NO964514L - Angiogeneseinhibitor - Google Patents

Angiogeneseinhibitor

Info

Publication number
NO964514L
NO964514L NO964514A NO964514A NO964514L NO 964514 L NO964514 L NO 964514L NO 964514 A NO964514 A NO 964514A NO 964514 A NO964514 A NO 964514A NO 964514 L NO964514 L NO 964514L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
angiogenesis inhibitor
optionally substituted
inhibitor according
carbonyl
Prior art date
Application number
NO964514A
Other languages
English (en)
Other versions
NO964514D0 (no
Inventor
Chiho Fukiage
Mitsuyoshi Azuma
Jun Inoue
Masayuki Nakamura
Yuka Yoshida
Original Assignee
Senju Pharma Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Senju Pharma Co filed Critical Senju Pharma Co
Publication of NO964514D0 publication Critical patent/NO964514D0/no
Publication of NO964514L publication Critical patent/NO964514L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en angiogeneseinhibitor omfattende en cysteinproteaseinhibitorisk forbindelse.
Bakgrunn for oppfinnelsen
En angiogenese er et fenomen hvor blodkar blir dannet for å danne et vaskulært nettverk i den levende kropp. Angiogenese er funnet under fysiologiske betingelser slik som genese og reproduksjon med hensyn til embryo, fetus, placenta, uterus og lignende. Det er også et patologisk fenomen som følger sårheling, inflammasjon, vekst av tumor og lignende og som er oftalmologisk sett i diabetisk retinopati, prematur retinopati, retinal venøs okklusjon, senil diskoid makular degenerasjon og lignende.
Angiogenese varierer kraftig avhengig av funksjon og vekst av endoteliale celler og er ansett å være en kaskadereaksjon som foregår i de minste venene ifølge de følgende trinn. Det vil si, nye blodkar blir fortrinnsvis dannet som et resultat av etterfølgende elementære reaksjoner av (1) aktivering av vaskulære endoteliale celler som er i trinnet ved hvile etter differensiering, (2) destruksjon av cellematriks slik som basismembran ved endoteliale celler som uttrykker proteaseak-tivitet, (3) migrering av endoteliale celler, (4) proliferasjon av endoteliale celler og (5) tubedannelse ved differensiering av endoteliale celler [T. Oikawa, Drug News Perspest, bind 6, s. 157-162 (1993)]. Hvert trinn av disse reaksjonene har blitt funnet å bli fremmet av angiogenesepromotorer. Slike angiogenesepromotorer omfatter f.eks. blodkarin-duserende faktorer [f.eks. tumorangiogenetisk faktor (TAF)] utskilt av tumorvev og vekstfaktorer slik som fibroblast-vekstfaktor (FGF) tilstede i forskjellige normale vev, endotelial cellevekstfaktor avledet fra blodplater og vaskulære endotelial cellevekstfaktor. I tillegg, har cytokin, prostaglandin, monobutylin og angiogenin ifølge rapporter tilsvarende direkte eller indirekte effekter [M. Klagsbrun et al., Annu. Rev. Physiol., bind 53, s. 217-239
(1991)] .
Et stoff som undertrykker slik angiogenese omfatter angio-statiske steroider [Folkman, J. et al., Science, bind. 221, side 719 (1983)] slik som kortison som hemmer veksten av endoteliale celler; medroksyprogesteronacetat som hemmer produksjon av plasminogenaktivator ved endoteliale celler; fumagi11insyrederivater som hemmer proliferasjon av endoteliale celler og rørdannelse; polysakkaridsulfat SD-4152 som hemmer proliferasjon og migrering av endoteliale celler; og retinoinsyre som er ansvarlig for modifikasjon av endotelial celledifferensiering [Tsutomu Oikawa, Kekkan to Naihi, bind 2, s. 470-480 (1992)].
Imidlertid, har de ovenfor nevnte medikamentene som hemmer angiogenese, ikke blitt komplette terapeutiske midler for klinisk undertrykking av angiogenese da noen av dem forår-saker sterke sideeffekter og derved gir problem hva angår sikkerhet, og andre kun viser utilfredsstillende effekter.
Oppsummering av oppfinnelsen
Det er derfor et mål ved foreliggende oppfinnelse å frem-skaffe et farmasøytisk middel som gir sterke angiogenese-inhibitoriske effekter.
Ifølge foreliggende oppfinnelse har det blitt fremskaffet (1) en angiogeneseinhibitor omfattende en cysteinproteaseinhibitorisk forbindelse.
Cysteinprotease er en protease som har en cysteinrest i det aktive setet av enzymmolekylet og omfatter slike typer som katepsin B, H og L og dipeptidylpeptidase, som alle er lysosomale enzymfraksjoner, og kalpain som opptrer i cytoplasma, blant annet. Selv om mye er igjen å undersøke om de fysiologiske rollene til disse enzymene, har betydelig lys blitt kastet over deres rolle i de senere år. For eksempel, er kalpain kjent å være en protease som er allestedsnær-værende i liv som blir aktivert ved kalsiumioner og har den optimale pH ved nøytral. Etter hva som er kjent i dag, tar den del i degraderingen av sjelettproteinene i cellene, aktivering av inerte celleforløpere, slik som proteinkinase C og degradering av reseptorproteiner. Det har også blitt vist at abnormalitet av dette enzymets aktivitet er involvert i mange sykdommer. For eksempel, er den involvert i refrak-toriske sykdommer slik som cerebral apopleksi (slag), subaraknoidblødning, Alzheimer's sykdom, ischemiske sykdommer, vaskulaer dystrofi, katarakt, blodplateaggregeringsf or-styrrelse, artritis og osteoporose, blant andre sykdommer.
[Trends in Pharmacological Science, bind 15, s. 412 (1994)].
Angiogeneseinhibitoren ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha de følgende modi. (2) Angiogenesehemmeren ifølge (1) ovenfor, hvor den cysteinproteaseinhibitoriske forbindelsen er en kalpaininhibitorisk forbindelse. (3) Angiogeneseinhibitoren ifølge (2) ovenfor, hvor den kalpaininhibitoriske forbindelsen er minst en forbindelse valgt blant kalpastatin og kalpastatinpeptid. (4) Angiogeneseinhibitoren ifølge (3) ovenfor hvor kalpastatinpeptidet er minst en forbindelse valgt blant peptider som har aminosyresekvensen med den følgende formel:
hvor A er -Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys, -Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Leu-Pro-Pro-Lys-, -Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Ile-Pro-Ser-Glu-, -Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Val-Pro-Pro-Glu-, -Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Val-Pro-Ala-Glu-, -Glu-Lys-Glu-Glu-Thr-Ile-Pro-Pro-Asp- eller -Glu-Arg-Asp-Asp-Thr-Ile-Pro-Pro-Glu-. (5) Antiogeneseinhibitoren ifølge (4) ovenfor, hvor kalpastatinpeptidet har en aminosyresekvens med den følgende formel: Asp-Pro-Met-Ser-Ser-Thr-Tyr-Ile-Glu-Glu-Leu-Gly-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys-Tyr-Arg-Glu-Leu-Leu-Ala. (6) Angiogeneseinhibitoren ifølge (2) ovenfor hvor den kalpaininhibitoriske forbindelsen hemmer Ca^<+->bindende sete som har en høy homolog! med kalmodulin i kalpain. (7) Angiogeneseinhibitoren ifølge (6) ovenfor hvor forbindelsen som har Ca^<+->bindende sete med en høy homolog! med kalmodulin, er minst en forbindelse valgt blant kalmodulinantagonistiske forbindelser. (8) Angiogeneseinhibitoren ifølge (1) ovenfor, hvor den cysteinproteaseinhibitoriske forbindelsen er minst en forbindelse valgt blant gruppen omfattende epoksiravsyrepeptidforbindelser, peptidaldehydforbindelser, peptidhalometan-forbindelser, peptiddiazometanforbindelser, peptidhalohydrazidforbindelser , peptiddisulfidforbindelser , peptidketoamidforbindelser og isokoumarinforbindelser. (9) Angiogeneseinhibitoren ifølge (8) ovenfor hvor den cysteinproteaseinhibitoriske forbindelsen er epoksiravsyrepeptidforbindelse. (10) Angiogeneseinhibitoren ifølge (9) ovenfor, hvor den cysteinproteaseinhibitoriske forbindelsen er en epoksiravsyrepeptidforbindelse med formel (I):
hvor
Ri er en eventuelt esterifisert karboksy eller en
eventuelt substituert karboksamid;
R er hydrogen eller en lavere (hvis ikke annet er spesifisert, betyr "lavere" i foreliggende beskrivelse at forbindelsen "har 1 til 6 karbonatomer") alkyl eller danner en ring sammen
medR<3>ellerR4;
R<3>ogR<4>er like eller forskjellige og er hver en hydrogen, en eventuelt substituert lavere alkyl,
en eventuelt substituert sulfid eller R<3>og R<4>
danner sammen en ring;
R<5>er en substituert fenyl med formelen (II)
hvor R*3 er et halogenatom eller alkoksy, eller en substituert sulfonyl med formel (III)
S02-R<7>(III)
hvor R<7>er aryl som eventuelt er substituert med lavere alkyl eller eventuelt substituert amino;
og
n er 0 eller 1,
eller et salt derav.
(11) Angiogeneseinhibitoren ifølge (10) ovenfor, hvor R<1>er en eventuelt esterifisert karboksy eller karboksamid som eventuelt er substituert med hydroksy eller aralkyloksy. (12) Angiogeneseinhibitoren ifølge (10) ovenfor, hvor R<2>er hydrogen eller metyl. (13) Angiogeneseinhibitoren ifølge (10) ovenfor, hvor R<2>og R<3>, eller R<2>og R<4>sammen danner en pyrrolidinring. (14) Angiogeneseinhibitoren ifølge (10) ovenfor, hvor R<3>og R<4>er like eller forskjellige og hver er hydrogen, lavere alkyl som eventuelt er substituert med en aromatisk gruppe eller karbamoyl, eller et sulfid som eventuelt er substituert med acylamino. (15) Angiogeneseinhibitor ifølge (10) ovenfor, hvor R<3>og R<4>sammen danner en cyklopentanring. (16) Angiogeneseinhibitoren ifølge (10) ovenfor, hvor R<6>i formel (II) er klor eller fluor. (17) Angiogeneseinhibitoren ifølge (10) ovenfor, hvor R<7>i formel (III) er fenyl eller dimetylamino som eventuelt er substituert med lavere alkyl. (18) Angiogeneseinhibitoren ifølge (8) ovenfor, hvor den cysteinproteaseinhibitoriske forbindelsen er en peptidaldehydforbindelse. (19) Angiogeneseinhibitoren ifølge (18) ovenfor, hvor peptidaldehydforbindelsen er leupeptid. (20) Angiogeneseinhibitoren ifølge (18) ovenfor, hvor peptidaldehydforbindelsen er en forbindelse med formel (VI):
hvor R<11>er en eventuelt substituert aryl som har 6 til 10 karbonatomer; R<12>og R<13>er like eller forskjellige og hver er hydrogen, en C1-C4-alkyl, eller R<12>ogR13 sammen danner en ring som har 3 til 7 karbonatomer; og R<14>er en lavere alkyl som eventuelt er substituert med aryl, cykloalkyl eller aromatisk heterocyklus eller et salt derav. (21) Angiogeneseinhibitoren ifølge (20) ovenfor, hvor R<11>er fenyl eller naftyl som eventuelt er substituert med fluor, klor eller metyl. (22) Angiogeneseinhibitoren ifølge (21) ovenfor, hvor R<11>er et medlem valgt blant 4-fluorfenyl, 4-klorfenyl, p-tolyl og 2-naftyl. (23) Angiogeneseinhibitoren ifølge (20) ovenfor, hvor R<12>er propyl, isopropyl eller tert-butyl, og R<13>er hydrogen. (24) Angiogeneseinhibitoren ifølge (23) ovenfor, hvor R<12>er isopropyl ogR1<3>er hydrogen. (25) Angiogeneseinhibitoren ifølge (20) ovenfor, hvor R<*2>ogR<13>sammen danner cykloheksyliden. (26) Angiogenseinhibitoren ifølge (20) ovenfor, hvor R<14>er isobutyl, benzyl, cykloheksylmetyl eller indol-3-ylmetyl.
Kort beskrivelse av figurene.
Figur 1(A), figur 1(B) og figur l(C) viser kornea av marsvin observert med en spaltelampe 9 dager etter implantering av bFGF-inneholdende pellet og 27 mer kapastatinpeptid (0,03 pmol og 0,1 pmol)-inneholdende pellet sammen med bFGF-inneholdende pellet. Figur 2(A) og figur 2(B) viser kornea til marsvin observert med en spaltelampe, ved 9 dager etter implantering med bFGF-inneholdende pellet og leupeptid (0,1 pmol )-inneholdende pellet sammen med bFGF-inneholdende pellet. Figur 3 er en kurve som viser våtvekt til kornea til marsvin oppnådd 9 dager etter implantering av bFGF-inneholdende pellet og 27 mg kalpastatinpeptid (0,03 jjmol og 0,1 pmol)-inneholdende pellet eler leupeptin (0,1 pmol )-inneholdende pellet sammen med bFGF-inneholdende pellet. Figur 4 er en kurve som viser mengden albumin i kornea til marsvin tatt 9 dager etter implantering av bFGF-inneholdende pellet og 27 mer kalpastatinpeptid (0,03 pmol og 0,1 pmol)-inneholdende pellet eller leupeptin (0,1 jjmol )-inneholdende pellet sammen med bFGF-inneholdende pellet.
Beskrivelse av oppfinnelsen.
Cysteinproteaseinhibitor som kan benyttes som angiogeneseinhibitoren ifølge foreliggende oppfinnelse, kan være en hvilken som helst forbindelse så lenge den kan hemme cysteinprotease. Eksempler på slike forbindelser omfatter epoksiravsyrepeptidforbindelser slik som (+)-(2S,3S)-3-[[[1-[[[4-[(aminoiminometyl )amino]butyl]amino]karbonyl] - 3-metylbutyl]amino]karbonyl]-2-oksyrankarboksylsyre (E-64), ( + )-(2S,3S)-3-[(S)-3-metyl-l-(3-metylbutylkarbamoyl )butylkar-bamoyl]-2-oksyrankarboksylsyre (E-64c) og etyl (+)-(2S,3S)-3-[(S)-3-metyl-l-(3-metylbutylkarbamoyl )-butylkarbamoyl]-2-oksyrankarboksylat (E-64d); peptidaldehydforbindleser slik som leupeptin, kalpeptin, Ac-Leu-Leu-nLeu-H (kalpaininhibitor peptid I), Ac-Leu-Leu-nMet-H (kalpaininhibitor peptid II), Z-Val-Phe-H (MDL28170) og Boc-Leu-Nle-H; peptidhalometanforbin-delser slik som Z-Leu-Leu-Tyr-CI^F; peptiddiazometanforbindelser slik som Z-Leu-Leu-Tyr-CHN2; peptidhalohydrazidforbindelser slik som Z-3-I-Tyr-NHNHC00CH2I; peptiddisulfidforbindelser slik som Leu-Leu-(3-nitro-2-pyridinsulfinyl)Cys-NH2; peptidketoamidforbindelser slik som Z-Leu-Abu-CONHEt (AK275); og isokoumarinforbindelser slik som 7-amino-4-klor-3-(3-isotioureidopropoksy)isokoumarin.
Cysteinproteaseinhibitorforbindelsen som kan benyttes som angiogeneseinhibitor ifølge foreliggende oppfinnelse, kan være et stoff som spesifikt hemmer kalpain eller katepsin B, H og L, fra andre cysteinproteaser. Eksempler på stoffer som spesifikt hemmer kalpain omfatter kalpastatin, kalpastatinpeptid og lignende.
Det ovenfor nevnte kalpastatinpeptidet er fortrinnsvis et peptid som har en aminosyresekvens med den følgende formel:
Den cysteinproteaseinhibitoriske forbindelser for anvendelse som angiogeneseinhibitor ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde et stoff som hemmer Ca<2+->bindende setet som har en høy homologi med kalmodulin. Eksempler på slike substanser omfatter kalmodulinantagonistiske forbindelser slik som melitin, kalmidazolium, tetrafluorperazin og N-(6-aminohek- syl)-5-klor-l-naftalensulfonamidhydroklorid (W7), og etylendiamlntetraeddiksyre (EDTA).
Disse cysteinproteaseinhibitoriske forbindelsene kan bli benyttet alene eller i kombinasjon.
Som en epoksisuksininpeptidforbindelse med sterk cysteinproteaseinhibitorisk effekt, kan en ny forbindelse med den følgende formel bli benyttet.
hvor hvert symbol er som definert ovenfor.
Med referanse til formel (I) ovenfor, er den eventuelt esterifiserte karboksy representert ved R^ omfattet men ikke begrenset til, karboksy og alkoksykarboksy. Alkoksydelen i nevnte alkoksykarboksy kan være C^-C^-alkoksy og fortrinnsvis C^-C4~alkoksy, slik som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy og tert-butoksy. Spesielt foretrukket er etoksy.
Substituenten for nevnte eventuelt substituerte karboksamid representert ved R<1>omfatter hydroksy, alkoksy (metoksy, etoksy, propoksy, osv.) og aralkyloksy (benzyloksy, osv.). Hydroksy og benzyloksy er foretrukket.
Den lavere alkyl for R<2>omfatter C^-C^lineær- eller forgrenet alkyl eller fortrinnsvis C^-C4alkyl, slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert- pentyl, n-heksyl, isoheksyl, 4-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl og 2-etylbutyl. Foretrukket er hydrogen og metyl.
Ringen som kan bli dannet kombinert med R<2>og enten R<3>eller R<4>, omfatter, men er ikke begrenset til aziridin, azetidin, pyrrolidin og piperidin. Spesielt foretrukket er pyrrolidin.
Alkyl av nevnte eventuelt substituerte lavere alkyl for R<3>og R<4>omfatter C^-C^, lineær eller forgrenet alkyl slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl , tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, n-heksyl, 4-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, og 2-etylbutyl. Foretrukket er metyl, etyl, isobutyl og sek-butyl. Substituenten som eventuelt er tilstede på nevnte alkyl omfatter en aromatisk ring og karbamoyl. Den aromatiske ringen omfatter aromatiske karbocykluser slik som benzenring og aromatisk heterocykler slik som indolring. Spesielt foretrukket er benzenring.
Sulfidgruppen av nevnte eventuelt substituerte sulfid for R<3>og R<4>omfatter alkyltioalkyl og fortrinnsvis C^- C^ alkyl-tio-C1-C4alkyl, slik som dimetylsulfid, dietylsulfid, dipropyl-sulfid, dibutylsulfid, dipentylsulfid, diheksylsulfid, metyletylsulfid, metylpropylsulfid, og etylbutylsulfid. Foretrukket er dimetylsulfid og metyletylsulfid. Substituenten eventuelt tilstede på nevnte sulfid omfatter acylamino. Acylamino omfatter, men er ikke begrenset til, formylamino, acetylamino, propionylamino, pivaloylamino og n-heksanoyl-amino. Foretrukket er acetylamino.
Ringen eventuelt dannet i kombinasjon med R<3>og R<4>omfatter cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, cyklohep-tan, osv. Spesielt foretrukket er cyklopentan.
Med referanse til substituenten R<6>for nevnte substituerte fenyl med formel (II), omfatter halogenet, men er ikke begrenset til, fluor, klor, brom og jod. Foretrukket er fluor og klor. Halogenet kan være bundet ved en hvilken som helst av metan, para og orto posisjoner.
Med referanse videre til substituenten R<6>for nevnte substituerte fenyl med formel (II), omfatter alkoksy C1- C/^ alkoksy og fortrinnsvis alkoksy slik som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy og tert-butoksy. Spesielt foretrukket er metoksy.
Med referanse til substituenten R<7>for den substituerte sulfonyl med formel (III) omfatter aryl av nevnte aryl substituert med lavere alkyl, men er ikke begrenset til, fenyl og naftyl. Lavere alkyl som eventuelt substituerer nevnte aryl omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, og kan være bundet i en hvilken som helst posisjon av arylgruppen.
Med referanse videre til substituenten R<7>av nevnte substituerte sulfonyl med formel (III), omfatter amino og amino substituert med en eller to C^-C^, lineære, forgrenede eller cykliske alkyl, slik som metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino, propylamino, dipropylamino, isopropylamino, diisopropylamino, butylamino, dibutylamino og cyklohek-sylamino. Spesielt foretrukket er dimetylamino.
Innen rammen av foreliggende oppfinnelse er saltet av forbindelsen med formel (I) fortrinnsvis et fysiologisk akseptabelt salt, og inkluderer således salter med uorganiske baser, salter med organiske baser, salter med uorganiske syrer, salter med organisker syrer og salter med basiske eller sure aminosyrer. De foretrukne uorganiske basesaltene omfatter alkalimetallsalter slik som natriumsalt og kaliumsalt, jordalkalimetallsalter slik som kalsiumsalter og magnesiumsalt, aluminiumsalt og ammoniumsalt. De foretrukne organiske basesaltene omfatter salter med trimetylamin, pyridin, pikolin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, dicykloheksylamin, og N ,N-dimbenzyletylendiamin. Foretrukne uorganiske syresaltet omfatter salter med saltsyre, hydrogenbromid, salpetersyre, svovelsyre og fosforsyre. De foretrukne organiske syresaltene omfatter salter med maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, fumarsyre, oksalsyre, tartarsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, malinsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre. De foretrukne saltene med en basisk aminosyre omfatter salter med arginin, lysin, ornitin, mens det foretrukne saltet med en sur aminosyre omfatter salter med aspartinsyre og glutaminsyre.
Forbindelsen med den generelle formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjons-skjerna.
hvor hvert symbol er som definert ovenfor. I denne prosessen, blir en forbindelse med formel (IV) [her noen ganger referert til som forbindelse (IV)] eller et reaktivt derivat av karboksylet derav, eller et salt derav, reagert med en forbindelse med formel (V) [heretter referert til som forbindelse (V)] eller et reaktivt derivat derav eller et salt derav, for å gi forbindelse (I).
Reaksjonen ovenfor kan bli utført ved rutinevæskefase eller fastfase (stasjonær) teknikk kjent av fagmannen innen peptidsyntesen. Hva angår slike kjente rutineprosedyrer og analoge prosedyrer, blir det herved referert til de følgende litteraturreferansene: Izumiya, Nobuo et al.; Pepuchido Gosei no Kiso to Jikken (Fundamentals and Experiments in Peptide Synthesis), Maruzen, 1985; Yajima, Haruaki & Sakakibara, Shumpei: Sikagaku Jikken Koza 1 (Biochemical Experiment Series 1), Japanese Biochemical Society (ed.), Tokyo Kagaku Dojin, 1977; Kimura, Toshiya: Zoku Seikagaku Jikken Koza 1 (New Biochemical Experiment Series 1, Japanese Biochemicals Society (ed.), Tokyo Kgaku Dojin, 1987; Suzuki, Nobuo: Japanese Kogaku Koza (4th Edition) 22, Yuki Gosei IV (Experimental Chemistry Series (Edition IV) 22, Organic Synthesis IV), The Chemical Society of Japan (ed.), Maruzen, 1992 .
Det foretrukne reaktive derivat i karboksylet i forbindelse (IV) omfatter syrehalid, syreanhydrid, aktivert amid og aktivert ester. Syrehalidet omfatter, men er ikke begrenset til, syreklorid. Syreanhydridet omfatter blandede syreanhydrider med forskjellige syrer slik som substituert fosforsyre (dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, difenylfos-forsyre, dibenzylfosforsyre, halofosforsyre), dialkylfosforsyre, svovelsyrling, tiosvovelsyrling, svovelsyre, sulfonsyre (metansulfonsyre), alifatiske karboksylsyre (eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, trikloreddiksyre, osv.) og aromatiske karboksylsyrer (benzosyre osv.) såvel som symmetriske syreanhydrider. Det foretrukne aktiverte amin omfatter, men er ikke begrenset til imidazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol , triazol og tetrazol. Den foretrukne aktiverte ester omfatter, men er ikke begrenset til cyanometylester, metoksymetylester, dimetyliminometylester, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester, triklorfenylester, pentaklorfenylester, metylfenylester, fenylazofenylester, fenyltiofester, p-nitrofenyltioester, p-kresyltioester, karboksymetyltioester, pyranylester, pyridylester, 8-quinolyltioester, osv. og estere med N-hydroksyforbindelser slik som N,N-dimetylhydroksyamin, l-hydroksy-2-(1H)-pyridon, N-hydroksysuksinimid, N-hydroksyftalimid , 1-hydroksy-lH-benzotriazol. Det foretrukne saltet av forbindelse (IV) eller et reaktivt derivat derav, omfatter alkalimetallsalter, f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, osv., jordalkalimetallsalter slik som kalsiumsalt, magnesiumsalt, osv., aluminiumsalt og ammoniumsalt, såvel som salter med organiske baser slik som trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, etanolaminsalt, dietanolaminsalt, trietanolaminsalt, dicykloheksylaminsalt, N ,N-dimbenzyletylendiaminsalt osv. Typen reaktivt derivat kan bli valgt ifølge typen forbindelse (IV) som skal benyttes.
Det foretrukne reaktive derivat i aminogruppen av forbindelse (V) omfatter Schiffs base type imino og enamintautomerer tilgjengelige ved reaksjon av forbindelse (V) med karbonyl-forbindelser slik som aldehyder og ketoner, silylderivater tilgjengelige ved reaksjon av forbindelse (V) med silylfor-bindelser slik som bis(trimetylsilyl )acetamid, mono(trimetyl-silyl )acetamid, bis(trimetylsilyl)urea, osv., og derivater tilgjengelige ved reaksjon av forbindelse (V) med fosfortri-klorid eller fosgen. Foretrukne salter av forbindelse (V) og dets reaktive derivater omfatter salter med uorganiske syrer slik som hydroklorid, hydrobromid, nitrat, sulfat, fosfat, osv., og salter med organiske syrer, slik som format, acetat, trifluoracetat, fumarat, oksalat, tartrat, maleat, sitrat, suksinat, malat, metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensul-fonat, osv. Disse reaktive derivatene kan bli benyttet selektivt ifølge typen forbindelse (V).
Reaksjonen mellom forbindelse (IV) og (V) blir generelt utført i vann, et felles oppløsningsmiddel, f.eks. alkohol (f.eks. metanol, etanol, osv.), aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, og pyridin, selv om reaksjonen kan bli utført i et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke forstyrrer reaksjonen. Det felles organiske oppløsningsmiddel nevnt ovenfor kan bli benyttet i blanding med vann. Når forbindelse (IV) blir benyttet enten i fri form eller I form av et salt i reaksjonen ovenfor, blir reaksjonen fortrinnsvis utført i nærvær av et felles kondenseringsmiddel slik som N,N'-dicykloheksylkar-bodiimid, N-cykloheksyl-N<*->morfolinoetylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'-(4-dietylaminocykloheksyl )karbodiimid, N ,N' - dietylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid, N-etyl-N'-(3-dimetylaminoproyl )karbodiimid, N,N'-karbonyl-bis(2-metyl-imidazol), pentametylenketen-N-cykloheksylimin, difenylketen-N-cykloheksylimin, etoksyacetylen, 1-alkoksy-l-kloretylen , trimetylfosfit, etylpolyfosfat, isopropylpolyfosfat, fosforoksyklorid, difenylfosforylazid , tionylklorid, oksalylklorid, halomaursyre lavere alkylestere, (f.eks. etylklorformat, isopropylklorformat, osv.), trifenylfosfin, N-hydroksybenzotriazol , l-(p-klorbenzensulfonyloksy )-6-klor-lH-benzotriazol, Vilsmeier reagens fremstilt ved å reagere N,N-dimetylformamid med tionylklorid, fosgen, triklor-metylklorformat, fosforoksyklorid eller lignende. Reaksjonen kan bli utført i nærvær av en uorganisk eller organisk base, f.eks. alkalimetallhydrogenkarbonat, tri(C^-C^ )alkylamin, pyridin, N-(C1-C6 )alkylmorfolin, N,N-di-(C1-C6)alkylben-zylamin, osv. Reaksjonstemperturen er ikke så kritisk og reaksjonen kan generelt bli utført under avkjøling, ved omgivelsestemperatur eller under mild oppvarming.
De strukturelle formelene av forbindelsene syntetisert i eksemplene, er vist nedenfor.
Som en peptidaldehydforbindelse med sterk cysteinproteaseinhibitorisk effekt, kan en ny forbindelse med formel (VI) bli benyttet,
hvor hvert symbol er som definert ovenfor.
Noter at aminosyren som skal benyttes i foreliggende oppfinnelse, har en optisk isomer, den er en L-forbindelse hvis ikke annet er spesifikt indikert.
cl_c10arvl ved r<11>kan f-eks. være fenyl, naftyl, penta-fenyl, indenyl og azulenyl, med preferanse er gitt til fenyl og naftyl. Den eventuelle substituenten på aryl kan f.eks. være halogenatom, (f.eks. fluor og klor), alkyl med 1 til 5 karbonatomer, trifluormetyl , alkoksy med 1 til 5 karbonatomer, hydroksy, acyloksy med 2 til 5 karbonatomer, karboksyl og acyl med 2 til 5 karbonatomer, hvor preferanse er gitt til halogenatom og alkyl med 1 til 5 karbonatomer, og mer foretrukket fluor, klor og metyl. Eksempler på foretrukne R<11>omfatter 4-fluorfenyl, 4-klorfenyl, p-tolyl og 2-naftyl.
Cl"c4alkyl f°rR12°gR1<3>kan henholdsvis f.eks. være metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl eller tert-butyl, hvor propyl, isopropyl og tert-butyl er foretrukket og mer foretrukket er isopropyl. Det er foretrukket at en avR<i2>ogR<i3>er hydrogen og den andre propyl, isopropyl, isobutyl eller tert-butyl, mer foretrukket er R<*2>propyl, isopropyl, isobutyl eller tert-butyl og R<13>er hydrogen, og enda mer foretrukket er R<i2>isopropyl og R<i3>er hydrogen. Ringen har 3 til 7 karbonatomer, som eventuelt er av R<12>0g R<13>, f.eks. cyklopropyliden , cyklobutyliden, cyklopentyliden, cykloheksyliden eller cykloheptyliden, hvor preferanse er gitt til cykloheksyliden.
Lavere alkyl for R<14>kan være lineær, forgrenet eller cyklisk alkyl med 1 til 6 karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, heksyl, 4-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 2 ,2-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 2-etylbutyl og lignende, hvor metyl og isobutyl er foretrukket.
Aryl som eventuelt substituerer nevnte lavere alkyl kan f.eks. være fenyl, 1-naftyl eller 2-naftyl, hvor fenyl er foretrukket. Cykloalkyl som eventuelt substituerer nevnte lavere alkyl kan eksempelvis være cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan eller cykloheksan, hvor cykloheksan er foretrukket. Den aromatiske heterocyklus som eventuelt substituerer nevnte lavere alkyl kan f.eks. være heteromonocyklisk rest og kondensert heterocyklisk rest substituert med oksygen, nitrogen, eller svovelatom. Eksempler på heteromonocyklisk rest omfatter pyrolyl, furanyl, tiofenyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl og lignende, og eksempeler på kondensert heterocyklisk rest omfatter indolyl, quinolyl, benzotiofenyl, benzofuranyl, indazolyl, quinazoly-nyl , ftaladinyl, quinoksalynyl og lignende, hvor indolyl er foretrukket.
Eksempler på R^<4>omfatter isobutyl, benzyl, cykloheksylmetyl, indol-3-ylmetyl og lignende.
Salter av forbindelse med formel (IV) er fortrinnsvis fysiologisk akseptable salter, slik som salter med uorganisk base, salter med organisk base, salter med uorganisk syre, salter med organisk syre, salter med basisk eller sur aminosyre og lignende. Eksempler på foretrukne salter med uorganiske baser omfatter alkalimetallsalter slik som natriumsalt og kaliumsalt, jordalkalimetallsalter slik som kalsiumsalt og magnesiumsalt, og aluminiumsalt og ammoniumsalt. Eksempler på foretrukne salter med uorganiske baser omfatter salter med trimetylamin, pyridin, pikolin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, dicykloheksylamin, N,N-dibenzyletylendiamin og lignende. Eksempler på foretrukne salter med uorganiske syrer omfatter salter med saltsyre, hydrogenbromid, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende. Eksempler på foretrukne salter med organiske syrer omfatter salter med maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, fumarsyre, oksalsyre, tartarsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, malinsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Eksempler på foretrukne salter med basisk aminosyre omfatter salter med arginin, lysin, ornitin og lignende og eksempler på foretrukne salter med sure aminosyrer omfatter salter med aspartinsyre, glutaminsyre og lignende.
Forbindelsen (V) kan bli fremstilt eksempelvis ved å følge reaksj onene,
hvor hvert symbol er som definert ovenfor.
Sulfonylklorid med formel (VII) [heretter noen ganger referert til som forbindelse (VII)] kan eksempelvis være naftalensulfonylklorid, toluensulfonylklorid, fluorbenzensul-fonyklorid, klorbenzensulfonylklorid, brombenzensulfonylklo-rid og benzensulfonylklorid.
Forbindelsen med formel (VIII) [heretter noen ganger referert til som forbindelse (VIII)] kan f.eks. være glycin, alanin, valin, D-valin, norvalin, leucin, isoleucin, norleucin, tert-leucin, 1-aminocyklopropankarboksylsyre, 1-aminocyklobutan-karboksylsyre, 1-aminocyklopentankarboksylsyre, 1-aminocykloheksankarboksylsyre og lignende.
Reaksjonen av forbindelse (VII) og forbindelse (VIII) kan bli utført ved en fremgangsmåte generelt kjent, slik som Shotten-Baumann reaksjon.
Forbindelsen med formel (IX) og N-hydroksysuksinimid kan bli oppløst i et organisk oppløsningsmiddel generelt benyttet slik som tetrahydrofuran, diklormetan, kloroform og etylacetat, og kondensert ved anvendelse av et kondenseringsmiddel. Eksempler på kondenseringsmidler omfatter N,N-dicyklohek-sylkarbodiimid, l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid hydroklorid og lignende.
Aminoalkoholen med formel (XI) [heretter noen ganger referert til som forbindelse (XI)] kan eksempelvis være valinol, leucinol, D-leucinol, fenylalaninol, tryptofanol eller (s)-2-amino-3-cykloheksyl-l-propanol.
Forbindelsen med formel (X) og forbindelse (XI) er eksempelvis oppløst i et oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, diklormetan, kloroform og etylacetat, og blir reagert i nærvær av en base (f.eks. trietylamin og pyridin).
Forbindelsen med formel (XII) blir oksydert med et oksy-deringsmiddel (f.eks. svoveltrioksid-pyridinkompleks, oksalylklorid og kromsyre-pyridin) for å gi en ny forbindelse
(VI).
Mens reaksjonstemperaturen ikke er spesielt begrenset, løper reaksjonen generelt under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming.
Den strukturelle formelen til forbindelsen oppnådd i eksemplene som nevnes senere, er vist nedenfor. Cysteinproteaseinhibitoriske forbindelser kan bli administrert systemisk eller lokalt. For systemisk administrasjon blir de administrert oralt eller parenteralt, f.eks. intravenøs injeksjon, subkutan injeksjon, intramuskulær injeksjon og lignende. For lokal administrasjon kan de bli administrert transdermalt, transmukosalt, intranasalt, intraokulært eller ved annen vei.
Cysteinproteaseinhibitoriske forbindelser kan bli benyttet for å formulere farmasøytiske sammensetninger. Eksempler på sammensetninger som skal oralt administreres til mennesket omfatter pulvere, korn, tabletter, kapsler, siruper, væsker og lignende. Når sammensetningen blir fremstilt som pulver, korn, tabletter og lignende, blir det også benyttet eventuelle farmasøytiske bærere som passer for fremstilling av faste preparater slik som bærere (f.eks. stivelse, glukose, fruktsukker, sukrose og lignende), smøremidler (f.eks. mangesiumstearat), disintegratorer (f.eks. stivelse og krystallinsk cellulose), bindemidler (f.eks. stivelse og gummiarabik). Sammensetningene kan bli belagt med gelatin, sukrose og lignende i blanding hvis nødvendig. Når sammensetningen er sirup eller væske blir f.eks. stabilisatorer (f.eks. natriumedetat), suspenderingsmidler (f.eks. gummiarabik og karmellose), korrigenter (f.eks. enkle siruper og glukose), aromatiske stoffer og lignende. En parenteral sammensetning kan være injeksjoner eller stikkpiller. Når sammensetningen er en injeksjon blir eksempelvis oppløsnings-midlet (f.eks. destillert vann for injeksjon), stabilisatorer (f.eks. natriumedetat), isotoniserende midler (f.eks. natriumklorid, glyserin og mannitol), pH justerende midler (f.eks. saltsyre, sitronsyre og natriumhydroksyd), suspenderingsmidler (f.eks. metylcellulose) og lignende bli benyttet. Når sammensetningen er stikkpiller blir det eksempelvis benyttet en base for stikkpiller slik som kakaosmør og makrogol. Eksempler på sammensetninger for ekstern anvendelse omfatter salver, kremer, lotioner, kollunarium, øyedråper og lignende. Disse sammensetningene for ekstern anvendelse kan inneholde, i tillegg til nevnte inhibitoriske forbindelser, f.eks. kjente forbindelser, slik som salvebase (f.eks. petrolatum og lanolin), oppløsningsmiddel (f.eks. fysiologisk saltvann og renset vann), stabilisator (f.eks. natriumedetat og sitronsyre), fuktingsmiddel (f.eks. glyserin), emulgator (f.eks. polyvinylpyrrolidon), suspenderingsmiddel (f.eks. hydroksypropylmetylcellulose og metylcellulose), overflate-aktive midler (f.eks. polysorbat 80 og polyoksyetylen-hydrogenert kastorolje), konserveringsmiddel (f.eks. benzalkonoumklorid, p-hydroksybenzoat og klorbutanol), buffer (f.eks. borsyre, natriumtetraborat, natriumacetat, sitratbuf-fer og fosfatbuffer), isotoniserende midler (f.eks. natriumklorid, glyserol og mannitol), pH justerende midler (f.eks. saltsyre og natriumhydroklorid) og lignende.
Angiogeneseinhibitoren ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde andre farmasøytiske ingredienser slik som anti-inflammatorisk medikament, antitumormedikament og antimikro-bielt middel og lignende.
Mens dosen av cysteinproteaseinhibitorisk forbindelse kan variere avhengig av målsykdommen, symptom, administra-sjonsmål, administrasjonsvei og lignende, er mengden pr. dose generelt 1 til 500 mg, fortrinnsvis 10 til 200 mg ved oral administrasjon, og generelt 0,1 til 100 mg, fortrinnsvis 1 til 50 mg ved injeksjon. Når sammensetningen blir administrert lokalt blir eksempelvis en øyedråpe justert generelt til 0,001-1,0 w/v-5é, fortrinnsvis 0,01-0,5 w/v-#, lagt på øyet med 20 til 50 pl hver gang 5 til 6 ganger hver dag.
Foreliggende oppfinnelse er beskrevet i større detalj ved hjelp av eksempler og eksperimentelle eksempler nedenfor, hvis eksempler ikke er ment å begrense oppfinnelsen.
Eksempel 1 (Tablett)
Ved anvendelse av Ingrediensene ovenfor som materiale for en
tablett, ble tabletter fremstilt ved konvensjonell fremgangsmåte. Hvor nødvendig, kan sukkerbelegget bli benyttet.
Eksempel 2 (Injeksjon)
Ingrediensene ovenfor ble blandet på konvensjonell måte for å gi injeksjoner.
Eksempel 3 (Øyedråpe)
Ingrediensene ovenfor ble blandet på konvensjonell måte for å gi øyedråpesuspensjon.
Referanseeksempel 1
Til en oppløsning av N-tert-butoksykarboylfenylalanin (53 g, 0,2 mol) og p-nitrofenol (27,8 g, 0,2 mol) i etylacetat (200 ml) i et is-vannbad ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (41,2 g, 0,2 mol) i etylacetat
(100 ml), og blandingen ble omrørt i et isbad i 3 timer og så ved romtemperatur i 20 timer. Utfelt N,N'-dicykloheksylkar-bodiurea ble filtrert bort og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Den således oppnådde resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan for å gi N-tert-butoksykarbonyl-fenylalanin p-nitrofenylester [61,7 g, 80$ (vekt-&, dette gjelder også videre)].
Referanseeksempel 2
Til en oppløsning av N-tert-butoksykarbonylleucin (6,94 g, 30 mmol ) og N-hydroksysuksinimid (3,45 g, 30 mmol ) i dioksan (50 ml) I et is-vannbad ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid hydroklorid (5,75 g, 30 mmol) i dioksan og blandingen ble omrørt i et is-vannbad i 20 minutter og så ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble heilt i kaldt vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med 10 w/v# vandig sitronsyreoppløsning, 10 w/v# vandig natriumhydrogenkar-bonatoppløsning og mettet saltvann i den nevnte rekkefølge og det organiske laget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble rekrystallisert fra isopropyleter for å gi N-tert-butoksykarbonylleucin N-hydroksysuksinimidester (7,77 g, 78,9$).
Referanseeksempel 3
Til en oppløsning av l-(4-fluorfenyl)piperazin dihydroklorid (2,53 g, 10 mmol) i N ,N-dimetylf ormamid (40 ml) ble det tilsatt trietylamin (2,8 ml, 20 mmol) og N-tert-butoksykar-bonylfenylalanin p-nitrofenylester (2,65 g, 10 mmol) i den nevnte rekkefølge og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble heilt i iskaldt vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med 1 w/v# vandig ammoniakk, mettet saltvann, 0,1N saltsyre, mettet saltvann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet saltvan i den nevnte rekkefølgen, og det organiske laget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og ytterligere konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform-metanol (50:1, v/v) for å gl 1 ,1-dimetyletyl 2-(4-(4-fluorfenyl )-1-plperazlnyl)-2-okso-l-(fenylmetyl)etylkarbamat (2,7 g, 92,2$) som fargeløse olje.
Referanseeksempel 4
Ved anvendelse av l-(o-fluorfenyl)piperazln monohydroklorid i steden for l-(4-fluorfenyl)piperazin dihydroklorid, ble prosedyren i referanseeksempel 3 gjentatt for å gi 1,1-d ime tyletyl-2-(4-(2-fluorfenyl )-l-piperazinyl)-2-okso-l-(fenylmetyl)etylkarbamat (1,89 g, 88,4$).
Referanseeksempel 5
Til en oppløsning av l-(4-fluorfenyl)piperazin dihydroklorid (0,91 g, 3 mmol) og N-tert-butoksykarbonylleucin N-hydroksysuksinimidester (0,99 g, 3 mmol) i diklormetan (50 ml) ble det tilsatt trietylamin (1,3 ml, 9 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 0,1N saltsyre, mettet vandig natriumhydrogenkar-bonatoppløsning, vann og mettet saltvann i den nevnte rekkefølge og det organiske laget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble utsatt for silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av etylacetat-heksan (1:1, v/v) for å 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-fluorfenyl )-l-piperazinyl )-2-okso-l-( 2-metyl propyl )etylkarbamat (1,05 g, 89, 0%) som farveløs olje.
Referanseeksempel 6
Ved anvendelse av 4-fenylpiperazin I steden for l-(4-fluorfenyl )piperazin dihydroklorid, ble prosedyren i referanseeksempel 5 gjentatt for å gi 1,1-dimetyletyl 2-(4-fenyll-piperazinyl)-2-okso-l-(2-metylpropyl)etylkarbamat (7,99 g, 99*).
Referanseeksempel 7
Ved anvendelse av 1-dimetylsulfamoylpiperazin i steden for 1-(4-fluorfenyl)-piperazin dihydroklorid, ble prosedyren i referanseeksempel 5 gjentatt for å gi 1,1-dimetyletyl 2-(4-dimetylsulfamoyl-l-piperazinyl)-2-okso-l-(2 -metyl propyl )-etylkarbamat (7,19 g, 88,4*).
Referanseeksempel 8
Ved anvendelse av p-toluensulfonylpiperazin i steden for 1-(4-fluorfenyl)-piperazin dihydroklorid ble prosedyren i referanseeksempel 5 gjentatt for å gi 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-metylfenylsulfonyl )-l-piperazinyl )-2-okso-l-( 2-me tyl propyl )etylkarbamat (6,95 g, 79,4*).
Referanseeksempel 9
Ved anvendelse av l-(2-klorfenyl)piperazin i steden for l-(4-fluorfenyl)-piperazin dihydroklorid ble prosedyren i referanseeksempel 5 gjentatt for å gi 1,1-dimetyletyl 2-(4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl)-2-okso-l-(2-metylpropyl)etylkarbamat (5,70 g, 95,5*).
Referanseeksempel 10
Ved anvendelse av l-(m-klorfenyl)piperazin monohydroklorid i steden for l-(4-fluorfenyl)piperazin dihydroklorid, ble prosedyren i referanseeksempel 5 gjentatt for å gi 1,1-dimetyletyl 2-(4-(3-klorfenyl )-l-piperazinyl )-2-okso-l-(2-metylpropyl )etylkarbamat (2,63 g, 88,4*).
Referanseeksempel 11
Ved anvendelse av l-( 4-klorf eriyl )piperazin monohydroklor Id i steden for l-(4-fluorfenyl)piperazin dihydroklorid, ble prosedyren i referanseeksempel 5 gjentatt for å gi 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-klorfenyl )-l-piperazinyl )-2-okso-l-(2-metylpropyl)etylkarbamat (2,83 g, 94,8*).
Referanseeksempel 12
Ved anvendelse av N-(p-metoksyfenyl )piperazinsuksinat 1 steden for l-(4-fluorfenyl)piperazln dihydroklorid, ble prosedyren i referanseeksempel 5 gjentatt for å gi 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl )-2-okso-l-(2-metylpropyl)etylkarbamat (2,73 g, 92,3*).
Referanseeksempel 13
Til en oppløsning av 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-fluorfenyl )-l-piperazinyl)-2-okso-l-(fenylmetyl)etylkarbamat (2,7 g, 6,3 mol) i etylacetat (20 mmol) under isavkjøling ble det dråpevis tilsatt 4N HC1/etylacetat (20 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. De resulterende krystallene ble gjenvunnet ved filtrering og rekrystallisert fra etanol-dietyleter for å gi l-(2-amino-l-okso-3-fenylpro-pyl)-4-(4-fluorfenyl )piperazin hydroklorid (2,2 g, 96,1*) som blekgule krystaller.
Referanseeksempel 14
Ved anvendelse av 1,1-dimetyletyl 2-(4-(2-fluorfenyl)-1-piperazinyl)-2-okso-l-(fenylmetyl)etylkarbamat I steden for 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl )-2-okso-l-(fenylmetyl)etylkarbamat, ble prosedyren fra referanseeksempel 13 gjentatt for å gi l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl )-4-(2-fluorfenyl)piperazin hydroklorid (1,3 g, 99,1*) som hvite krystaller.
Referanseeksempel 15
Ved anvendelse av 1,1-dimetyletyl 2-(4-(2-fluorfenyl )-l-piperazinyl)-2-okso-l-(2-metylpropyl)etylkarbamat i steden for 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl )-2-okso-l-(fenylmetyl)etylkarbamat, ble prosedyren i referanseeksempel 13 gjentatt for å gi l-(2-amino-4-metyl-l-oksopen-tyl)-4-(4-fluorfenyl )piperazin hydroklorid (0,56 g, 70,4*) som hvite krystaller.
Referanseeksempel 16
Ved anvendelse av 1,1-dimetyletyl 2-(4-fenyl-1-piperazinyl)-2-okso-l-(2-metylpropyl)etylkarbamat i steden for 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl)-2-okso-l-(fenylmetyl)etylkarbamat, ble prosedyren i referanseeksempel 13 gjentatt for å gi l-(2-amino-4-metyl-l-oksopentyl)-4-fenylpiperazin hydroklorid (6,5 g, 99,2*) som hvite krystaller .
Referanseeksempel 17
Ved anvendelse av 1,1-dimetyletyl 2-(4-dimetylsulfamoyl-l-piperazinyl )-2-okso-l-(2-metylpropyl)etylkarbamat i steden for 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-fluorfenyl )-l-piperazinyl)-2-okso-l-(fenylmetyl)etylkarbamat, ble prosedyren i referanseeksempel 13 gjentatt for å gi l-(2-amino-4-metyl-l-oksopen-tyl )-4-dimetylsulfamoylpiperazin hydroklorid (5,0 g, 83,3*) som hvite krystaller.
Referanseeksempel 18
Ved anvendelse av 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-metylfenylsul-fonyl )-l-piperazinyl )-2-okso-l-(2-metylpropyl )etylkarbamat i steden for 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl)-2-okso-l-(fenylmetyl)-etylkarbamat, ble prosedyren i referanseeksempel 13 gjentatt for å gi l-(2-amino-4-metyl-l-oksopentyl )-4-(4-metylfenylsulfonyl )-piperazin hydroklorid (4,83 g, 78,4*) som hvite krystaller.
Referanseeksempel 19
Ved anvendelse av 1,1-dimetyletyl 2-(4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl )-2-okso-l-(2-metylpropyl)etylkarbamat isteden for 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl )-2-okso-l-(fenylmetyl)etylkarbamat, ble prosedyren i referanseeksempel 13 gjentatt for å gi l-(2-amino-4-metyl-l-oksopentyl)-4-(2-klorfenyl)piperazin hydroklorid (1,54 g, 62,6*) som hvite krystaller.
Referanseeksempel 20
Ved anvendelse av 1,1-dimetyletyl 2-(4-(3-klorfenyl )-l-piperazinyl)-2-okso-l-(2-metylpropyl)etylkarbamat i steden for 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl )-2-okso-1-(fenylmetyl)etylkarbamat, ble prosedyren i referanseeksempel 13 gjentatt for å gi l-(2-amino-4-metyl-l-oksopen-tyl)-4-(3-klorfenyl)piperazin hydroklorid (1,40 g, 65,7*) som hvite krystaller.
Referanseeksempel 21
Ved anvendelse av 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-klorfenyl)-l-piperazinyl)-2-okso-l-(2-metylpropyl)etylkarbamat i steden for 1,l-dimetyletyl-2-(4-(4-fluorfenyl )-l-piperazinyl )-2-okso-1-(fenylmetyl)etylkarbamat, ble prosedyren i referanseeksempel 13 gjentatt for å gi l-(2-amino-4-metyl-l-oksopen-tyl)-4-(4-klorfenyl)piperazin hydroklorid (1,50 g, 65,3*) som hvite krystaller.
Referanseeksempel 22
Ved anvendelse av 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl)-2-okso-l-(2-metylpropyl)etylkarbamat I steden for 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-fluorfenyl )-l-piperazinyl)-2-okso-l-(fenylmetyl)etylkarbamat, ble prosedyren i referanseeksempel 13 gjentatt for å gi l-(2-amino-4-metyl-l-oksopen-tyl )-4-(4-metoksyfenyl)piperazin hydroklorid (2,21 g, 87,4*) som hvite krystaller.
Referanseeksempel 23
Til en oppløsning av N-tert-butoksykarbonyl-L-valin (2,27 g, 10 mmol) og l-(2-klorfenyl)piperaziny (2,00 g, 10 mmol) i N,N-dimetylformamid (50 ml) under isavkjøling ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av l-etyl-3-(3-dimetylamino-propyl)karbodiimid hydroklorid (2,2 g, 11 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (1,5 g, 11 mmol) i diklormetan (50 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Diklormetanet ble destillert av under redusert trykk og etylacetat (200 ml) ble tilsatt til resten. Etylacetat- laget ble vasket 1 rekkefølge med 10* w/v* vandig sitron-syreoppløsning, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning og mettet saltvann i den nevnte rekkefølge og tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble destillert av og resten ble utsatt for si 1ikagelkromatografi. Eluering med etylacetat-n-heksan (1:2, v/v) ga 1,1-dimetyletyl 2-(4-(2-klorfenyl )-piperazinyl )-2-okso-(s )-l- ( 2-propyl ) etyl kar-barnat. Denne farveløse oljen ble oppløst i etylacetat (50 ml) og 4N HC1/etylacetat (50 ml) ble tilsatt dråpevis under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ble filtrert og vasket med etylacetat-n-heksan (1:1, v/v) for å gi l-((s)-2-amino-3-metyl-l-oksobutyl)-4-(2-klorfenyl)piperazin hydroklorid (3,32 g, 95,8*) som farveløse krystaller.
Referanseeksempel 24
Med utgangspunkt I N-tert-butoksykarbonylglycin, ble fremgangsmåten i referanseeksempel 23 gjentatt for å gi l-(2-amino-l-oksoetyl )-4-(2-klorfenyl)piperazin hydroklorid (2,4 g, 90,4*) som farveløse krystaller.
Referanseeksempel 25
Med utgangspunkt i N-tert-butoksykarbonyl-L-alanin, ble fremgangsmåten i referanseeksempel 23 gjentatt for å gi 1-((s)-2-amino-l-oksopropyl)-4-(2-klorfenyl)piperazin hydroklorid (1,7 g, 58,8*) som farveløse krystaller.
Referanseeksempel 26
Med utgangspunkt i N-tert-butoksykarbonyl-L-isoleucin, ble fremgangsmåten i referanseeksempel 23 gjentatt for å gi 1-( (s )-2-3-metyl-l-okso-pentyl )-4-( 2-klorfenyl )piperaz in hydroklorid (3,4 g, 90,2*) som farveløse krystaller.
Referanseeksempel 27
Med utgangspunkt i N-tert-butoksykarbonyl-e-alanin, ble fremgangsmåten i referanseeksempel 23 gjentatt for å gi l-(3- amino-l-oksopropyl)-4-(2-klorfenyl)piperazin hydroklorid (2,9 g, 90,0*) som farveløse krystaller.
Referanseeksempel 28
Med utgangspunkt i N-tert-butoksykarbonylsarkosin, ble fremgangsmåten i referanseeksempel 23 gjentatt for å gi l-(2-metylamino-l-oksoetyl)-4-(2-klorfenyl)piperazin hydroklorid (3,0 g, 93,3*) som farveløse krystaller.
Referanseeksempel 29
Med utgangspunkt i N-tert-butoksykarbonyl-L-prolin, ble fremgangsmåten i referanseeksempel 23 gjentatt for å gi 1-(1-(2-pyrrolidinyl )-l-oksometyl )-4-( 2-klorfenyl )piperazin hydroklorid (4,3 g, 98,0*) som farveløse krystaller.
Referanseeksempel 30
Med utgangspunkt i N-tert-butoksykarbonyl-(s)-acetamido-metyl)-L-cystein, ble fremgangsmåten i referanseeksempel 23 gjentatt for å gi l-((s)-2-amino-3-(acetylaminometyltio)-l-oksopropyl )-4-(2-klorfenyl)-piperazin hydroklorid (4,0 g, 95,9*) som farveløse krystaller.
Referanseeksempel 31
Med utgangspunkt i N-tert-butoksykarbonyl-L-metionin, ble fremgangsmåten i referanseeksempel 23 gjentatt for å gi 1-( ( s)-2-4-metyltio-l-okso-butyl)-4-(2-klorfenyl)piperazin hydroklorid (3,7 g, 97,1*) som farveløse krystaller.
Referanseeksempel 32
Med utgangspunkt i N-tert-butoksykarbonyl-L-glutamin, ble fremgangsmåten i referanseeksempel 23 gjentatt for å gi 1-((s)-2-amino-4-karbamoyl-l-okso-butyl)-4-(2-klorfenyl)piperazin hydroklorid (2,7 g, 60,7*) som farveløse krystaller.
Eksempel 4
Til en oppløsning av l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazin hydroklorid (1,82 g, 5 mmol) i N,N- dimetylformamid (20 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,697 ml, 5 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur 10 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt etyl p-nitrofenyl L-trans-epoksysuksinat (1,41 g, 5 mmol), syntetisert ifølge fremgangsmåten til Tamai et al. [Chem. Pharm. Bull., 35, 1098 (1987)], og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble heilt i kaldt vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket i rekkefølge med 1 w/v* vandig ammoniakk, mettet saltvann, 0,1N saltsyre, mettet saltvann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann i den nevnte rekkefølge og det organiske laget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble utsatt for silikagelkolonnekromatografi, eluert med etylacetat-heksan (1:1, v/v) for å etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-fluorfenyl)-l-piperadinyl]karbonyl]-2-fenyl]etyl]-amino]karbonyl]oksirankarboksylat (1,2 g, 51,1*; forbindelse 1).
<X>H NMR (CDC13) S: 1,31 (t, 3H, J=7,0Hz, -C-CH3), 2,42-2,50 (m, 1H, piperazinring), 2,83-2,94 (m, 2H, piperazinring), 3,00 (d, 2H, J=7,6Hz, ph-CH2-C-), 2,97-3,07 (m, 1H, piperazinring), 3,14-3,22 (m, 1H, piperazinring), 3,64 (d, 1H, J=l,9Hz, epoksyring), 3,71 (t, 2H, J=5,4Hz, piperazinring), 4,25 (dq, 2H, J = 7,3, 2,6Hz, -0-CH2-C) , 5,18 (q, 1H, J = 5,3Hz, -N-CH-CO), 6,75-6,83 (m, 2H, aromatisk), 6,91-7,04 (m, 2H, aromatisk, 1H, NH), 7,17-7,34 (m, 5H, aromatisk).
Eksempel 5
Ved anvendelse av l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)-4-(2-fluorfenyl)piperazin hydroklorid isteden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl )-4-(4-fluorfenyl)piperazin hydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[[[ (ls )-l-[ [4 -(2-f luorfenyl)-1-piperazinyl ] karbonyl]-2-fenyl]etyl]amino]karboyl]oksirankarboksylat (0,83 g, 58,6*; forbindelse 2).
XE NMR (CDCI3) S: 1,31 (t, 3H, J=7,1Hz, -C-CH3), 2,42-2,49 (m, 1H, piperazinring), 2,72-2,90 (m, 2H, piperazinring, 3,02
(d, 2H, J=8,3Hz, ph-CHg-C-), 2,94-3,10 (m, 1H, piperazinring), 3,17-3,29 (m, 1H, piperazinring), 3,36 (d, 1H, J = l,7Hz, epoksyring), 3,44-3,57 (m, 1H, piperazinring), 3,65 (d, 1H, J=l,3Hz, epoksyring), 3,66-3,80 (m, 2H, piperazinring), 4,25 (dq, 2H, J = 7,l, 2 , 3Hz, -0-CH2-C), 5,19 (q, 1H, J=7,6Hz, -N-CH-CO), 6,8 (t, 1H, J=8,3Hz, -NH-) , 6,93-7,11 (m, 4H, aromatisk), 7,18-7,34 (m, 5H, aromatisk).
Eksempel 6
Ved anvendelse av l-(2-amino-4-metyl-l-oksopentyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazinhydroklorid i steden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazin hydroklorid, ble fremgangsmåten fra eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls )-l-[ [4-( 4-f luorfenyl )-1-piperazinyl ] karbonyl] -3-me tyl] butyl] amino] karbonyl ] oks ir ankarboksy lat (0,30 g, 45,6*; forbindelse 3).
<1>H NMR (CDC13) S: 0,93 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 1,00 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 1,32 (t, 3H, J=7,3Hz, -C-CH3), 1,40-1,63 (m, 3H, -C-CH2-CH-C2), 3,06-3,15 (m, 4H, piperazinring), 3,49 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,60-3,89 (m, 4H, piperazinring), 3,68 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 4,26 (dq, 2H, J = 7,3, 3,3Hz, -0-CH2-C), 5,03 (dt, 1H, J=8,91, 4,3Hz, -N-CH-CO), 6,85-7,03 (m, 5H, aromatisk og -NH).
Eksempel 7
Ved anvendelse av l-(2-amino-4-metyl-l-oksopentyl )-4-fenylpiperazin hydroklorid isteden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)-4-(4-fluorfenyl)-piperazinhydroklorid, ble fremgangsmåten fra eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[ ( 4-f enyl-1-piperazinyl )karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat (3,96 g, 63,3*; forbindelse 4 ).
1-H NMR (CDCI3) S: 0,93 (d, 3H, J = 6,3Hz, -C-CH3), 1,00 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 1,32 (t, 3H, J=7,3Hz, -C-CH3), 1,40-1,63 (m, 3H, -C-CH2-CH-C2), 3,16-3,24 (m, 4H, piperazinring), 3,49 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,60-3,89 (m, 4H, piperazinring), 3,68 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 4,26 (dq, 2H,
J=7,3, 3,3Hz, -0-CH2-C), 5,03 (dt, 1H, J=8,9, 4,3Hz, -N-CH-CO), 6,90-6,95 (m, 4H, aromatisk og -NH), 7,25-7,33 (m, 2H, aromat!sk).
Eksempel 8
Ved anvendelse av l-(2-amino-4-metyl-l-oksopentyl)-4-dimetylsulfamoyl-piperazinhydroklorid i steden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl )-4-(4-fluorfenyl )plperazin hydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gl (2s,3s )-3-[[[[(ls )-l-[(4-dimetylsulfamoyl-l-piperazinyl)-karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksi rankårbok sy lat (3,7 g, 82,6*; forbindelse 5).
<X>H NMR (CDC13) S: 0,92 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 0,89 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 1,32 (t, 3H, J=7,3Hz, -C-CH3), 1,38-1,60 (m, 3H, -C-CH2-CH-C2), 2,85 (s, 6H, -N-CH3), 3,15-3,38 (m, 4H, piperazinring), 3,48 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,52-3,68 (m, 3H, piperazinring), 3,67 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,79-3,87 (m, 1H, piperazinring), 4,27 (dq, 2H, J=7,3, 4,0Hz, -0-CH2-C), 4,96 (dt, 1H, J=8,9, 4,3Hz, -N-CH-CO), 6,90 (d, 1H, J=8,6Hz, -NH-).
Eksempel 9
Ved anvendelse av l-(2-amino-4-metyl-l-oksopentyl)-4-(4-metylfenylsulfonyl )-piperazinhydroklorid i steden for l-(2-amino-1-okso-3-f enylpropyl )-4-( 4-f luorfenyl )piperazinhydro-klorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gi ety1 (2s , 3s ) -3-[[[[(2s ) -1-[[4-(4-mety1feny1sulfony1 ) -1-piperazinyl]karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]-oksirankarboksylat (4,31 g, 95,1*; forbindelse 6).
<!>h NMR (CDCI3) S: 0,87 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 0,94 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 1,30 (t, 3H, J=7,3Hz, -C-CH3), 1,31-1,55 (m, 3H, -C-CH2-CH-C2), 2,45 (s, 6H, -ph-CH3), 2,70-2,84 (m, 2H, piperazinring), 3,22-3,54 (m, 4H, piperazinring), 3,43 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,61 (d, 1H, J=2,0Hz, epoksyring), 3,68-3,78 (m, 1H, piperazinring), 3,96-4,06 (m, 1H, piperazinring), 4,25 (dq, 2H, J=7,3, 4,0Hz, -0-CH2-C), 4,87 (dt, 1H, J=9,2, 4,0Hz, -N-CH-CO), 6,81 (d, 1H, J=8,6Hz, -NH-
), 7,35 (d, 2H, J=7,9Hz, aromatisk), 7,63 (d, 2H, J=8,3Hz, aromatisk).
Eksempel 10
Ved anvendelse av l-(2-amino-4-metyl-l-oksopentyl)-4-(2-klorfenyl)-piperazinhydroklorid i steden for 1-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazinhydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-( 2-klorfenyl )-1-pi peraziny1]karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat (0,65 g, 35,9*; forbindelse 7).
<1>H NMR (CDC13) S: 0,93 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 1,01 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 1,32 (t, 3H, J=7,3Hz, -C-CH3), 1,41-1,61 (m, 3H, -C-CH2-CH-C2 ), 2,96-3,10 (m, 4H, piperazinring), 3,49 (d, 1H, J=2,0Hz, epoksyring), 3,61-3,81 (m, 3H, piperazinring), 3,68 (d, 1H, J=2,0Hz, epoksyring), 3,90-3,98 (m, 1H, piperazinring), 4,27 (dq, 2H, J = 7,3, 4,0Hz, -0-CH2-C) , 5,03 (dt, 1H, J=8,9, 4,3Hz, -N-CH-CO), 6,91 (d, 1H, J=8,6Hz, -NH-), 7,00-7,06 (m, 2H, aromatisk), 7,21-7,27 (m, 1H, aromatisk), 7,37-7,41 (m, 1H, aromatisk).
Eksempel 11
Ved anvendelse av l-(2-amino-4-metyl-l-oksopentyl)-4-(3-klorfenyl )-piperazinhydroklorid i steden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazinhydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat (1,24 g, 68,4*; forbindelse 8).
<!>h NMR (CDCI3) S: °-93 (d» 3H«J=6.3Hz, -C-CH3), 1,00 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 1,32 (t, 3H, J=7,3Hz, -C-CH3), 1,42-1,63 (m, 3H, -C-CH2-CH-C2), 3,17-3,27 (m, 4H, piperazinring), 3,48 (d, 1H, J=2,0Hz, epoksyring), 3,60-3,90 (m, 4H, piperazinring), 3,67 (d, 1H, J=2,0Hz, epoksyring), 4,27 (dq, 2H, J=7,3, 4,0Hz, -0-CH2-C), 5,02 (dt, 1H, J=8,9, 4,3 Hz, -N-CH-CO), 6,77-6,81 (m, 1H, aromatisk), 6,86-6,89 (m, 3H, aromatisk og -NH) , 7,16-7,22 (m, 1H, aromatisk).
Eksempel 12
Ved anvendelse av l-(2-amino-4-metyl-l-oksopentyl)-4-(4-klorfenyl )-piperazinhydroklorid i steden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)-4-(4-fluorfenyl)plperazinhydroklorId, ble fremgangsmåten 1 eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-C[[[(ls)-l-[[4-(4-klorfenyl )-1-piperazinyl]karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat (0,55 g, 27,1*; forbindelse 9).
<*>H NMR (CDC13) S: 0,93 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 1,0 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 1,32 (t, 3H, J=7,3Hz, -C-CH3), 1,42-1,63 (m, 3H, -C-CH2-CH-C2), 3,12-3,20 (m, 4H, piperazinring), 3,48 (d, 1H, J=2,0Hz, epoksyring), 3,60-3,90 (m, 4H, piperazinring), 3,67 (d, 1H, J=2,0Hz, epoksyring), 4,27 (dq, 2H, J=7,3, 4,0Hz, -0-CH2-C), 5,02 (dt, 1H, J=8,9, 4,3Hz, -N-CH-CO), 6,83-6,87 (m, 2H, aromatisk), 6,90 (d, 1H, J = 9,9Hz,-NH), 7,21-7,3 (m, 2H, aromatisk).
Eksempel 13
Ved anvendelse av l-(2-amino-4-metyl-l-oksopentyl )-4-(4-metoksyfenyl )-piperazinhydroklorid i steden for 1-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl )-4-(4-fluorfenyl )piperazinhydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(4 -me tok sy f enyl ) -1 - piperazinyl ] karbonyl] -3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat (0,94 g, 65,2*; forbindelse 10).
<!>h NMR (CDCI3) S: 0,92 (d, 3H, J=6,6Hz, -C-CH3), 1,00 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 1,32 (t, 3H, J=7,3Hz, -C-CH3), 1,40-1,60 (m, 3H, -C-CH2-CH-C2), 3,03-3,11 (m, 4H, piperazinring), 3,49 (d, 1H, J=2,0Hz, epoksyring), 3,60-3,88 (m, 4H, piperazinring), 3,67 (d, 1H, J=2,0Hz, epoksyring), 3,78 (s, 3H, -0-CH3), 4,27 (dq, 2H, J=7,3, 4 , 0Hz, -0-CH2-C), 5,03 (dt, 1H, J=8,9, 4,3Hz, -N-CH-CO), 6,83-6,96 (m, 5H, aromatisk og -NH).
Eksempel 14
Ved anvendelse av l-((s)-2-amino-3-metyl-l-oksobutyl )-4-(2-klorfenyl)-piperazinhydroklorid i steden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl )-4-(4-fluorfenyl )piperazin hydroklorid, ble fremgangsmåten 1 eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl] karbonyl ] -2-me tyl] propyl] aml no] karbonyl ] oks i rankar boksy lat (1,3 g, 57,4%) som farvelas olje.
Eksempel 15
Ved anvendelse av 1-(2-amino-l-oksoetyl)-4-(2-klorfenyl)-piperazinhydroklorid i steden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazin hydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(2-klorfenyl)-1-piperaz i ny1]karbonyl ] - metyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat (1,75 g, 53,5*) som farvelas olje.
Eksempel 16
Ved anvendelse av l-((s )-2-amino-l-oksopropyl)-4-(2-klorfenyl )-piperazinhydroklorid i steden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl )-4-(4-fluorfenyl)piperazin hydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(2-klorfenyl)-1-piperazi ny1]karbonyl ] - etyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat (1,23 g, 55,0*) som farveløs olje.
Eksempel 17
Ved anvendelse av l-((s )-2-amlno-3-metyl-l-oksopentyl)-4-(2-klorfenyl)-piperazinhydroklorid i steden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazin hydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(2-klorfenyl )-1-piperazinyl]karbonyl] -2-me tyl] butyl] am i no] karbonyl] oksirankarboksylat (1,48 g, 56,6*) som farveløs olje.
Eksempel 18
Ved anvendelse av l-(3-amino-l-oksopropyl)-4-(2-klorfenyl)-piperazinhydroklorid i steden for 1-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl )-4-(4-fluorfenyl)piperazin hydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)- 3-[[[2-[[4-(2-klorfenyl )-l-piperqazinyl]karbonyl]etyl]amino]-karbonyl]oksirankarboksylat (1,16 g, 52,9*) som farveløs olje.
Eksempel 19
Ved anvendelse av 1-(2-metylamino-l-oksoetyl)-4-(2-klorfenyl)-piperazinhydroklorld i steden for 1-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl )-4-(4-fluorfenyl)plperazin hydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gl etyl (2s,3s)-3-[[[[N-[[4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl]karbonyl]metyl] N-metyl]amlno]karbonyl]oksirankarboksylat (1,55 g, 76,7*) som farveløs olje.
Eksempel 20
Ved anvendelse av l-(l-(2-pyrrolidinyl)-l-oksometyl )-4-(2-klorfenyl)-plperazinhydroklorid i steden for 1-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazin hydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[(2s)-2-[[4-(2-klorfenyl ) -1-piperaziny1]kar - bonyl]-l-pyrrolidinyl]karbonyl]oksirankarboksylat (1,42 g, 49,9*) som farveløs olje.
Eksempel 21
Ved anvendelse av l-((s )-2-amino-3-(acetylaminometyltio)-l-oksopropyl )-4-(2-klorfenyl)-piperazinhydroklorid i steden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)-4-( 4-f luorfenyl) pi peraz in hydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl]karbonyl] - 2-ace ty lami nome tyl t io] ety 1 ] amino] karbonyl] - oksirankarboksylat (1,19 g, 43,7*) som farveløs olje.
Eksempel 22
Ved anvendelse av l-((s)-2-amino-4-metyltio-l-oksobutyl)-4-(2-klorfenyl )-piperazinhydroklorid i steden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazin hydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(2-klorfenyl)-1-piperazinyl]kar bonyl]-4-metyltio]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat (1,54 g, 61,5*) som farveløs olje.
Eksempel 23
Ved anvendelse av l-((s)-2-amino-4-karbamoyl-l-oksobutyl)-4-(2-klorfenyl )-piperazinhydroklorid 1 steden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl )-4-(4-fluorfenyl)piperazln hydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gl etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(2-klorfenyl )-l-piperazinyl]kar-bony 1 ] -3-karbamoy 1 ]propyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat (0,2 g, 5,8*) som farveløs olje.
Eksempel 24
Til en oppløsning av etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-fluorfenyl )-l - pipe razinyl ] karbonyl] - 2-f enyl] etyl] am i no] karbonyl] oksirankarboksylat (0,5 g, 1,06 mmol) i etanol (20 ml) ble det tilsatt 0,1N natr iumhydroksydetanol (16 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble heilt i kaldt vann og surgjort med IN saltsyre og den resulterende hvite utfellingen ble gjenvunnet ved filtrering og tørket. Denne utfellingen ble rekrystal1isert fra etylacetat-heksan for å gi (2s,3s)-3-[ [ C C(ls)-l-[[4-(4-fluorfenyl ) -1-piperazinyl]karbonyl]-2-fenyl]etyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylsyre (0,36 g, 77,8*; forbindelse 11).
<1>H NMR (CDC13) S: 2,34-2,41 (m, 1H, piperazinring), 2,82-2,96 (m, 2H, piperazinring), 2,99-3,08 (m, 1H, piperazinring), 3,06 (d, 2H, J=7,3Hz, ph-CH2-C-), 3,16-3,24 (m, 1H, piperazinring), 3,49-3,58 (m, 1H, piperazinring), 3,55 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,57 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,71 (t, 2H, J=5,lHz, piperazinring), 4,5-6,0 (brd, 1H, -C00H), 5,23 (q, 1H, J=7,9Hz, -N-CH-CO), 6,74-6,82 (m, 2H, aromatisk), 6,91-7,00 (m, 2H, aromatisk), 7,20-7,35 (m, 5H, aromatisk), 8,23 (d, 1H, J=8,6Hz, -NH-).
Eksempel 25
Ved anvendelse av etyl (2s,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(2-fluorfenyl ) -1 - pi perazinyl]karbonyl]-2-fenyl]etyl]amino]karbonyl]-oksirankarboksylat i steden for etyl (2s ,3s )-3-[[ [ [(ls )-l-[[4-(4-fluorfenyl )-l-piperazinyl]karbonyl]-2-fenyl]e tyl]-amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s,3s )-3-[[[[(ls )-[ [4-(2-fluorfenyl ) -1 - pipe r azinyl ] karbonyl] -2-f enyl] etyl] amino]karbonyl]oksirankarboksylsyre (0,1 g, 29,6*; forbindelse 12).
<1>H NMR (CDC13) S: 2,38-2,43 (m, 1H, piperazinring), 2,83-2,93 (m, 2H, piperazinring), 2,95-3,08 (m, 1H, piperazinring), 3,06 (d, 2H, J=7,6Hz, ph-CH2-C-), 3,20-3,28 (m, 1H, piperazinring)., 3,49-3,66 (m, 1H, piperazinring), 3,55 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,58 (d, 1H, J=l,3Hz, epoksyring), 3,67-3,80 (m, 2H, piperazinring), 4,0-6,0 (brd, 1H, -C00H), 5,23 (q, 1H, J=7,9Hz, -N-CH-CO), 6,77-6,87 (m, 1H, aromatisk), 6,93-7,09 (m, 3H, aromatisk), 7,20-7,36 (m, 5H, aromatisk), 8,23 (d, 1H, J=8,6Hz, -NH-).
Eksempel 26
Ved anvendelse av etyl (2s , 3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-fluorfenyl )-1-piperazinyl]karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]-oksirankarboksylat i steden for etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]karbonyl]-2-fenyl]etyl]-amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-[[4-(4-fluorfenyl )-l-piperazinyl]karbonyl]-3-metyl]butyl]amlno]karbonyl] oksirankarboksylsyre (0,13 g, 69,5 *; forbindelse 13).<1>H NMR (CDC13) 5: 0,96 (d, 3H, J=6,6Hz, -C-CH3), 0,99 (d, 3H, J = 6,59Hz, -C-CH3), 1,42 (ddd, 1H, J-14,1, 10,5, 3,6Hz, -C-CH2-C), 1,6-1,82 (m, 1H, -C-CH-C2), 1,69 (ddd, 1H, J = 14,5, 10,7, 4,23Hz, -C-CH2-C), 3,08-3,26 (m, 4H, piperazinring), 3,55 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,60-3,92 (m, 4H, piperazinring), 3,62 (d, 1H, J=l,8Hz, epoksyring), 5,08 (ddd, 1H, J=10,6, 8,6, 3,6Hz, -N-CH-CO), 5,2-6,4 (brd, 1H, -C00H), 6,84-7,03 (m, 4H, aromatisk), 8,18 (d, 1H, J=8,6Hz, -NH-).
Eksempel 27
Ved anvendelse av etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls )-l-[[4-fenyl-1-piperazinyl)karbony1]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat 1 steden for etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls)-l-[[4-(4-fluorfenyl )-1 - pl per az i ny 1] karbonyl] - 2-f enyl] etyl] amino] karbonyl] oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[(4-fenyl-l-piperazinyl]karbonyl]-3-mety1]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylsyre (1,06 g, 29, 1% ; forbindelse 14).
<1>H NMR (CDC13) S: 0,96 (d, 3H, J=6,6Hz, -C-CH3), 0,99 (d, 3H, J=6,26Hz, -C-CH3), 1,37-1,47 (m, 1H, -C-CH-C2), 1,64-1,80 (m, 2H, -C-CH2-C-), 3,17-3,36 (m, 4H, piperazinring), 3,55 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,62 (d, 1H, J=l,4Hz, epoksyring), 3,70-3,90 (m, 4H, piperazinring), 5,10 (m, 1H, -N-CH-CO), 6,5-7,5 (brd, 1H, -C00H), 6,87-6,96 (m, 3H, aromatisk), 7,27-7,33 (m, 2H, aromatisk), 8,20 (d, 1H, J=8,6Hz, -NH-).
Eksempel 28
Ved anvendelse av etyl (2s , 3s )-3-[[[[(ls )-l-[(4-dimetylsul-famoyl-l-piperazinyl)karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls)-l-[[4-(4-fluorfenyl ) -l-p i per azinyl] karbonyl] -2-f enyl] etyl] - amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s,3s )-3-[[[[(ls )-l-[(4-dimetylsulf amoyl-1-piperazinyl]karbonyl]-3-metyl]butyl]-amino]karbonyl]oksirankarboksylsyre (1,28 g, 39,0*; forbindelse 15 ).
<i>H NMR (CDCI3) S: 0,94 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 0,96 (d, 3H, J=5,6Hz, -C-CH3), 1,36-1,44 (m, 1H, -C-CH-C2), 1,61-1,68 (m, 2H, -C-CH2-C-), 2,85 (s, 6H, -N-CH3) , 3,17-3,35 (m, 4H, piperazinring), 3,48-3,60 (m, 2H, piperazinring), 3,58 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,62 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,70-3,80 (m, 1H, piperazinring), 3,83-3,95 (m, 1H, piperazinring), 4,95-5,05 (m, 1H, -N-CH-CO), 7,7-8,1 (brd, 1H,-C00H), 7,94 (d, 1H, J=8,6Hz, -NH-).
Eksempel 29
Ved anvendelse av etyl (2s,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-metyl-f enyl sul f ony1)-1-piperazinyl )karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]-karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s,3s)-l-[[[[(ls)-[[4-(4-fluorfenyl ) - 1 -piperazinyl]karbonyl] - 2-fenyl]etyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(4-metylfenylsulfonyl )-1-piperazinyl]karbonyl] -3-metyl]butyl]amlno]karbonyl]oksirankarboksylsyre (2,8 g, 70*; forbindelse 16).
! e NMR (CDC13) S: 0,90 (d, 3H, J=6,6Hz, -C-CH3, 0,93 (d, 3H, J = 6,6Hz, -C-CH3), 1,23-1,33 (m, 1H, -C-CH-C2 ), 1,53-1,67 (m, 2H, -C-CH2-C-), 2,45 (s, 3H, -ph-CH3) , 2,73-2,91 (m, 2H, piperazinring), 3,28-3,59 (m, 4H, piperazinring), 3,45 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,98-4,08 (m, 1H, piperazinring), 4,85-4,97 (m, 1H, -N-CH-CO), 7,35 (d, 2H, J=7,9Hz, aromatisk), 7,63 (d, 2H, J=8,3Hz, aromatisk), 7,97 (d, 1H, J=8,6Hz, -NH-).
Eksempel 30
Ved anvendelse av etyl (2s , 3s )-3-[[[[(ls)-l-[[4-(2-klorfenyl )-1-piperazinyl)karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s ,3s )-l-[[[[(ls )-[[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]karbonyl]-2-fenyl]etyl]-amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel .24 gjentatt for å gi (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(2-klor f eny 1 ) -1-piper az inyl]karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylsyre (0,41 g, 67,2*; forbindelse 17).<i>H NMR (CDCI3) S: 0,97 (d, 3H, J=6.9Hz, -C-CH3) , 0,98 (d, 3H, J = 7,3Hz, -C-CH3), 1,38-1,47 (m, 1H, -C-CH-C2 ), 1,65-1,77 (m, 2H, -C-CH2-C-), 2,98-3,19 (m, 4H, piperazinring), 3,55 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,61-3,77 (m, 2H, piperazinring), 3,64 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,77-3,89 (m, 1H, piperazinring), 3,89-4,15 (m, 1H, piperazinring), 5,04-5,18 (m, 1H, -N-CH-CO), 7,00-7,06 (m, 2H, aromatisk), 7,21-7,28 (m, 1H, aromatisk), 7,37-7,41 (m, 1H, aromatisk), 8,25 (d, 1H, J=8,9Hz, -NH-).
Eksempel 31
Ved anvendelse av etyl (2s,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(3-klorfenyl )-l-plperazinyl)karbonyl]-3-metyl]butyl]am1no]karbonyl]okslrankarboksylat i steden for etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls)-[[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]karbonyl]-2-f enyl]etyl] - amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(3-klorfenyl ) -1 - piper az inyl ] karbonyl] -3-metyl] butyl] am i no] karbonyl] oksirankarboksylsyre (0,39 g, 67,2*; forbindelse 18).
<1>H NMR (CDC13) 5: 0,96 (d, 3H, J=6,6Hz, -C-CH3), 0,99 (d, 3H, J = 6,6Hz, -C-CH3 ), 1,36-1,47 (m, 1H, -C-CH-C2 ), 1,64-1,80 (m, 2H, -C-CH2-C-), 3,18-3,36 (m, 4H, piperazinring), 3,53 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,60-3,92 (m, 4H, piperazinring), 3,62 (d, 1H, J = l,7Hz, epoksyring), 5,04-5,12 (m, 1H, -N-CH-CO), 5,5-6,5 (brd, 1H, -C00H), 6,77-6,82 (m, 1H, aromatisk), 6,88-6,90 (m, 2H, aromatisk), 7,17-7,23 (m, 1H, aromatisk), 8,21 (d, 1H, J=8,6Hz, -NH-).
Eksempel 32
Ved anvendelse av etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-klorfenyl )-l-piperazinyl)karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-1 - [ [ 4 - ( 4 - fluor f enyl ) -1 - piperazinyl] karbonyl] -2-f enyl] etyl] - amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-klorfenyl ) - l-p i pe razinyl] karbonyl] - 3-metyl] butyl] amino] karbonyl] oksirankarboksylsyre (0,33 g, 63,4*; forbindelse 19).
<!>h NMR (CDCI3) 5: 0,96 (d, 3H, J=6,6Hz, -C-CH3), 0,99 (d, 3H, J = 6,59Hz, -C-CH3), 1,36-1,47 (m, 1H, -C-CH-C2 ) , 1,64-1,80 (m, 2H, -C-CH2-C-), 3,10-3,31 (m, 4H, piperazinring), 3,54 (d, 1H, J = l,7Hz, epoksyring), 3,58-3,93 (m, 4H, piperazinring), 3,62 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 5,04-5,12 (m, 1H, -N-CH-CO), 4,8-6,5 (brd, 1H, -C00H), 6,82-6,88 (m, 2H, aromatisk), 7,21-7,26 (m, 1H, aromatisk), 8,18 (d, 1H, J=8,9Hz, -NH-).
Eksempel 33
Ved anvendelse av etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl)karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s,3s )-3-[[[[(ls)-l-[[4-(4-fluorfenyl ) -1 -p i per azinyl ] karbonyl ] -2-fenyl]etyl]-amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-me tok sy f enyl ) -1 - pipe raz inyl] karbonyl] -3-metyl] butyl] amino] - karbonyl]oksirankarboksylsyre (0,49 g, 56,7*; forbindelse 20 ).
1-H NMR (CDC13) S: 0,95 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 0,99 (d. 3H, J = 6,6Hz, -C-CH3), 1,38-1,46 (m, 1H, -C-CH-C2 ), 1,63-1,80 (m, 2H, -C-GH2-C-), 3,05-3,19 (m, 4H, piperazinring), 3,55 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,60-3,90 (m, 4H, piperazinring), 3,62 (d, 1H, J-l,7Hz, epoksyring), 5,06-5,13 (m, 1H, -N-CH-CO), 4,8-5,8 (brd, 1H, -C00H), 6,84-7,00 (m, 4H, aromatisk), 8,14 (d, 1H, J=8,6Hz, -NH-).
Eksempel 34
Ved anvendelse av etyl (2s,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(2-klorfenyl )-l-piperazinyl)karbonyl]-2-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-fluorfenyl )-1-piperazinyl]karbonyl]-2-fenyl]etyl]-amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(2-klorfenyl ) -1 - piperaz inyl ]karbonyl] -2-metyl]butyl] amino]karbonyl] oksirankarboksylsyre (1,09 g, 89,5*; forbindelse 21) som farveløse krystaller.
XE NMR (CDCI3) S: 0,98 (d, 3H, J=6,6Hz, -C-CH3), 1,01 (d, 3H, J=6,6Hz, -C-CH3), 2,10 (m, 1H, -CH-C2) , 2,98-3,14 (m, 4H, piperazinring), 3,64 (d, J=l,6Hz, 1H, epoksyring), 3,66 (d, 1H, J=l,6Hz, epoksyring), 3,68-4,01 (m, 4H, piperazinring), 4,98 (dd, 1H, J=8,9, 5, 9Hz, -N-CH-CO), 7,00-7,06 (m, 2H, aromatisk), 7,24 (m, 1H, aromatisk), 7,39 (m, 1H, aromatisk), 8,29 (d, 1H, J=8,9, -NH).
Eksempel 35
Ved anvendelse av etyl (2s,3s)-3-[[[[4-(2-klorfenyl )-l-piperazinyl)karbonyl]-2-metyl]butyl]aminojkarbonyl] oksirankarboksylat i steden for etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls)-l-[[4-(4-fluorfenyl ) -1 - piper az inyl] karbonyl] - 2-f enyl] etyl] amino] karbonyl] oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s,3s)-3-[[[[[4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl]karbonyl]-2-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksi rankarboksyl-. syre (1,08 g, 66,5*; forbindelse 22) som farveløse krystaller .
<1>H NMR (CDC13) S: 3,02-3,09 (m, 4H, piperazinring), 3,63 (m, 2H, piperazinring), 3,66 (d, 1H, J=l,6Hz, epoksyring), 3,78 (d, 1H, J=l,6Hz, epoksyring), 3,80 (m, 2H, piperazinring), 4,11 (dd, 1H, J = 17,0, 5,4Hz, -N-CH-CO), 4,33 (dd, 1H, J = 17,0, 5,4Hz, -N-CH-CO), 6,99-7,05 (m, 2H, aromatisk), 7,23 (m, 1H, aromatisk), 7,38 (m, 1H, aromatisk), 8,67 (brd, 1H, -NH).
Eksempel 36
Ved anvendelse av etyl (2s ,3s )-3-[[[(ls )-l-[[4-(2-klorfenyl)-1-piperazinyl)karbonyl]etyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(4-fluorfenyl )-l-piperazinyl]karbonyl]-2-fenyl]etyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s,3s)-3-[[[(ls)-l-[[4-(2-klorfenyl )-l-piperazinyl]karbonyl]etyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylsyre (0,87 g, 77,5*; forbindelse 23) som farveløse krystaller.
1-H NMR (CDCI3) 5: 1,41 (d, 3H, J = 6,8Hz, -C-CH3), 2,98-3,13 (m, 4H, piperazinring), 3,61 (d, 1H, J=l,6Hz, epoksyring), 3,63 (d, 1H, J = l,6Hz, epoksyring), 3,67-3,84 (m, 3H, piperazinring), 3,95 (m, 1H, piperazinring), 5,06 (dq, 1H, J=8,4, 6,8Hz, -N-CH-CO), 7,00-7,06 (m, 2H, aromatisk), 7,24 (m, 1H, aromatisk), 7,39 (m, 1H, aromatisk), 8,13 (d, 1H, J=8,4, -NH).
Eksempel 37
Ved anvendelse av etyl (2s,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(2-klorfenyl )-1-pi pe r az i ny1)karbonyl]2-metyl]butylamino]karbo nyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls)-1 - [ [4 - ( 4 - f luorfenyl ) -1 - pi peraz inyl] karbonyl] -2-fenyl] etyl] - amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-1-[[4-(2-klorf enyl)-1-piperazinyl] karbonyl] 2-me tyl] butyl] am i no] karbonyl] oksirankarboksylsyre (1,07 g, 77,4*; forbindelse 24) som farveløse krystaller.
XE NMR (CDC13) S: 0,92 (t, 3H, J=7,3Hz, -C-CH3), 1,00 (d, 3H, J = 6,8Hz, -C-CH3), 1,22 (m, 1H, -CH-C2-), 1,54 (m, 1H, -CH-C ) , 1,84 (m, 1H, -CH-C), 2,97-3,17 (m, 4H, piperazinring), 3,60 (d, 1H, J=l,6Hz, epoksyring), 3,64 (d, 1H, J=l,6Hz, epoksyring), 3,65-3,79 (m, 2H, piperazinring), 3,85-4,05 (m, 2H, piperazinring), 4,98 (dd, 1H, J=9,2, 6,3Hz, -N-CH-CO), 7,00-7,06 (m, 2H, aromatisk), 7,24 (m, 1H, aromatisk), 7,39 (m, 1H, aromatisk), 8,29 (d, 1H, J = 9,2, -NH).
Eksempel 38
Ved anvendelse av etyl (2s ,3s )-3-[[[2-[[4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl)karbonyl]etyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s , 3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]karbonyl]-2-fenyl]etyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s,3s)-3-[[[2-[[4-(2-klorfenyl )-1-piperazinyl]karbonyl] - etyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylsyre (0,85 g, 78,9*; forbindelse 25) som farveløse krystaller.
<i>H NMR (DMS0-d6) S: 2,56 (t, 2H, J=6,9Hz, -C-CH2-C0), 2,91-2,98 (m, 4H, piperazinring), 3,35 (td, 2H, J=6,9, 5,6Hz, N-CH2-C), 3,49 (d, 1H, J=2,0Hz, epoksyring), 3,59 (d, 1H, J=l,6Hz, epoksyring), 3,56-3,64 (m, 2H, piperazinring), 3,80 (m, 2H, piperazinring), 7,07 (td, 1H, J=7,9, 1,7Hz, aromatisk), 7,15 (dd, 1H, J=7,9, 1,7Hz, aromatisk), 7,43 (dd, 1H, J=6,9, 1,7Hz, aromatisk), 7,31 (m, 1H, aromatisk), 8,40 (t, 1H, J=5,6Hz, -NH), 13,50 (brd, 1H, -C00H).
Eksempel 39
Ved anvendelse av etyl (2s , 3s )-3-[[[[N-[[4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl )karbonyl]metyl]-N-metyl]amino]karbonyl]oksi rankarboksylat i steden for etyl (2s , 3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-f luor f enyl ) - l-p i peraz inyl] karbonyl] -2-fenyl] etyl] amino] karbonyl] oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s ,3s )-3-[[[[N-[[4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl]karbonyl]metyl] -N-me tyl] am i no] karbonyl] oksirankarboksylsyre (1,08 g, 74,8*; forbindelse 26) som farveløse krystaller .
<1>H NMR (CDC13) 5: 3,01-3,10 (m, 6H, piperazinring), 3,27 (s, 3H, -NCH3) , 3,63-3,71 (m, 2H, -N-CH2-C0), 3,75 (d, 1H, J=l,9Hz, epoksyring), 3,78-3,90 (m, 2H, piperazinring), 4,02 (d, 1H, J=l,9Hz, epoksyring), 6,98-7,05 (m, 2H, aromatisk), 7,24 (m, 1H, aromatisk), 7,36 (m, 1H, aromatisk).
Eksempel 40
Ved anvendelse av etyl (2s , 3s )-3-[[(2s)-2-[[4-(2-klorfenyl)-1-piperazinyl )karbonyl] - 1-pyrrolidinyl]karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls)-l-[[4-(4-fluorfenyl ) -1 - piper az inyl] karbonyl] - 2-f enyl] etyl] amino ] karbonyl] oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s ,3s )-3-[[(2s )-2-[[4-(2-klorfenyl )-l-piperazinyl]karbonyl]-l-pyrrolidinyl]karbonyl]oksirankarboksylsyre (0,94 g, 7,07*; forbindelse 27) som farveløse krystaller.
iE NMR (CDCI3) S: 1,94-2,11 (m, 2H, pyrrolidinring), 2,17-2,30 (m, 2H, pyrrolidinring), 3,06-3,20 (m, 4H, piperazinring), 3,63-3,76 (m, 2H, piperazinring), 3,81-3,85 (m, 5H), 4,00 (dt, 1H, J=13,7, 4,4Hz, pyrrolidinring), 4,96 (dd, 1H, J = 7,8, 4,3Hz, pyrrolidinring), 6,97-7,04 (m, 2H, aromatisk), 7,24 (m, 1H, aromatisk), 7,37 (m, 1H, aromatisk).
Eksempel 41
Ved anvendelse av etyl (2s , 3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(2-klorfenyl )-l-piperazinyl )karbonyl]-2-acetylaminometyltio]etyl]-amino]karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s,3s)-3 - [ [ [ [ (ls )-l - [ [4 - ( 4-f luorfenyl ) -1 -pi peraz inyl] karbonyl] -2-fenyl]etyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s,3s)-3-
[[[[(ls)-l-[ [4-(2-klorfenyl )-1-piperazinyl]karbonyl]-2-ace ty lam inometyltio]etyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylsyre (0,88 g, 77, 9% ; forbindelse 28) som farveløse krystaller.
<1>H NMR (CDC13) S: 2,05 (s, 3H, -COCH3) , 2,85 (dd, 1H, J-13,9, 8,3Hz, -C-CH-S), 2,96-3,16 (m, 5H) , 3,69 (d, 1H, J = l,6Hz, epoksyring), 3,78 (d, 1H, J=l,6Hz, epoksyring), 3,71-3,89 (m, 4H, piperazinring), 4,39 (d, 2H, J=8,3Hz, -S-CH2-N), 5,21 (m, 1H, -N-CH-CO), 6,97-7,02 (m, 2H, aromatisk), 7,22 (m, 1H, aromatisk), 7,36 (m, 1H, aromatisk), 7,80 (d, 1H, J=8,3,-NH), 9,00 (brd, 1H, -NH).
Eksempel 42
Ved anvendelse av etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-1-[[4-( 2-klorfenyl )-l-piperazinyl)karbonyl]-3-metyltio]propyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-fluorfenyl ) -1 - piperazinyl ] karbonyl] - 2-f enyl] etyl] - amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s , 3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(2-klor f enyl )-1-piperazinyl]karbonyl]-3-metyltio]propyl]amino]-karbonyl]oksirankarboksylsyre (1,17 g, 80,7*; forbindelse 29) som farveløse krystaller.
<X>H NMR (CDCI3) 5: 1,98 (dd, 2H, J=6,9, 6,6Hz, -CH-C-C), 2,12 (s, 3H, -SCH3) , 2,57 (dt, 2H, J=6,9, 2,3Hz, -C-CH2-C-S), 3,05-3,19 (m, 4H, piperazinring), 3,63 (d, 1H, J=l,9Hz, epoksyring), 3,65 (d, 1H, J=l,9Hz, epoksyring), 3,71-3,94 (m, 4H, piperazinring), 5,26 (m, 1H, -N-CH-CO), 7,00-7,06 (m, 2H, aromatisk), 7,24 (m, 1H, aromatisk), 7,38 (m, 1H, aromatisk), 8,18 (d, 1H, J=8,6, -NH).
Eksempel 43
Ved anvendelse av etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls )-l-[[4-(2-klorfenyl )-1-piperazinyl)karbonyl]-3-karbamoyl]propyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s,3s)-3-[ [C C(ls )-l-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-2-fenyl]etyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(2-klorfenyl ) -l-piperazinyl]karbonyl]-3- karbamoyl]propyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylsyre (0,14 g, 74,5*; forbindelse 30) som farveløse krystaller.
XE NMR (CDC13) S: 1,85 (brd, 2H, -NH2), 2,14 (m, 1H, -C-CH-C-C0-), 2,36-2,53 (m, 3H, -CH-CH2-C-C0-), 2,89-3,06 (m, 4H, piperazinring), 3,57-3,79 (m, 6H, piperazin og epoksyring), 5,02 (m, 1H, -N-CH-CO), 6,96-7,02 (m, 2H, aromatisk), 7,21 (m, 1H, aromatisk), 7,37 (m, 1H, aromatisk), 7,88 (brd, 1H,-NH).
Eksempel 44
Ved anvendelse av etyl (2s,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-fluorfenyl )-l-piperazinyl)karbonyl]-1-cyklopentyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls)-l-[[4-(4-fluorfenyl ) -1 - piperazinyl] karbonyl] - 2-f enyl] etyl] - amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s,3s )-3-[[[(ls )-l-[[4-(2-klorfenyl ) -1 - pi peraz inyl ] karbonyl] -1-cyklopentyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylsyre (0,52 g, 55,6*; forbindelse 31) som farveløse krystaller.
<2>H NMR (DMS0-d6), 5: 1,61 (m, 4H, cyklopentyl), 1,87 (m, 2H, cyklopentyl), 2,22 (m, 2H, cyklopentyl), 2,97 (m, 4H, piperazin), 3,45 (d, 1H, J=l,6Hz, epoksyring), 3,58 (d, 1H, J=2,lHz, epoksyring), 3,60 (m, 4H, piperazinring), 6,95-7,20 (m, 4H, aromatisk), 8,89 (s, 1H, -NH), 13,4 (brd, 1H, -C00H).
Eksempel 45
Til en oppløsning av (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-metylfenyl-sul f onyl ) - l-piperaz inyl] karbonyl] -3-metyl]butyl]amino]karbonyl] oksirankarboksylsyre (0,935 g, 2 mmol) fremstilt i eksempel 29 i diklormetan (15 ml) ble det tilsatt o-benzyl-hydroksylamin (0,638 g, 4,0 mmol) og 4-metylmorfolin (0,405 g, 4,0 mmol). Så ble en oppløsning av dicykloheksylkar-bodiimid (0,619 g, 3,0 mmol) i diklormetan (5 ml) ble tilsatt dråpevis under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og ved slutten av denne tiden ble det filtrert. Utfellingen ble vasket med diklormetan (20 ml) og vaskevannet og filtratet ble oppsamlet og vasket med vann. Det organiske laget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk og resten ble kromatografert på silikagel. Eluering ble utført med etylacetat-heksan (2:1, v/v) for å gi (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(4-metylfenyl-sulfonyl)-l-piperazinyl]karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]-karbonyl]oksirankarbobenzyloksamid (0,86 g, 75,1*; forbindelse 32).
<*>H NMR (CDC13) S: 0,84 (d, 3H, J=6,2Hz, -C-CH3), 0,91 (d, 3H, J = 6,5Hz, -C-CH3), 1,23-1,31 (m, 1H, -C-CH2-C), 1,36-1,58 (m, 2H, -C-CH-C, -C-CH-C2), 2,43 (s, 3H, -ph-CH3) , 2,76-2,86 (m, 2H, piperazinring), 3,14-3,27 (m, 2H, piperazinring), 3,31-3,51 (m, 2H, piperazinring), 3,40 (d, 1H, J=l,4Hz, epoksyring), 3,43 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,63-3,74 (m, 1H, piperazinring), 3,84-3,98 (m, 1H, piperazinring), 4,80-4,90 (m, 1H, -N-CH-CO), 4,87 (s, 3H, -0-CH2-ph), 7,30-7,40 (m, 8H, aromatisk, -NH-), 7,56-7,66 (m, 2H, aromatisk), 9,05 (s, 1H,
-NH- ).
Eksempel 46
Til en oppløsning av (2s ,3s)-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-metylfenyl-sulfonyl )-l-piperazinyl]karbonyl] -3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarbobenzyloksamid (0,57 g, 1 mmol) oppnådd i eksempel 45 i metanol (25 ml) ble det tilsatt en katalysator-mengde av palladium på karbon og katalytisk reduksjon ble utført. Etter fullførelse av reaksjonen ble palladium på karbon filtrert bort og filtratet ble konsentrert og kromatografert på silikagel. Eluering ble utført med etylacetat for å gi (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(4-metylfenyl-sulfonyl )-1-piperazinyl] karbonyl] - 3-me tyl] butyl] am i no] karbonyl] oksirankarbohydroksaminsyre (0,18 g, 37,3*; forbindelse 33 ).
<i>H NMR (CDCI3) 5: 0,84 (d, 3H, J=5,9Hz, -C-CH3), 0,90 (d, 3H, J = 5,9Hz, -C-CH3), 1,24-1,33 (m, 1H, -C-CH2-C), 1,50-1,64 (m, 2H, -C-CH-C, -C-CH-CH2), 2,42 (s, 3H, -ph-CH3), 2,90-3,20 (m, 4H, piperazinring), 3,44-3,80 (m, 3H, piperazinring), 3,51 (s, 1H, epoksyring), 3,68 (s, 1H, epoksyring), 4,56-4,66 (m, 1H, piperazinring), 4,76-4,90 (m, 1H, -N-CH-CO), 7,33 (d, 2H,
J=7,8Hz, aromatisk), 7,62 (dd, 2H, J-7,8, 1,7Hz, aromatisk), 7,84-7,94 (brd, 1H, -NH-), 9,80-10,40 (brd, 1H, -0H).
Eksempel 47 Tabletter
Komponentene ovenfor pr. tablett ble presset til tabletter på rutinemåte. Hvor nødvendig, kan tablettene bli sukkerbelagt.
Eksempel 48 Kapsler
Komponentene ovenfor pr. tablett ble blandet og fyllt i gelatinkapselskall.
Eksempel 49 Injeksjon
Komponentene ovenfor ble blandet på rutinemåte for å gi injeksjon.
Eksempel 50 Oftalmisk oppløsning
Komponentene ovenfor ble blandet på rutinemåte for å gi en oftalmisk oppløsning.
Eksempel 51
N-( 2- naftalensulfonyl)- L- valyl- L- leucinal
Valin (11,5 g) ble oppløst i IM vandig natriumhydroksyd-oppløsning (100 ml) og renset vann (200 ml) og tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt. Til dette ble det samtidig tilsatt dråpevis IM vandig natriumhydroksydoppløsning (100 ml) og en oppløsning (100 ml) av 2-naftalensulfonylklorid (18,5 g) i tetrahydrofuran under omrøring og isavkjøling. Oppløsningen ble omrørt i en dag ved romtemperatur for å gi reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble reaksjonsblandingen justert til pH 2-3 og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med fortynnet saltsyre og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blanding av heksan-etylacetat for å gi 12,8 g N-(2-naftalensulfonyl)-L-valin som hvite krystaller.
N-(2-naftalensulfonyl)-L-valin (12,0 g) og N-hydroksysuksinimid (5,4 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (200 ml) og en oppløsning (200 ml) l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)kar-bodiimid hydroklorid (9,0 g) i diklormetan ble forsiktig tilsatt dråpevis under omrøring under isavkjøling. Oppløsnin-gen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur for å gi reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble oppløsningsmidlet avdampet under redusert trykk og resten oppløst i etylacetat. Blandingen ble vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blandet oppløsning av heksan-etylacetat for å gi 14,1 g N-(2-naftalensulfonyl)-L-valin N-hydroksysuksinimidester som hvite krystaller.
N-(2-naftalensulfonyl )-L-valln-N-hydroksysuksinimldester (1,8
g) og leucinol (0,63 g) ble tilsatt til diklormetan (100 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur mens trietylamln
(0,68 g) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt i 2 timer for å gi reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble blandingen vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Diklormetan ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blandet oppløsning av heksan-etylacetat for å gi 1,3 g 2-(2-naftalensulfonyl)-L-valyl-L-leucinol som hvite krystaller.
N-(2-naftalensulfonyl )-L-valyl-L-leucinol (1,3 g) ble oppløst i dimetylsulfoksid (20 ml) og diklormetan (10 ml) og trietylamln (1,9 g) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur under tilsetning av en oppløsning (20 ml) svoveltrisoksidpyridinkompleks (2,0 g) i dimetylsulfoksyd, og blandingen ble så omrørt i 2 timer. Etter fullførelse av reaksjonen ble etylacetat tilsatt. Blandingen ble vasket med fortynnet saltsyre, fortynnet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddel ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blandet oppløsning av heksan-etylacetat for å gi 0,98 g N-(2-naftalensulfonyl)-L-valyl-L-leucinal (forbindelse 34) som hvite krystaller).
[Trinn 1].
1-H NMR (DMS0-d6, 270MHz) , S: 0,42 (d, 3H, J = 6,3Hz), 0,55 (d, 3H, J=6,3Hz), 0,84 (d, 3H, J=6,6Hz), 0,88 (d, 3H, J=6,6Hz), 0,93-1,12 (m, 2H), 1,14-1,28 (m, 1H), 1,82-2,00 (m, 1H), 3,63-3,72 (m, 2H) , 7,62-8,40 (m, 9H), 9,02 (s, 1H).
Analyse: CgiHggN^S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at 4-fluorbenzensulfonylklorid ble benyttet i stedenfor 2-naftalensulfonylklorid i trinn 1, ble N-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-valyl-L-leucinal (forbindelse 35) oppnådd som hvite krystaller.
[Trinn 2].
<*>H NMR (DMSO-d6, 270MHz ) , S: 0,74 (d, 3H, J=5,9Hz), 0,80 (d, 6H, J = 6,4Hz), 0,85 (d, 3H, J=6,8Hz), 1,14-1,46 (m, 3H) , 1,81-1,93 (m, 1H), 3,56-3,62 (dd, 1H, J=6,6, 9,5Hz), 3,80-3,88 (m, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H) , 7,79-7,86 (m, 2H) , 7,96 (d, 1H, J=9,8Hz), 8,27 (d, 1H, J=7,3Hz), 9,14 (s, 1H).
Analyse: (C17<Hg>5FNg04S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1 bortsett fra 4-klorbenzensul-fonylklorld ble anvendt i stedenfor 2-naftalensulfonylklorid i trinn 1, ble N-(4-klorfenylsulfonyl)-L-valyl-L-leucinal (forbindelse 36) oppnådd som hvite krystaller. [Trinn 3].
<*>E NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 0,74 (d, 3H, J=5,9Hz), 0,82 (d, 6H, J=6,8Hz), 0,88 (d, 3H, J=6,3Hz), 1,15-1,46 (m, 1H), 3,61 (dd, 1H, J=6,8, 9,3Hz), 3,82-3,90 (m, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 7,44-7,79 (m, 2H) , 8,03 (d, 1H, J=9,3Hz), 8,26 (d, 1H, J=7,3Hz), 9,15 (s, 1H).
Analyse: (C17H25C1N204S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at p-toluensulfonylklorid ble anvendt i stedenfor 2-naftalensulfonylklorid i trinn 1, ble N-(4-metylfenylsulfonyl)-L-valyl-L-leucinal (forbindelse 37) oppnådd som hvite krystaller. [Trinn 4].
<X>H NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 0,72-0,90 (m, 12H), 1,18-1,45 (m, 3H), 1,79-1,91 (m, 1H), 2,36 (2, 3H) , 3,57 (t, 1H, J=7,7Hz), 3,77-3,84 (m, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,62-7,70 (m, 2H) , 7,76 (d, 1H, J=8,3Hz), 8,26 (d, 1H, J=6,8Hz), 9,07 (s, 1H).
Analyse: (C18HggN2C>4S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at tert-leucin ble anvendt i stedenfor valin i trinn 1, ble N-(2-naftalensul-fonyl )-L-tert-leucyl-L-leucinal (forbindelse 38) oppnådd som hvite krystaller. [Trinn 5].
1-H NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 0,35 (d, 3H, J=6,4Hz), 0,46 (d, 3H, J=6,4Hz), 3,67 (d, 1H, J=10,3Hz), 7,62-7,72 (m, 2H) , 7,82-78,86 (m, 1H) , 7,97-8,10 (m, 4H), 8,17 (d, 1H, J=6,4Hz), 8,29 (m, 1H), 8,91 (s, 1H).
Analyse: (Cgg<B>^Q<N>gC^S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1 bortsett fra at 4-fluorbenzensulfonylklorid ble anvendt i stedenfor 2-naftalensulfonylklorid, og D-valin ble anvendt istedenfor valin i trinn 1, ble N-(4-fluorfenylsulfonyl)-D-valyl-L-leucinal (forbindelse 39) oppnådd som hvite krystaller. [Trinn 6].
XE NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 0,78 (d, 3H, J=6,3Hz), 0,82 (d, 3H, J=6,9Hz), 0,83 (d, 6H, J=6,3Hz), 1,24-1,50 (m, 3H), 1,80-1,92 (m, 1H), 3,62 (s br, 1H) , 3,84-3,92 (m, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,79 (m, 3H) , 8,33 (d, 1H, J = 6,9Hz), 8,96 (s, 1H).
Analyse: (C22<H>30<N>204S) c>H«N-
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at 4-fluorbenzensulfonylklorid ble anvendt i stedenfor 2-naftalensulfonylklorid og norleucin ble anvendt i stedenfor valin i trinn 1, ble N-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-norleucyl-L-leucinal (forbindelse 40) oppnådd som hvite krystaller [Trinn 7].
<i>H NMR (DMS0-d6, 270MHz) , S: 0,74-0,90 (m, 9H) , 1,07-1,59 (m, 9H), 3,76 (t, 1H, J = 5,4Hz), 3,84-3,91 (m, 1H) , 7,34-7,45 (m, 2H), 7,79-8,07 (m, 3H) , 8,29 (d, 1H, J = 7,3Hz), 9,18 (s, 1H).
Analyse: (C22H30N2°4S ) c- H»N-
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at 4-fluorbenzensulfonylklorid ble anvendt istedenfor 2-naftalensulfonyklorid og norvalin ble anvendt istedenfor valin i trinn 1, ble N-(4-fluorfenylsulfonyl )-L-norvalyl-L-leucinal (forbindelse 41) oppnådd som hvite krystaller. [Trinn 8].
<2>H NMR (DMS0-d6, 270MHz), 5: 0,69-0,85 (m, 9H) , 1,14-1,66 (m, 7H), 3,78 (t, 1H, J = 6,3Hz), 3,84-3,92 (m, 1H) , 7,34-7,42 (m, 2H), 7,79-8,02 (m, 3H), 8,28 (d, 1H, J=7,3Hz), 9,18 (s, 1H). Analyse: (C22<H>30<N>204S) C, H, N.
Eksempel 52
N-( 2- naftalensulfonyl)- L- tert- leucvl- L- fenvlalaninal Tert-leucin (13,1 g) ble oppløst i IM vandig natriumhydrok-sydoppløsning (100 ml) og renset vann (200 ml) og tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt. Til dette ble det samtidig tilsatt dråpevis IM vandig natriumhydroksydoppløsning (100 ml) og en oppløsning (100 ml) 2-naftalensulfonylklorid (20,4
g) i tetrahydrofuran under omrøring og isavkjøling. Opp-løsningen ble omrørt i 1 dag ved romtemperatur for å tillate
reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble blandingen justert til pH 2-3 og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med fortynnet saltsyre og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blanding av heksan-etylacetat for å 16,5 g N-(2-naftalensulfonyl)-L-tert-leucin som hvite krystaller.
N-(2-naftalensulfonyl )-L-tert-leucin (16,0 g) og N-hydroksysuksinimid (6,9 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (200 ml) og en oppløsning (200 ml) l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydroklorid (11,5 g) i diklormetan ble forsiktig tilsatt dråpevis under omrøring og isavkjøling. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer for å tillate reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble oppløsningsmid-let avdampet under redusert trykk og resten ble oppløst i etylacetat. Blandingen ble vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blandet oppløsning av heksan-etylacetat for å gi 18,3 g N-(2-naftalensulfonyl )-L-tert-leucin N-hydroksysuksinimidester som hvite krystaller.
N-(2-naftalensulfonyl )-L-tert-leucin N-hydroksysuksinimidester (1,8 g) og fenylalaninol (1,0 g) ble tilsatt til diklormetan (50 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under tilsetning av trietylamln (0,86 g). Oppløsningen ble omrørt i 2 timer for å tillate reaksjon. Etter fullfør-else av reaksjonen ble blandingen vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Diklormetan ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blandet oppløsning av heksan-etylacetat for å gi 1,6 g N-(2-naftalensulfonyl)-L-tert-leucyl-L-fenylalaninol som hvite krystaller.
N-(2-naftalensulfonyl)-L-tert-leucyl-L-fenylalaninol (1,6 g) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (20 ml) og diklormetan (10 ml), og trietylamln (2,1 g) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur samtidig som det ble tilsatt en oppløsning (15 ml) svoveltrioksyd-pyridinkompleks (2,2 g) i dimetylsulfoksyd, hvor blandingen ble omrørt i 2 timer. Etter fullførelse av reaksjonen ble etylacetat tilsatt. Blandingen ble vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddel ble avdampet under redusert trykk og resten vasket med en blandet oppløsning av heksan-etylacetat for å gi 1,1 g N-(2-naftalensulfonyl)-L-tert-leucyl-L-fenylalaninal (forbindelse 42) som hvite krystaller. [Trinn 1].
<*>H NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 0,86 (s, 9H), 2,26-2,40 (m, 1H), 2,63-2,77 (m, 1H) , 3,56 (dd, 1H, J=6,8, 13,2Hz), 3,63-3,68 (m, 1H), 6,87-6,90 (m, 1H) , 6,99-7,03 (m, 1H), 7,11-7,22 (m, 3H), 7,60-7,72 (m, 2H), 7,80-7,87 (m, 1H), 7,92-8,19 (m, 4H), 8,35 (d, 1H, J=6,8Hz), 8,40-8,43 (m, 1H) , 8,63 (s, 1H).
Analyse: (C25<H>28<N>2O4S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1 bortsett fra at 4-fluorbenzensulfonylklorid ble benyttet istedenfor 2-naftalensulfonylklorid, og valin ble benyttet istedenfor tert-leucin i trinn 1, ble N-(4-fluorfenylsulfonyl )-L-valyl-L-fenylalaninal (forbindelse 43) oppnådd som hvite krystaller. [Trinn 2].
1-H NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 0,76 (d, 3H, J = 6,4Hz), 0,77 (d, 3H, J=6,4Hz), 1,69-1,86 (m, 1H) , 2,67 (dd, 1H, J=8,8, 14,2Hz), 3,02 (dd, 1H, J=5,l, 14,2Hz), 3,56 (dd, 1H, J=6,4, 9,3Hz), 3,99-4,07 (m, 1H) , 7,12-7,29 (m, 7H) , 7,72-7,84 (s, 2H), 7,92 (d, 1H, J=9,3Hz), 8,44 (d, 1H, J=6,8Hz), 9,07 (s, 1H).
Analyse: (C20<H>23FN2O4S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at valin ble anvendt istedenfor tert-leucin i trinn 1, ble N-(2-naftalen-sulfonyl )-L-valyl-L-fenylalaninal (forbindelse 44) oppnådd som hvite krystaller. [Trinn 3].
<!>h NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 0,63 (d, 3H, J=6,6Hz), 0,76 (d, 3H, J=6,6Hz), 1,68-1,82 (m, 1H), 2,40-2,92 (m, 1H), 3,64 (dd, 1H, J = 6,6, 9,2Hz), 3,97-3,87 (m, 1H) , 6,95-7,02 (m, 2H) , 7,10-7,23 (m, 3H), 7,62-7,82 (m, 3H), 7,94-8,10 (m, 4H), 8,36-8,43 (m, 2H), 8,86 (s, 1H).
Analyse: (C24<H>26<N>204S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1, bortsett fr at 4-klorbenzensulfonylklorid ble anvendt istedenfor 2-naftalensulfonyklorid, og valin ble anvendt istedenfor tert-leucin i trinn 1, ble N-(4-klorfenylsulfonyl )-L-valyl-L-fenylalaninal (forbindelse 45) oppnådd som hvite krystaller. [Trinn 4].
<1>H NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 0,77 (d, 3H, J = 6,8Hz), 0,79 (d, 3H, J=6,8Hz), 1,70-1,87 (m, 1H), 2,67 (dd, 1H, J=8,8, 14,2Hz), 3,01 (dd, 1H, J=5,4, 14,2Hz), 3,60 (dd, 1H, J=6,4, 9,3Hz), 4,00-4,07 (m, 1H) , 7,12-7,32 (m, 5H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,68-8,00 (m, 2H), 7,98 (d, 1H, J = 9,3Hz), 8,44 (d, 1H, J=6,8Hz), 9,09 (s, 1H).
Analyse: (C20<H>23C1N204S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at p-toluensulfonylklorid ble anvendt istedenfor 2-naftalensulfonylklorid, og valin ble anvendt istedenfor tert-leucin i trinn 1, ble N-(4-metylfenylsulfonyl)-L-valyl-L-fenylalaninal (forbindelse 46) oppnådd som hvite krystaller. [Trinn 5].
<*>H NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 0,74 (d, 6H, J = 6,4Hz), 1,71-1,81 (m, 1H), 2,33 (s, 3H) , 2,65 (dd, 1H, J=8,8, 14,2Hz), 2,99 (dd, 1H, J=5,4, 14,2Hz), 3,55 (dd, 1H, J=6,4, 9,3Hz), 3,97-4,05 (m, 1H), 7,11-7,37 (m, 7H) , 7,59-7,66 (m, 2H), 7,73 (d, 1H, J = 9,3Hz), 8,41 (d, 1H, J=6,8Hz), 8,99 (s, 1H).
Analyse: (C21<H>26<N>204S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at 1-aminocykloheksankarboksylsyre ble anvendt istedenfor tert-leucin i trinn 1, ble l-(2-naftalensulfonylamino)cykloheksankarbonyl-L-fenylalaninol (forbindelse 47) oppnådd som hvite krystaller.
[Trinn 6].
<1>H NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 1,12 (s br, 6H) , 1,65 (s br, 4H), 2,28 (dd, 1H, J=8,6, 14,2Hz), 3,06 (dd, 1H, J=5,3, 14,2Hz), 4,07-4,14 (m, 1H), 7,16-7,29 (m, 5H), 7,63-7,72 (m, 2H), 7,86-7,72 m, 2H), 7,98-8,15 (m, 4H), 8,41 (s, 1H), 9,29 (s, 1H).
Analyse: (C26<H>28<N>204S) C, H, N.
Eksempel. 53
N-( 4- klorfenylsulfonyl)- L- valyl- L- tryptofanal
Valin (13,1 g) ble oppløst i IM vandig natriumhydroksyd-oppløsning (100 ml) og renset vann (250 ml) og tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt. Til dette ble det alternerende tilsatt IM vandig natriumhydroksydoppløsning (100 ml) og en oppløsning (100 ml) av 4-klorbenzensulfonylklorid (19,0 g) i tetrahydrofuran i 1/5 porsjoner derav under omrøring og isavkjøling. Oppløsningen ble omrørt i en dag ved romtemperatur for å tillate reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble reaksjonsblandingen justert til pH 2-3 og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med fortynnet saltgsyre og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blanding av heksan-etylacetat for å gi 13,6 g N-(4-klorfenylsulfonyl )-L-valin som hvite krystaller.
N-(4-klorfenylsulfonyl)-L-valin (13,5 g) og N-hydroksysuksinimid (6,4 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (200 ml) og en oppløsning (200 ml) l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)kar-bodiimid hydroklorid (10,6 g) i diklormetan ble forsiktig tilsatt dråpevis under omrøring og Isavkjøling. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i omkring 12 timer for å tillate reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble oppløsningsmid- let avdampet under redusert trykk og resten oppløst i etylacetat. Blandingen ble vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blandet oppløsning av heksan-etylacetat for å gi 14,3 g N-(4-klorfenylsulfonyl)-L-valin-N-hydroksysuksinimidester som hvite krystaller.
N-(4-klorfenylsulfonyl)-L-valin-N-hydroksysuksinimidester (1,5 g) og L-tryptofanol (0,88 g) ble tilsatt til diklormetan (100 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under tilsetning av trietylamln (1,2 g). Oppløsningen ble omrørt i 2 timer for å tillate reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble oppløsningsmiddel avdampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat, vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blandet oppløsning av heksan-etylacetat for å 1,6 g N-(4-klorfenylsulfonyl)-L-valyl-L-triptofanol som hvite krystaller.
N-(4-klorfenylsulfonyl)-L-valyl-L-tryptofanol (1,5 g) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (20 ml) og diklormetan (15 ml) og trietylamln (2,0 g) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur under tilsetning av en oppløsning (20 ml) av svoveltrioksyd-pyridinkompleks (2,1 g) i dimetylsulfoksyd, og dette ble fulgt av omrøring i 1 time. Etter fullførelse av reaksjonen ble etylacetat tilsatt. Blandingen ble vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddel ble avdampet under redusert trykk og resten ble renset ved preparativ TLC-plate (løpemiddel: heksan-etylacetat, 1:1, v/v) for å gi 0,10 g N-(4-klorfenyl-sulfonyl)-L-valyl-L-tryptofanal (forbindelse 48) som hvite krystaller. [Trinn 1].
<1>H NMR (DMSO-d6, 270MHz), S: 0,81 (d, 3H, J = 6,8Hz), 0,82 (d, 3H, J = 6,4Hz), 1,77-1,91 (m, 1H) , 2,82 (dd, 1H, J = 7,8, 15,1Hz), 3,07 (dd, 1H, J-5,9, 15,1Hz), 3,65 (dd, 1H, J-6,8, 9,3Hz), 4,06-4,14 (m, 1H) , 6,96-7,69 (m, 9H), 7,99 (d, 1H, J=9,8Hz), 8,41 (d, 1H, J=6,4Hz), 9,21 (s, 1H), 10,92 (s, 1H).
Analyse: (C22<H>24C1N3°4S) c- H»N-
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at 4-fluorbenzensulfonylklorid ble benyttet istedenfor 4-klorbenzensulfony-klorid i trinn 1, ble N-(4-fluorfenylsulfonyl )-L-valyl-L-tryptofanal (forbindelse 49) oppnådd som hvite krystaller.
1-H NMR (DMS0-d6, 270MHz) , S: 0,80 (d, 3H, J = 6,8Hz), 0,81 (d, 3H, J=6,8Hz), 1,76-1,88 (m, 1H), 2,82 (dd, 1H, J-8,1, 15,1Hz), 3,06 (dd, 1H, J=6,l, 15,1Hz), 3,63 (dd, 1H, J=6,8, 9,3Hz), 4,04-4,12 (m, 1H), 6,98-7,56 (m, 7H) , 7,68-7,76 (m, 2H), 7,93 (d, 1H, J=9,3Hz), 8,41 (d, 1H, J=6,4Hz), 9,19 (s, 1H), 10,92 (s, 1H).
Analyse: (C22<H>24FN3O4S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at 2-naftalensulfonylklorid ble benyttet istedenfor 4-klorbenzensulfonylklorid og 1-aminocykloheksankarboksylsyre ble benyttet istedenfor valin i trinn 1, ble l-(2-naftalensulfonylamino)cyklohek-sankarbonyl-L-tryptofanal (forbindelse 50) oppnådd som hvite krystaller. [Trinn 3].
1-H NMR (DMS0-d6, 270MHz) , 5: 1,17 (s br, 6H), 1,72 (s br, 4H), 2,97-3,16 (m, 2H), 4,10-4,17 (m, 1H), 6,95-7,22 (m, 3H) , 7,33 (d, 1H, J=8,3Hz), 7,48 (d, 1H, J = 7,6Hz), 7,61-7,72 (m, 2H), 7,83-7,14 (m, 6H) , 8,41 (s, 1H), 10,89 (s, 1H).
Analyse: (C28<H>29<N>3°4S) c»H- N-
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at 2-naftalensulfonylklorid ble benyttet istedenfor 4-klorbenzensulfonylklorid og tert-leucin ble benyttet istedenfor valin i trinn 1, ble N-(2-naftalensulfonyl)-L-tert-leucyl-L-tryptofanal (forbindelse 51) oppnådd som hvite krystaller.
<*>H NMR (DMSO-d6, 270MHz), S: 0,89 (s, 9H) , 2,43 (dd, 1H, J-6,8, 15,1Hz), 2,68 (dd, 1H, J=7,3, 15,1Hz), 3,64-3,75 (m, 2H), 6,93-7,16 (m, 3H), 7,19 (d, 1H, J = 7,8Hz), 7,32 (d, 1H, J=8,3Hz), 7,58-7,67 (m, 2H) , 7,76-7,80 (m, 2H), 7,88-8,01 (m, 3H), 8,05-8,09 (m, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 6,4Hz), 8,43 (m, 1H) , 8,83 (s, 1H), 10,80 (s, 1H).
Analyse: (C27H2g<N>304S) C, H, N.
Eksempel 54
N-( 4- fluorfenylsulfonyl)- L- valyl- L- cykIoheksylalaninal
Valin (11,5 g) ble oppløst i IM vandig natriumhydroksyd-oppløsning (100 ml) og renset vann (200 ml) og tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt. Til dette ble det samtidig tilsatt dråpevis IM vandig natriumhydroksydoppløsning (100 ml) og en oppløsning (100 ml) av 4-fluorbenzensulfonylklorid (17,5 g) i tetrahydrofuran under omrøring og isavkjøling. Oppløsningen ble omrørt i en dag ved romtemperatur for å tillate reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble reaksjonsblandingen justert til pH 2-3 og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med fortynnet saltsyre og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blanding av heksan-etylacetat for å gi 15,5 g N-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-valin som hvite krystaller.
N-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-valin (12,0 g) og N-hydroksysuksinimid (7,6 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (200 ml) og en oppløsning (200 ml) l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodi-imidhydroklorid (12,6 g) i diklormetan ble forsiktig tilsatt dråpevis under omrøring under isavkjøling. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i omkring 4 timer for å tillate reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble oppløsningsmid-let avdampet under redusert trykk og resten ble oppløst i etylacetat. Blandingen ble vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blandet oppløsning heksan-etylacetat for å gl 14,1 g N-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-valin N-hydroksysuksinimidester som hvite krystaller.
N-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-valin N-hydroksysuksinimidester (1,5 g) og (S )-2-amino-3-cykloheksyl-l-propanol hydroklorid (1,5 g) ble tilsatt til diklormetan (80 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under tilsetning av trietylamin (2,0 g). Oppløsningen ble omrørt i 2 timer for å tillate reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble oppløsningsmidlet avdampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat, vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blandet oppløsning av heksan-etylacetat for å gi 1,4 g N-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-valyl-L-cykloheksylalaninol som hvite krystaller.
N-(4-fluorfenylsulfonyl )-L-valyl-L-cykloheksylalaninol (1,3
g) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (20 ml) og diklormetan (10 ml) og trietylamin (1,9 g) ble tilsatt. Oppløsningen ble
omrørt ved romtemperatur under tilsetning av en oppløsning (10 ml) svoveltrioksyd-pyridinkompleks (2,0 g) i dimetylsulfoksyd, og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter fullførelse av reaksjonen ble etylacetat tilsatt. Blandingen ble vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddel ble avdampet under redusert trykk og resten ble renset ved preparativ TLC-plate (løpemlddel: heksan-etylacetat, 1:1, v/v) for å gi 0,37 g N-( 4-fluorfenylsulfonyl)-L-valyl-L-cykloheksylalaninal (forbindelse 52) som hvite krystaller. [Trinn 1].
<1>H NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 0,74-1,61 (m, 13H), 0,82 (d, 3H, J=10,9Hz), 0,84 (d, 3H, J=10,9Hz), 1,80-1,93 (m, 1H), 3,53-3,66 (m, 1H), 3,77-3,85 (m, 1H), 7,32-7,42 (m, 2H), 7,79-7,87 (m, 2H), 7,96 (d, 1H, J=8,9Hz), 8,29 (d, 1H, J=6,6Hz), 9,10 (s, 1H).
Analyse: (C2o<H>2gFN204S) C, H, N.
På samme måte som 1 trinn 1, bortsett fra at 2-naftalensulfonylklorid ble benyttet istedenfor 4-fluorbenzensulfonylklorid, ble N-(2-naftalensulfonyl)-L-valyl-L-cykloheksylalaninal (forbindelse 53) oppnådd som hvite krystaller.
<1>H NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 0,52-0,82 (m, 13H), 0,82 (d, 3H, J = 6,6Hz), 0,84 (d, 3H, J=5,6Hz), 1,81-1,99 (m, 1H) , 3,63-3,69 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H, J=l,9, 8,8Hz), 8,00-8,11 (m, 4H), 8,26 (d, 1H, J=6,6Hz), 8,39 (m, 1H), 8,96 (s, 1H).
Analyse: (C24<H>32<N>204S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at 4-klorfenylsul-fonylklorid ble benyttet istedenfor 4-fluorbenzensulfonylklorid, ble N-(4-klorfenylsulfonyl)-L-valyl-L-cykloheksylalani-nal (forbindelse 54) oppnådd som hvite krystaller.
<X>H NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 0,74-1,61 (m, 13H), 0,82 (d, 3H, J = 10,2Hz), 0,85 (d, 3H, J = 10,5Hz), 1,89-1,93 (m, 1H) , 3,58-3,63 (m, 1H), 3,77-3,85 (m, 1H) , 7,58-7,63 (m, 2H) , 7,75-7,80 (m, 2H), 8,05 (d, 1H, J=7,3Hz), 8,40 (d, 1H, J=6,6Hz), 9,11 (s, 1H).
Analyse: (C20<H>2gCl-N204S) C, H, N.
Eksempel 55
N-( 4- fluorfenylsulfonyl)- D- valvl- D- leucinal
D-valin (6,6 g) ble oppløst i IM vandig natriumhydroksyd-oppløsning (50 ml) og renset vann (200 ml) og tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt. Til dette ble det samtidig tilsatt dråpevis IM vandig natriumhydroksydoppløsning (100 ml) og en oppløsning (50 ml) 4-fluorebenzensulfonylklorid (9,7 g) i tetrahydrofuran under omrøring og isavkjøling. Oppløsningen ble omrørt i en dag ved romtemperatur for å tillate reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble reaksjonsblandingen justert til pH 2-3 og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med fortynnet saltsyre og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blanding heksan-etylacetat for å gl 8,3 g N-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-valin som hvite krystaller.
N-(4-fluorfenylsulfonyl )-L-valln (8,0 g) og N-hydroksysuksinimid (4,4 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (150 ml) og en oppløsning (150 ml) l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbo-diimid hydroklorid (7,3 g) i diklormetan ble forsiktig tilsatt under omrøring under isavkjøling. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i omkring 12 timer for å tillate reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble oppløsningsmid-let avdampet under redusert trykk og resten ble oppløst i etylacetat. Blandingen ble vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blandet oppløsning av heksan-etylacetat for å gi 9,6 g N-(4-fluorfenylsulfonyl)-D-valin N-hydroksysuksinimidester som hvite krystaller.
N-(4-fluorfenylsulfonyl)-D-valin N-hydroksysuksinimidester (1,8 g) og D-leucinol (0,74 g) ble tilsatt til diklormetan (80 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under tilsetning av trietylamin (1,5 g). Oppløsningen ble omrørt i 2 timer for å tillate reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble oppløsningsmidlet avdampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat, vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blandet oppløsning heksan-etylacetat for å gi 1,6 g N-(4-fluorfenylsulfonyl)-D-valyl-D-leucinol som hvite krystaller.
N-(4-fluorfenylsulfonyl)-D-valyl-D-leucinol (1,5 g) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (20 ml) og diklormetan (10 ml) og trietylamin (2,4 g) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur under tilsetning av en oppløsning (20 ml) svoveltrioksyd-pyridinkompleks (2,6 g) i dimetylsulfoksyd og denne blandingen ble omrørt i 1 time. Etter fullførelse av reaksjonen ble etylacetat tilsatt. Blandingen ble vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og resten ble renset ved preparativ TLC-plate (elueringsmid-del: heksan-etylacetat, 1:1, v/v) for å gi 1,0 g N-(4-fluorfenylsulfonyl )-D-valyl-D-leucinal (forbindelse 55) som hvite krystaller. [Trinn 1].
! r NMR (DMS0-d6, 270MHz) , S: 0,74 (d, 3H, J=6,3Hz), 0,82 (d, 6H, J=6,3Hz), 0,87 (d, 3H, J=6,9Hz), 1,15-1,45 (m, 3H), 1,81-1,93 (m, 1H), 3,59 (t, 1H, J = 6,8Hz), 3,80-3,88 (m, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H) , 7,79-7,86 (m, 2H), 7,95 (d, 1H, J=6,9Hz), 8,26 (d, 1H, J=6,9Hz), 9,14 (s, 1H).
Analyse: (C22H30<N>2<O>4S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at valin blir benyttet istedenfor D-valin, ble N-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-valyl-D-leucinal (forbindelse 56) oppnådd som hvite krystaller . [Trinn 2].
<1>H NMR (DMS0-d6, 270MHz) , S: 0,78 (d, 3H, J=6,3Hz), 0,82 (d, 3H, J=6,6Hz), 0,83 (d, 6H, J=6,3Hz), 1,18-1,50 (m, 3H), 1,79-1,92 (m, 1H), 3,61-3,63 (m, 1H), 3,84-3,92 (m, 1H), 7,33-7,44 (m, 2H), 7,80-7,96 (m, 3H) , 8,22 (d, 1H, J = 6,9Hz), 8,96 (s, 1H).
Analyse: (C2()H29FN204S) C, H, N.
Eksempel 56 (Tabletter)
Ved bruk av ingrediensene ovenfor som materialer for en tablett, ble tabletter fremstilt på en konvensjonell måte. Når nødvendig, kan sukkerbelegging bli benyttet. Eksempel 57 (Injeksjon)
Ingrediensene ble blandet ved konvensjonell fremgangsmåte for å gi injeksjoner.
Eksempel 58 (Øyedråpe)
Ingrediensene ovenfor ble blandet ved en konvensjonell måte for å gi en suspensjon for øyedråpe.
Eksperimentelt eksempel 1
Effekt av cysteinproteaseinhibitor på angiogenese i kornea til marsvin ved transplantasjon av basisk FGF (bFGF)
(Testmetode )
(1) Fremgangsmåte for preparering av pellets for transplan-tasj on.
En oppløsning (5 yl) 8* etylenvinylacetatkopolymer (EVA) i diklormetan ble dryppet på en plate fremstilt av Tefron, lufttørket og 0,0167 w/v* bFGF (3 pl) ble dryppet på dette og lufttørket. Etter tørking, ble det oppnådde produktet samlet på en liten stav for å gi en bFGF (500 ng )-inneholdende pellet.
Ved anvendelse av testoppløsningen Istedenfor 0,0167 w/v* bFGF, ble en testoppløsning Inneholdende pellet preparert på samme måte som ovenfor. Den testoppløsningsinneholdende pelleten ble preparert for å Inneholde 27 mer kalpastatinpeptid (0,03 pmol og 0,1 pmol/pellet, Sigma) og leupeptin (0,1 pmol/pellet, PEPTIDE INSTITUTE, INC.).
Som kontroll, ble pellet fremstilt av EVA alene preparert og benyttet som en bærerpellet.
(2) Transplantasjon av pellet på kornea til marsvin.
Den fulgte metoden ifølge M. Kusaka et al. [Blochem. Biophys. Res. Comm., bind 174, s. 1070-1076 (1991 )]. Det vil si, hannkjønns marsvin med vekt 300-400 g ble bedøvet med en 1:1 blanding av Ketalar 50 (ketaminhydroklorid, Sankyo Company, Limited) og Celactal (xylazinhydroklorid, Bayer, Ltd.). En lomme ble dannet i det intracellulære laget av kornea stroma laget i begge øyer fra korneal limbus til senteret av kornea ved bruk av en 0,5 mm bred oftalmisk spatel. En testopp-løsningsinnholdende pellet ble satt inn i lommen og en bFGF-inneholdende pellet satt inn nærliggende til denne. For forhindring av infeksjon ble oflaksasin øyekrem [Tarivid eye ointment (Ofloxacin 0,3*, fremstilt av Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) gitt en gang umiddelbart etter påsetting av pellet. Deretter ble 0,3* lomefloxacin (lomeflon oftalmisk otologisk oppløsning, fremstilt av Senju Pharmaceutical Co., Ltd.) gitt en gang pr. dag i 5 dager. (3) Evaluering av effekten av cysteinproteaseinhibitor. Effekten av cysteinproteaseinhibitoren ble observert med en spaltelampe. Blodkaret som nylig var dannet i kornea som er et avaskulært vev, hadde høy permeabilitet og våtvekten og plasmainnholdet ble forventet å øke på grunn av opptreden av plasmakomponenter som et resultat av høy permeabilitet. Ved 9 dager etter transplantasjon av pellet ble marsvin avlivet og kornea ble oppsamlet. Den oppnådde kornea ble veid (våtvekt). Så ble den homogenisert og utsatt for sentrifugering. Det oppnådde vannoppløselige protein ble separert ved SDS polyakrylamidgelelektroforese. Etter elektroforese ble gelen farvet med Coomassie Brilliant Blue. Ved bildeanalyse (NIH Image 1,31), ble albumin som er en av hovedproteinene i plasma kvantitativt analysert. Som standardstoff ble marsvlnserumalbumln benyttet.
(Testresultater)
(1) Observasjon av kornea med spaltelampe.
Kornea til bærerpellettransplantasjonsgruppen viste ingen forandringer sammenlignet med kornea til den ikke-behandlede gruppen. Den bFGF-inneholdende pellet transplantasjongruppe (heretter noen ganger referert til som kontrollgruppen) viste tilsynekomst av blodkar i nærheten av det bFGF-inneholdende pellettransplantasjonssetet etter 4 dager etter transplantasjon. Ved 9 dager etter transplantasjon var blodkar nydannet radielt i hele kornea til marsvin. Gruppen som undergikk transplantasjon av 20 mer calpastatinpeptid-inneholdende pellet eller leupeptin-inneholdende pellet sammen med bFGF-inneholdende pellet, viste tilsynekomst av blodkar i alle grupper. Sammenlignet med kontrollgruppen var imidlertid graden av tilsynekomst mild og nydannelse av blodkar ble funnet hovedsakelig i korneal limbus. Kornea ved 9 dager etter transplantasjon av marsvin er vist i figurene 1 og 2.
(2) Våtvekt av kornea.
Resultatene er vist i figur 3. Våtvekt av kornea var nesten den .samme i den ubehandlede gruppen og bærerpellettransplantasjonsgruppen og ingen påvirkning ved transplantasjon og bærerpellet ble funnet. Derimot, økte våtvekt av kornea i kontrollgruppen fra vekten til den ubehandlede gruppen og bærertransplantasjonsgruppen. Gruppen som undergikk transplantasjon av 27 mer calpastatinpeptid-inneholdende pellet eller leupeptin-inneholdende pellet sammen med bFGF-inneholdende pellet viste undertrykket økning i våtvekt av kornea sammenlignet med kontrollgruppen.
Det ble derigjennom klart at 27 mer calpastatinpeptidet og leupeptin undertrykket økningen av våtvekt av kornea forårsaket av angiogenese.
(3) Mengde av albumin i kornea.
Resultatene er vist i figur 4. Mengden albumin i ubehandlet gruppe var meget liten og var 35,2±9,6 (S.D. ) eller 5,61±13,5 (S.D.). Dette var på grunn av at kornea er et avaskulært vev. Imidlertid viste denne gruppen som gjennomgikk transplantasjon av bærerpellet, en liten økning i vekten av den ubehandlede gruppen. Dette kan sansynligvis tilskrives kirurgisk stimulering under pellettransplantering. Derimot, var den til kontrollgruppen omkring 17 eller 9 ganger større enn den ubehandlede gruppen og omkring 8 ganger større enn bærerpellettransplantasjonsgruppen. Dette skyldes at den vaskulære permeabiliteten var høy i nylig dannede blodkar og albumin som er en hovedkomponent i plasma, lakk. Gruppen transplantert med 27 mer calpastatinpeptid-inneholdende pellet og leupeptin-inneholdende pellet sammen med bFGF-innholdende pellet, viste undertrykket økning i mengden albumin i kornea sammenlignet med kontrollgruppen.
Det er således klart at en cysteinproteaseinhibitor undertrykker angiogenese.
Eksperimentelt eksempel 2
Den biologiske aktiviteten til forbindelsen med formel (I) og (IV) er vist nedenfor. Forbindelsene med formel (I) og (IV) og salter derav viser tiolproteaseinhibitor isk aktivitet. Den inhibitoriske aktiviteten mot kalpain, katepsin L, papain og trypsin som en serinprotease, ble bestemt. Resultatene er vist i tabell 6 og 7.
u- kalpaininhibitorisk aktivitet
Aktiviteten til jj-kalpain (Nakalai Tesque) ble analysert ifølge prosedyren beskrevet i litteraturen [Anal. Biochem. 208, 387-392 (1993)]. Således, til en oppløsning inneholdende 0,5 mg/ml kasein, 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 20 mM ditiotreitol og 4 mM kalsiumklorid ble det tilsatt 2,5 pl dimetylsulfok-sydoppløsning inneholdende en varierende konsentrasjon av medikament såvel som 0,03 enheter p-kalpain for å initiere reaksjon. Det endelige væskevolumet var 250 pl. Etter 60 minutters reaksjon ved 30"C, ble 100 pl reaksjonsblanding overført til et annet kar til hvilket 50 pl renset vann og 100 pl 50* Coomassie brilliant blue oppløsning ble tilsatt. Blandingen ble satt ved romtemperatur i 15 minutter og absorbansen målt ved 595 nm. Som en kontroll, ble 2,5 pl dimetylsulfoksyd ikke inneholdende testmedikamentet tilsatt og blandingen ble behandlet på samme måte som ovenfor. Den således fundne absorbansverdien ble benyttet som kontroll-verdi. Tilsvarende, ble verdien funnet ved tilsetning av 0,2 mM EDTA istedenfor 4 mM vandig kalsiumkloridoppløsning, benyttet som blank verdi. Den inhibitoriske raten ble beregnet ved hjelp av den følgende ligning og plottet mot konsentrasjonen på logaritmisk papir og mengden som var nødvendig for 50* hemming (IC5Q) ble bestemt.
Analyse av katepsin L- inhibitorisk aktivitet
Aktiviteten til katepsin L (Cosmo Bio), en cysteinprotease, ble analysert ved fremgangsmåten beskrevet i litteraturen [Methods in Enzymology, 80, 535-561, 1981]. Således, til en oppløsning inneholdende 85 mM acetatbuffer (pH 5,5), 2 mM ditiotreitol, 1 mM EDTA, 2 pg katepsin L og varierende konsentrasjoner testforbindelse, ble det tilsatt 50 pl 20 pM karbobenzoksy-L-fenylalanyl-L-arginin-4-metylkoumaryl-7-amid (Z-Phe-Arg-MCA) for å initiere reaksjon ved det endelige væskevolumet på 200 pl. Etter 20 minutter reaksjon ved 30°C ble 20 pl IM Tris-HCl (pH 8,0) tilsatt for å stoppe reaksjonen. Mengden frigitt 4-metyl-7-aminocoumarin ble bestemt ved hjelp av et fluorospektrometer med en eksitasjonsbølgelengde på 360 nm og en fluorescensemisjonsbølgelengde på 450 nm. Ved bruk av verdiene funnet uten tilsetning av testmedikament som kontroll og verdien funnet uten tilsetning av enzym som blank, ble IC5Qbestemt på samme måte som ovenfor.
Analyse av papain- og trypsininlbitorisk aktivitet Aktiviteten av papain som er en cysteinprotease og trypsin (Sigma) som er en serinprotease ble analysert ifølge metoden beskrevet i litteraturen [Anal. Biochem., 208, 387-392, 1993]. Således, til en oppløsning inneholdende 0,5 mg/ml kasein, 50 mM Tris-HCl (pH 8,0), 20 mM ditriotreitol og 0,2 mM EDTA ble det tilsatt 2,5 pl dimetylsulfoksyd Inneholdende varierende konsentrasjon testmedikament såvel som 0,03 enheter papain eller trypsin for å initiere reaksjon. Den endelige væskevolum blir justert til 250 pl. Etter 60 minutters reaksjon ved 30°C, ble 100 pl reaksjonsblanding overført til et annet kar og etter tilsetning av 50 pl renset vann og 100 pl 50* Coumassie brilliant blue oppløsning, ble blandingen satt ved romtemperatur i 15 minutter. Absorbansen til blandingen ble så målt ved 595 nm. Ved anvendelse av verdien funnet tilsvarende ved tilsetning av 2,5 pl dimetylsulfoksyd ikke inneholdende testmedikamentet som kontroll og verdien funnet ved tilsetning av enzymet som blank, ble IC5Qbestemt på samme måte som ovenfor. Som vist i de eksperimentelle resultatene ovenfor, viste cysteinproteaseinhibitoriske forbindelsen som skal bli benyttet ifølge foreliggende oppfinnelse, ingen toksisitet for mennesket og dyr.
Med inhibitorisk aktivitet mot cysteinproteaser slik som kalpain, katepsin L og papain og ingen aktivitet mot serinprotease (trypsin), er forbindelsene med formel (I) og (IV) og salter derav nyttige som profylaktiske og terapeutiske midler for forskjellige cysteinproteaseassosierte sykdommer slik som ischemiske sykdommer, inflammatoriske sykdommer, muskulær dystrofi, katarakt, immunsykdommer, essensiell hypertensjon, Alzheimer's sykdom, subaraknoid blødning og osteoporose i pattedyr (f.eks. mus, rotte, kanin, hund, katt, storfe, svin og menneske).
Angiogenesehemmeren ifølge foreliggende oppfinnelse undertrykker nydannelse av blodkar i levende vev og kan således bli benyttet som et overlegent terapeutisk eller profylaktisk middel mot angiogenese assosiert med sårheling, inflammasjon, tumorvekst og lignende; angiogenese som sett ved diabetisk retinopati, prematur retinopati, retinal venøs okklusjon, senil diskoid makular degenerasjon og lignende såvel som for forhindring av metastaser fra tumorer.

Claims (41)

1. Angiogeneseinhibitor, karakterisert ved at den omfatter en cysteinproteaseinhibitorisk forbindelse.
2 . Angiogeneseinhibitor ifølge krav 1, karakterisert ved at den cysteinproteaseinhibitoriske forbindelsen er en kalpaininhibitorisk forbindelse.
3. Angiogeneseinhibitor ifølge krav 2, karakterisert ved at den kalpaininhibitoriske forbindelsen er minst en forbindelse valgt blant kalpastatin og kalpastatinpeptid.
4 . Angiogeneseinhibitor ifølge krav 3, karakterisert ved at kalpastatinpeptidet er minst en forbindelse valgt blant peptider som har en aminosyresekvens med den følgende formel:
5 . Antiogeneseinhibitoren ifølge krav 4, karakterisert ved at kalpastatinpeptidet har en aminosyresekvens med den følgende formel:
6. Angiogeneseinhibitor ifølge 2, karakterisert ved at den kalpaininhibitoriske forbindelsen er en forbindelse som hemmer Ca <2+-> bindende sete som har høy homolog! med kalmodulin i kalpain.
7. Angiogeneseinhibitor ifølge krav 6, karakterisert ved at forbindelsen som hemmer Ca <2+-> bindende sete som en høy homologi med kalmodulin, er minst en forbindelse valgt blant kalmodulinantagonistiske forbindelser .
8. Angiogeneseinhibitor ifølge krav 1, karakterisert ved at den cysteinproteaseinhibitoriske forbindelsen er minst en forbindelse valgt blant epoksiravsyrepeptidforbindelser, peptidaldehydforbindelser, peptid-halometanforbindelser, peptiddiazometanforbindelser, peptidhalohydrazidforbindelser, peptiddisulf idforbindelser, peptidketoamidforbindelser og isokoumarinforbindelser.
9. Angiogeneseinhibitor ifølge krav 8, karakterisert ved at den cysteinproteaseinhibitoriske forbindelsen er en epoksiravsyrepeptidforbindelse.
10. Angiogeneseinhibitor ifølge krav 9, karakterisert ved at epoksiravsyrepeptidforbindelsen er en forbindelse med formel (I):
hvor Ri er en eventuelt esterlflsert karboksy eller en eventuelt substituert karboksamid; R <2> er hydrogen eller en lavere alkyl eller danner en ring sammen med R <3> eller R <4> ; R <3> og R <4> er like eller forskjellige og er hver hydrogen, en eventuelt substituert lavere alkyl, en eventuelt substituert sulfid, eller R <3> og R <4> kan kombinert danne en ring;R^ er en substituert fenyl med formelen (II)
hvor r <6> er et halogenatom eller alkoksy, eller en substituert sulfonyl med formel (III)
hvor R-7 er aryl som eventuelt er substituert med lavere alkyl eller eventuelt substituert amino; og n er 0 eller 1, eller et salt derav.
11. Angiogeneseinhibitor ifølge krav 10, karakterisert ved at R <1> er en eventuelt esterlflsert karboksy eller karboksamid som eventuelt er substituert med hydroksy eller aralkyloksy.
12 . Angiogeneseinhibitor ifølge krav 10, karakterisert ved at R <2> er hydrogen eller metyl.
13. Angiogeneseinhibitor ifølge krav 10, karakterisert ved atR<2> og R <3> , ellerR<2> ogR<4> sammen danner en pyrrolidinring.
14 . Angiogeneseinhibitor ifølge krav 10, karakterisert ved at R <3> og R <4> er like eller forskjellige og er hver hydrogen, lavere alkyl som eventuelt er substituert med aromatisk gruppe eller karbamoyl, eller sulfid som eventuelt er substituert med acylamino.
15 . Angiogeneseinhibitor ifølge krav 10, karakterisert ved at R <3> og R <4> sammen danner en cyklopentanring.
16. Angiogeneseinhibitor ifølge krav 10, karakterisert ved atR^i formel (II) er klor eller fluor.
17. Angiogeneseinhibitor ifølge krav 10, karakterisert ved atR^i formel (III) er fenyl eller dimetylamino, hvor begge eventuelt er substituert med lavere alkyl.
18. Angiogeneseinhibitor ifølge krav 8, karakterisert ved at den cysteinproteaseinhibitoriske forbindelsen er peptidaldehydforbindelse.
19. Angiogeneseinhibitor ifølge krav 18, karakterisert ved at peptidaldehydforbindelsen er leupeptin.
20. Angiogeneseinhibitor ifølge krav 18, karakterisert ved at peptidaldehydforbindelsen er en forbindelse med formel (VI):
hvor RH er en eventuelt substituert aryl som har 6 til 10 karbonatomer;R<i2> og r!3 er like eller forskjellige og er hver hydrogen, C-^- C^ alkyl ellerR i2 ogR<i3> danner sammen en ring som har 3 til 7 karbonatome; og R <i4> er en lavere alkyl som eventuelt er substituert med aryl, cykloalkyl eller aromatisk heterocyklus, eller et salt derav.
21. Angiogeneseinhibitor ifølge krav 20, karakterisert ved at RH er fenyl eller naftyl, som begge eventuelt er substituert med fluor, klor eller metyl.
22. Angiogeneseinhibitor ifølge krav 21, karakterisert ved at rH er et medlem valgt blant 4-fluorfenyl, 4-klorfenyl, p-tolyl og 2-naftyl.
23. Angiogeneseinhibitor ifølge krav 20, karakterisert ved at R <i2> er propyl, isopropyl eller tert-butyl , ogR l3 er hydrogen.
24 . Angiogeneseinhibitor ifølge krav 23, karakterisert ved atR 12 er isopropyl og R <13> er hydrogen.
25 . Angiogeneseinhibitor ifølge krav 20, karakterisert ved at R <12> og R13 sammen danner cyklohek-syl iden .
26 . Angiogeneseinhibitor ifølge krav 20, karakterisert ved at R <14> er isobutyl, benzyl, cykloheksylmetyl eller indol-3-ylmetyl.
27. Forbindelse, karakterisert ved formel (I):
hvor R <1> er en eventuelt esterlflsert karboksy eller en eventuelt substituert karboksamid; R <2> er hydrogen eller en lavere alkyl eller danner en ring sammen med R <3> eller R <4> ; R <3> og R <4> er like eller forskjellige og er hver hydrogen, en eventuelt substituert lavere alkyl, et eventuelt substituert sulfid, eller R <3> og R <4> danner sammen en ring; r <5> er en substituert fenyl med formelen (II)
hvor R^ er et halogenatom eller alkoksy, eller en substituert sulfonyl med formel (III) S02 -R <7> (III) hvor R <7> er aryl som eventuelt er substituert med lavere alkyl eller eventuelt substituert amino; og n er 0 eller 1, eller et salt derav.
28. Forbindelse ifølge krav 27, karakterisert ved at R^ er en eventuelt esterlflsert karboksy, eller karboksamid som eventuelt er substituert med hydroksy eller aralkyloksy, eller et salt derav.
29. Forbindelse ifølge krav 26, karakterisert ved at R <2> er hydrogen eller metyl, eller et salt derav.
30. Forbindelse ifølge krav 27, karakterisert ved at R <2> og R <3> eller R <3> og R <4> sammen danner en pyrrolidinring, eller et salt derav.
31. Forbindelse ifølge krav 27, karakterisert ved at R <3> og R <4> er like eller forskjellige og hver er hydrogen, lavere alkyl som eventuelt er substituert med aromatisk gruppe eller karbamoyl, eller sulfid som eventuelt er substituert med acylamino, eller et salt derav.
32. Forbindelse ifølge krav 27, karakterisert ved at R <3> og R <4> sammen danner en cyklopentanring, eller et salt derav.
33. Forbindelse ifølge krav 27, karakterisert ved at R <6> i formel (II) er klor eller fluor, eller et salt derav.
34 . Forbindelse ifølge krav 27, karakterisert ved at R <7> med formel (III) er fenyl eller dimetylamino som eventuelt er substituert med lavere alkyl, eller et salt derav.
35 . Forbindelse, karakterisert ved formel (VI):
hvor RH er en eventuelt substituert aryl som har 6 til 10 karbonatomer;R<l> 2 ogR i3 er like eller forskjellige og er hver hydrogen, C^- C^ alkyl ellerR i2 og Ri3 danner sammen en ring som har 3 til 7 karbonatomer; og R <14> er en lavere alkyl som eventuelt er substituert med aryl, cykloalkyl eller aromatisk heterocyklus, eller et salt derav.
36. Forbindelse ifølge krav 35, karakterisert ved at RH er fenyl eller naftyl som eventuelt er substituert med fluor, klor eller metyl, eller et salt derav.
37. Forbindelse ifølge krav, 36, karakterisert ved at R <11> er valgt blant 4-fluorfenyl, 4-klorfenyl, p-tolyl og 2-naftyl, eller et salt derav.
38. Forbindelse ifølge krav 35, karakterisert ved at R <12> er propyl, isopropyl eller tert-butyl ogR<13> er hydrogen, eller et salt derav.
39. Forbindelse ifølge krav 38, karakterisert ved atR i <2> er isopropyl ogR 1 <3> er hydrogen, eller et salt derav.
40. Forbindelse ifølge krav 35, karakterisert ved at R <i2> og R^ <3> sammen danner cykloheksyliden, eller et salt derav.
41. Forbindelse ifølge krav 35, karakterisert ved at R <*4> er isobutyl, benzyl, cykloheksylmetyl eller indol-3-ylmetyl, eller et salt derav.
NO964514A 1995-10-25 1996-10-24 Angiogeneseinhibitor NO964514L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27748595 1995-10-25
JP24804696 1996-09-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO964514D0 NO964514D0 (no) 1996-10-24
NO964514L true NO964514L (no) 1997-04-28

Family

ID=26538555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO964514A NO964514L (no) 1995-10-25 1996-10-24 Angiogeneseinhibitor

Country Status (13)

Country Link
US (2) US6057290A (no)
EP (2) EP0927716B1 (no)
AR (1) AR004694A1 (no)
AT (3) ATE239698T1 (no)
AU (1) AU716495B2 (no)
BR (1) BR9605267A (no)
CA (1) CA2188817C (no)
DE (3) DE69625622T2 (no)
ES (2) ES2193615T3 (no)
HU (1) HUP9602943A3 (no)
MX (1) MX9605156A (no)
NO (1) NO964514L (no)
PL (1) PL316669A1 (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1195343A (zh) * 1995-07-13 1998-10-07 千寿制药株式会社 哌啶衍生物及其用途
US6214800B1 (en) * 1995-10-25 2001-04-10 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Angiogenesis inhibitor
DE19718826A1 (de) * 1997-05-05 1998-11-12 Marion S Dr Eckmiller Verwendung biologisch aktiver Wirkstoffe zum Beeinflussen des Extrazellulär-Raumes von Sinneszellen und Verfahren zur Wirkstoff-Administrationssteuerung
EP1342720A3 (en) * 1997-09-04 2004-02-11 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Epoxysuccinamide derivatives
US6015787A (en) * 1997-11-04 2000-01-18 New England Medical Center Hospitals, Inc. Cell-permeable protein inhibitors of calpain
AU2745599A (en) 1998-03-05 1999-09-20 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for prophylaxis and therapy of diseases associated with ocular fundus tissue cytopathy
DE69919995T2 (de) 1998-03-20 2005-09-22 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Verwendung von cysteinprotease inhibitoren zur herstellung eines arzneimittels zur vorgbeugung und behandlung von gehirngewebezerrütung infolge hypertensive enzephalopathie oder encephalothlipsis
GB9819860D0 (en) * 1998-09-12 1998-11-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU2592600A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
AU3196300A (en) * 1999-03-26 2000-10-16 Shionogi & Co., Ltd. Carbocyclic sulfonamide derivatives
KR20010001270A (ko) * 1999-06-03 2001-01-05 복성해 혈관신생을 억제하는 새로운 이소쿠마린 유도체
US7052714B1 (en) 1999-10-13 2006-05-30 Senju Pharmaceutical Co., Ltd Ophthalmic adhesive preparations for percutaneous adsorption
AU1735001A (en) * 1999-12-10 2001-06-18 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclodextrin-containing pharmaceutical composition
JPWO2002034252A1 (ja) * 2000-10-26 2004-03-04 千寿製薬株式会社 ジペプチジルアルデヒド誘導体含有医薬組成物
WO2002048096A1 (en) * 2000-12-12 2002-06-20 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrazone derivatives and use thereof in medicines
US7183320B2 (en) 2001-06-06 2007-02-27 Eli Lilly And Company Benzoylsulfonamides and sulfonylbenzamidines for use as antitumour agents
US7115607B2 (en) * 2001-07-25 2006-10-03 Amgen Inc. Substituted piperazinyl amides and methods of use
JPWO2003078415A1 (ja) * 2002-03-15 2005-07-14 千寿製薬株式会社 環状ヘミアセタール誘導体およびその用途
ATE473216T1 (de) * 2002-03-29 2010-07-15 Senju Pharma Co Hydroxymorpholinonderivat und dessen medizinische verwendung
EP1354586A1 (en) * 2002-04-20 2003-10-22 Aventis Pharma Deutschland GmbH The use of hydroxpyridone-derivatives in wound healing
AU2003248059A1 (en) 2002-07-22 2004-02-09 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. NOVEL Alpha-KETOAMIDE DERIVATIVE AND USE THEREOF
GB0314262D0 (en) 2003-06-19 2003-07-23 Univ Nottingham Trent Novel compounds and methods of using the same
US7615556B2 (en) * 2006-01-27 2009-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Piperazinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US8236798B2 (en) 2009-05-07 2012-08-07 Abbott Gmbh & Co. Kg Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
WO2011105070A1 (ja) 2010-02-25 2011-09-01 パナソニック株式会社 需給制御装置、需給制御方法、およびプログラム
JP5823484B2 (ja) 2010-07-14 2015-11-25 千寿製薬株式会社 α―ケトアミド誘導体固体分散体
GB201218084D0 (en) * 2012-10-09 2012-11-21 Univ Aston Novel compounds and methods for use in medicine
GB201220474D0 (en) * 2012-11-14 2012-12-26 Sagetis Biotech Sl Polypeptides
US20210145930A1 (en) * 2018-05-07 2021-05-20 NeuroTheranostics, Inc. Multiple layer article with interactive reinforcements linear ribbon fiber reinforcement for composite forms
WO2022187491A1 (en) * 2021-03-03 2022-09-09 The Texas A& M University System Inhibitors of cysteine proteases

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50137951A (no) 1974-04-27 1975-11-01
JPS5754157A (en) 1980-09-19 1982-03-31 Nippon Kayaku Co Ltd L-argininal derivative and its preparation
PT84170B (pt) * 1986-01-24 1989-03-30 Sanofi Sa Processo para a preparacao de derivados n alfa-substituidos das n alfa-aril-sulfonilaminoacil d-amidinofenil-alaninamidas
JPH0832698B2 (ja) * 1987-05-08 1996-03-29 日本ケミファ株式会社 ピペラジン誘導体
JP2536754B2 (ja) * 1987-05-08 1996-09-18 日本ケミファ株式会社 ピペラジン誘導体
US5510531A (en) 1989-04-10 1996-04-23 Suntory Limited Proteinase inhibitor
JP2701932B2 (ja) * 1989-04-10 1998-01-21 サントリー株式会社 タンパク質分解酵素阻害剤
EP0395309B1 (en) * 1989-04-28 1995-12-27 Takara Shuzo Co. Ltd. Human calpastatin-like polypeptide
EP0572547A1 (en) 1991-02-22 1993-12-08 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company SUBSTITUTED $g(a)-AMINOALDEHYDES AND DERIVATIVES
EP0504938A3 (en) * 1991-03-22 1993-04-14 Suntory Limited Prophylactic and therapeutic agent for bone diseases comprising di- or tripeptide derivative as active ingredient
CA2071621C (en) * 1991-06-19 1996-08-06 Ahihiko Hosoda Aldehyde derivatives
JP2848232B2 (ja) 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
US5607831A (en) 1993-03-25 1997-03-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services In vitro methods for assessing the susceptibility of HIV-1-infected individuals to cysteine protease-mediated activation-induced programmed cell death
US5658885A (en) 1993-04-27 1997-08-19 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Amidino and guanidino substituted boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes
JP3599287B2 (ja) * 1993-04-28 2004-12-08 三菱化学株式会社 スルホンアミド誘導体
AU3534195A (en) * 1994-09-27 1996-04-19 Takeda Chemical Industries Ltd. Aldehyde derivatives as upsteine protease inhibitors
US5614649A (en) 1994-11-14 1997-03-25 Cephalon, Inc. Multicatalytic protease inhibitors
EP0731107A1 (en) * 1995-02-13 1996-09-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of aldehyde derivatives
EP0824543A1 (en) 1995-05-10 1998-02-25 Chiroscience Limited Peptide compounds which inhibit metalloproteinase and tnf liberation, and their therapeutic use
CN1195343A (zh) * 1995-07-13 1998-10-07 千寿制药株式会社 哌啶衍生物及其用途
ATE377006T1 (de) 1995-11-28 2007-11-15 Cephalon Inc Aus d-aminosäuren abgeleitete cystein- und serinproteasehemmer

Also Published As

Publication number Publication date
US6057290A (en) 2000-05-02
DE69625622T2 (de) 2003-08-14
CA2188817A1 (en) 1997-04-26
EP0927716A1 (en) 1999-07-07
AU7038496A (en) 1997-05-01
PL316669A1 (en) 1997-04-28
EP0927716B1 (en) 2003-05-07
EP0771565A3 (en) 1998-11-04
NO964514D0 (no) 1996-10-24
DE69628050T2 (de) 2004-04-01
EP0771565B1 (en) 2003-01-02
DE69625575D1 (de) 2003-02-06
HUP9602943A3 (en) 1998-03-02
DE69628050D1 (de) 2003-06-12
EP0771565A2 (en) 1997-05-07
MX9605156A (es) 1998-05-31
BR9605267A (pt) 1998-07-21
ATE230275T1 (de) 2003-01-15
ATE230389T1 (de) 2003-01-15
DE69625622D1 (de) 2003-02-06
AU716495B2 (en) 2000-02-24
ES2190139T3 (es) 2003-07-16
US6551999B1 (en) 2003-04-22
ATE239698T1 (de) 2003-05-15
ES2193615T3 (es) 2003-11-01
HUP9602943A2 (en) 1997-08-28
CA2188817C (en) 2010-01-26
DE69625575T2 (de) 2003-09-25
AR004694A1 (es) 1999-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0771565B1 (en) Angiogenesis inhibitor
AU714324B2 (en) D-amino acid derived inhibitors of cysteine and serine proteases
EP0337714A2 (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
JPH0859610A (ja) ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの抑制剤
CS107990A2 (en) Method of aminoacids&#39; new derivatives production
US6506786B2 (en) HIV protease inhibitors based on amino acid derivatives
US5935959A (en) Piperazine derivatives and use as cysteine inhibitors
JP3996659B2 (ja) 血管新生抑制剤
US6214800B1 (en) Angiogenesis inhibitor
AU753986B2 (en) Angiogenesis inhibitor
KR100472914B1 (ko) 혈관형성억제제
EP0928786A1 (en) Angiogenesis inhibitor
KR20010034168A (ko) 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제
JP3185700B2 (ja) ペプチジルアルデヒド誘導体およびその用途
JP3999939B2 (ja) ぺプチジルアルデヒド誘導体およびその用途
US20040209822A1 (en) Novel compounds

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application