PT94026A - Processo para a preparacao de um derivado de oxadiazole e de seus sais, util para o tratamento da demencia - Google Patents

Description

X

0 presente invento relaciona—se com um composta de axadiazole substituído que estimula os receptores de acetilcolina mu.sc a r £ η :L c a centrais e? por conseguinte? s útil no tratamento de doenças neurológicas s mentais cujas manifestações clínicas são devidas a deficiência colinérqics»

Tourrstts. A doença m? e uma desordem zada por marcadas memória? atenção? cados Nos» o >; a d i s. z o 1 e que são {·«!> < Ι.Π rtíC 1B ·*·*· X T X C OtÃ-SS minado composto de (como está demons-

Estas doenças incluem demência pré—senil e senil (também conhecida por doença de Alzheimer e demência senil do tipo Alzheimer, respectivamente) 9 coreia de Huntingtonr, discine-sia tardia? hipercinesia, mania e Síndroma c nsuro1óqica 1en tamsnte linguagem e capacidades de percepção visual s 323 Só4 revelam uma classe de compostos úteis no tratamento de desordens neuroveg aqora que um isómero especifico de um d trado oela razão NMtí/OXQ-M) :q®d resultaaoj comporta-se como agonista muscarínico funcionalmente selectivo.

Isto tem como resultado o composto ser um acionista parcial no receptor Mj no gSnglio da ratazana? mas um antagonista na receptor M._, no coração da cabaia (porquinho da índia) s no -receptor M-.r no íleo da cobaia» com o referido? D presente invento prepara (3-cic1opropi1 — 1,2 ;i 4-Oiad.ia zol—5-.i 1 )--í-azabi e os seus sais (de aqui em diante referido como "composta (ϊ)") i

0 composto (I) pode ser preparado por métodos análogos aos descritospor exemplo? nas memórias descritivas das patantes europeias anteriormente mencionadas pela reacçSo do corresponden te enantiómero. ojoticaments activo de fórmulas exima de cicloprooilcarboxamida ou um seu. sal ou :om

CO.R

RO.C

(B) (A) em que -CUOR é -UUUH ou um seu derivado reai ctXVD íe.y. K é H alquilo C, , ^ i—4 ou ben silo) e separando—se em seguida o produt· e Ko-o xadiazole do corresponde ;nte enrfo-diasten eómero.. D enantióme· ro de fórmulas ( h ) ou í B 5 pod e ser preparado pelo método3 ou po um método aná 1oqo, desc rito HU fcí S O LI 0 ff: tí I P tísscr ic Ses que seguem3 podendo ser encontrados outros detalhes no pedido de patente britlnica N9 8 911 Θ9© que ê aqui incorporada por referencia* .y i t

ESQUEMA tSQUEMA PARA A PRfc.PARAQaQ Db. ití)

ch3 hX - Ph NH2 L

H C%,Ph . H C«3/

H SÍMC3 -- N SIMC3 ► OMc 3

CH.

10 alí N~ ((1R) -Fsnetil) ~N—trimati Isi I i 1 —meti 1 amina (2 > hei adicionado sei 0 s 73 mol) 5 k~ (4·: i “·α-“ΐΠ8ί1 >=98 % Dpi : i c aisen t s l-ii-ΐί írí £5í :r imeti 1 si I ano i OO % W / e 9 g«: íli 200? 5 g 5 1 ? ò5 mal ? Όv UU quxrai) e a sol uçSd c om a q x taça0 sob LlinS. QSS eguiu e dent ΓΟ rjgs 5. p Γ O sub iu até 2ΘΘ ° P A pé s out eci da -até 10 °c S ÍR«t: r« i c.71 ca Uí= UW B w cÃC|Lí.E=:U ^Fiícri f j_í madamente 2 h s. temperatura interna 2 h a 20Θ °C = -a mistura foi arre 1

SS0S i KOH .ólida foi basificada por adição 1 en ta de solução aquosa de 15 % C 7 ©© m1) = a e a camada aquosa foi Os K Lr ac tos ufyâniLOS *3.0 03 in vacuo e o ô1eo de um Pr imeiro escorri- o o o 3 p. f = 75-78 *C dooii il SQQ por c: ima í o . f = A camada orgânica foi cecolhid extractada com toiueno <2 κ 25Θ ιτι I > = combinados foram socos ÍNa,,SQa>, evapor residual foi destilado sob vácuo= Depois menta de R-í+)-«-metilben2ilamina ( <4 mfuHq)) o amino-siIano requerido foi fflrnHq) (hncontrados U-è9g62p H-10,15p Kl—A s -* C1 MSi requer s C-69,49; H-10,21; N~ó 5

H RMN (560 MHz5 CDC1^) 0 e 0 í 014 un5 => , Ci f nu SI \ UH-r ) «- ) β 1 h 31 3H? d, J = 7Hz. Ph-C--CHT)5 1,84 e 1 ? 91 ( 1H CIO caoa q d 08 ada ‘,17 , J = 13 - 7 , 35 ,5 Hz, CH2Si>, < 5H >= m <, C t Ηκ..) « O \J 3,63 (1 Η, α ? 3 7 Hz ? Ph~CR) O M—lie toK imef i 1 — jsj— ((IR) -fsneti 1) t rimet i 1 si I i I—met i 1 amina. í o·} A uma solução arrefecida em gelo de MeOH (! 0,42 mol) e formaldeído aquoso (solução a 3S 33?5 Θ,4'2 mol) foi adicionado gota a gota o amino—si lano orecedente a/ ml 5 3, 2: m 1 s

V. l i Q ;? ^ .3; mol) durante 45 mín com agi taçlo v1gorasa* A mis tu ra foi dei? ;ada a aquecer até à tempe ratura ambiente e em SSQUÍ .da foi agitada durante 4 1 1 B 1-Gi adicionado K.-nCO-r em pó <1 4,1 g § Φ, i ©i mo 1) e mistura foi agitada duran t* iTi 1 0,5 h= As C ^ tVj J-S í · ^ s- foram separ —:-~l--t i_-5i"?5w-Ow. i_J 1* gãnXC-S foi sec a (Na„S0 4 } e? em seguida, f filtrada. Os sólidos inon glnicos residuais foram lavados com Et ί ίϊ

(IΘΘ ml) e os extractos de éter foram combinados com o material orgânico anterior» A evaporação in vácuo produziu o composto mencionado em titulo na forma de um óleo incolor que era aproximadamante 8Θ % puro, por RMN, e foi utilizado tal qual nas 24 h seguintes, 5»&—Di—hid rq—2H—ρi ran—2—ona (4) A uma susoensSo de :ido vinilacético (194,2 gt g; 4 j 9 mo 1 ) em ãi_ido ac é fc ico .do s ulfúri co cone * (13 ml . aqu ecida sob refluxo dura n te ambi ents e em seguida foi foi sódi o anid ro (70,5 g), 0 ckC. ido j in vacuo, fg i adicion e.de. é. gua f t“| -j arref SC i. da até 1 0 o c„ Λ 1~1 qota ae 3 hj arrefecida até à tempes adicionado com agitação ace^ \ 400 ία 15 s a mi' mistura foi hâS. solução de hidró: 0 aquo (4 x 500 fis 1) e o· saturada de clori e, em seguida. amarelo QUk íoi i de um ól la arè ph

Hi, — o por aaiçao gota a 20 % „ aquoso foi filtrado, extractado com diclorometano orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (50Θ ml), secos (Na^SO,),, filtrados e, em seguida, foram evaporados até à secura para dar um óleo para dar o produto na forro, incolor <p,e, 98 °C (/ mmHq))» ,χ 2-t {1R)-Fenetil )--·4-οχ ο-1 ,,2,,5,,0.,7,, /a-hexa-hidropirano--113.,4-cIipirrole C5)

Uma solução 1 M de ácido trifluoroacético (39 mlj 0;i©39 mol) em CH^Cl^ foi adicionada a uma solução fria (10 °C) de 5,6-di—hidro"~2H-piran-2—ona (4¾ 55 q;i 0,56 mol > , em CH.-Cl (4Θ0 ml).

Foi adicionada gota a gota com agitação durante 45 min N-metoximeti 1—N—í ( iR)-fenetil J-N-trimetilsilil'—mstilamina (122 qρ '“0,(39 mol), ocorrendo durante esse tempo uma exotermia até 45 °C„ Após a adição, a temperatura de reacção caiu -abaixo dos 4Θ °C e o banho de arrefecimento foi removido» A solução foi agitada durante ma is 2 h, foi lavada com solução saturada de NaHCD_r (3ΘΘ ml) m em seguida com H2Q ,3e0 ^ fo< (Ne2SV « evaporada in vacuo para dar um óleo amarelo (12Θ, b g) que foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica (Kies-elgel 6Cí, β, 04-0,003 mm, í,3 kg) utí 1 i 2: and o EtOAc—éter de petróleo íp»e= 60-80 °C) (131 > de maneira a remover impurezas- e, em seguida, EtOAc para eluir a lactona requerida» 0 composto mencionado em titulo foi obtido na forma de um óleo viscoso incolor na forma de uma mistura Isl de diastereó-meros que solidificou em repouso a 5 °Cs R-j: 0,3 em placas de silica» Ί-i RMN (360 MHz, CDCl^l 1,36 e 1,37 Í3H, d de cada, J = 7 Hz, CH3), 1,57 - 1,66 UH, m), 1,93 - 1,99 (1H, m), 2,19 - 2,25 í íH, m), 2,6® - 2,8® <3H, m), 2,98 - 3,22 (3H, m), 4,17 - 4,25 UH, m, CH-O), 4,37 - 4,44 <ÍH, m, CH-O) e 7,19 - 7,35 <5H, m, C6Hg). τ

Ο tratamento desta mistura i s1 de diastereómeros com Et._,0 produziu o isómero ma is cristalino (3aS?7aR)— 2— (IR— f enetil>~

1*11 I -4--OXO·-! s2,3?657P7a”hexa“hidropiranoL3?4-c3pirrole (5a) na forma de um sólido cristalina incolor de p = f = 82“S3 °C. (Encontrados C-73? 54 s H—7,82 s N~5,71 C, Γ.Η, ,-,ΝΟ*- raauer g C-73,44 1.0 if 2 “D * / 1 tu }

Tempo de retenção Bu de 35,4 mir? sobre um· capilar BPi? í4Θ *0 durante 1 min, 14õ- ~19v VC 190 °C durante 12 min, -1 IV (nujol) 1 /2® cm ' íc=4) „ íTijuá lai** 'u + 28 s 4 ° (c=0,5^ CHo01o) ! "H RMN í oõ õ 3 CDC 1„) 1 , ô C3B, d5 J = ί Γΐώ g CH.V „5 n 1, 58 - isd8 e 1,93 - 2, 01 i2H, Ul CHL-, L’HU) , 2 ,23 C ΙΠ5 QD p J = 5^9 Hz9 CH-C=0) 2B AI — .C. sj /0 ClHj m 3 CHCH pu n) jí-íí t rj L.' .· 5 2,71 _ o qo 5 ΟΛ. e 2,99 - 3, 10 (4H, ffi. 2 x CH^N 5, 3, 17 ( 1H, q s

7 He, CHCrU)= 4,2β (1H, ddd s J 9, 11 Hz, Θ,5 CR-,-0) e 4 ,j 4Θ í 1H 3 ddd, J = -ir, &? 11 Hz 3 8, O CHo0)» <3Sa4H) Brometo de ( (18)-fenetiI) -1—azabicic IoiI2,2-1 Ii~ heptano—3—carboKi1ato destilo (6) A aminolactona <5? 1Θ8 q§ ã545 mo1s mistura isl de

So até ‘íjr saturada a de rsac ção foi d.QU.irC Í“ diastereómeros) foi dissolvida em EtuH absoluto (1 1) e fez-se borbulhar gás de HBr através da solj ("'3 1/4 h), tempo durante o qual a misti da até à temperatura de refluxo.

Após saiuração5 a solução foi mantida em refluxo durante 2 hs arrefecida até è. temperatura ambiente e evaporada in vácuo, 0 resíduo, arrefecido num banho de qs1ofoi tratado com Ί

NaCO-^ <320 ml) (5 x 700 ml)= solução saturada de extractada com CHC1 mis tura resu 11an ti

Os extractos org-ânico s combinados foram SSCOS / Kja S-J1 ! ) s evaporados in vacu.cs para dar uma goma amereia pálida viscosa E tGfti_ só1 ido w lavado

Esta goma (63Θ ml) sã incolor que com acetona foi dissolyida em IMS (70 ml) ? foi ad misturai foi curada °C durante tinha orec :ipitado fcd SSíDâ· rado por fi fria (2@0 ml) e seco f CTC! A v -—*·—* 3 ~J g) . icionado 2 h. 0 1tração? (50Θ ml) composto

Este sólido durante Θ = 5 h5 foi triturado com acetona em refluxo arrefecido e novamente filtrado até dar α mencionado em titulo na forma de um sólido incolor, o,f, 1 ,0—1

< Encon trado:

Lai* * w 4- ·<“? i ό n (c=0?b| *H RMM (' 360 MHs, CDC1-, > CH^CH-), 1, 68 - 15 80 í 1H ? m

Fi-nwi < 3H«

Hz,

I*84 C3H, d, J 56,80s H—6 580 = «5 ^ --1 η im* 2 ώ. j-. ij J. w n C., _H„ _ND_Br . U«25R_0 requer 5 i / 56, 91 j H -6 s 881 N—35 90% b- Γ' _tyy e\ , R. 31.8 mio X. (99 %) 3' obre um sistema OS colunas S p h e r i s o r b f en i 1 S p he r 5. s o r b QL?S 1 \ d u.a S- c d 1 un as em série) usando MeCN a 45 % em Ki"UPQA 5Φ mM 5 TEA a ¢3,2 /»5 pentano-· —sulfanato de sódio 10 mM5 pH até 7,0 usando H-j. PO- ? razão de *-s f1u μo de I m1/min, temperatur a de forno = 50 *C : n

1 H 7 Hz, CHCH-,) , í 594 - 2,06 <ÍH, m, 5-CH) 3HP m, 4-CH, 6—CH 3 7-CH)y ó 3 60 — 3 3 7 #-¾ (2H ? ο = v—CH ,-CH) 3 5.97 í í H3 m. 3—CH)3 4,1 - 4 5 27 (21-·! 3 m hUCH rr. Pr D“*qui ral) , 4,79 m 1, ddd. =1 = , 11 Hz, 2—CH) 5 88 ( 18.3 d 3 J = 8 Hz 5 7-CH)s 5388 (1H, q? CHCH-.) , 7,44 s 47 C 3H j m) e 7,66 — 7 j étí Í2H, m, C,K-& o t i (5S,4R) Chia Ia to de 1 —azafaicic 1 ol5„2„ 1 liheptano—5—hicjhro-geno-carboxi1ato de etilo (7)

Uma mistura do s al quartenár i.o (6, 89,5 qj & v η a.w Pd a 1Θ % sobre C (9,0 q í molhado com Ho0 (25 ml )) e (800 ml) foi hidrogenada a 5ô psi dur ante 4 8 h= A mxstu reacção foi filtrada através de HYFLO e evaporada até à 0 rtrsíduu foi dissolvido θ;ΐί Η.-,Ο (1 ΘΘ cnl) 5 arrefecido num banho de gelo e basifiçado com Nac,CChr (31 q;; ¢3,29 mal). A base livre foi estractada para CH-,01^ <5 κ 20Θ ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos ÍNa.-;8Q,-,) e evaporados in__vácuo para dar um óleo incolor <41,2 q).

Este óleo em iPA (2Θ® ml 5 foi tratado com uma solução d e á c i d ο ο κ á 1 i c o C 22,5 q r, foi aouecida num banho de : vr? moí) em íkA. (2ΘΘ fnl)» A mistura ?apor3 arrefecida até à temperatura ambiente e em seguida curada durante 4 h» 0 sal foi recolhido por filtração e recristalizaaa a partir de iPA <3=8® ml) para dar 7f na forma de um sólido cristalino incolor (51,8 g r, 8Θ %) = ρ .= f „ 126 °C» (Εΐ ϊ contr ados C—5 0 ;= 8/ % Μ f sr è>, d •-'5 a o X ΜΠ 15 “2 = C2H2 G4 Γ squsr? C“O0 3 96 ρ Η— 6 ? ò 1 i -N--5 ? 40 %) ,= R, t T @,14 em CH^Cl,/ HeOH (9s i ) sobre pl -5 s de lica» RMN c •uw-í MHz j D.-, 0) 1 5 28 { 3H t , J = 7 Hz .i n ·!_ ), 15 6 9 - 1 _7B <1H, m ? C5~· CH) , *“5 0 4 - 2,1 4 £ 1H, m «j 5—CH>? 3,2 4-3 :538 0 3 ; ^ 43 “ ò S61 { SH, ffl ? jL. CH, ·- ;~ch 5 4- CH =, 6-Cfij s 7 -cív ? 4 5 20 ~ /* r-. (2H* m s C H 0CHy_ pr 6- qul ral ) »

Oxitads ciclopropiIcarbaxamida me

Uma íidrocloreto de hidroxilamina C 46,, 8 gs de azoto, ) em MetlH (350 ml) foi adicion ad a s. uma so 1 uç e.o aqii ~ad a. (1 L “-“7 w 5 %»**·.. 9 ? 05 7Θ 9 mol) em HeOH C 3ΘΘ ml ) B ob uma atmosl :ara A ;pós 1 & min j foi adicionado go ta ct gota ClâDBtD OB di o (5Θ =,0 g? 0,745 mol) e a mi stu pa. de r eaccSo foi tempe ra tura ccíubxenpe uuraíit e 0* rixa s« A mistura d© :oi f i 1 tr ada e o material i so I ada : ? após remoção do TO i d es ti lado duas vezes sob vác UQ par a dar a oxima d& |ae rida <4 3,2 g n T?c> Â) na TorcucA d s um óleo v iscoso Q ÍJ0 ~7 *“* **“ ou dur an te o a r íiKa z on a. *710 π To a c; o Ch p. e = lie °C (1?/ mmHg)=

dos c- 48,531 H—8 519 i - ' N—id7,28 5 requer s 47 3 991 H~8, 3b | N-27,98 Z :Hi\! C 36Θ MH 2, d,DMSO) 0 «51 — tô, 66 ( 4H m, 1,36 (1H;; íií ? UH) 5 5,19 ( 2H s , NH_ } e tí, /& (i Η h m 4 NQH) 0 enantiómero de fórmulas (A) ou (B) pode, alternativamente, ser preparado pelo método5 ou por um método análogo,! ao descrita nos pedidos de patente britânica Nos» 8 911 381 e 8 923 Θ14:; que são aqui incorporados por referência,

Alternativamente, o composto (I) pode ser preparado de acorda com o seguinte esquema 2 ou um método a ele análogo. Por exemplo. _ l rr *· nas Tormuias (¥) (10) pode ser qualquer r {·— 5 í r~f*~s sepai rá ve 1 láuii tal como mesi lata (mostrada) ou . al canoato infe- rior ta 1 c ama &.a a a s. x. o ç © Hl os. fórmula (I *3) pod e y~ qualquer sal prodi uzido durante o passo de desb1oqueamento < ; j—. · \ / / a {1 fci) ) tal como o tri fluoroacetfito ímostr ado) ou. de haleto Qg hidrogénio tal como 3c& 1.3 de HC1 ou de HBr,

Do mesmo modo, o grupo de bloqueamento -COOC(Ne)T pode ser qualquer grupo de bloqueamento de amina secundária tal como, aiternatxvamente, bens i loKicarhon.il o« 0 grupo separável Cmesila— to) na fórmula (3) pode ser qualquer dos mencionados a respeito do R* anterior ou p—tolueno—sulfonato» O éster de etilo de de fórmula (6) pode -ser em alternativa alquilo inferior ou éster benzilo, por exemplo.

ESQUEMA

kOH ho2c

t-_Trans-A-Hydroxypro l Lne

I

j^>—CN (M

aOH

OH ΠO-^ NH_ (5) ECO.

N 1 CO^CMe ^ (2) r'= h (6) -M3) r' = S(0)2Mc

V

De igual modo encontram—se incluídos dentro do Smbito do presente invento os sais de (3R,4R)-3-C3-cic 1 opropi 1 - 1,2,4--axsdíazol-b-il >—l—azabiciclQC2»2Í lheptano» Será apreciado que assais do composto para utilização em medicina sejam sais farmaceu-ticamente aceitáveis não tóxicos» Outros sais podem, contido, ser úteis para a. preparação da base ou dos seus sais farmaceuticamen-te aceitáveis não tóxicos»

Os sais por adição de ácido, por exemplo, podem ser formados misturando uma solução do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável não tóxico tal como ácida clorídrico, ácido furaárico, ácido maleica, ácida succinico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido p—tolueno—sul fónico? ácido carbónico ou ácido fosfórico- São preferidos os sais hidrocioreto, hidrogenomaleato, hidrogenotartarato e tosilato.

Este invento também proporciona um método de tratamento da doença de AIzhsimer,, demência senil do tipo Alzheimar, coreia de Huntington, discinesia tardia, hipercinesia, mania ou síndroma de Tourrette pela administração a um paciente em necessidade de tal tratamento de uma quantidade farmacologicamente eficaz de composto ιI)t

Pode, onde apropriado, ser vantajoso, de maneira a reduzir efeitos laterais perifericamente mediados não desejados, incorporar na composição um antagonista colinérgico que actua perifericamente (ou agente anti.—muscarínico)« Por conseguinte, α composto (I) pode ser administrado conjuntamente com um antago N-meti1-escapalamina, nista colinérqico periférica N-metilatropina, prooantelína, metantelina ou qlicooirrolate 0 composta (I) pode ser administrada oralmente, paren-tericsmente ou rectalmente a uma dose diária de cerca de Θ.0Θ1 até i Θ mg/kg de peso corporal , preferivelmen.ter.çerca de &?Φ i até i mg/kg de peso corporal5 b pode ser ad.Ti.xri.X3x.rsdo num rsyime de 1—4 vexes ao dia, Quando é administrada um antagonista colinérgi— cd, ele é incorporado na sua dosa convencional * \_y Este invento também proporciona uma composição farma cêutica que compreende o composto (!) e consequentemente um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.

As formulações farmacêuticas deste invento estão —> preferivelmente em forma de dosagem unitária tal como comprimi- dos, pílulasr, cápsulas. pósf grinulos, soluções ou suspensões parentéricas estéreis, ou supositórios, cujas formas são para administração orals parentárica ou rectal»

Para a preparação de composições sólidas tais como comprimidos.; o ingrediente activo principal é misturado com um agente de suporte farmacêutico, e» g« ingredientes para fazer comprimidos convencionais tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, - estearato de magnésio,, fosfato de dicálcio ou gomas., e outros diluentes farmacêuticos e,g« água, para formar uma. composição de pré-formulação sólida que contém uma mistura homoqénia do comoosto (I)=

Quando se referem estas composições de pré-formulação como sendo homogénxas, quer—se dizer que o ingrediente activo está disperso igualmente em toda a extensão da composição de maneira a que a composição possa ser prontemente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas ou cápsulas, Esta composição de pré—formulação sólida é em seguida subdividida em formas de dosagem unitária do tipo anteriormente descrito que contêm de Θ,, I até cerca de 50Θ mg do ingrediente activo do presente invento» y' '

Ν_J

Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou compostos de modo diferente para proporcionar uma forma de dosagem que propicia a vantagens de uma acçSo prolongada. Por exemplo,! o comprimido ou. pílula pode compreender uma dosagem interna e um componente de dosagem externo , estando o última ns forma de um envelope que cobre a primeira,, Os dois componentes podem ser separados por uma camada en té-rica que serve para resistir à desintegração no estômago s que permite ao primeiro componente passar intacto para o duodeno ou atrasar a sua lihsr— tacão.

Pode ser utilizada uma variedade de materiais para estes revestimentos ou camadas entâr X 5 Ϊiuxndo m ace rtais numerosos ácidos polímeros ou misturas de ácidos polímeros com materiais como verniz,, álcool catílico e acetato de celulose,, ias, cuffl ο i eos ó1eo de sésamo, res e v Bi cu. los

As formas líquidas nas quais as novas composições do presente invento podem ser incorporadas por administração oral ou por injecção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados e emulsões adequadamente aromatizadas, comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo tíe coco e òleo de amendoim, bem como ei; f a rmac §'u t i c os seme 1 han tes „ são ou de suspensão para as e naturais tais como carboKimetilcslulose de

Os agentes adequados de disper suspensão aquosa incluem gomas sintétic tragacanto, acácia, alpinato, dextrana, sódio, polivinilpirrolidona e gelatina. onseguinte um maceutica de apresentacão 0 presente invento proporciona ainda ρο-r i processo para a preparação de uma composição fa acordo com o invento processo esse que compreende a

Aporte adequa- do composto (I) numa associação com um agente d« do;i por exemplo por mistura» 0 presente invento ser sequintes» agora ilustrado pelos exemplos EXEMpLu 1 (3R,4R)-3-< ó-Cic1opropi -ο κ a d i a s o 1 ”5- ϊ 1 > — 1— aza- faicicluu 2 b 2 .· II neu taíiij L Os numeros nos-A„ Preparação títulos referem-se aos do Esquema 23 de Hidroqenomaleato de (3R)-3-hidroxi- ρi rrolidina (1) C = J n\ CD com bordo : de 2Θ litros equipa do C DtTi ag ‘1 L c- dor ftr o ? sn t rada de hidrogén io e c ond r-n St?, d or $ foi trans -L-hid rox iprolina C Degu. ssa 5 Í. K 00 kgs •hs xa.no 1 (A1 d r ich 3Φ S1S ξ 5?0 1) .» '~P -cicl Π —* hex :an— 100 ml) b A 1 ama foi agitada e aque u ida E?:Tt (Λ.· 155- * C) até ser observa da uma sol ução compl o ta , & _ ,δυ V 0ΓΓΠ elha c I «HF a foi arr efec ida St * í-icr °C e foi m alei c O í QcSO gp /5 òó mo i) em por — r~* — — tyOWS O ura .n te carregadc 30 rnin. A temperatura de reaeçlo foi mantida a 30—35 °C durante a auXtp-aOn c-0hípaeCidcí a cíuiijcíuj a Lâl 1 ocorreu e a lama toa. curada a 25 °C durante 3© mx-n = Foi adicionado gota a gota acetato da etilo Íi0s0 1 í durante 1 h s a. lama resultante foi deixada em cura à temperatura ambiente durante 2 fu A lama foi filtrada» a massa foi lavada com acetato de etilo / ciclo—hexanol (2/1p

sesta ta de seca invaçuo a 2Θ °C durante noite.

Preparação de (3-R > —N- (t-butoxicarfaoni 1) —3- .dro- xipirrolidina (2) revestido de vidro de 1© galSes (45 litros) foi carregado com áqua. (29 1) e bicarbonato de sódio C7?42 kg|j 38 ? 3 raol)» A lama. agitada resultante5 a 20 °Cfoi adicionada uma solução de hidrogenomaleato de C3R>-3-hidroxipir--· rolidina (1) (3,60 kg; 1757' mol > em água C1© 5 8 1), durante 15 niin (efervescência)„ Completando-se a adiçãoP foi adicionada de uma só vez (não se observando exotermia) di-terc-butildicarbo-nato (Flukaj 4,64 kgs 21,3 mol)= A lama foi vigorosamente agitada durante o fim de semana (i = e» um total ds ^65 n>„

Foi adicionado acetato de etilo í 1Θ 1) e tiltrada para remover os sqiiuos em suspefii-sD» H camad mistura foi ciy foi separada e re—extractada com acetato ds etilo extractos orgânicos combinados foram secos (iMa^SC© ) e ·"** H- sob pressão reduzida para dar um óleo incolor» (1© 1) Os evaporados

Uj=__Preparação de iãR)~Μ·~ (t—butoxicarboni 1) —3~ -me tanossu1foni1oxi girra1idina < 3)

Um .piente revestido de vidro de 10 Qalões (45 iii.f U'= Λ foi carreqado com o álcool ó , -J Y Ky i cí. iTiDi ,* e acetato de etilo í5© 1) sob azoto» A solução foi arrefecida -~5 °C e foi adicionada triet 11a05ina (Lançaster B/N ©76 337; 5,I 1) de uma só vss„ Foi adicionado gota a gota durante í h cloreto de metanossulfanilo í Lanças ter B/N 79 561; 21,7 1), mantendo a temperatura de reaoçao a ~5~2 °C= Completada a adição, a lama foi curada a —5 °C durante 3Θ min=.

Foi adicionada é.qua (2© 1) durante 10 min e as fases foram bem misturadas* A camada aquosa foi separada e os orgânicos «A* HH in l LJr am I ava-OQ S- CDiTí ácido clorídrico aquoso 1 §1 (10 1 ) B bic, to de sódio satur· ado (10 1) e foram secos < Na_; S0_) « A eva 4 do sol ven Xib deu. 0 produto na forma de um é 1SD Β.ΐΊΠΒ. Γ X π [ 3-á 1.1 D« . Preparação de paina ds ciclopropiicarfaoKamida (5)

Um recioiente revestido de vidro de 2Φ qalSes (90 litros) foi carregado com metanol (32 1 >,, hidrocloreto de hidro-Kilamina (Lancaster; 3,08 kg; 55,8 mol) e cianeto de ciclopropilo (Fluka BN 53· o21, 4« o0 K y p 5301 1 p 673.1 mol ) sob uma atmosfen ds azoto - 1 Uma so1uçao de carbonato d-e potássio (7,72 kg 55,9 mol) BlTí água (28 1) foi adicionada gota a. gota com agitaçãú durante 20 min* Foram notadas uma efervescência e uma liqeira BMDtermia C.i5 ate 2© '-'U? * Depois de se completar 5. adição a mistura, agitada foi aquecida até ligeii ro r 'Bf 1 uKu 5 d ura Π S 1 b? í t a -A mistur a de reacção solventes : fo rãirí d .__X. B*» L ilados sob FBS-idi LhB. 1 ÚB "'2Θ 1. Q residu.o foi Buchi ~J — Utsf .p‘V;7 1 e os SO Iventes rem· 70 °C ± 2 °ϋ, até se manter um foi arrefecida até 55 °C e os pressão reduzida até um volume transferido para um aparelho de msscsntes foram removidos*

resíduo sólido oleosa foi passado em tetra—hidrofura- ; os τii tra-deu um óleo no (10 1) e filtrado» A massa foi lavada com (10 I) dos foram secos (Ma^SO^)„ A evaporação dos solventei incolor que solidificou em repouso a '”5 °C» E. ,

Preparação de 2-(3-eicIopropiI-í ,5,4-o?íadiãsol- il)acetato de etilo (6)

Um recipiente revestido de vidro tí-s 2© oaloes litros) foi carregada com exima de ciclopropilcarboxamida < 5,, -59 kg jj 5 3,9 mol), tolueno i (Shell Chem5 324 p 54»0 1) e malonato de dietilo CLaneaster B/H 52 Ôé8 785 1 24 ? 5 kg 5 1&& 1 ) -sob azoto à t efli pe ra tu.r a. ambiente» A. mist ;ura de reaccão ag i tada foi aquecida em refluxo suave durante 21 h» O etanol / água produzido durante a. reacçao foi perio- aparado por aspi raçao até se HíSU Ϊ t©r uma tempe; ratura de vada (i »e» 105 — 1 10 S-TC / e A de reaccão foi até á temperatu ra ambiente5 lavada com água \a&. Iye.de. 25 % £ 3 κ 5 1) e o tolueno foi removido sob n r saturaoa reduzida» 0 resíduo foi destilado utilizando uma pequena coluna de fraccionamento para dar ί dieti la i* OS O país ò0—/Θ °C a 2 m bisf " 5 ter ib) O» f » V0—1 20 *c a mbar» ο)

Ej:_Preparação de <2S,5'R)..e (2R,3JR.) 2-(5-cicl,opro- gjiil...»2_,4~PH.M.Íagoi~gh-iI)-2-tM-(t-butoxicarbonil )-Bi rrolidinzSiiil 3 acetato.....da.....etilp (7)

Um frasco com bardo de 2Φ litros equipado com agitador mecânico5 entrada de hidrogénio e funil d® carga foi carregado com o éster í6> (6,24 kg? 31,8 mal/ e o mesilato (3) (4„22 kg? 15 ,9 mo 1) » Foi adicionado gota a gota tí i a zahic i c 1 o L o»4»Θjundac— --7-eno (Fluka B/íM 538 856? 4,6® kg? 30,2 mol) à mistura agitada, a 2Θ °C, durante 2© nsin (foi notada uma exotermia até 45 °C). A solução resultante foi aquecida (temperatura controlada por banho de água) até 54 ± 1 °C durante 30 horas» A mistura de reacção foi arrefecida até 2® °C e repartida entre acetato de etilo (12,5 1) e ácido clorídrico í N (8 1). A camada orgânica foi separada, lavada com ácido clorídrico 1 N (4 1) e com solução saturada a. 5® % de água salgada (2 κ 5 1) b foi seca íNa^SO^)» A evaporação dos solventes sob pressão reduzida deu um óleo vermelho»

Fez-se passar o éleo cru por um aparelho de destilação curto a 13Θ °C e €/,4-0,7 mmHq para removes·' o excesso de éster (6) e de pirrolidina (3). Obteve-se uns éleo residual vermelho e viscoso e que foi utilizado “cocho esta.“ no passo de redução seguinte»

G

Preparação d ε κ } e i 6K - - jj j. I I t; .2 ;| 4 QX 3.0 Xci £jj j 1 i 1) --2- [ M"

-(5-~cicIDpro- ' C t—butox arbon.il)- pirrol idin-5-.i I letanol (8) .do C / ) (6., 2® kg 5 κ 'hl 14 288 12*? s

Pr uma solução agitada de éster alquil, 15599 rnol) em tstra-hidrofurano seco (Fisons a -5 ‘-C, sob azoto, foi adicionado aos poucos- boro-hidrs- 1 O Ò X } to de sódio (Lanças ter | 2,57 kq; 67' , 9 mol) mantendo a temperatura de reacçlo a '"'"'“5 °C= Foi adicionado qota a qota metanol (13,8 1) M Lt completar-se' a adição, a mistura de reacção foi agitada a durante mais 3 h»

Uma. TLC (éter / sílica) mostrou o completo consumo O O —f materi ais ds partida, h mistura de reacçS o foi arrefecida até 2Θ °C (par 'et ev i tar sobre—reduçl o> e foi «uá ic xonsdis.« v ζθ. uma cânula 5 ã uma. mistura aqitada de acetato de etilo (30 1) e á.C ido clorídrico 2 W (146 1) a -10 °C até -5 °C» A temperatura de arrefecimento foi mantida por adição de dióxitio de carbono sólido» Ao completar-se a adição, a mistura de rsacção agitada foi ci.irs.d-3. durante 15 minutos a <© °C e em seguida foi deixada até assentar» A i_ amada sciuusa xoi separada e re—extractada com acetato de etilo (5 >; 15 1) „ Os or •qânicos foram combinados. lavados com ácido clor ídrico r·. ~ t .· ‘ ÍM K l 3 1) 0 C OíTí 30 Li-5. 30.1Q -3 d -0. saturada (3 >; 1-3 1 f oram 5SCQ5 (Na.-SO ,,) » 0 solvente foi evaporado para dar os álcoois (8) na forma da um óleo escuro»

Preparação de ésteres de metanossulfonato

Um recipiente revestido de vidro de 2€* galões (9Θ litros) foi carregado com álcool <8) (4 = 6 kg, 12,2 mal) e acetato de etilo (Alcohols Ltd „ = B/N 21 189= 46 1) . A solução foi arrefecida até “2Θ °C utilizando um arrefecimento interno por azoto líquido e foi adicionada trietilamina (Lane as ter» 0/N 076 337 5 3,97 1 íj 28.,4 mal) durante 1Θ minutos» Foi adicionado vagarosamen-te cloreto de metanos-sul f oni lo < Lanças ter, B/N 91 466·-€η3·~474 ρ

15 32 Ip í/5l moí) durante 0 ,5 h mantendo a temperatura de reacção entre —2 :Θ °C e -15 °C = Ao completar—se a ad x ç So n a mi s tu ra O0 reacçlo foi curada a -2Θ °C durante Θ,75 h« Foi ad i c ç ionad0 gota a gota ácido clorídrico 2 N <14,4)5 deixando a tempera tura de reacç-lo ' subir até -10 °C« A camada aquosa inferior foi removida e re-estractada com acetato de etilo (3 x 3,0 1)» Os extractos orgânicos combinadas foram lavados com solução saturada de água salgada (4 κ 6=4 1)„ concentrados até "IS 15 filtrados e α solvente que sobrou foi evaporado (Buchi) para deixar um óleo escuro (instável para GC/MS)* i,L X U"

Preparação de (3S.4R) g (3R,, 4R) 3- p r o o i 1—182 = 4~oad i a z o 1 —o— j 1 ) — 1 ~a z ab i c i c 1 o- A uma solução dos· ésteres de metanossulfonato (9) 5 14,7 cnol) em t—butanol (Fisons B/N 12= B/N 28 7581 3,0 1) à tampe ratura ambiente foi 10 e 52 e adicionada ácido trifluoroacético <Fluorochem B/N FO7Í60S Aldrich B/N 33 525p 125β 1) gota a gopta durante 1 h,. A temperatura de reacçao foi mantida entre 20—25 S-!C durante a adição» Be00is de

V

mais 1 h de perlada de cura, uma. TLC (éter / sílica) mostrou que não restava nenhum material de partida» A mistura de reacçao foi diluída com t-butanol (Aldrich B/N 28 758ρ 24»0 1) e foi adicionado carbonato de sódio aquoso a v-2 10 % C"vS0 1) até ajustar d pH a 7,5„ A mistura ds reacção foi aquecida até 4Θ °C ε o pH foi mantido constante durante 1,5 h pela adição de carbonato aquoso» 0 pH foi aumentado até 8,5 durante i 55 h e finalmente cresceu até 9,5 depois do que o produto foi extractado para tolueno (20,0 1), A camada aquosa foi separada e extractada com tolueno (4 x 1Θ 1)» As fases orgânicas foram combinadas e secas ÍNa^SO^,)» A evaporação do solvente deu um óleo escuro» 0 produto cru foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (Merck Kieselgel 6Θs ARI 7734, B/N TA 534 Θ34p 5Θ kg) utilizando em primeira lugar acetato de etilo / metanol (5/1) e em seguida metanol até eluir o isómero sndo» Obteve-se a base livre de isómero exo juntamente com uma mistura endo / exo» A uma solução de mistura endo / exo de base livre (10,0 g) em IMS (20 ml) foi adicionada uma solução de t—butóxido de potássio < 1 ?Θ g) em IMS (3Θ ml)» A solução foi aquecida em refluxo suave durante 30 min» Após este período, a epimsrísacão estava geralmente completa» A mistura de reacção foi extractada com acetato de etilo (2 x 1Θ ml), os extractos orgânicos foram combinados e secos (Na^SG^). 0 solvente foi evaporado até dar um resídua e repartida entre água (15 ml) e acetato de etilo (15 ml). A camada aquosa foi evaporada para dar um óleo» 9,8 g, recuperação de 98 %, razão ds exo / endo í 76 = 24)» gXEB£Lg_2

Preparação de p-toluenossulfonato de <3R,4R)-5-<3--cicloproq 11-1,2,4-0 x ad i a z οI-5-i1)-1-a zab ic iç1QÍI2.2 ..1.3..-heptano

Uma solução de ácido p—toluenossulfónico mono—hidrato (109 q| 0,57 mol) em acetato de etilo (5ΘΘ ml) foi seca por destilação azeotrópica (170 ml removidos)» ã solução arrefecida resultante foi adicionado álcool isopropilico (12Θ ml). Foi adicionada à temperatura ambiente durante 10 min íexotermia até 40 °C> uma solução pré—filtrada de base livre epimerizada (exo / endo? 74/26? 118 g? Θ»57 mol) em acetato de etilo (260 ml) e 3PA <116 ml).

Na solução foi espalhado sal de piafi puro da base (^20 mg) e a lama foi deixada a curar á temperatura ambiente durante 2 h« A lama foi arrefecida ate Θ.5 °C durante 1 h, filtrada e a massa foi lavada cora acetato de etilo (200 ml). O sólido cristalino branco foi seco in vácuo à temperatura ambientes permaneceu em acetato de etilo (1Θ mlg ~) em refluxo durante 2 h3 foi arrefecido até à temperatura ambiente (1 h)5 filtrado e a massa foi lavada com acetato d-s etilo (100 ml). 0 sólido cristalino branco foi seco in vacuo para dar o sal do pTSA p.f. 130-131 °C Cpropan-2-ol / acetato de etilo). \

fc.Xfc.MPLO

Preparação de hidrQqenomalea.to de (3Fl4K)-5-(-3-cíc1q-propx1~1 f \no cr =/ 0 sal do pTSA (preparado como no Exemplo 2) por SCji 204 g) foi repartido entre acetato de etilo ΐ2ΘΘ ml) a carbonato de sódio saturado (1 1}- A camada aquosa foi separada e s>! trac tada com acetato de _ A. 1 ·? /22" , . S Li i U *4 ‘~J íi 10Θ ml)« Os sm tr ac tos orgânicos foram combinados ? sec os (No, 50,,) e evaporados- para dar um óleo amarelo pálido que solidificou em repouso, A uma ^}D 1 LIl. ΰυ ρΓ* é—filtrada de ácioo ma1sico (“‘í1- s 9 g§ ®s5Θ moí) em álcool isopropsí iico <188 ml) a 3€> °C foi adicionada uma solução ρré ΐii~cra da da base livre íi(?4 gs 0...50 mol) em álcool isopropí 1 ico (99 ml) durante 10 min» A lama foi arrefecida até 2® C'C e foi adicionado acetato de etilo (412 ml) durante 15 min s a mistura de reacçlo foi curada durante 1 h» A lama foi arrefecida até Θ-5 °C, mantida durante lhe filtrada» A massa foi lavada com acetato de etilo (3Θ® ml) e seca in vácuo à temperatura ambiente durante a noite para dar o sal de hidrogendma1eato (dados analíticos consistentes com os dados no Ehemp1o &)«

EXEMPLO

Prgpa rargo de (2R =. 3R) — hid rocieno t ar tara to de (5R»4.R)~3--(5-ciclopropi1-1,5,4-OKad iazol-5-i1)-1-aaabicici o-—12»2.1jheptano

Uitiâ SO .1 LU,Su livre t. mqs

: v mu I) B«I <3 ml ) foi adie ion ada a. um a so luç lo cjt ΧΒΠ t e de ácido ta. r t a. r ico L— < +) _ i —_β _; 3R) í 135 íííQ | Çj 1J / mol) em iPft (3 ml) =, Ao arr B7 BC Br tox produ zido um pr sc i pita do cr is ta 1 ino que •foi recuperado e rec r ιο taliz ado a part ir ds B tanol <4 m :1 > pa r a dar uiri sólido cri sts 1 ί no incol or s p „f, 1 125 or* ( B tanol Encon trado r-. 30,70 H—5, Í~t / „ : —! 3 N-lls83 iO 2 , N-JlL .1 / requer s C“ 5Θ s 7@ H-5 = QA n 5 M--Í 15 83 a/ fn u

EXEMPLO

Preparação ris hidrocioreto dg \ -SR 4R) -5- < 5-c ic I opropi 1 --1,2,4—oxadiagol—5-i 1) — i—asabicic loC2«2«13 hep t an cs \3S54R) HidragenD-OKalato de í-szabiciclot2.2*:ijhep~ tano-3-carboxilato de efcilo (613 7 g; @24 mol) em H.-.0 (2ΘΦ ml) foi arrefecido num banho de gelo, foi-lhe adicionado Na..-,CO_, <38 gs ®m36 mol) e a. mistura foi extractada com CH.-,C1- <5 x 25€? ml), Os extractos orgânicos combinados foram secos <Na.-,SO.T) e evaporados para dar a base livre na forma de u.m óleo incolor ¢38,,2 q p 94 %) „ da

--n / «1 II I SJ <«D y 5 uma solução agitada.de anima de ciclopropilcarboxami-•05226 mol) em tetra-ihidrofurana seca (5ΘΘ ml) foram

< 4Θ g>= Após 0 ma dispersão azoto durante - reacção foi ante 1 h» 5 h. foi adicio-- 55 % em ó 1 eo s 40 mi n. Após a .quec i Q 0. 0. 50 °C

•5.0 ZC XOnaQOS LTÍVOS fiii-J 1 ares 4A nado NaH em porções- (9-,9 g de u tá a 2vi'éi mal) sota uma -atmosfera de adição se completar, a mistura de ítemperatura de banho de óleo) dur (â SOI U-W cUJ da base 1 i vr"© Π0 èst©r ant eriorsen te) Cífll L0 tra- hi drof u rana de reacção f o í aque O X da s ob ref luxo ~i to xj Ϊ Oi. -“:CÍ ici onada 0 <1 00 ml) e a . w CÃ OUΓ-ΕΙΡí uS ma * j X =3- 1 %J ÍTiX n an te s de ser ipor ado in v acu O pd*. i s*. emover a m aior e o produ to c ru foi $ώ x tra c t ado para seco zwâ ml; e -a mistur-; durante 3 h. ,Αρό-s arrsfec: mistura de reacção foi agitada CH^Cl,, (5 κ 25® ml)

(Nao80,> j£> ~t í 25 =i 1 g) rssc w -S.O

Os extrac tos- orgânicos combinados foram secos e em seguida foram evaporados para dar um óleo amarelo que foi combinado com uma quantidade semelhante de uma idêntica (total 49,3 q>„ A cromatogr άΓi5 em coluna te-O-;3rte cí IUϊΐίXΠcl rifcfiAtrS (alumina neutra 1CN, oreu 3 s 2,2 kg) usando CH„C 1/ HeOH (1Θ® 51 ) deu o produto ρχο- (3R.4R) pura na . forma de um óleo ama-rei o pé.lidD X 3 o t è r / l o ~ i. .1 UÍ rt w y » q t X 0 ir X .iC, ÍTli,i i (>99 %) ij l. u jl Ui ia de BC capilar BP1 ® „ mica a 1/0 4C)« Foram também obtidas fracções exo /endo, 13,25 g) e este material foi re-equilibrado sob condições termodinâmicas usando NaOM-s (4,,8 gp i ,5 equivalentes) em MsOH <100 ml) sra refluxo durante 2 h» A mistura foi adicionada e repartida entre PUO (40 ml) e 0H-Clo (1®0 ml). A camada orgânica foi separada s a aquosa foi re—ex-tractada com CH.-.C 1 - (2 x 100 ml) = Os extractos orgânicos combina— dos foram secos e evaporados para dar um óleo amarelo nálido s

í 135Θ g| '“5s i , exo /endo) para se produzir um outro suprimento do isómero bho puro <7,8 g) depois de cromatografía em coluna sobre alumina neutra (rendimento total, 25,85 a). íZ. —* i_ ·~ STíCa ’í_ l~ Γ X -Π·. 1 em EtO.-, (1o0 ml) contendo iPA <18 ml> foi filtrado e arrefecido \banho de gelo) e sm segui da t: ratado com HC1 etéreo saturado» Após cura durante ' 0,5 h a 5 °C, o sa I cru foi recolhido (24,:4 g) e recrist a .11 z ado por QUdS VS2S* s a par tir de iPA í60 ml de cada vez) para se produ zir o composto mencion ado em título na formai de um sólido cristalino branco <18,0 g$ ói %>, p»f» 169~17Θ °C. se entrados iJO ri H-6 = 67 h M-l/f32| ÍEC) p H~6,ô75 N-17,383 ri í-i*f5í o

R 062 em ,-j/MeOH (5β s 1) sobre °C ·- *· L d J y... u D '0 5 30 <c=l30: MeOH). n 17,4 < c ·—1 ,01 1^)5 Hl-'LC, pureza química5 6,56 min <v9,¥ %) em lambda = 210 nm sobre uma coluna Spherisorb 0DS2 ('250 κ 4,6 mm), MeCN a 1Θ % wffl KH_.PU„ b® ihM , TEA a Si £* razão de escorrimento "i ml /min π

PH :om H_PO„ „ HPLC? pureza enantiómeras R^_ 7,u6 min < >9? %) lambda = 205 nm sobre uma coluna. Ens.ntiopac, K^HPO* 5 mH, sL * fosfato de t—butildi—hidrogenoamórtio, pH = razão de escorrimento 0,3 ml/mins em 5 com H-yPO., 5 EM, m/z 205 tf" de base li IV , fl i. . pil-CH2), 1,11 -2,Θ5 ÍIH, m, 5—CH) vre; í00~2400 i fvH ) _ 1 iZ/Sy cm * (C~=r 4);; D.^0) 8 &?95 - 1 ?€>2 C ώΗ β ίίϊ jj L :iclopro~ !1 (2H, Hl p ciclopro ρχ 1 — CH7)5 1,96 - 2fl 1 £> \ÍH, mP i_ii_ 1 upropz 1 ”~CH) ? V,

2j23 - 2?33 <ÍH, m« 5-CH), 3,3© ~ 3?4é <4H? m, 4-CH, ò-~CH, 7-CH0)5 3s50 - 3?60 (1H, m, 6-CH) 0 3,71 - 3,87 C3H, m. λ·, 2~CH„ 0 3”CH)»

EXEMPLO

Preparado dg hidroqenpmaleato de (3Rg4R)-3-(5—ciclo— oropil-l i2i4-oxadiagDl--5-il )~l--azafaic.icloC2 ..2., 1Jhaptano (preparação alternativa)

Uma solução de ácidos maleico anidro (4,3© g5 ©,037 moí) em metanol <12 ml) e éter dietíiico <4 ml) fui adicionada a uma solução filtrada de base· livre de í 3R ? 4R)-3-< 3—cic Icspropi 1 — i ,2,4— -oxadiasol-S-il )-l-a2abicicI‘3L2 = 2= i jheptano (7,60 g? 8=3337 mol) em meta nol (6 ml ) e éter di durante 16 hora .s o sal de hi dn do , P-f 0 16© °C / propan—2- •ol ) * *7? - or Γ L· ri 1 D 1 w —7 fi 0 / q V Cc: ,1. » 1 *

6 ml) » Após cura &. 5 °C d

li Í5'3 EXEMPLO < Encontrados Cj H,j L-_-N_r0 =. C , H „ 0 „ requer _r .vf 0-56,865 H-5,97 5 N-13 ;í 5 cr / yA “v d? IJ ^ / Z$ H-5 5 96 p i r 1 π-

Preparação sde hidroqenof untara to de (3R.4R)—3 prooil-l „2-4-oxadiazol --O-i 1)—l-azabicicloC2»2 =_i_3haptano em metano < 3R, 4R) —3· i 3heptano

Uma solução de á <2 ml) foi adic {3—c ic1opropi1 — 1 i $ A * '7 LC m j. f *7? \ rt Í.J Q rj í ? JL mmol) eido fumárico anidro (8,142 gp 1,2 mol) ionada a uma solução de base livre ide ,2,4—OKadiazol-5-i1> — i-azabic icloE2«2 = — em éter dxetiiico (2 ml) contendo J metanol í Θ, 5 ml). 0 s tinha' paf, 12t3-12Ϊ °C«

:XEMPLQ 8

de hidrogenofumaraio obtido ( 085 g)

Freparaç gin de hi d roc 1 ore to de (-3K, 4R) -1 „2il4-OKadiazol-5"il )-Í--azabicicloC2 ( .3—!_ ii_ 1 oorjjul 1 ~ í 3heota.no

Foi adicionado hidreto de sódio (0,105 q de ama disper a -_iO i~-u> wltíuí) a um** ϊπχ^-turs ayxtada qv-/ exima de LiL.lopru- pilcarboKasnidã (Θ , 24 gs 2,4 mmol) e crivos moleculares- 4A (0,5 q -em tetra-hidrofurano anidro (1Θ ml) sob uma atmosfera de azoto.

Depois de aquecimento sob refluxo durante· 45 minutos a mistura foi arrefecida e em seguida foi adicionada uma solução de < 3R 3 4R) -- me t i 1 ~ í ·- a z a o i c i c I o L 2 * 2 = i ‘Jheptano~-3—carboxi lato (0,15é= qj 1,0 mmol, obtida apartir do sal (·*·) hidrogeno-oxalato) em tetra--—hidrofurano anidro (5 ml) e a. mistura de reacçs.o foi aquecida soo refluxo durante 2,5 Horas com aqitaçSo= Q sal hidrocloreto tinha p t propan- o 1 A mistura de r eaoy so foi manipulada como se- descreveu no Exemplo 1 oara se produzir o composto ϋ'ρτΠ!_ iuneoo em título como base livre í0a 082 q 5 40 %) na forma de um ά1θο. 1&7~1 é}8 éter dietílico)„ 1“ {... -j ·£ «*. “-~t 0 " D ( O=0,5 5 t-H0L-1 = (Encontrados C—54,42, H~ 6,66 p i ~y ^ ·ϊ e C11 H.j ,-Ν-γΟ =,HC1 requer s C-54,665 H- ’C5 , O / -1 N-17,38 %>

E Abrir LO q

PreparacSo ris comprimidos

>

Os comprimidos que contêm 1=0 mg 265© mg, 5Θ,Θ mg e í©0s0 mg, rsspectivamsnte, clopropi1“i5 2 ? 4-oxadiazoI-5~i1)-1-azabicici oE preparados como se ilustra a seguir» 2,0 mg 5 25, Θ mg =, de C3=R = 4R)—3—(3"~ci — :»2.13 hsptano slo

TABELA PARA D0SA8ENS QUE CONTêM DESDE

iiiQ l/U

l X V U

Quantidade -· mg Com dos ta Ac t i va *£ Λ í 5 v? 25Θ Celulose microcristalina 4P ^ 48 3 75 o7 a 25 Amido de milho alimentar modificada 49 5 25 48,75 37 3 25 Estearato de magnésio S j 5Θ 0 s 5@ 0 5 50

I

-.-.V * %.

TABELA.. PARA D0SA6ENS QUE CONTfetl DESDE 56_^IÉ.....lM-jng-^Q-mPQSTQ.AmVQ

Quantidade -· mg

Comoosto Activo 26,0 50,0 1Θ0. .0 Celulose microcristalina 52,0 100,0 200, & Amido de milho alimentar modificado 2,21 4,25 8; , 5 Estearato de magnésio 0,39 0,75 1. ,5 A totalidade de composto activo, lactose e uma porção do amido de milho são misturados e granulados até se obter uma pasta de amido de milho a 1& %» A granulação resultante ê criva-das seca e misturada com o resto do amido de milho e o estearato de magnésio., A granulação resultante é em seguida comprimida obtendo-se comprimidos a 1,S mg, 2,0 mg, 25,© mg, 26,0 mg, 50,0 mg e 100,0 mg de ingrediente activo por comprimido»

DADOS BIQLóGICQS A» Pelo método revelado em Br« 0» Pharmacol. (1988), 93, 437-445 foram determinados os dados de NsIS/OXO-M para o composto (Ds 0,025 μΙΊj = 0,0017 μΜ| L'"'H jNMS K -t *ΡΡ

['"'OXOINMS K a pp razão MMS /0XO—M = 15;

í K' = r‘aPP constante de dissociação corrigida que permite a ocupação de ligando)»

X

B» Pelos métodos revelados em J, Με·?d» uhem» (198/), 56a 969-975 foi determinada a selectividade funcional do composto < I) s P r e ρ a r a c ã o Kecector CEGr-,-, Mas» Reli. w ·-· B'ãnqlio cervica1 superior da M-l 7 5 2±€* 5 2 / ΠΓ * \ ϋ / Θ 3 ^ 1 (5) ratazana H hΓ*Í.LUii Cf cl Η-Ξ Θ ρ· r 00 cobaia (7 5 S0-S 5 2Θ11.0 > Tira do músculo 8,15 longitudinal / (7 5 90—8 5 40112.) plexo mientérico da cobaia ptCt-g, e máximo relativo são médias ± p.. \ n , n>« Nenhum dos declives difere siqnificativamente os U {Zi pA.-, (limites de confiança 95 gráficos de Arunlakshana-Schild unidade«

Claims (1)

1. 4 ** Κ© 1V 3. HQ X C ãÇoSS prnr pss» propil-i s254-DxadiasDl seu sal? caracterizado

   r*v«- *» S“5» *í“ rv ? 5-il )--l~a2:afaicicloL p-or compreenders 2 a í J heptano ou de UiTí a) a rsscçao de um sna ;n ti ómero op i i c amen te actiνα de f á rmu 1 a i Pi) ou (ti) DLt cte um seu sal

   em que -COOR αχ ima de cicl é —COOH ou um seu opropiIcarhoxamída

   a cicliz de um composto de derivado reactivo com du um seu s--al 5 ou fórmula (1Θ) ou de um eu sa i *

   R" é um ΓΙ r“ ‘•nrr dese, j ad > láhil separável? e, fa.cu.1 tativa— menta5 se desejada., a separaçSa da produto Bxo-QKadia-soís rjo correspondente sn d q~ q i. -3 stsrs ô m e r o 5 e/oa a reacção da composta assim preparada com um ácida para •formar um seu. sal 00r adicâo de ácido. 2ã= Processo de acordo com a reivindicação iia). caracterizado por R ser hidrogénio, alquilo Cr n ou. bens i lo... " * I. —# 3d 5 Processo de nardo nora rei v i nd i c s.c ao 1 (a) = ado μυΓ H SS r meti la ou etilo. .cl cá b pr Pti de acordo coíii a rei vi s íOIl·3ϋ Jl (a)» 2 ou riz Ή cí O por a sal de fárm ula (A) ou íB) ser 0 hidrogeno- -oxalato» (ΡΛ :ã„ F*r ocesso b cd St :ordo c ter z^sdu por - ser uti lis- a F* roc esso de acordo .do T-- I ptj r K * iBes i 1 a Lo tj ior * reivindicacao i(a) x v i n d i c e.ç SEo 1 < b> u. 1 f Qfiã to ou ales· '· θ'" ^Γ' *·$: λ ..·· 7âa Processa de acordo com a rei v i nd icaç ão 1 (b) OU. O ? ado por R1 sei r mesilata (05(0) _ivle) * 8ã„ Processo de acordo com a reivindicaçSo 1 (b) „ ò ou caracterize.do por ο sal de fórmula (10) ser o trifluoroaceta· ’CQ, 9â. Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por incluir o passo da reacção do composto assim preparado com um ácido farmaceuticamente aceitável = 10ã» Processo par “8- 8 preparação . de uma coispos X Ç 80 farmacêutica, carac terizado por se etectuar a assoe i açSo Ufcí í3R,4R)-3-(3-ci c1opropi1-1,í i. tt *r *“"* U Kadiasol—5—i1)—1— azabiciclo— C2»2,1jheptano ou de um seu sal ' f a rmac eu t i c ansen te SCSI t à.VS1 5 com um agente de suporte farmaceuticamente aceitável de 1990 Lisboa, 1.4 de Mait

   I. PEBEIHA DA CRUZ Apnte iflcisl da Prsprâeide Industrial RUA VICTOR CORD&N. 10-A> 1/ 1200 LfôBQAÍ