R)- 3-( 3- svklopropvl- l, 2, 4- oksadiazol-5- yl)- 1- azabisvklo[ 2, 2, 11heptan p- toluensulfonat

En oppløsning av p-touluensulfonsyre-monohydrat (109 g, 0,57 mol) i etylacetat (500 ml) ble tørket ved hjelp av azeotrop destillasjon (170 ml fjernet). Til den resulterende avkjølte oppløsning ble tilsatt isopropylalkohol (120 ml). En forhåndsfiltrert oppløsning av epimerisert fri base (exo/endo; 74/26, 118 g, 0,57 mol) i etylacetat (260 ml) og IPA (116 ml) ble tilsatt ved romtemperatur i løpet av 10 min. (eksoterm reaksjon til 40°C). Oppløsningen ble podet med rent pTSA-salt av basen (~20 mg) og slurrien fikk aldres ved romtemperatur i 2 timer. Slurrien ble avkjølt ved 0,5°C i 1 time, filtrert og filterkaken vasket med etylacetat (200 ml). Det hvite krystallinske faststoff ble tørket under vakuum ved romtemperatur, behandlet i etylacetat (10 mig ^) ved tilbakeløp i 2 timer, avkjølt til romtemperatur (1 time), filtrert og filterkaken vasket med etylacetat (100 ml). Det hvite krystallinske faststoff ble tørket under vakuum og ga pTSA-saltet med smp 130-131°C (propan-2-ol/etylacetat).

EKSEMPEL 3

Fremstilling av ( 3R, 4R)- 3-( 3- svklopropyl- l, 2, 4- oksadiazol-5- vi)- l- azabisvklo[ 2, 2, 11heptan hvdrogenmaleat

Behandlet pTSA-salt (fremstilt som i eks. 2) (>99,5 % ved GC, 204 g) ble fordelt mellom etylacetat (200 ml) og mettet natriumkarbonat (1 1). Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med etylacetat (5 x 100 ml). De organiske ekstrakter ble kombinert, tørket (Na2S04) og inndampet til å gi en blekgul olje som størknet ved henstand.

Til en forfiltrert oppløsning av meleinsyre (58,9 g, 0,50 ml) i isopropylalkohol (188 ml) ved 30°C ble tilsatt en forfiltrert oppløsning av den fri base (104 g, 0,50 mol) i isopropylalkohol (99 ml) i løpet av 10 minutter. Slurrien ble avkjølt til 20°C og etylacetat (412 ml) tilsatt i løpet av 15 minutter og blandingen aldret i 1 time. Slurrien ble avkjølt til 0-5°C, holdt ved denne temperatur i 1 time og filtrert. Filterkaken ble vasket med etylacetat (300 ml) og tørket under vakuum ved romtemperatur over natten og ga hydrogenmaleatsaltet (analytisk data i samsvar med det som er gitt i eks. 6) .

EKSEMPEL 4: ( 3R, 4R)- 3-( 3- syklopropyl- l, 2, 4- oksadiazol- 5- vl)- 1- azabisyklo f 2, 2, llheptan ( 2R, 3R) hvdroaentartrat

En oppløsning av den fri base (184 mg, 09, mmol) i iPA (3 ml) ble tilsatt til en varm oppløsning av L-(+)-(2R,3R)-vinsyre (13 5 mg, 0,9 mmol) i iPA (3 ml). Ved avkjøling ble det frem-bragt et krystallinsk bunnfall som ble isolert og omkrystallisert fra etanol (4 ml) og ga et fargeløst krystallinsk faststoff.

smp. 124-125°C (etanol)

funnet: C, 50,66; H5,97; N, 11,76

<C>15<H>21<N>3°7krever c'50,70; H, 5,96; N, 11,83 %

EKSEMPEL 5

( 3R, 4R)- 3-( 3- svklopropvl- l, 2, 4- oksadiazol- 5- vl)- 1- azabisvklo-f2, 2, 11heptan. Hvdroklorid

(3s,4R)-etyl-l-azabisyklo[2,2,1]heptan-3-karboksylathydrogen-oksalat (61,7 g, 0,24 mol) i H20 (200 ml) ble avkjølt i et isbad, Na2C03(38 g, 0,36 mol) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med CH2C12(5 x 250 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (Na2S024) og inndampet til å gi den fri base som en fargeløse olje (38,2 g, 94 %). Til en omrørt oppløsning av syklopropylkarboksamid-oksim (22,6 g, 0,226 mol) i tørt THF (500 ml) ble tilsatt 4A molekylsikt (40 g). Etter 0,5 time ble NaH (9,9 g av en 55 % dispersjon i olje, 0,226 mol) tilsatt under en nitrogenatmosfære i porsjoner i løpet av 40 minutter. Etter fullført tilsetning med blandingen oppvarmet ved 5 0°C (oljebadtemperatur) i 1 time. En oppløsning av den esterfri base (19,1 g, 0,113 mol, oppnådd i foregående)

i tørt THF (200 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble H2O (100 ml) tilsatt og blandingen omrørt i ytterligere 15 minutter før filtrering. Filtratet ble inndampet under vakuum for å fjerne det meste av THF og det rå produkt ble ekstrahert i CH2CI2(5 x 250 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og deretter inndampet til å gi en gul olje (25,1 g) som ble kombinert med en lignende mengde fra en identisk reaksjon (totalt 49,3 g) .

Kolonnekromatografering på nøytralt aluminiumoksyd (ICN Neutral Alumina, Grade 3; 2,2 kg) under anvendelse av CH2Cl2/MeOH (100:1) ga rent exo-(3R,4R) produkt som en blekgul olje (18,05 g, Rt 10,12 min (>99 %), BP10 Capillary GC kolonne, 170°C isotermal). Blandede fraksjoner ble også oppnådd (-1:1 exo/endo, 13,25 g) og dette material ble re-ekvilibrert under termodynamiske betingelser under anvendelse av NaOMe (4,8 g, 1,5 ekvivalenter) i MeOH (100 ml) under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble inndampet og fordel mellom H20 (40 ml) og CH2C12(100 ml). Det organiske lag ble separert og det vandige lag re-ekstrahert med CH2CI2(2 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket og inndampet og ga en blekgul olje (13,0 g, -5:1 exo/endo) og ga en ytterligere forsyning av ren eksoisomer (7,8 g) etter kolonnekromatografering på nøytralt aluminiumoksyd (totalt utbytte 25,85 g). Dette material i Et20 (180 ml) inneholdende iPA (18 ml) ble filtrert og avkjølt (i isbad) og deretter behandlet med metter eter-HCl. Etter aldring i 0,5 time ved 5°C ble det rå salt samlet (84,4 g) og omkrystallisert to ganger fra iPA (60 ml hver gang) og ga den i overskriften nevnte forbindelse som et hvitt krystallinsk faststoff (18,0 g, 31 %), smp. 169-170°C (funnet C, 54,65; H, 6,67; N, 17,32; Cl, 14,76. N3O.HCI kreves C, 54,66; H, 6,67; N, 17,38; Cl, 14,67 %); Rf 0,62 i CH2Cl2/MeOH (50:1) på aluminiumoksydplater,

22

[a] D°c_0(30o(C=1,0, MeOH);[a]<22>D°<C->17,4° (c=l,0, CH2C12); HPLC, kjemisk renhet: Rt 6,5 6 min (99,9 %) ved X = 210 nm på

en "Spherisorb" 0DS2 kolonne (250 x 4,6 mm), 10 % MeCN i 50 mM KH2PO4, 0,2 % TEA, pH = 2,5 med H3PO4, strømningstakt 1 ml/min; HPLC, enantiomer renhet: rt 7,0 6 min (>99 %) ved X = 205 nm på en "Enantiopac" kolonne, 5 mM K2HPO4, 0,5 mM t-butyldihydrogen-ammoniumfosfat, pH = 7,5 med H3PO4, strøm-ningstakt 0,3 ml/min; MS m/z 205 M<+>av fri base; IR

\ax (nujol) 2800-2400 (NH<+>), 1580 cm"<1>(C=N);<X>HNMR

(360MHz, D20) 5 0.95-1.02 (2H, m, syklopropyl ~CH2), 1.11-1.21

(2H, m, syklopropyl-CH2), 1.96-2.05 (1H, m, 5-CH). 2.08-2.16

(lH.m, syklopropyl -CH), 2.23-2.33 (1H, m, 5-CH), 3.30-3.46 (4H,

m, 4-CH, 6-CH, 7-CH2), 3.50-3.60 (1H, m, 6-CH) og 3.71-3.87

(3H, m, 2-CH2og 3-CH).

EKSEMPEL 6

( 3R, 4R)- 3-( 3- svklopropvl- l, 2, 4- oksadiazol- 5- vl)- 1- azabisvklo-f2, 2, 11heptanhvdroaen- maleat ( alternativ fremstilling)

En oppløsning av vannfri maleinsyre (4,30 g, 0,037 mol) i metanol (12 ml) og dietyleter (4 ml) ble tilsatt til en filtrert oppløsning av (3R,4R)-3-(3-syklopropyl-l,2,4-oksa-diasol-5-yl)-1-azabisyklo[2,2,1]heptan fri base (7,60 g, 0,037 mol) i metanol (6 ml) og dietyleter (6 ml). Etter aldring ved 5°C i 16 timer ble hydrogenmaleatsaltet (9,10 g) isolert, smp 126°C (propan-2-ol) . [a]<21>D°<C>-7.0° (c=1.0, CH2C12).

(Funnet: C, 56,06; H, 5,97; N, 13,04. C^H^^O .C4H4O4 krever C, 56,07; H, 5,96; N, 13,08 %)

EKSEMPEL 7

( 3R, 4R)- 3-( 3- svklopropvl- l, 2, 4- oksadiazol- 5- vl)- 1- azabisvklo-[ 2, 2, 11heptanhvdrogen- fumarat

En oppløsning av vannfri fumarsyre (0,142 g, 1,2 mmol) i metanol (2 ml) ble tilsatt til en oppløsning av (3R,4R)-3-(3-syklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-1-azabisyklo[2,2,1]-heptan fri base (0,25 g, 1,2 mmol) i dietyleter (2 ml) inneholdende metanol (0,5 ml). Det oppnådde hydrogenfumarat-salt (0,085 g) hadde smp 120-121°C.

EKSEMPEL 8

( 3R, 4R)- 3-( 3- syklopropyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- 1- azabisvklo-[ 2, 2, 11heptanhvdroklorid

Natriumhydrid (0,105 g av en 55 % dispersjon i olje) ble tilsatt til en omrørt blanding av syklopropylkarboksamidoksim (0,24 g, 2,4 mmol) og 4A molekylsikt (0,5 g) i vannfritt tetrahydrofuran (10 ml) under en nitrogenatmosfære. Etter oppvarming under tilbakeløp i 4 5 minutter ble blandingen avkjølt og deretter ble en oppløsning av (3R,4R)-metyl-l-azabisyklo[2,2,1]heptan-3-karboksylat (0,156 g, 1,0 mmol), oppnådd fra (+) hydrogenoksalatsaltet) i vannfritt tetra-hydrof uran (5 ml) tilsatt og blandingen oppvarmet under til-bakeløp i 2,5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eks. 1 og ga den i overskriften nevnte forbindelse som fri base (0,082 g, 40 %) som en olje.

Hydrokloridsaltet hadde smp 167-169°C (propan-2-ol/dietyleter) . [a]<2>2D°<C>-16.2° (c=0.5, CH2C<1>2). funnet: C, 54.42; H,

6.66; N, 17.11.<C>11<H>15N30.HC1 krever C, 54.66; H, 6.67; N,

17.38%).

EKSEMPEL 9

Tablettfremstilling

Tabletter inneholdende 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 og 100,0 mg av (3R,4R)-3-(3-syklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-1-azabisyklo [2 , 2 , 1] heptan fremstilles som illustrert i det følgende.

Hele den aktive mengde av aktiv forbindelse, laktose og en del av maisstivelsen blandes og granuleres til en 10 % mais-stivelsespasta. Det resulterende granulat siktes, tørkes og blandes med resten av maisstivelsen og magnesiumstearatet. Det resulterende granulat blir så presset til tabletter inneholdende henholdsvis 1,0 mg, 2,0 mg, 2 5,0 mg, 5 0,0 mg og 100 mg av den aktive bestanddel pr. tablett.

Biologiske data

A. Ved hjelp av metoden omhandlet i Br. J. Pharmacol. (1988), 93, 437-445 ble data for NMS/OXO-M bestemt for forbindelsen (I): [<3>H]NMS K = 0,025]im; [<3>H]OXO-M K = 0,0017 pm;

app app

forhold NMS/OXO-M = 15; (K = korrigert dissosiasjons-

app

konstant som tar hensyn til ligandokkupasjon).

B. Ved hjelp av metoden omhandlet i J. Med. Chem. (1987), 30, 969-975 ble den funksjonelle selektivitet av forbindelsen (I) bestemt:

pEC^Q og relativ maksimum er middeltall ± S.D. (n)

pA2(95 % konfidensgrenser, n). Ingen av hellingene for Arunlakshana-Schild plottingene skiller seg særlig fra enhet.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for (3R,4R)-3-(3-syklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-1-azabisyklo[2,2,1]-heptan og salt derav, karakterisert ved(a) en optisk aktiv enantiomer med formel (A) eller (B)

eller et salt derav, hvori -COOR er -COOH eller et reaktivt derivat derav, omsettes med syklopropylkarboksamidoksim eller et salt derav, eller (b) en forbindelse med formel (10)

eller et salt derav hvori R <1> er en labil avgående gruppe og, om ønsket, separeres exo-oksadiazolproduktet fra den tilsvarende endo-diastereomer; og/eller den således fremstilte forbindelse omsettes med en syre til å danne et syre-addisjonssalt derav.

2. Fremgangsmåte, som angitt i krav l(a), karakterisert ved at R er hydrogen, C1 _4 alkyl eller benzyl.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav l(a) eller 2, karakterisert ved at R er metyl eller etyl.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav l(a) 2 eller 3, karakterisert ved at saltet med formel (A) ellr (B) er hydrogenoksalatet.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav l(a), 2, 3 eller 4, karakterisert ved at enantiomeren med formel (B) anvendes.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1(b), karakterisert ved at R^ er mesylat, p-toluen-sulf onat eller lavere alkanoat.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav l(b) eller 6, karakterisert ved at R <1> er mesylat (OS (0) 2Me) .

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1(b), 6 eller 7, karakterisert ved saltet med formel (10) er trifluoracetat.

9. Fremgangsmåte som angitt et eller flere av de foregående krav, karakterisert ved den inkluderer trinnet med å omsette den således fremstilte forbindelse med en farma-søytisk tålbar syre.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, karakterisert ved å bringe (3R,4R)-3-(3-syklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-1-azabisyklo[2,2,1]-heptan eller et farmasøytisk tålbart salt derav i assosiasjon med en farmasøytisk tålbar bærer derfor.