JPH0363280A - オキサジアゾール及びその塩類、痴呆を治療するそれらの用途、それらの製造法及び処方剤 - Google Patents

オキサジアゾール及びその塩類、痴呆を治療するそれらの用途、それらの製造法及び処方剤

Info

Publication number
JPH0363280A
JPH0363280A JP2123241A JP12324190A JPH0363280A JP H0363280 A JPH0363280 A JP H0363280A JP 2123241 A JP2123241 A JP 2123241A JP 12324190 A JP12324190 A JP 12324190A JP H0363280 A JPH0363280 A JP H0363280A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
salt
cyclopropyl
azabicyclo
compound
oxadiazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2123241A
Other languages
English (en)
Inventor
Graham Andrew Showell
グラハム　アンドリユー　シヨーウエル
Leslie J Street
レスリー　ジヨセフ　ストリート
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Organon Pharma UK Ltd
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898911079A external-priority patent/GB8911079D0/en
Priority claimed from GB898923015A external-priority patent/GB8923015D0/en
Application filed by Merck Sharp and Dohme Ltd filed Critical Merck Sharp and Dohme Ltd
Publication of JPH0363280A publication Critical patent/JPH0363280A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、中枢ムスカリン様アセチルコリンレセプター
を刺激しその結果臨床的発現がコリン作動性不全に起因
する神経性及び精神性疾患の治療に有用な置換オキサジ
アゾール化合物に関する。このような疾患としては初老
性及び老人性痴呆（各々アルツハイマー病及びアルツハ
イマー型の老人性痴呆としても知られる）、ハンチング
トン舞踏病、遅発性運動障害、運動先進症、繰病並びに
ツーレット（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ）症候群がある。アルツ
ハイマー病は最も一般的な痴呆症であって、記憶力、注
意力、言語力及び視覚力を含めた知覚機能の著しい欠損
によって特徴付けられる遅進行性神経性疾患である。
公開欧州特許出願第２３９３０９号及び第３２３８６４
号明細書は神経変性疾患の治療に有用なオキサジアゾー
ル化合物について開示している。あるオキサジアゾール
化合物の特異的異性体は（ＮＭＳｌｏＸＯ−Ｍ比で示さ
れるように）内在的能力が低く、その結果機能的に選択
的ムスカリン様作動剤として挙動することがここに判明
した。この結果、ラット神経節のＭエ　レセプターにお
ける部分的作動剤であるが但しモルモット心臓のＭ２レ
セプター及びモルモット回腸のＭ、レセプターにおける
拮抗剤である化合物が得られる。
したがって１本発明は（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−シク
ロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
）−１−アザビシクロ［２，２，１］へブタン及びその
塩（以下総括的に“化合物（Ｉ）”と称される）を提供
する。
化合物（Ｉ）は例えば前記欧州特許明細書で記載された
方法と類似した方法により、下記式（Ａ）又は（Ｂ）の
対応光学活性エナンチオマー： （上記式中−〇〇ＯＲは−ＣＯＯＨ又はその反応性誘導
基であって、例えばＲはＨ１Ｃニー、アルキル又はベン
ジルである）をシクロプロピルカルボキサミドオキシム
又はその塩と反応させしかる後エキソーオキサジアゾー
ル生成物を対応エンド−ジアステレエマ−から分離する
ことによって製造される０式（Ａ）又は（Ｂ）のエナン
チオマーは以下の経路１及び説明中に記載された方法又
はそれと類似した方法によって製造されるが、その更に
詳細については参考のため本明細書に組込まれる英国特
許出願第８９１１０８０号明細書でみることができる。
Ｂの゛　　−ユ ＣＨ□ （シュウ酸塩） Ｎ−（（ＩＲ）−フ２ネチル）・−・Ｎ−・トリメ１ル
・ンリル′Ａ丁・ル）″′ミン　２り（ＩＩ　１１１メ
チルトリメチルミ〆ラソ（ｆ（９，９ｇ、０．’ｉ３ｍ
ｏ（Ｖ）をＲ（−！−）−σ−，，ｒ（３−ルベンジル
アミン（］、２００゜５ｆ−、，１，。６１３ｍｏ　Ｕ
、キラルＧＣ−７’：’評価１、た場合光学的純度９１
３％以ＩＪ＆：加メ、溶液を京素雰囲気下で撹拌しなが
ら加熱還流した（１００℃）。
加熱を続はゾリニ、′″ｌ：６、約２時間で内部温度は
２００　’（：にＪ二昇した。２００　’ＣＴｙ番３２
時間後、混合物を１０”Ｃｌこ冷却し、半固体物質を１
５０％Ｋ　ＯＨ水溶液（７００ｒｒｈ　Ｑ　）のゆ−、
Ｉ（リノニ・した添加で塩基性化さ竹た、１！ｉ′機層
を集め、水ｍ　＆　！□□刀八丁へン　（２Ｘ　２　’
ｉ５０　ｍ　Ｑ　）　　″？″抽出１−　へ＝合わａ６
ノ辷有＠’ａ　ｍ　”；ｉ：　（Ｎ　ａ　ａ　Ｓ　Ｏａ
　）乾燥し８減月″、蒸発させ、残留油状物’ｊｆ　ｌ
威圧蒸留した。Ｒ（→−）−α−メチルベンジルアミン
（８８，２ｇ；　ｂｌ＞７５−８５　’Ｃ（４ｒｎｒｎ
Ｈ＠））の初留後、必要なアｔノνう雪メが流出しノニ
：ｂ　ｐ　８２−８４　’Ｃ（０、３ｒｎ　ｍ］Ｉ（Ｋ
　）　Ｗ　　（実測４ｆｉ：Ｃ，６Ｑ、６２；Ｈ，ｉ　
０．Ｉ５；Ｎｐ６．５７．　　Ｃ，，１４，１ＮＳｉの
計算値：（：。
６９．４９　　：Ｈ，１０，２，，１，；Ｎ、５．７Ｇ
％）７”　１４　　Ｎ　Ｍ　Ｒ（３６０Ｂ、４　ＨＺ　
、　　（）、　Ｉ→ｅＬ、）ｏ。０（９Ｈ７Ωｖ　　Ｓ
ｌ　（Ｃ１ｉｚ）ＩＬ　　１，３１　　（３１１＋ｄ、
、１−７Ｈｚ、ｌ’ｈ−Ｇ・−ＣＨ□）、１．８４及び
１．９１　（各１１４．　Ｊ’ｄ、　、１　＝１３．５
Ｈｚ。
ＣＨ，Ｓｉ）、３＝６３　　（１−Ｈ，（１゜、Ｔ　＝
　７　Ｉ−１ｚＩｖ　１１−　ＣＩ４　）及び７．Ｊ−
’７−＝７．３５　（５Ｎ−１゜ｙｌ　、　　（：、　
６　Ｈｇ、　）。
ｐｌ−メ１−・卑ジメチルーＮ−（（１，Ｌ之）・−フ
ェネチル　！・・リメチルシリルメグ・ル？ミン　３Ｍ
　６０　Ｈ（１７ｉｎ　１．０　、４２　ｍ　（３Ｍ　
）及び水性ポル１１アルデヒド（３８％溶液、３３．２
ｍ　ｆｌ　、、０，４２ｎｉｏＱ）の氷冷溶液＋、ｎ　
Ｉしい撹拌下で４５分間かけて前記”ｒ＝ノシラン（２
，７３Ｆ、、０，３５ｒｒ＋ｏ　Ｑ）　＆滴下１６、た
。
混合物製室温まで加温し、しかる後４時間撹拌１．た。
粉末Ｋ　ａ　ｅ　Ｏ３（ｉ、　４　＝　１１！；、０．
１０ｗｏｏＱ）を加え、混合物を！Ｖに０ｏ１３詩間撹
袢した、名−屑を分離し、有機側を（Ｎａａ　Ｓ　ＯＪ
乾燥し、しかる後ｙ過した。残帝無機固体物をＥｔ：、
Ｏ（１００ｎｎＱ）で洗浄し５１丁、−・デル抽出液を
ヒ記有機物質と混合した。。減圧蒸発じより無色油状物
こして槻題化合物を得たが、こｈはＮＭＲによると純度
約８０％であ・って、２４時間以内にそのまま用いられ
た。
５．６−ジヒドロ−２Ｈ・・−ビラン・−２−・オン米
酢ｍ（５００＋ａＱ）中ビニル酢酸（１９４，２癒、２
゜３ｍｏｆｆ）及びバラホルムアルデヒド（１４４，２
ｇ、４．８＋ｎｏＱ）の懸濁液に濃硫酸（１３ｍｊｌり
を加えた。混合物を還流不で３詩間加熱し、室温に冷却
し、しかる後無水酢酸ナトリウム（７０，５ｇ）を振盪
しながら加えた。酢酸を減圧下で留去し、水（４ｏＯｒ
ｎ　Ｑ　）を加え、混合物を１０℃に冷却した。
混合物を２０％水酸化ナトリウ入溶液の滴下によってｐ
Ｈ＝８に塩基性化させた。水溶液を７Ｊし、ジｌｙ［１
ｎ、！、クン（４Ｘ５００ｒｎＵ）で抽出し、合わせた
有機層ｈ：飽和塩化すトリウム溶液（５ＱＯｍりで洗浄
し、（Ｎａ、ＡＳＯ，）乾燥［１、避退し、１−７かる
後蒸発乾固さ竹て積仏油状物を得１、ｙ　Ｊ、、を減ｉ
ｒ：、下ｅ蒸留し、無色油状物として生成物を得）、”
：、　７．　ｈ　ｐ　９８℃（７ｎｎｍＨＨ） ２−　（（１，Ｒ）−−フェネチル）−４−オキソ−１
，２，３ｅ　６，７．’７ａ’−’％キザヒドロビラノ
　３４−ｃ　ビロール（５ ＣＨ，Ｃｎ、中トリフルオｒ３酔酸（３９ｍ　１１．０
．０３９ｍｏＱ）の１Ｍ溶液をＣＩ−（、（”、Ｑ。
（４００ｒｒ＋Ｑ）中５．Ｇ−ジ（二１てロー２　Ｈ−
・ビラン−・２−オン（４，５５（（，０，５６ｍｏＱ
）の冷却（１０’Ｃ）溶液に加えた。Ｎ−メｈキシメチ
ルーＮ−（（ＩＲ−〕五ネチル）ｈリメチルシリルメチ
ルアミン（１，２２ｇ、０．３９ｙｉｖｏ１２）を撹拌
下４５分間かけて滴下したが、その熱発熱は４５　ｒ　
１．−、、連した。添加後反応温度は４０″Ｃ以ｖｂ：
：低１：［，５、冷却浴を取除いた。溶液を更に２時間
撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ％溶液（３００ｍｍ）Ｌかる後
Ｈｚ　Ｏ（３００ｍ　Ｑ　）で洗浄し、（Ｎ　ａ２ｓ　
Ｏ４）乾燥し、減圧蒸発させて黄色油状物（１２０，５
ｇ）を得、不純物を除去するためＥｔＯＡｃ−石油エー
テル（ｂｐ６０−８０℃）（工：１）しかる後ＥｔＯＡ
ｃでシリカ［キーザルゲル６０　（Ｋｉｓｓｓｌｇｅｌ
　６０）、０．０４〜０．０６３ｍｍ、１．３ｋｇ１カ
ラムクロマトグラフイーにより精製し、必要なラクトン
を溶出させた。標題化合物を無色粘稠油状物としてジア
ステレオマーの１：工混合物で得たが、これは５℃で放
置時に固化したニジリカプレート上ＥｔＯＡｃ中Ｒｆ０
．３；”　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３６０ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃ１）
）　１−３６及び１．３７（３Ｈ，各ｄ　、　Ｊ　＝　
７　Ｈｚ、　ＣＨ３）。
１．５７−１．６６（ＩＨ，ｍ）、　１．９３−１．９
９（ＬＨ，ｍ）、２．１９−２．２５　（ＩＨ，ｍ）。
２．６０−２．８０　（３Ｈ，ｍ）、２，９８３．２２
（３Ｈ，ｍＬ　４．１７−４．２５（ＬＨ。
ｒｒ＋　−ＣＨＯ）　−４−３７−４−４４（Ｉ　Ｈ、
ｍ。
ＣＨ−０）及び７．１９−７．３５　（５Ｈ，ｍ。
Ｃｓ　Ｈｓ　）　− このジアステレオマー１　：　Ｌｍ合物。
Ｅｔ、○処理で無色結晶固体物として更に結晶異性体（
３αＳ、７αＲ）−２−（ＩＲ−フェネチル）−４−オ
キソ−１，２，３，６゜７．７ａ−ヘキサヒドロピラノ
［３，４−Ｃ］ビロール（５ａ）を得た：ｍｐ８２−８
３℃。
（実測値：　Ｃ，７３，５４；Ｈ，７，８２；Ｎ。
５．７１．Ｃ，、Ｈｌ、ＮＯ，の計算値：　Ｃ２７３，
４４；Ｈ，７，８１；　Ｎ、５．７１％）；ＢＰＩキャ
ピラリーカラムによるＧＣ保持時間３５．４分、１４０
℃で１分間、１４０１９０℃（２℃／ｍ１ｎ）、１９０
℃で１２分間；　Ｉ　Ｒ１１ａｘ　（ヌジョール）１７
２０ｃｍ−’（Ｃ＝Ｏ）；［α］””＋２８．４”　（
Ｃ＝０．５゜ＣＨｚ　Ｃ１＊）　　；　　”ＨＮＭ　Ｒ
（３６０ＭＨｚ　−ＣＤＣＩ、）１．３６　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ。
ＣＨ□）、１．５８−１．６８及び１．９３−２．０１
（２Ｈｌｍ−ＣＨｚＣＨ２０）、２−２３　　（Ｌ　Ｈ
−ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、ＣＨ−Ｃ＝Ｏ）、２．６１−
２．７０　　（ＬＨ，ｍ、ＣＨＣＨ２ＣＨ，Ｏ）；２．
７１−２．８２及び２．９９−３．１０　（４Ｈ，ｍ、
２ｘ　　ＣＨ，Ｎ）、３．１７　　（ＬＨ，ｑ。
Ｊ　＝　７　Ｈｚ　、　　ＣＨＣＨ３）　　、４　、２
０　　（Ｌ　Ｈ。
ｄｄｄ、Ｊ＝２．５，９．１１Ｈｚ、０．５ＣＨ。
０）及び４．４０　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝３．６゜１１
Ｈｚ、０．５ＣＨ，Ｏ）。
（３８，４Ｒ）−１−（（ＩＲ）−フェネチル）−１−
アザビシクロ［２，２，１］へブタン−３−カルボン　
エチルプロミド　６アミノラクトン（５，１０８ｇ、０
．４５ｎｏ　ｎ、ジアステレオマーの１：１混合物）を
無水ＥｔＯＨ（１ｍ）に溶解し、ＨＢｒガスを飽和する
まで（３１八時間）溶液中に吹込み、その際反応混合物
を還流温度まで加温した。飽和後混合物を還流下で２時
間保ち、室温まで冷却し、減圧蒸発させた。水浴中で冷
却された残渣を飽和Ｎａ、Ｇｏ、溶液（３２０ｍｌりで
処理し、得られた混合物をＣＨＣＱ。
（５Ｘ　７００ｖｓＱ　）で抽出した６合わせた有機抽
出液を（Ｎａ２Ｓｏ４）乾燥し、減圧蒸発させて、粘稠
淡黄色ゴム状物（１６５ｇ）を得た。このゴム状物をＩ
ＭＳ（７０ｍＭ）に溶離し、ＥｔＯＡｃ　（６３０ｍｍ
）を加え、混合物を５℃で２時間エージングした。沈殿
した無色固体物を炉取し、冷アセトン（２００ｍｍ）で
洗浄し、乾燥させた（５５．０ｇ）。
この固体物を還流アセトンで０．５時間摩砕し、冷却し
、再度濾過し、無色固体物として標題化合物を得た：ｍ
ｐ１６０−１６２℃；（実測値：　Ｃ，５６，８０；Ｈ
，６，８０；　Ｎ。
３．９３；Ｂｒ、２２．１３．Ｃ１，Ｈ２４Ｎｏ。
Ｂｒ、０．２５Ｈ，○の計算値：Ｃ，５６，９１：Ｈ，
８，８８；Ｎ、３．９０；Ｂｒ、２２．２７％）；ＨＰ
ＬＣ：スフェリゾルブ（Ｓｐｈｅｒｉｇｏｒｂ）フェニ
ル＋スフェリゾルプ０Ｄ８１カラム系（連結２カラム）
で５０ｍＭ　ＫＨ，ＰＯい０．２％ＴＥＡ、１０５Ｍペ
ンタンスルホン酸ナトリウム中４５％ＭｅＣＮを用いｐ
Ｈ７，０までＨ，ＰＯ４を用いた場合のＲｔ３１．８分
（９９％）、流速ｉｎＱ／ｍｉｎ、オーブン温度＝５０
℃；［α］　””＋　２１．２°（Ｃ＝０．５．ＭｅＯ
Ｈ）；　　１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌｘ
）　１−２７　（３Ｈ２ｔ　−Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ，ＣＨ
，）、１．６８−１．８０（ＩＨ，ｍ、５−ＣＨ）、１
．８４（３Ｈ，ｄ。
Ｊ　＝　７Ｈｚ、　ＣＨＣＨａ）　−１，９４２−０６
（ＩＨ，ｍ、５−ＣＨ）、３．０５−３．１８（３Ｈ，
ｍｌ、４−ＣＨ，６−ＣＨ，７−ＣＨ）。
３．６０−３．７２　（２Ｈ，ｍ、２−ＣＨ，６−０Ｈ
）、３．９２−３．９７　（ＬＨ，ｍ、３−ＣＨ）　、
　４．１２−４．２７　（２Ｈ，ｍ、ブロキラルＣＨ，
ＣＨ，）、４．７９　（ＬＨ。
ｄｄｄ、Ｊ＝４．１１Ｈｚ、２−ＣＨ）。
４．８８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、７−ＣＨ）−５，
８８（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝’ｌＨｚ、ＣＨＣＨ，）。
７．４４−７．４７　（３Ｈ，ｍ）及び７．６６−７．
６９　（２Ｈ，ｍ、Ｃ，Ｈ，）。
（３Ｓ、４Ｒ）−１−アザビシクロ［２，２゜１］ヘプ
タン−３−カルボン酸エチルシュウ塩７ 四級塩（６，８９，５ｇ、０．２５ｍｏ党）、１０％ｐ
　ｄ　／　Ｃ（９、Ｏｇ−ＨｚＯ２５ｍ　Ｑで湿潤）及
びＥｔＯＨ（８００ｍＱ）の混合物を５０ｐｓｉ　（約
３．５ｋｇ／ａｍ”）で４８時間水素添加した０反応混
合物をハイフロー（ＨＹＦＬＯ）で濾過し、蒸発乾固さ
せた。残渣をＨ，Ｏ（ｆｏｏｍｍ）に溶解し、水浴で冷
却し、固体Ｎａ、Ｇｏ３（３１ｇ、０．２９ｍｏＱ）で
塩基性化させた。遊離塩基をＣＨ，ＣＱ。
（５Ｘ２００ｍＡ）で抽出し、合わせた有機層を（Ｎ　
ａ　２　Ｓ　Ｏ４）乾燥し、減圧蒸発させ、無色油状物
（４１，２ｇ）を得た。ｉＰＡ（２００ｍ　Ｑ　）中こ
の油状物をｉＰＡ　（２００ｍＮ）中シュウ酸（２２，
５ｇ、０．２５ｍｏＱ）の溶液で処理した。混合物をス
チーム浴で加温し、室温まで冷却し、しかる後４時間エ
ージングした。塩を炉取し、ｉＰＡ（３８０ｍＱ）から
再結晶化し、無色結晶固体物として７（５１，８ｇ、８
０％）を得た：ｍ、ｐ、１２８℃；（実測値：　Ｃ，５
０，８７；Ｈ，６，５３；Ｎ、５．３８．Ｃ，Ｈ，、Ｎ
ｏ、、Ｃ，Ｈ，０４の計算値：Ｃ，５０，９６：Ｈ，６
，６１；Ｎ。
５．４０％）；シリカプレート上ＣＨ，Ｃ１，／ＭｅＯ
Ｈ（９：　１）　中ＲｆＯ，１４：　［Ｑ］”’。
＋３２．０℃（Ｃ＝０．５．ＭｅＯＨ）；　”ＨＮ　Ｍ
　Ｒ（３６０Ｍ　Ｈｚ　＝　Ｄ　ｓ　Ｏ）　　１　、２
８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ，ＣＨ３）、１．６９
−１．７８　（ＬＨ，ｍ、５−ＣＨ）、２．０４−２．
１４　（ＩＨ，ｍ、５−ＣＨ）、３．２４−３．３８及
び３．４３−３．６１　（８Ｈ，ｍ、２−ＣＨ，，３−
ＣＨ，４−ＣＨ，６−ＣＨ，及び７−ＣＨ，）及び４．
２０−４．２９　（２Ｈ。
ｍ、プロキラルＣＨ，ＣＨ，）。
シクロプロピルカルボキサミドオキシムＭ　ｅ　ＯＨ（
３５０ｍ　ｍ　）中塩酸とヒドロキシルアルミン（４６
，８ｇ、０．６７３ｍｏ１２）のスラリーを窒素雰囲気
下でＭｅＯＨ（３００ｍＱ）中ナトリウＡ　（１６，３
２ｇ、０．７０９ｍ　ｏ　（１）の撹拌溶液に加えた。
１０分間後シクロプロピルシアニド（５０，０ｇ、　０
．７４５ｎｏ　１２）を滴下し、混合物を室温で３日間
撹拌した。混合物を吏過し、メタノール除去後に単離さ
れた物質を減圧下で２回蒸留し、粘稠油状物として必要
なアミドオキシム（４３，２ｇ、５８％）を得たが、こ
れは５℃貯蔵時固化した：　　ｂ、ｐ、１１０℃（１，
７ｍｍＨｇ）ｉ（実測値Ｃ，４８，５３；　　Ｈ。
８．１９　；　Ｎ、２７．２８．Ｃ，Ｈ，Ｎ、０　の計
算値：Ｃ，４７，９９；Ｈ，８，０５；Ｎ。
２７．９８％）、’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　ｄ。
ＤＭＳＯ）０．５１−０．６６　（４Ｈ，ｍ、２ｘ　Ｃ
Ｈｚ）　、１−２８−１−３６　（ＩＨ−ｙａ、ＣＨ）
−５，１９（２Ｈ，ｓ、ＮＨ，）及び８．７０（ＩＨ，
ｍ、Ｎ０Ｈ）。
一方、式（Ａ）又は（Ｂ）のエナンチオマーはいずれも
参考のため本明細書に組込まれる英国特許出願第８９１
１０８１号及び第８９２３０１４号明細書で記載された
方法又はそれに類似した方法で製造してもよい。
他方、化合物（Ｉ）は下記経路２又はそれに類似した方
法に従い製造してもよい。例えば１式（９）及び（１０
）におけるＲ１はメシレート（掲示）又はアセテート等
の低級アルカノエートのようないずれかの不安定脱離基
であり、式（１０）におけるＲはトリフルオロ酢酸塩（
掲示）又はＨＣＱもしくはＨＢｒ塩等のハロゲンハライ
ドのような脱保護ステップ（（９）から（１０））で形
成されるいずれかの塩である。
更に、保護基−ＣＯＯＣ（Ｍｅ）、は代わりにベンジル
オキシカルボニルのようないずれの二級アミン保護基で
あってもよい０式（３）における脱離基（メシレート）
は前記Ｒ１に関して記載されたいずれかであるか又はＰ
−トルエンスルホネートである０式（６）のエチルエス
テルは代わりに例えばいずれかの低級アルキル又はベン
ジルエステルであってもよい。
＝−片 ｉ 本発明の範囲内には（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−シクロ
プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−１−アザビシクロ［２，２，ｌ］ヘプタンの塩がある
。医薬用としての化合物の塩が無毒性の薬学上許容され
る塩であることは明らかであろう、しかしながら他の塩
であっても塩基又はその無毒性の薬学上許容される塩の
製造にとって有用である。酸付加塩は例えば化合物の溶
液を塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、ク
エン酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸又はリ
ン酸のような薬学上許容される無毒性酸の溶液と混合す
ることによって形成される。塩酸、マレイン酸水素、酒
石酸水素及びトシル酸塩が好ましい。
本発明は、治療の必要な患者への薬理学的有効量の化合
物（Ｉ）投与によるアルツハイマー病、アルツハイマー
型の老人性痴呆、ハンチングトン舞踏病、遅発性運動障
害、運動先進症、ｉｉ病又はツーレット症候群の治療方
法も提供する。
適切であれば望ましくない末梢性副作用を低下させるた
め組成物中に末梢作用コリン作動性拮抗剤（又は抗ムス
カリン剤）を組込むことが有利であろう、このため化合
物（Ｉ）はＮ−メチルスコポラミン、Ｎ−メチルアトロ
ビン、プロバンチリン、メタンテリン又はグリコピロレ
ートのような末梢コリン作動性拮抗剤と共に投与される
。
化合物（Ｉ）は約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、好
ましくは約０．０１〜１ｍｇ／ｋｇの１日量で経口、非
経口又は経直腸投与され、１日工〜４回の療法で投与さ
れる。コリン作動性拮抗剤が投与される場合、それはそ
の常用量で配合される。
本発明は化合物（Ｉ）及びそれにとって薬学上許容され
る担体を含有した医薬組成物も提供する。
本発明の医薬処方剤は錠剤、ビル、カプセル、粉末、顆
粒無菌非経口溶液もしくは懸濁液又は坐剤のような単位
投薬形であることが好ましく、これらの形は経口、非経
口又は経直腸投与用である０錠剤のような固体組成物を
製造する場合、主活性成分は化合物（Ｉ）の均−混合物
含有固体前処方組成物を形成させるため常用錠剤化成分
のような薬学的担体、例えばコーンスターチ、ラクトー
ス、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸
、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又は
ゴム及び水のような他の薬学的希釈剤と混合される。こ
れらの前処方組成物について均一と称する場合には、組
成物が錠剤、ビル又はカプセルのような均等に有効な単
位投薬形に容易に細分割しうるように活性成分が組成物
全体に一様に分散されていることを意味する０次いでこ
の固体処方組成物は本発明の活性成分０．１〜約５００
ｍｇを含有した前記タイプの単位投薬形に細分割される
。新規組成物の錠剤又はビルは持続的作用の利点を発揮
する投薬形が得られるようにコーティング又は配合しろ
る９例えば錠剤又はピルは内部投薬及び外部投薬成分か
らなり、後者は前者の被覆体の形になっている。２成分
は腸溶層で分離してもよいが、これは胃内での崩壊に抵
抗するよう機能して内部成分をそのまま十二指腸に通過
させるか又は放出を遅延させる。様々な物質がこのよう
な層又はコーティングに使用可能であり、かかる物質と
しては数種のポリマー酸又はポリマー酸とシェラツク、
セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との
混合物がある。
本発明の新規組成物が経口投与又は注射用に配合された
液体形としては水溶液、綿実油、ゴマ油、ココナツ油、
ピーナツ油のような食用油で適切に香味化されたシロッ
プ及び香味化されたエマルジョン並びにエリキシル及び
同様の薬学的ビヒクルがある。水性懸濁液に適した分散
又は懸濁化剤としてはトラガカント、アラビアゴム、ア
ルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン及びゼラチンのような合成及び天然ゴムがある。
したがって本発明は本発明による医薬組成物の製造方法
も提供するが、その方法では化合物（Ｉ）を例えば混合
することによりそのための担体と配合させる。
本発明は下記実施例で更に説明される。
実施例１ （３Ｒ，４Ｒ）　−３−（３−シクロプロピル−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル−１−アザビシクロ
　２．２．１　　へブタン［標題中の数字は経路２中の
数字に関する］Ａ、（３Ｒ）　−３−ヒドロキシピロリ
ジンマレイン　　　塩　１　の 機械スタージー、温度計、窒素導入口及びコンデンサー
を装備した２０ＱフランジフラスコにトランスＬ−ヒド
ロキシプロリン［デグッサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）、１．０
０ｋｇ、７．６３ｍｏｆｉコ、シクロヘキサノール［ア
ルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）　３０８１８．５．０Ｑ
コ及び２−シクロヘキセン−１−オン［ランカスター（
Ｌａｎｃａｓｔａｒ）、１００ｍｊ１］を入れた。スラ
リーを撹拌し、完全な溶液が観察されるまで（５，５時
間）激しい還流下（１５５℃）で加熱した。澄明な赤色
溶液を２５℃に冷却し。
マレイン酸（８８５ｇ、７．６３ｍｏｎ）を３０分間で
何回かに分けて加えた１反応温度は添加中３０〜３５℃
に保った。添加終了後結晶化が生じ、スラリーを２５℃
で３０分間二一ジングした。酢酸エチル（ｌｏ、ＯＱ）
を１時間かけて滴下し、得られたスラリーを室温で２時
間エージングした。スラリーを濾過し、ケークを酢酸エ
チル／シクロヘキサノール（２／１．３．Ｏｎ）、酢酸
エチル（３，０１２）で洗浄し、２０℃で一夜減圧乾燥
した。
Ｂ、（３Ｒ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル　−３−
ヒドロキシピロリジン２の １０ガロン（約４５ｆｉ）ガラスライニング容器に水（
２９１）及び炭酸水素ナトリウム（７，４２ｋｇ、８８
．３ｍｏＱ）を入れた。得られた撹拌スラリーに２０℃
で１５時間かけて水（１０，８ｆｌ）中（３Ｒ）−３−
ヒドロキシピロリジンマレイン酸水素塩（１）（３，６
０ｋｇ、１７．７ｍｏＱ）の溶液を加えた。添加終了後
、炭酸水素ジーｔａｒｔ−ブチル［フル力（Ｆｌｕｋａ
）、４．６４ｋｇ、２１．３ｍｏＱ］　を−度に加えた
（発熱はみられなかった）、スラリーを週末（即ち１合
計６５時間）にわたり激しく撹拌した。酢酸エチル（１
０ｆｉ）を加え、混合物を濾過して、懸濁した固体物を
除去した。水層を分離し、酢酸エチル（１０１２）で再
抽出した６合わせた有機層を（Ｎａ。
Ｓ　Ｏ，）乾燥し、減圧蒸発させて、無色油状物を得た
。
Ｃ，（３Ｒ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−
メタンスルホニルオキシピロリジン　３　の 乾燥１０ガロン（約４５ａ）ガラスライニング容器に窒
素下でアルコール（２）（３，３９ｋｇ　　ｄ、ｂ、、
１８．１ｍｏｎ）及び酢酸エチル（５０Ｑ）を入れた。
溶液を一５℃に冷却し、トリエチルアミン（ランカスタ
ーＢ／Ｎ０７６３３７．５．Ｎｌ）を−度に加えた。メ
タンスルホニルクロリド（ランカスターＢ／Ｎ７９５６
１．１．６８Ｇ、２１．７ｍｏＱ）を反応温度−５〜２
℃に保ちながら１時間かけて滴下した。添加終了後、ス
ラリーを一５℃で３０分間二一ジングした。水（２（１
）を１０分間かけて加え、その相をよく混合した。
水層を分離し、有機層を１Ｍ水性塩酸（１０Ｑ）、飽和
炭酸水素ナトリウム（ＩＯｌりで洗浄し、（Ｎａ、５ｏ
４）乾燥した。溶媒蒸発により淡黄色油状物として生成
物を得た。
Ｄ、シクロプロピルカルボキサミドオキシム　　５　　
の ２０ガロン、（約９０１）ガラスライニング容器に窒素
雰囲気下でメタノール（３２０、塩酸ヒドロキシルアミ
ン（ランカスター３．８８　ｋ　ｇ、５５．８ｍｏＱ）
及びシクロプロピルシアニド（フル力　ＢＮ　　５３３
３２１．４．５０ｋｇ、５．０１Ｑ、　６７．１ｍｏ　
１２）を入れた。水（２８１２）中炭酸カリウム（７，
７２ｋｇ、５５．９ｍｏ１２）の溶液を撹拌下で２０分
間かけて滴下した。発泡及びわずかな発熱（１５から２
０℃に）がみられた、添加終了後、撹拌混合物をわずか
な還流を維持するため７０℃±２℃に１８時間加温した
０反応混合物を５５℃まで冷却し、溶媒を減圧下で残留
容量２０Ｑとなるまで留去した。残渣を２０ａプツチ（
Ｂｕｃｈｉ）装置に移し、残留溶媒を除去した。油状固
体残渣をＴＨＦ　（１０１２）中で振盪し、ｙｍ過した
。ケークをＴＨＦ（１０Ｑ）で洗浄し、′ｆ液を（Ｎａ
、５Ｏ４）乾燥した。溶媒の蒸発により無色油状物を得
たが、これは５℃で放置時に固化した。
Ｅ、２−（３−シクロプロピル−１，２゜４−オキサジ
アゾール−５−イル）酢酸エチル６の ２０ガロン（約９０ｇ）ガラスライニング容器に窒素下
室温でシクロプロピルカルボキサミドオキシム（５）　
（５，３９ｋｇ、　５３．９ｍｏ１２）、トルエン［シ
ェル・ケム（Ｓｈｅｌｌ　Ｃｈｅｗ）、３２４．５４．
Ｏｎ＞及びマロン酸ジエチル［ランカスター　Ｂ／Ｎ　
　５２０６８７８５．２４．５ｋｇ、１６０ｍｏ１２）
を入れた。撹拌反応混合物を穏やかな還流下で２１時間
加熱した０反応中に生じるエタノール／水を定期的に吸
引して、高還流温度（即ち、１０５〜１１０℃）を保っ
た６反応混合物を室温まで冷却し、２５％飽和塩水（３
Ｘ５Ｑ）で洗浄し、トルエンを減圧除去した。残渣を小
分別化カラムで蒸留して： ａ）２ミリバールでｂｐ６０−７０℃の回収されたマロ
ン酸ジエチル：及び ｂ）２ミリバールでｂＰ９０−１２０℃のオキサジアゾ
ールエステル（６） を得た。
Ｆ、（２８，３’　Ｒ）及び（２Ｒ，３’　Ｒ）−２−
（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）−２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
ピロリジン−３−イル　　酸エチル（７の製 機械スタージー、窒素導入口及び滴下ロートを装備した
２０αフランジフラスコにエステル（６）（６，２４ｋ
ｇ、３１．８ｍｏ　Ｑ）及びメシレート（３）（４，２
２ｋｇ、１５．９ｍｏ　Ｑ）を入れた。ジアザビシクロ
［５，４゜Ｏ］タウンカ−７−エン（フル力Ｂ／Ｎ５３
８８５６．４．６０ｋｇ、３０．２ｍｏＱ）を２０℃で
２０分間かけて撹拌混合物に滴下した（４５℃まで発熱
がみられた）、得られた溶液を５４±１℃に（温度制御
水浴で）３０時間加熱した０反応混合物を２０℃に冷却
し。
酢酸エチル（１２，５ｆｌ）及びＩＮ塩酸（８党）で分
配した。有機層を分離し、１Ｍ塩酸（４Ｑ）、５０％飽
和塩水溶液（２×５α）で洗浄し、Ｎａ、Ｓｏ４乾燥し
た。溶媒の減圧蒸発で赤色油状物を得た。粗油状物を短
絡蒸留装置に１３０℃、０　、４〜０　、７　ｍ　ｍ　
Ｈｇで通して、過剰のエステル（６）及びピロリジン（
３）を除去した。赤色の粘稠な残留油状物を得、次の還
元ステップで“そのまま用いた。
Ｇ、（２Ｓ、３’　Ｒ）及び（２Ｒ，３’　Ｒ）−２−
（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）−２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
ピロリジン−３−イル　エタノール　８　の 一５℃の乾燥ＴＨＦ　（フィソンズ（Ｆｉｓｏｎｓ）Ｂ
／Ｎ　　１４２８８１２９．１８．６ｍ）中アルキル化
エステル（７）（６，２ｏｋｇ、１５．９９ｎｏ　Ｑ）
の撹拌溶液に窒素下で反応温度−５℃に保ちながら少し
ずつ水素化ホウ素ナトリウム（ランカスター、２．５７
ｋｇ、６７．９ｍ　ｏ　ｎ　）を加えた。メタノール（
１３，８８）を反応温度−５〜Ｏ℃にに保ちながら１時
間かけて滴下した。添加終了後、反応液を一５℃で更に
３時間撹拌した。ＴＬＣ（エーテル／シリカ）では出発
物質の完全消費を示した。
反応混合物を（過剰還元を避けるため）−２０℃に冷却
し、−１０〜−５℃でカニユーレにより酢酸エチル（３
０ｆｌ）及び２Ｎ塩酸（１４６Ｑ）の撹拌混合物に加え
た。低温を固体二酸化炭素の添加により維持した。添加
終了後撹拌混合物を０℃以下で１５分間エージングし、
しかる後静置した。水層を分離し。
酢酸エチル（５×１５ｇ）で再抽出した。有機層を合わ
せ、２Ｎ塩酸（１３Ｑ）、飽和塩水（３×１３Ｍ）で洗
浄し、（Ｎａ２Ｓｏ４）乾燥した。溶媒を蒸発させ、暗
色油状物としてアルコール（８）を得た。
Ｈ，メタンスルホン酸エステル（９の ２０ガロン（約９（１）ガラスライニング容器にアルコ
ール（８）４．６ｋｇ、１２．２ｎｏ　氾）及び酢酸エ
チル［アルコールズ社（Ａｌｃｏｈｏｌｓ　Ｌｔｄ、）
、Ｂ／Ｎ　２１１８９．４６Ｑ］を入れた。溶液を内部
液体窒素冷却で一２０℃に冷却し、トリエチルアミン（
ランカスター、○／Ｎ　　０７６３３７．３．９７　Ｑ
　。
２８．４ｎｏ（１）を１０分間かけて加えた。メタンス
ルホニルクロリド（ランカスターＢ／Ｎ　９１４６６−
００−４７４．１．３２悲、１７．１ｍｏα）を反応温
度−２０〜−１５℃に保ちながら０．５時間かけて徐々
に加えた。添加終了後、反応液を一２０℃で０．７５時
間二一ジングした。２Ｎ塩酸（１４，４ｆｌ）を滴加し
１反応温度を一１０℃に上昇させた。下部水層を除去し
、酢酸エチル（３Ｘ　３．Ｏｎ）で再抽出した０合わせ
た有機層を飽和塩水溶液（４×６．４Ｑ）で洗浄し、１
０１２まで濃縮し、濾過し、残留溶媒を蒸発させ（プツ
チ）、暗色油状物を得た（ＧＣ／ＭＳに対して不安定）
。
１、（３Ｓ、４Ｒ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−シ
クロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）−１−アザビシクロ　２．２．１　　へブタンの ｔ−ブタノール（フィソンズＢ／Ｎ１２．１５．５２及
びアルドリッチＢ／Ｎ２８７５８゜３、Ｏｎ　）中メタ
ンスルホン酸エステル（９）（５，９０ｋｇ、１４．７
ｍｏｎ）の溶液に室温で１時間かけてトリプルオロ酢酸
［フルオロケム（Ｆｌｕｏｒｏｃｈａｍ　Ｂ／Ｎ　Ｆ　
Ｏ７１６０、アルドリッチＢ／Ｎ　　３３５２５．１２
．Ｏｉ２］を滴下した０反応温度を丼加中２０〜２５℃
に保った。更に１時間のエージング後。
ＴＬＣ（エーテル／シリカ）では出発物質が残留してい
ないことを示した０反応混合物をｔ−ブタノール（アル
ドリッチＢ／Ｎ２８７５８．２４．ＯＡ）で希釈し、１
０％水性炭酸ナトリウム（８（１）を加えてｐＨ７，５
に調整した０反応混合物を４０℃に加熱し、ｐＨを炭酸
塩水の添加により１．５時間一定に維持した。ｐＨを１
．５時間かけて８．５に高め、最後に９．５に高め、し
かる後生成物をトルエン（２０，Ｏｆｆ　）で抽出した
。水層を分離し、トルエン（４×１０ｇ）で抽出した。
有機層を合わせ、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥した。
溶媒の蒸発により暗色油状物を得た。粗生成物をシリカ
ゲル［メルク・キーゼルゲル６０（Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅ
ｓｅｌｇａｌ　６０）、ＡＲＴ　　７７３４、Ｂ／Ｎ　
ＴＡ５３４０３４　５０ｋｇ）クロマトグラフィーによ
り最初酢酸エチル／メタノール（５／ｌ）Ｌかる後メタ
ノールを用いて精製し、エンド異性体を溶出させた。純
粋なエキソ異性体遊離塩基をエンド／エキソ混合物と共
に得た。　Ｉ　Ｍ　Ｓ　（２０ｍ　ｍ　）中遊離塩基エ
キソ／エンド混合物（１０，０ｇ）の溶液にＩＭＳ（３
０ｍｆｌ）中カリウムｔ−ブトキシド（１，０ｇ）の溶
液を加えた。溶液を穏やかな還流下で３０分間加熱した
。エビ化はこの期間後に大体終了した０反応混合物を酢
酸エチル（２Ｘ１０ｍ１２）で抽出し、有機層を合わせ
、　　ｃ　Ｎａ　ｚ　Ｓ　０４）乾燥した。溶媒を残渣
となるまで蒸発させ、水（１５ｍ　（１）及び酢酸エチ
ル（１５ｍりで分配した。水層を蒸発させて油状物９．
８ｇを得た：回収率９８％；エキソ：エンド比（７６：
　２４）失意１ （３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−ニーアザビシクロ
［２，２，１］へブタン−トルエンスルホン　塩の 酢酸エチル（５００ｍＭ）中ｐ−トルエンスルホン酸−
水和物（Ｌ０９ｇ、０．５７ｍｏｆ２）の溶液を共沸蒸
留（１７０ｍＱ除去）により乾燥した。得られた冷却溶
液にイソプロピルアルコール（１２０ｍＭ）を加えた。
酢酸エチル（２６０ｍＭ）及びＩＰＡ　（１）６ｍＡ）
中エビ化遊離塩基（エキソ／エンド；７４／２６．１１
８ｇ、０．５７ｒｎｏ１２）の前濾過溶液を室温で１０
分間かけて加えた（４０℃に発熱）、溶液に塩基の純粋
ｐＴＳＡ塩（２０ｍｇ）を接種し、スラリーを室温で２
時間エージングした。スラリーを０．５℃で゛１時間冷
却し、濾過し、ケークを酢酸エチル（２００ｍｇ）で洗
浄した。白色結晶固体物を室温で減圧乾燥し、酢酸エチ
ル（１０ｍＱ／ｇ）生還流下で２時間振盪し、室温まで
（１時間）冷却し、濾過し、ケークを酢酸エチル（１０
０ｍｆｆｉ）で洗浄した。白色結晶固体物を減圧乾燥さ
せてｐＴｓＡ塩を得た：ｍｐ１３Ｑ−１３１℃（プロパ
ン−２−オール／酢酸エチル） 失速１−走 （３Ｒ，４Ｒ）　−３−（３−シクロプロピル−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシク
ロ［２，２，１１へブタンマレイン　　　塩の 振盪されたＰＴＳＡ塩（実施例２の場合のように製造さ
れた）（ＧＣによると９９．５％以上、２０４ｇ）を酢
酸エチル（２００ｍＭ）及び飽和炭酸ナトリウム（ＩＬ
）で分配した。
水層を分離し、酢酸エチル（５ｘｌＯＯｍｌｌ）で抽出
した。有機層を合わせ、（Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４）乾燥
し、蒸発させて淡黄色油状物を得たが。
これは放電時固化した。イソプロピルアルコール（１８
８ｍ１２）中マレイン酸（５８，９ｇ、０．５０ｍｏＱ
）の前濾過溶液に３０℃で工Ｏ分間かけてイソプロピル
アルコール（９９ｍｆｌ）中遊離塩基（１０４ｇ、０．
５０ｍｏＱ）の前濾過溶液を加えた。スラリーを２０℃
に冷却し、酢酸エチル（４１２ｍＭ）を１５分間かけて
加え、混合物を１時間エージングした。スラリーを０〜
５℃に冷却して１時間保ち、濾過した。ケークを酢酸エ
チル（３００ｍＭ）で洗浄し、室温で一夜減圧乾燥させ
てマレイン酸水素塩を得た（分析データは実施例６で得
られたデータと一致する）。
失遣１Ｌ生 （３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ
［２，２，１］へブタン（２Ｒ３Ｒ）　　石鹸水　塩 ｉＰＡ　（３ｍｎ）中遊離塩基（１８４ｍｇ。
０．９ｍｍｏｎ）の溶液をｉＰＡ（３ｍＱ）中Ｌ　（＋
）−（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸（１３５ｍｇ、０．９ｍｍ
ｏｆｉ）の熱溶液に加えた。冷却時結晶沈殿物が生成し
たが、これを回収し、エタノール（４ｍ　Ｑ　）から再
結晶化して、無色結晶固体物を得た。
ｍ　ｐ　１２４−１２５℃（エタノール）実測値：Ｃ，
５０，６６；Ｈ，，５，９７；Ｎ。
１１．７６ Ｃ□、Ｈ２□Ｎ、Ｏ，の計算値：Ｃ，５０，７０；Ｈ，
５，９６；Ｎ、１１．８３％ 去羞１１互 （３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ
［２，２，１］へブタン基塩 Ｈ，Ｏ（２００ｍＭ）中（３８，４Ｒ）　−１−アザビ
シクロ［２，２，１］ヘプタン−３−カルボン酸エチル
シュウ酸水素塩（６１，７ｇ、０．２４ｍｏｎ）を水浴
で冷却し、Ｍａ。
Ｇｏ、（３８ｇ、０．３６ｍｏ１２）を加え、混合物を
ＣＨ，ＣＨ２（５Ｘ２５０ｍＡ）で抽出した０合わせた
有機層を（Ｎａ、５Ｏ４）乾燥し、蒸発させ、無色油状
物として遊離塩基（３８゜２ｇ、９４％）を得た。乾燥
ＴＨＦ（５００ｍＭ）中シクロプロピルカルボキサミド
オキシム（２２，６ｇ、０．２２６ｍｏＱ）の撹拌溶液
に４Ａモレキユラーシーブ（４０ｇ）を加えた。０．５
時間後、ＮａＨ（油中５５％分散物９．９ｇ、０．２２
６ｍｏＱ）を窒素雰囲気下４０分間かけて少しずつ加え
た。添加終了後、混合物を５０℃（油浴温度）で１時間
加熱した。乾燥ＴＨＦ（２００ｍＭ）中エステル遊離塩
基（１９，１ｇ、０．１１３ｎｏｎ、上記で得られた）
の溶液を加え、混合物を還流下で３時間加熱した。冷却
後Ｈ，０（１００ｍＭ）を加え、混合物を更に１５分間
撹拌してから濾過した。す液を減圧蒸発させてＴＨＦの
ほとんどを除去し、粗生成物をＣＨｚ　ＣＱ　＊　（５
Ｘ　２５０　ｍＱ　）で抽出した。
合わせた有機層を（Ｎａ、５Ｏ４）乾燥し、しかる後蒸
発させて黄色油状物（２５，１ｇ）を得、同一反応から
の同様の量と合わせた（合計４９．３ｇ）−中性アルミ
ナ［ＩＣＮニュートラル・アルミナ（ＩＣＮ　Ｎｅｕｔ
ｒａｌ　Ａｌｕｍｉｎａ）、グレード３．２２ｋｇ１の
カラムクロマトグラフィーでｃＨ，ＣＱ、／ＭｅＯＨ（
１００：　１）を用い淡黄色油状物として純粋なエキソ
−（３Ｒ，４Ｒ）生成物を得た［１８゜０５ｇ、Ｒｔｌ
ｏ、１２分（９９％以上）、ＢＰＩＯキャピラリーＧＣ
カラム、１７０℃等温］、混合分画（１：１エキソ／エ
ンド、１３．２５ｇ）も得、この物質を熱力学的条件下
Ｍ　ｅ　ＯＨ（１００ｍＭ）中Ｎａ０Ｍ５　（４，８ｇ
、１．５当量）を用いて還流下２時間再平衡化させた。
混合物を蒸発させ、Ｈ，Ｏ（４０ｍＱ）及びＣＩ（ｘ　
ＣＱ　＊　（１００ｍ　ｆｔ　）で分配した。有機層を
分離し、水層をｃＨ，ｃｍ、（２ｘｌＯＯｍＱ）で再抽
出した０合わせた有機抽出液を乾燥し、蒸発させて淡黄
色油状物（１３，０ｇ、５：エエキソ／エンド）を得、
中性アルミナのカラムクロマトグラフィー後純粋なエキ
ソ異性体（７，８ｇ）を更に得た（総収量２５．８５ｇ
）。ｉＰＡ（１８ｍｆｆｉ）含有Ｅ　ｔ、Ｏ（１８０ｍ
　Ｑ　）中この物質を濾過し、（水浴）冷却し。
しかる後飽和エーテル性ＨＣＱで処理した。５℃で０．
５時間エージング後粗製塩（２４，４ｇ）を回収し、１
ＰＡ（各時６０ｍＱ）から２回再結晶化し、白色結晶固
体物として標題化合物を得た（１８．０　ｇ）；ｍ、　
ｐ　、　１６９−１７０℃；　（実測値：　Ｃ９５４，
６５；Ｈ，６，６７：Ｎ、１７．３２；Ｃ１，１４，７
６、Ｃ，□Ｈ１，Ｎ、Ｏ，ＨＣｌの計算値：　　Ｃ，５
４，６６；Ｈ，６，６７；　Ｎ。
１７．３８；Ｃ１，１４，６７％）；アルミナプレート
上ＣＨｚ　Ｃ１ｓ　／　Ｍ　ａ　ＯＨ（５０：　１　）
中Ｒｆ０．６２；［ａコ”Ｄ”−０，３０’　　　（ｃ
＝１．０．ＭｅＯＨ）；　［α］”Ｄ′ｃ−１７，４゜
（Ｑ＝１．０．ＣＨ，Ｃ１，）；ＨＰＬＣ，化学的純度
：　Ｒｂ２．５６分（９９゜９％）、λ＝２１０ｎｍ、
スフェリゾルブ０ＤＳ２カラム（２５０ｘ　４−６　ｍ
　ｍ　）　ｅ　５０　ｒｎ　Ｍ　Ｋ　Ｈｔ　Ｐ　Ｏ４中
１０％ＭａＣＮ、０．２％ＴＥＡ、Ｈ，ＰＯ４でｐＨ−
２，５，流速１ｍＬ／Ｍｉｎ　；　ＨＰＬＣ。
エナンチオマー純度：　Ｒｔ７．０６分（９９％以上）
、λ＝２０５ｎｍ、エナンチオパック（Ｅｎａｎｔｉｏ
ｐａｃ）カラム、５ｍＭ　Ｋ、ＨＰＯ，。
０．５ｍＭ　リン酸ｔ−ブチル二水素アンモニウムＨ，
ＰＯ４でｐＨ７，５，流速０．３ｍＬ／ｍｉｎ；ＭＳ、
遊離塩基のｍ／ｚ２０５Ｍ”；ＩＲυ１８つ（ヌジョー
ル）２８００−２４００（ＮＨ”）、１５８０ｃｍ−１
（Ｃ＝Ｎ）；’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、Ｄａ　Ｏ
）６０．９５−１．０２（２Ｈ，ｍ、シクロプロピル−
ＣＨ，）、１．１１−１．２１（２Ｈ，ｍ　、シクロプ
ロピル−ＣＨ，）。
Ｌ、９６−２．０５　（ＬＨ，ｍ、５−ＣＨ）。
２．０８−２．１６　（ＬＨ，ｍ、シクロプロピル−Ｃ
Ｈ）、２．２３−２．３３　（ＩＨ，ｍ。
５−ＣＨ）、３．３０−３．４６　（４Ｈ，ｍ。
４−ＣＨ，６−ＣＨ，７−ＣＨ，）、３．５０−３．６
０　（ＬＨ，ｍ、６−ＣＨ）及び３．７１−３．８７　
（３Ｈ，ｍ、２−ＣＨ，及び３−ＣＨ）、。
失速１−灸 （３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ
［２，２，１］へブタンマレイン酸　　塩　　替 メタノール（１２ｍＲ）及びジエチルエーテル（４ｍ　
Ａ　）中無水マレイン酸（４，３０ｇ、０．０３７ｍｏ
Ｑ）の溶液をメタノール（６ｍＱ）及びジエチルエーテ
ル（６ｍ　Ｑ　）中（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−シクロ
プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−１−アザビシクロ［２，２，１１へブタン遊離塩基（
７，６０ｇ、０．０３７ｍｏＩ２）の濾過溶液に加えた
。５℃で１６時間エージング後、マレイン酸水素塩（９
，１０ｇ）を回収した：ｍｐ１２６℃（プロパン−２−
オール）；［α］”Ｄ′ｃ−７，０”　（ｃ＝１．０．
ｃＨ，ｃｉ、）。
（実測値：Ｃ，５６，０６；Ｈ，５，９７；Ｎ。
１　ｓ、ｏ　４　、　Ｃ１１Ｈ工、Ｎ、Ｏ，Ｃ，Ｈ，０
４の計算値：　Ｃ，５６，０７：Ｈ，５，９６；Ｎ。
１３．０８％）。
ス１Ｌ鯉−Ｌ （３Ｒ，４Ｒ）　−３−（３−シクロプロピル−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシク
ロ［２，２，１］へブタンフマル　　　塩 メタノール（２ｍＱ）中無水フマル酸 （０，１４２ｇ、１．２ｍｍｏＱ）の溶液をメタノール
（０，５ｍＱ）含有ジエチルエーテル（２ｍＱ）中（３
Ｒ，４Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ［２
，２，１］へブタン遊離塩基（０，２５ｇ、１．２ｍｍ
ｏＱ）の溶液に加えた。得られたフマル酸水素塩（０，
０８５ｇ）はｍｐ１２０−１２１℃を有していた。
失速１−生 （３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ
［２，２，１］へブタン水素化ナトリウム（油中５５％
分散物 ０．１０５ｇ）を窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラ
ン（ｌｏｍＱ）中シクロプロピルカルボキサミドオキシ
ム（０，２４ｇ、２．４ｍ　ｎｏ　Ｑ　）及び４Ａモレ
キユラーシーブ（０，５ｇ）の撹拌混合物に加えた。還
流下で４５分間加熱後混合物を冷却し、しかる後無水テ
トラヒドロフラン（５ｍＭ）中（３Ｒ，４Ｒ）−１−ア
ザビシクロ［２，２，１］へブタン−３−カルボン酸メ
チル（０，１５６ｇ、１．０ｍｍｏ　Ｑ、（＋）−シュ
ウ酸水素塩から得られた）の溶液を加え、混合物を撹拌
しながら還流下で２．５時間加熱した０反応混合物を実
施例１で記載されたように後処理し、油状物として標題
化合物遊離塩基（０，０８２ｇ、４０％）を得た。塩酸
塩はｍｐ１６７−１６９℃（プロパン−２−オール／ジ
エチルエーテル）を有していた。［α１２ｇＫ、’ｅ−
１６．２°（ｃ＝０．５．ＣＨ，ＣＩ、）、（実測値：
Ｃ，５４，４２；Ｈ，６，６６；Ｎ。
１７．１１．Ｃ１１Ｈ１，Ｎ、Ｏ，ＨＣｌの計算値：Ｃ
，５４，６６；Ｈ，６，６７；Ｎ、１７．３８％）。
各々１．Ｏ１２，０，２５，０，２６，０１５０，０及
び１００．０ｍｇの（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−シクロ
プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−１−アザビシクロ［２，２，１１へブタンを含有した
錠剤は下記のように製造される。
Ａ　１〜２５ｍ　　　　　量の 量ｍｇ １．０　　　　　２．０ ４９．２５　　　　４８．７５ ４９．２５　　　４８．７５ ｏ、ｓｏ　　　　　ｏ、ｓ。
活性化合物 微結晶セルロース 変性食用コーンスターチ ステアリン酸マグネシウム ２５．０ ３７．２５ ３７．２５ ０．５０ 性化合　２６〜Ｌｏｏｍ　　含　　量の量ｍｇ 活性化合物　　　　　　　　２６．０　　　５０．０　
　１００．０微結晶セルロース　　　　　５２．０　　
１００．０　　２００．０変性食用コーンスターチ　　
２，２１　　　４，２５　　　８．５ステアリン酸マグ
ネシウム　０．３９　　　０，７５　　　１．５すべて
の活性化合物、ラクトース及び一部のコーンスターチを
混合し、１０％コーンスターチペーストに造粒する。得
られた顆粒を篩にかけ、乾燥し、残りのコーンスターチ
及びステアリン酸マグネシウムとブレンドする０次いで
得られた顆粒を活性成分１．０ｍｇ、２　、０　ｍ　ｇ
、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ　及び１００ｍｇ／錠剤
含有の錠剤に圧縮する。
髪艷笠姓り二Ｌ Ａ、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファマコロジ
ー（Ｂ　ｒｉｔｉｓｈ　　Ｊ　ｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰ　
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１９８８年、第９３巻、第
４３７−４４５頁で開示された方法により化合物ＣＩ）
に関するＮＭＳｌｏＸＯ−Ｍデータを測定した：［３Ｈ
コＮＭＳ　　ＫａＰＰ＝０．Ｏ２５ｔｔＭ　；　［３Ｈ
］ＯＸＯ−Ｍ　　Ｋａｐｐ＝Ｏ，ＯＯ１７μＭ；ＮＭＳ
／○Ｘ０−Ｍ比＝　１５　；　（Ｋａｐｐ＝リガント占
有に関する補正解離定数）Ｂ、ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９８７年、
第３０巻、第９６９−９７５頁で開示された方法により
化合物（Ｉ）の機能的選択性について測定した： ＰＥＣ５ａ及び相対的最大値は平均値上標準偏差（ｎ）
であり、ｐＡ２（９５％信頼限界、ｎ）である。アラン
ラクシャーナーシルド（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ−５
ｃｈｉｌｄ）プロットの傾斜はいずれも単一性から有意
に異なっていない。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、化合物（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−シクロプロピル
    −１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ア
    ザビシクロ［２，２，１］ヘプタン又はその塩。 ２、請求項１記載の化合物の塩酸塩、マレイン酸塩、酒
    石酸塩又はトシル酸塩。 ３、請求項１又は２に記載された化合物又はその塩の製
    造方法であって、 （ａ）下記式（Ａ）又は（Ｂ）の光学的に活性なエナン
    チオマー又はその塩： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ （Ａ）（Ｂ） （上記式中−ＣＯＯＲは−ＣＯＯＨ又はその反応性誘導
    基である）をシクロプロピルカルボキサミドオキシム又
    はその塩と反応させ；又は （ｂ）下記式（１０）の化合物又はその塩：▲数式、化
    学式、表等があります▼ （１０） （上記式中Ｒ＾１は不安定脱離基である）を環化させ； 更に場合により所望であればエキソ−オキサジアゾール
    生成物を対応エンド−ジアステレオマーから分離し；及
    び／又はこうして製造された化合物を酸と反応させてそ
    の酸付加塩を形成させることを特徴とする方法。 ４、Ｒが水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル又はベンジルで
    ある、請求項３記載の方法。 ５、Ｒ＾１がメシレート又は低級アルカノエートである
    、請求項３記載の方法。 ６、式（１０）の塩がトリフルオロ酢酸塩である、請求
    項３又は５記載の方法。 ７、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−１，
    ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシ
    クロ［２，２，１］ヘプタン又はその薬学上許容される
    塩及びそれにとって薬学上許容される担体を含むことを
    特徴とする医薬組成物。 ８、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−１，
    ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシ
    クロ［２，２，１］ヘプタン又はその薬学上許容される
    塩をそれにとって薬学上許容される担体と配合すること
    を特徴とする請求項７記載の組成物の製造方法。 ９、神経性及び精神性疾患の治療用医薬の製造に関する
    （３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−１，２，
    ４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ
    ［２，２，１］ヘプタン又はその薬学上許容される塩の
    用途。 １０、疾患が痴呆である、請求項９記載の用途。
JP2123241A 1989-05-15 1990-05-15 オキサジアゾール及びその塩類、痴呆を治療するそれらの用途、それらの製造法及び処方剤 Pending JPH0363280A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8911079.5 1989-05-15
GB898911079A GB8911079D0 (en) 1989-05-15 1989-05-15 Therapeutic agents
GB8923015.5 1989-10-12
GB898923015A GB8923015D0 (en) 1989-10-12 1989-10-12 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0363280A true JPH0363280A (ja) 1991-03-19

Family

ID=26295353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2123241A Pending JPH0363280A (ja) 1989-05-15 1990-05-15 オキサジアゾール及びその塩類、痴呆を治療するそれらの用途、それらの製造法及び処方剤

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5106853A (ja)
EP (1) EP0398629A3 (ja)
JP (1) JPH0363280A (ja)
KR (1) KR900018087A (ja)
AU (1) AU5506790A (ja)
CA (1) CA2016708A1 (ja)
FI (1) FI902415A7 (ja)
IL (1) IL94404A0 (ja)
NO (1) NO902156L (ja)
PT (1) PT94026A (ja)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8911080D0 (en) * 1989-05-15 1989-06-28 Merck Sharp & Dohme Chemical process
EP0456310A3 (en) * 1990-05-09 1992-03-04 Merck Sharp & Dohme Ltd. Enantioselective synthesis of 3-substituted 1-azabicyclo (2.2.1)heptanes
US5124460A (en) * 1991-05-06 1992-06-23 Merck Sharp & Dohme Ltd. Enantioselective synthesis of 3-substituted 1-azabicyclo (2.2.1)heptanes
US6060473A (en) * 1993-04-01 2000-05-09 Ucb S.A. - Dtb 7-azabicyclo[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
US5817679A (en) * 1993-04-01 1998-10-06 University Of Virginia 7-Azabicyclo 2.2.1!-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
HUT74949A (en) * 1993-09-10 1997-03-28 Cytomed Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists
US6117889A (en) * 1994-04-01 2000-09-12 University Of Virginia 7-Azabicyclo-[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents
GB9507203D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU5912900A (en) 1999-07-06 2001-01-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinuclidine derivatives for treatment of neurological disorders
US8914114B2 (en) 2000-05-23 2014-12-16 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation
CA2476896A1 (en) * 2002-02-26 2003-09-04 North Shore-Long Island Jewish Research Institute Inhibition of inflammatory cytokine production by stimulation of brain muscarinic receptors
CA2560756A1 (en) * 2004-03-25 2005-10-06 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and devices for reducing bleed time using vagus nerve stimulation
US10912712B2 (en) 2004-03-25 2021-02-09 The Feinstein Institutes For Medical Research Treatment of bleeding by non-invasive stimulation
US11207518B2 (en) 2004-12-27 2021-12-28 The Feinstein Institutes For Medical Research Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway
DE602005025020D1 (de) 2004-12-27 2011-01-05 The Feinstein Inst Medical Res Behandlung von entzündlichen erkrankungen durch el
US8391970B2 (en) * 2007-08-27 2013-03-05 The Feinstein Institute For Medical Research Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation
US9211409B2 (en) * 2008-03-31 2015-12-15 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of T-cell activity
US9662490B2 (en) 2008-03-31 2017-05-30 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug
US20090275997A1 (en) * 2008-05-01 2009-11-05 Michael Allen Faltys Vagus nerve stimulation electrodes and methods of use
ES2452484T3 (es) 2008-11-18 2014-04-01 Setpoint Medical Corporation Dispositivos para optimizar la colocación de electrodos para la estimulación antiinflamatoria
US8996116B2 (en) 2009-10-30 2015-03-31 Setpoint Medical Corporation Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction
US9211410B2 (en) 2009-05-01 2015-12-15 Setpoint Medical Corporation Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
CN102573986B (zh) 2009-06-09 2016-01-20 赛博恩特医疗器械公司 用于无导线刺激器的具有袋部的神经封套
WO2014169145A1 (en) 2013-04-10 2014-10-16 Setpoint Medical Corporation Closed-loop vagus nerve stimulation
US9833621B2 (en) 2011-09-23 2017-12-05 Setpoint Medical Corporation Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation
CN102821814B (zh) 2009-12-23 2015-07-15 赛博恩特医疗器械公司 用于治疗慢性炎症的神经刺激设备和系统
WO2012154865A2 (en) 2011-05-09 2012-11-15 Setpoint Medical Corporation Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
US12172017B2 (en) 2011-05-09 2024-12-24 Setpoint Medical Corporation Vagus nerve stimulation to treat neurodegenerative disorders
US9572983B2 (en) 2012-03-26 2017-02-21 Setpoint Medical Corporation Devices and methods for modulation of bone erosion
US11311725B2 (en) 2014-10-24 2022-04-26 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation
WO2016126807A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Setpoint Medical Corporation Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator
US10596367B2 (en) 2016-01-13 2020-03-24 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for establishing a nerve block
CN108882885A (zh) 2016-01-20 2018-11-23 赛博恩特医疗器械公司 迷走神经刺激的控制
US11471681B2 (en) 2016-01-20 2022-10-18 Setpoint Medical Corporation Batteryless implantable microstimulators
WO2017127758A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Setpoint Medical Corporation Implantable microstimulators and inductive charging systems
US10583304B2 (en) 2016-01-25 2020-03-10 Setpoint Medical Corporation Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use
WO2019036470A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Setpoint Medical Corporation TESTING TEST FOR STIMULATION OF NERVE WAVE
US11660443B2 (en) 2018-04-20 2023-05-30 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via electrical trigeminal nerve stimulation
US11260229B2 (en) 2018-09-25 2022-03-01 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation
US12343535B2 (en) 2019-04-12 2025-07-01 Setpoint Medical Corporation Vagus nerve stimulation to treat neurodegenerative disorders
JP2023512447A (ja) 2020-01-13 2023-03-27 ザ ファインスタイン インスティチューツ フォー メディカル リサーチ 脾臓への高密度集束超音波刺激による出血及び出血性疾患の治療
US11938324B2 (en) 2020-05-21 2024-03-26 The Feinstein Institutes For Medical Research Systems and methods for vagus nerve stimulation
US12444497B2 (en) 2021-05-17 2025-10-14 Setpoint Medical Corporation Neurostimulation parameter authentication and expiration system for neurostimulation

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ219646A (en) * 1986-03-27 1990-10-26 Merck Sharp & Dohme Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders
NZ225999A (en) * 1987-09-10 1992-04-28 Merck Sharp & Dohme Azacyclic- or azabicyclic-substituted thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions
NZ226000A (en) * 1987-09-10 1991-06-25 Merck Sharp & Dohme Oxadiazolyl-azabicycloheptanes and pharmaceutical compositions
IL88846A0 (en) * 1988-01-08 1989-07-31 Merck Sharp & Dohme Lipophilic oxadiazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
IL94404A0 (en) 1991-03-10
FI902415A7 (fi) 1990-11-16
NO902156L (no) 1990-11-16
CA2016708A1 (en) 1990-11-15
EP0398629A3 (en) 1991-12-11
AU5506790A (en) 1990-11-15
EP0398629A2 (en) 1990-11-22
FI902415A0 (fi) 1990-05-15
KR900018087A (ko) 1990-12-20
US5106853A (en) 1992-04-21
PT94026A (pt) 1991-01-08
NO902156D0 (no) 1990-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0363280A (ja) オキサジアゾール及びその塩類、痴呆を治療するそれらの用途、それらの製造法及び処方剤
EP0699199B1 (en) Heteroatom substituted alkyl benzylaminoquinuclidines as substance p antagonists
AU720358B2 (en) Tropane-derivatives, their preparation and use
EP0499313B1 (en) Azabicyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
CA2109415C (en) Substituted 3-aminoquinuclidines
EP0683767B1 (en) Azacyclic compounds, compositions containing them and their use as tachykinin antagonists
EP1682503B1 (fr) Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
GB2271774A (en) Piperazine derivatives
JPH09508901A (ja) タキキニン拮抗薬としてのアラルコキシ及びアラルキルチオ置換アザ環式化合物
JPH0764809B2 (ja) ピロリジン誘導体
JPH10511105A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体
AU684874B2 (en) Heterocyclic compounds for the treatment of cns and cardiovascular disorders
JPH05310732A (ja) シンノリン−３−カルボン酸誘導体
JPH08505153A (ja) 医薬として有用であるインドールピペラジンから誘導される５−ｈｔ▲下１ｄ▼−５−ｈｔ▲下１ｂ▼受容体の選択的リガンド
WO1996033186A1 (en) Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists
JPH10504820A (ja) Ｎ−置換されたフェノチアジン類の使用
JPH05186460A (ja) ２−（１−ピペリジル）エタノール誘導体、その製造方法およびその治療への適用
JP2020520936A (ja) （＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジンまたはその薬学的に許容される塩、それを調製するための方法およびその使用
JP2539118B2 (ja) 置換ピラジン及びその塩並びにそれらを含有する組成物
JPS6323880A (ja) 置換されたヘキサヒドロアリ−ルキノリジン
US5073557A (en) Novel substituted pyrazine, formulations thereof and use in medicine
JPH10500120A (ja) ムスカリン受容体リガンドとしてのキヌクリジンｎ−オキシドの誘導体
EP0322034A2 (en) Methyl tetrahydropyridyl oxadiazoles
JP2719063B2 (ja) 置換３−アミノキヌクリジンｐ物質拮抗剤
JP2002541234A (ja) セロトニン再取り込みインヒビターとしての３−ビシクロアリール−２−アミノメチルビシクロアルカン