JPH0859610A - ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの抑制剤 - Google Patents

ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの抑制剤

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JPH0859610A
JPH0859610A JP7205595A JP20559595A JPH0859610A JP H0859610 A JPH0859610 A JP H0859610A JP 7205595 A JP7205595 A JP 7205595A JP 20559595 A JP20559595 A JP 20559595A JP H0859610 A JPH0859610 A JP H0859610A
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pyrrolidinyl
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Katerina Leftheris
カタリナ・レフセリス
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、Ｒas腫瘍遺伝子機能において必然
的に伴う酵素である、ファルネシルトランスフェラーゼ
を抑制し、たとえば抗癌剤として有用な化合物を提供す
る。 【解決手段】 本発明の化合物は、式: 【化１】 (式中、Ｇ,Ｇ1,Ａ1、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は明細書の記載
と同意義である)で示され、そのエナンチオマー、ジア
ステレオマー並びに医薬的に許容しうる塩、プロドラッ
グおよび溶媒化合物をも包含する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はファルネシル蛋白質
トランスフェラーゼの抑制剤、更に詳しくは、ファルネ
シル−蛋白質トランスフェラーゼおよびＲas(網様体賦
活系)蛋白質ファルネシル化を抑制することにより、た
とえば抗癌剤として有用な化合物に関する。また、かか
る化合物は、Ｒasを通って作用する信号導入経路(signa
l transduction pathways)に付随する、癌以外の疾
患、並びに酵素ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ
によって、翻訳後に(post−translationally)変性され
る、Ｒas以外のＣＡＡＸ含有蛋白質に関係する疾患の治
療にも有用である。さらにまた、かかる化合物は、他の
プレニルトランスフェラーゼの抑制剤としても作用し、
従って、蛋白質の他のプレニル変性に付随する疾患の治
療に有効となりうる。
【０００２】
【従来の技術】哺乳類のras遺伝子科は、３つの遺伝子:
Ｈ−ras、Ｋ−rasおよびＮ−rasを包含する。Ｒas蛋白
質は、ＧＴＰ結合および加水分解蛋白質の科に属し、細
胞成長および分化を調節する。正常なＲas蛋白質または
変異種のＧＴＰ酵素活性を抑制する過生成は、未コント
ロール細胞分裂に至ることができる。
【０００３】Ｒasの変換活性は、形質膜に対する蛋白質
の限局化に依存する。この膜結合は、細胞質ゾルＲas蛋
白質の一連の翻訳後の変性を介して起る。この一連の事
象の最初の強制的段階は、これらの蛋白質のファルネシ
ル化である。この反応は、酵素ファルネシル蛋白質トラ
ンスフェラーゼ(ＦＰＴ)によって触媒され、そしてファ
ルネシルピロホスフェート(ＦＰＰ)は、該反応において
ファルネシル基ドナーとして役立つ。ＲasＣ−末端は、
“Ｃys−Ａaa1−Ａaa2−Ｘaa"ボックス(ＣＡＡＸボック
ス)(ここで、Ｃysはシステイン、Ａaaは脂肪族アミノ
酸、およびＸaaはセリンまたはメチオニンである)と呼
ばれる連鎖モチーフを含有する。ファルネシル化は、Ｃ
ＡＡＸボックスのシステイニル残基(Ｃys−１８６)上で
起り、これによって、チオ−エーテル結合を介して蛋白
質にプレニル基をくっつける。
【０００４】
【発明の構成】本発明によれば、下記式Ｉの化合物、ま
たはそのエナンチオマーおよびジアステレオマー並びに
医薬的に許容しうる塩、プロドラッグおよび溶媒化合物
は、Ｒas腫瘍遺伝子機能において必然的に伴なう酵素で
ある、Ｓ−ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼを抑
制する。
【化２５】 上記式Ｉにおいて、および本明細書を通じて、他に特別
な指示がない限り、各種記号の定義は以下の通りであ
る。Ｇは
【化２６】 Ｇが
【化２７】 のとき、該Ｇは必要に応じて、いずれかの有効な位置に
おいて、ハロ基、炭素数１〜２０のアルキル基もしくは
置換アルキル基、アルコキシ基、またはこれらの基の組
合せで置換されている;Ｇ1は必要に応じて、環上の有効
な位置のいずれかで、ハロ基、炭素数１〜２０のアルキ
ル基もしくは置換アルキル基、アルコキシ基、アリール
基、アラルキル基、ヒドロキシ基、アルカノイル基、ア
ルカノイルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジ
アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、チオール
基、アルキルチオ基、アルキルチオノ基、アルキルスル
ホニル基、スルホンアミド基、ニトロ基、シアノ基、カ
ルボキシ基、カルバミル基、置換カルバミル基、アルコ
キシカルボニル基、フェニル基、置換フェニル基、また
はこれらの基の組合せで置換された、
【化２８】 ;Ｇ2は
【化２９】 または−ＮＲ6−ＣＨ(Ｑ1)−;Ｊ、ＫおよびＬはそれぞ
れ独立して、Ｎ、ＮＲ7、Ｏ、ＳまたはＣＲ6、但し、
Ｊ、ＫおよびＬの１つのみはＯまたはＳであってよく、
およびＪまたはＬの少なくとも１つはＮ、ＮＲ7、Ｏま
たはＳであって、縮合５員ヘテロ環を形成しなければな
らず;またＪとＫまたはＫとＬの結合は、一側が縮合５
員ヘテロ環に縮合するフェニル環を形成してもよい;Ｑ
はアルキル、シクロアルキル、置換アルキル、アリー
ル、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、
オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジルま
たはピリジル;Ｑ1、Ａ1およびＡ2はそれぞれ独立して、
Ｈ、アルキル、置換アルキル、フェニルまたは置換フェ
ニル;Ｇ3はＲ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、−
Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)ＯＲ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ2Ｒ11または−
ＣＨ2ＯＲ11;Ｘは−ＳＨ、−ＯＨまたは−ＮＨＲ12;Ｘ1
は−ＮＲ13−、−ＣＨ2−または−ＣＨ(ＮＨＲ14)−;Ｙ
およびＺはそれぞれ独立して、−ＣＨ2−または−Ｃ
(Ｏ)−;Ｒ1〜Ｒ14はそれぞれ独立して、Ｈまたは炭素数
１〜２０のアルキル;なお、Ｒ3は置換アルキルまたはシ
クロアルキルであってもよく;Ｒ4、Ｒ5およびＲ11はア
リールまたはアラルキルであってもよく;Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9
およびＲ10はアラルキルであってもよく;並びにＲ12、
Ｒ13およびＲ14は置換アルキルまたはアラルキルであっ
てもよい;mは０または１〜２の整数;qは０または１〜３
の整数;tは１〜２の整数;および点線は任意の二重結合
を表わす。
【０００５】本発明を説明するのに用いる各種語句の定
義を、以下に列挙する。これらの定義は、他の特別な場
合において特に限定がない限り、本明細書を通じて、個
別的にまたはより大なる基の一部として用いる語句に適
用される。「アルキル」とは、炭素数１〜２０、好ましく
は１〜７の直鎖または分枝鎖の非置換炭化水素基を指称
する。「低級アルキル」とは、炭素数１〜４の非置換アル
キル基を指称する。
【０００６】「置換アルキル」とは、たとえばハロ、ヒド
ロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキ
シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アル
カノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチ
オノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、
シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、ア
ルコキシカルボニル、フェニル、置換フェニル、グアニ
ジノ、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、
チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどの
１〜４個の置換基で置換されたアルキル基を指称する。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８の環式炭化水素基
を指称する。「ハロゲン」または「ハロ」とは、弗素、塩
素、臭素および沃素を指称する。「アルコキシ」とは、ア
ルキル−Ｏ−を指称する。「アルカノイル」とは、アルキ
ル−Ｃ(Ｏ)−を指称する。「アルカノイルオキシ」とは、
アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−を指称する。
【０００７】「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミ
ノ」とはそれぞれ、(アルキル)ＮＨ−および(アルキル)2
Ｎ−を指称する。「アルカノイルアミノ」とは、アルキル
−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−を指称する。「アルキルチオ」とは、ア
ルキル−Ｓ−を指称する。「アルキルチオノ」とは、アル
キル−Ｓ(Ｏ)−を指称する。「アルキルスルホニル」と
は、アルキル−Ｓ(Ｏ)2−を指称する。「カルバミル」と
は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2を指称する。「アルコキシカルボニ
ル」とは、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を指称する。「アリー
ル」とは、環部の炭素数６〜１２のモノ環式またはジ環
式芳香族炭化水素基を指称し、たとえばフェニル、ナフ
チル、テトラヒドロナフチル、ビフェニルおよびジフェ
ニル基が挙げられ、これらの基はいずれも、置換されて
いてもよい。
【０００８】「アラルキル」とは、アルキル基を介して直
接結合するアリール基を指称し、たとえばベンジル基が
挙げられる。「置換フェニル」とは、たとえばアルキル、
シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノ
イルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シア
ノ、カルボキシ、カルバミル、アルコキシカルボニル、
アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド
などの１〜４個の置換基で置換されたフェニル基を指称
する。「置換カルバミル」とは、たとえばヒドロキシ、ア
ルキル、フェニルなどの１〜２個の置換基でＮ−置換さ
れたカルバミル基を指称し、置換基がアルキルのとき、
それらが結合する窒素原子と共に合して、４員〜８員の
飽和、不飽和または芳香族環を形成してもよい。
【０００９】本明細書を通じて、基およびその置換基を
選定することにより、安定した基および化合物を付与し
うる。本発明化合物Ｉは、これも本発明の技術的範囲に
属する塩を形成する。医薬的に許容しうる(すなわち、
非毒性の生理学的に許容しうる)塩が好ましいが、他の
塩も、たとえば本発明化合物を単離または精製する場合
に使用できる。
【００１０】本発明化合物Ｉは、アルカリ金属(たとえ
ばナトリウム、カリウムおよびリチウム)、アルカリ土
類金属(たとえばカルシウムおよびマグネシウム)、有機
塩基(ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピ
リジン)およびアミノ酸(たとえばアルギニン、リシン)
等と共に塩を形成しうる。かかる塩はたとえば、化合物
Ｉ中にカルボン酸が存在する場合、該塩が析出する媒体
中または水性媒体中、カルボン酸プロトンを所定のイオ
ンで交換した後、蒸発することによって得ることができ
る。他の塩は、当業者にとって公知の方法で形成しう
る。
【００１１】本発明化合物Ｉは、種々の有機酸および無
機酸と共に塩を形成しうる。かかる塩としては、塩酸、
臭酸、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸で形成した塩、および他の塩(たとえば硝酸塩、リ
ン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸
塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩等)
が包含される。かかる塩は、酸化合物Ｉの当量を該塩が
析出する媒体中または水性媒体中で反応させた後、蒸発
することによって形成することができる。加えて、両性
イオン(“内部塩")を形成しうる。
【００１２】また本発明化合物Ｉは、プロドラッグ形態
を有していてもよい。インビボで変換して生活性剤(す
なわち、本発明化合物Ｉ)を付与する化合物は、本発明
の技術的範囲および精神に属するプロドラッグである。
たとえば、本発明化合物Ｉは、下式ＩＩのプロドラッグ
の形状であってもよい。
【化３０】 (式中、Ｒ18はメチル、エチルなどの低級アルキル;２−
(Ｎ−モルホリン)エチルなどの置換低級アルキル;ベン
ジル、ビフェニルメチルなどの低級アラルキル;(ピバリ
ルオキシ)メチル、１−(プロパノイルオキシ)−２−メ
チル−１−プロピルなどの(アシルオキシ)アルキル;パ
ラ−グリシルオキシベンゾイルオキシメチルなどの(ア
ミノアシルオキシ)アロイルオキシアルキル;パラ−２−
[(Ｎ−モルホリン)エトキシ]ベンゾイルオキシメチルな
どの(アミノアルコキシ)アロイルオキシアルキル;Ｎ,Ｎ
−ジ(２−ヒドロキシエチル)アセトアミド、４−メチル
ピペラジン−１−アセチル、４−(２−ヒドロキシエチ
ル)ピペラジン−１−アセチルなどの置換アミド基;また
は(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソラン−４
−イル)メチルなどのジオキソランメチルである)
【００１３】さらに、Ａ2が式:−(ＣＨ2)wＯＨ(ここ
で、wは２または３)の置換アルキル、およびＧ3が−Ｃ
(Ｏ)ＯＨである化合物Ｉの場合、Ａ2はカルボキシル基
と結合してラクトン環を形成してもよく、このラクトン
環はインビボで開環して、Ａ2が−(ＣＨ2)wＯＨ(ここで
も、wは２または３)である化合物Ｉを得ることができ
る。プロドラッグの種々の形態は、当該分野で周知であ
る。なお、かかるプロドラッグ誘導体の具体例について
は、 a)Ｈ．バンドガード編「Ｄesign of Ｐrodrugs」(エル
セビア、１９８５年)およびＫ．ウイッダーら編「Ｍetho
ds in Ｅnzymology」(Ｖol．４２、３０９〜３９６
頁、アカデミック・プレス、１９８５年); b)クログスガード−ラーセンおよびＨ．バンドガード編
「Ａ Ｔextbook ofＤrug Ｄesign and Ｄevelopmen
t」(５章、１１３〜１９１頁、１９９１年),Ｈ．バンド
ガードによる“プロドラッグのデザインおよび適用"; c)Ｈ．バンドガードの「Ａdvanced Ｄrug Ｄelivery
Ｒeviews」(８、１−３８頁、１９９２年); d)Ｈ．バンドガードらの「Ｊournal of Ｐharmaceutic
al Ｓciences」(７７、２８５頁、１９８８年);および e)Ｎ．カケヤらの「Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．」(３２、６
９２頁、１９８４年)を参照。
【００１４】さらに理解すべき点は、本発明化合物Ｉの
溶媒化合物(たとえば水和物)もまた、本発明の技術的範
囲に含まれることである。溶媒和の方法は、当該分野で
一般に知られている。同様に、本発明化合物Ｉのエナン
チオマーおよびジアステレオマーも本発明の技術的範囲
に含まれる。
【００１５】好ましい基 化合物Ｉの場合、以下に示す基が好ましい。Ｇ1は
【化３１】 Ｇ2は
【化３２】 Ａ1およびＡ2はそれぞれ独立して、ＨまたはＤ−,Ｌ−
もしくはＤ,Ｌ−の−ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2
ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ(ＣＨ3)
3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、
【化３３】 −ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ2
Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2
ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲ15Ｒ16、−ＣＨ2ＳＨ、
−ＣＨ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＳＯ2ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、ここで、Ｒ
15およびＲ16はそれぞれ独立して、水素もしくはアルキ
ル、またはＲ15とＲ16はそれらが結合するＮ原子と共に
合して、５員〜７員の飽和環を形成するもの;およびＧ3
は−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳ
Ｏ2Ｒ11である。Ｇ2が
【化３４】 のとき、必要に応じて置換された縮合５員ヘテロ環は好
ましくは
【化３５】 およびＧ2が−ＮＲ6−ＣＨ(Ｑ1)−のとき、Ｑ1は好まし
くはＤ−、Ｌ−またはＤ,Ｌ−の
【化３６】 である。以下に示す基が特に好ましい。Ｇ1は
【化３７】 Ｇ2は
【化３８】 Ｇ3は−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ2Ｒ11;Ａ1
はＬ−の−ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＣＨ(Ｃ
Ｈ3)2、−Ｃ(ＣＨ3)3、
【化３９】 −ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ
(ＯＨ)ＣＨ3;Ａ2はＬ−の−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ
2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ
ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲ12Ｒ13、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ
Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2Ｃ
Ｈ3;およびＲ1およびＲ2はＨである。
【００１６】用途および有用性 本発明化合物Ｉは、Ｓ−ファルネシル蛋白質トランスフ
ェラーゼの抑制剤である。従って、本発明化合物Ｉは、
これらに限定されるものではないが、以下に示すものを
含む種々の癌の治療に有用である。膀胱、乳房、結腸、
腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺および
皮膚を含むそれらの癌;急性リンパ球白血病、Ｂ−細胞
リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ様系統
の造血腫瘍;急性および慢性骨髄性白血病および前骨髄
球白血病を含む骨髄性系統の造血腫瘍；線維肉腫および
横紋筋肉腫を含む間葉起始部の腫瘍；並びに黒色腫、精
上皮腫、テトラト癌腫(tetratocarcinoma)、神経芽細胞
腫および神経膠腫を含む他の腫瘍。
【００１７】本発明化合物Ｉは特に、Ｒas関与の高い発
生率を持つ腫瘍、たとえば結腸、肺および膵臓腫瘍の治
療に有用である。本発明化合物の１種または２種以上の
混合物を有する組成物(製剤)を投与することにより、哺
乳動物宿主の腫瘍の発生が減少する。また本発明化合物
Ｉは、Ｒasを通って作用する信号導入経路(signal tra
nsduction pathways)に付随する、癌以外の疾患、たと
えば神経−線維腫症の治療にも有用である。さらにま
た、本発明化合物Ｉは、酵素ファルネシル蛋白質トラン
スフェラーゼによって、翻訳後に変性される、Ｒas以外
の(ＡＡＸ含有蛋白質に関係する疾患(たとえば核ラミン
ス(lamins)およびトランスジューシン(transducin))の
治療にも有用である。
【００１８】また本発明化合物Ｉは、他のプレニルトラ
ンスフェラーゼ(たとえばゲラニルゲラニルトランスフ
ェラーゼ)の抑制剤としても作用し、従って、蛋白質(た
とえばrap、rab、racおよびrho遺伝子生成物等)の他の
プレニル変性(たとえばゲラニルゲラニル化)に付随する
疾患の治療に有効である。たとえば、デルタウィルス性
肝炎(ＨＤＶ)のデルタ抗原の大きなイソフォームのゲラ
ニルゲラニル化は、増殖性ウィルス感染の必要条件であ
るという最近の知見によって提案されているように
[Ｊ．Ｓ．グレンらの「Ｓcience」(２５６、１３３１頁、
１９９２年)参照]、ＨＤＶ感染に対する薬物としての使
用がわかるだろう。
【００１９】また本発明化合物は、公知の抗癌剤および
抗細胞毒性剤と混合して使用することもできる。固定用
量で配合する場合、かかる混合製剤において、本発明化
合物を以下に示す用量範囲内で用い、他の医薬的活性物
質をその承認用量範囲内で用いる。なお、混合配合が不
適当なときは、本発明化合物Ｉを公知の抗癌剤あるいは
抗細胞毒性剤と連続して使用してもよい。本発明化合物
は、経口、静脈内または皮下投与の場合、医薬用ビヒク
ルあるいは希釈剤といっしょに配合されてよい。医薬組
成物は、所定の投与形式に適当な、固体または液体ビヒ
クル、希釈剤および添加物を用い、従来の方法に従って
配合することができる。本発明化合物は、錠剤、カプセ
ル剤、粒剤、粉剤等の形状で経口投与することができ
る。本発明化合物は、１回用量または２〜４回の分割用
量において、約０．０５〜５０mg／kg／日、好ましくは
５０mg／kg／日未満の用量で投与しうる。
【００２０】製造法 式ＩＩＩ:
【化４０】 (式中、Ｐrot1はアミン保護基、たとえばt−ブチルオキ
シカルボニル(Ｂoc)、ベンジルオキシカルボニル(Ｃbz)
等である)の化合物ＩＩＩを、式ＩＶ:
【化４１】 のアミノ酸のカルボン酸保護誘導体ＩＶとカップリング
反応させて、式Ｖ：
【化４２】 （式中、Ｐrot2はカルボン酸保護基、たとえばアルキ
ル、ベンジル、p−メトキシベンジル等である)の化合物
Ｖを形成することができる。なお、アミノおよびカルボ
ン酸保護基の追加の具体例(並びに形成方法および最終
の脱保護)については、Ｔ．Ｗ．グリーンおよびＰ．
Ｇ．Ｍ．ウッツの「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrgani
c Ｓynthesis(有機合成における保護基)」、２版、ジョ
ン・ウイリィ・アンド・サンズ、ニューヨーク、１９９
１年を参照。
【００２１】このカップリング反応に、種々のカップリ
ング剤、たとえば１−(３−ジメチルアミノプロピル)−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣＩ)と１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド(ＤＣＣ)とＨＯＢＴ、ベンゾトリアゾ
ール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)単独またはこ
れとＨＯＢＴ、カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)、ビ
ス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸ク
ロリド(ＢＯＰクロリド)、イソプロピルクロロホルメー
ト(ＩＰＣＦ)等を使用しうる。上記化合物ＩＶは、当該
分野で公知である。たとえば、Ｒ．Ｍ．ウィリアムズの
「Ｓynthesis of Ｏptically Ａctive α−Ａmino
Ａcids(光学活性α−アミノ酸の合成)」、パーガモン・
プレス、オックスフォード、１９８９年参照。上記化合
物ＩＩＩは、当該分野で公知の方法に従って製造するこ
とができる。たとえば、Ｊ．Ｐ．マフランドのＵ．Ｓ．
特許Ｎo．４１４７７８７(１９７９年４月３日特許);
Ｈ．カワクボらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(３３、３１１０
頁、１９９０年);Ｄ．Ｇ．ハーベイらの「Ｊ．Ｃhem．Ｓ
oc．」(１５３頁、１９４１年);Ａ．ブロッシらの「Ｊ．
Ｍed．Ｃhem．」(１６、４１８頁、１９７３年);Ｍ．カ
インらの「Ｈeterocycle」(１９、１００３頁、１９８２
年);Ｓ．ウエキらのＵ．Ｓ．特許Ｎo．５１２６４４８
(１９９２年６月３０日特許);Ｊ．Ｗ．スキルズらの
「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２９、７８４頁、１９８６年);
Ｖ．スクールコプフらの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅd．
Ｅngl．」(２６、１４３頁、１９８７年);Ｉ．ヒューバ
ーおよびＤ．シーバッハの「Ｈelvitica Ｃhim Ａcta」
(７０、１９４４頁、１９８７年);Ｊ．Ｌ．スタントン
らの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２６、１２６７頁、１９８３
年);およびＭ．オカダらのＪＰ０２−１９３９７１(１
９９０年７月３１日)参照。
【００２２】上記化合物Ｖを、適当なＮ−脱保護剤で処
理して、対応する式ＶＩ:
【化４３】 の遊離アミンＶＩを得ることができる(Ｐrot1およびＰr
ot2保護基を選定して、Ｐrot2の存在下でＰrot1を選択
的に脱離できるようにする)。上記アミンＶＩを、適当
なカップリング剤(たとえばＢＯＰ−Ｃl)を用い、適当
な式ＶＩＩ:
【化４４】 (式中、Ｐrot3はアミン保護基である)のアミン保護され
たアミノ酸ＶＩＩとカップリング反応させて、式ＶＩＩ
Ｉ：
【化４５】 の化合物ＶＩＩＩを形成することができる（なお、化合
物ＶＩＩは当該分野で公知、たとえば、Ｒ．Ｍ．ウィリ
アムズの「Ｓynthesis of Ｏpitically Ａctive α
−Ａmino Ａcids」、パーガモン・プレス、オックスフ
ォード、１９８９年参照)。
【００２３】また上記化合物ＶＩＩＩは以下の手順によ
っても製造することができる。すなわち、式ＩＸ:
【化４６】 (式中、Ｐrot4はカルボン酸保護基である)の化合物ＩＸ
を、上記式ＶＩＩのアミン保護されたアミノ酸とカップ
リング反応させて、式Ｘ:
【化４７】 の化合物Ｘを得る。化合物ＸのＰrot4保護基を、当該分
野で公知の方法により選択的に脱離して、式ＸＩ:
【化４８】 の化合物ＸＩを得ることができる(Ｐrot3およびＰrot4
保護基を選定して、Ｐrot3の存在下でＰrot4を選択的に
脱離できるようにする)。上記化合物ＸＩを式ＩＶのア
ミノエステルとカップリング反応させて、化合物ＶＩＩ
Ｉを得る。
【００２４】上記化合物ＶＩＩＩを、当該分野で公知の
方法により選択的にＮ−脱保護して、式ＸＩＩ:
【化４９】 のアミンＸＩＩを得ることができる(Ｐrot2およびＰrot
3を選定して、Ｐrot2の存在下でＰrot3を選択的に脱離
できるようにする)。さらに、式ＶＩ'(a),ＶＩ'(b)また
はＶＩ’（ｃ）：
【化５０】 のアミンを、適当な上記式ＶＩＩのアミノ保護されたア
ミノ酸とカップリング反応させて、それぞれ式ＶＩＩ
Ｉ’（ａ），ＶＩＩＩ'(b)またはＶＩＩＩ’（ｃ）：
【化５１】 の化合物を得ることができる。次いで、Ｐｒｏｔ３保護
基を当該分野で公知の方法で脱離して、それぞれ式ＸＩ
Ｉ'(a),ＸＩＩ'(b)またはＸＩＩ’（ｃ）：
【化５２】 の化合物を得ることができる。
【００２５】上記化合物ＸＩＩ（またはＸＩＩ'(a〜c))
を、式ＸＩＩＩ：
【化５３】 （式中、ＸおよびＸ1は必要に応じて、たとえばＸが−
ＳＨのとき、トリチルなどのチオール保護基を用い、ま
たＸ1が−ＮＨのとき、Ｂocなどのアミン保護基を用い
て保護されている)の化合物ＸＩＩＩと縮合させ、次い
で保護基を脱離して、Ｙが−Ｃ(Ｏ)−、Ｚが−Ｃ(Ｏ)
−、およびＧ3が存在する場合に−ＣＯ2Ｈである化合物
Ｉを得ることができる。上記化合物ＸＩＩＩは、当該分
野で公知の方法により製造することができる。たとえ
ば、Ｖ．エスクワラクリスシュナンおよびＬ．フィール
ドの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」(４６、４１８２頁、１９８１
年);Ｄ．パパイオアナウらの「Ａcta Ｃhemica Ｓcand
inavia」(４４、２４３頁、１９９０年);Ａ．メイヤーズ
の「Ｏrg．Ｓyn．」(５１、１０３頁、１９７１年);Ｔ．
ローゼンらの「Ｓynthesis」(４０、１９８８年);Ｃ．ア
ガミらの「Ｔetrahedron」(４８、４３１頁、１９９２
年);およびＹ．ウエダおよびＶ．ビネットの「Ｃan．
Ｊ．Ｃhem．」(６４、２１８４頁、１９８６年)参照。
【００２６】さらに、ＹおよびＺが−Ｃ(Ｏ)−である化
合物Ｉは、当該分野で周知の方法を用い、自動化固相ペ
プチド合成に従って製造することができる。たとえば、 a)Ｍ．ボダンスキィおよびＡ．ボダンスキィの「Ｔhe
Ｐractice of Ｐeptide Ｓynthesis(ペプチド合成の
実際)」、スプリンガー−バーラグ、ベルリン／ハイデル
ベルグ／ニューヨーク／トウキョウ、１９８４年;およ
び b)Ｊ．Ｍ．スチュワートおよびＪ．Ｄ．ヤングの「Ｓoli
d Ｐhase ＰeptideＳynthesis(固相ペプチド合成)」、
ピアース・ケミカル・カンパニー、イリノイ州ロックポ
ート、１９８４年を参照。他の方法において、式ＶＩＩ
(ここで、Ｐrot3は適当なアミノ保護基である)のアミノ
酸を、当該分野で公知の方法により、式ＸＩＶ:
【化５４】 のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドＸＩＶに変換するこ
とができる。化合物ＸＩＶを当該分野で公知の方法で還
元して、式ＸＶ:
【化５５】 のアルデヒドＸＶとする(たとえば、フェレンツらの「Ｓ
ynthesis」、６７６頁、１９８３年参照)。
【００２７】別法として、化合物ＸＶは、化合物ＶＩＩ
を還元剤(たとえばボラン)で還元した後、得られるアル
コールを、たとえばスワン酸化法で酸化することにより
製造することができる(たとえば、ラリィらの「Ｊ．Ｏr
g．Ｃhem．」(５２、１４８７頁、１９８７年);またはス
タンフィールドらの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」(４６、４７９
７頁、１９８１年)参照)。なおかつ別法として、化合物
ＸＶは、式ＶＩＩの化合物のエステルを還元剤(たとえ
ば水素化ジイソブチルアルミニウム)で還元することに
より製造することができる。たとえば、リッチらの
「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（４３、３６２４頁、１９７８
年）参照。式ＸＶのＮ−保護されたアルデヒドを、当該
分野で公知の方法により、アミンＶＩで還元アミノ化す
ることにより、式ＸＶＩ:
【化５６】 の化合物ＸＶＩを形成することができる。
【００２８】化合物ＸＶＩを適当なＮ−脱保護剤で処理
して、対応する式ＸＶＩＩ:
【化５７】 の遊離アミンＸＶＩＩを得ることができる。同様に、式
ＸＶのＮ−保護されたアルデヒドを同じ方法により、式
ＶＩ'(a〜c)のアミンで還元アミノ化することにより、
それぞれ式ＸＶＩ'(a),ＸＶＩ'(b)またはＸＶＩ'(c):
【化５８】
【化５９】 の化合物を形成することができる。
【００２９】上記化合物ＸＶＩ'(a〜c)を適当なＮ−脱
保護剤で処理することにより、それぞれ対応する式ＸＶ
ＩＩ'(a),ＸＶＩＩ'(b)またはＸＶＩＩ’（ｃ）：
【化６０】
【化６１】 の遊離アミンを得ることができる（Ｐrot2およびＰrot3
保護基を選定して、Ｐrot2の存在下でＰrot3を選択的に
脱離できるようにする)。化合物ＸＶＩＩ(またはＸＶＩ
Ｉ'(a〜c))を化合物ＸＩＩＩとカップリング反応させ、
次いで保護基を脱離して、Ｙが−Ｃ(Ｏ)−、Ｚが−ＣＨ
2−、およびＧ3が存在する場合に、−ＣＯ2Ｈである化
合物Ｉを得ることができる。
【００３０】他の方法において、式ＸＶＩＩＩ:
【化６２】 の化合物ＸＶＩＩＩは、上記化合物ＸＶの製造で説明し
た方法により、化合物ＸＩＩＩから製造することができ
る。次いで、この化合物ＸＶＩＩＩを、酸および還元剤
(たとえばＮaＣＮＢＨ3)を用いて化合物ＸＩＩで還元ア
ミノ化することにより、式ＸＩＸ:
【化６３】 の化合物ＸＩＸを得ることができる。化合物ＸＩＸから
保護基を脱離して、Ｙが−ＣＨ2−、Ｚが−Ｃ(Ｏ)−お
よびＧが−ＣＯ2Ｈである化合物Ｉを得る。
【００３１】化合物ＸＩＩ'(a〜c)を用い、類似の方法
を採用して、Ｙが−ＣＨ2−、Ｚが−Ｃ(Ｏ)−およびＧ
がそれぞれ
【化６４】 である化合物Ｉを製造しうる。他の方法において、化合
物ＸＶＩＩＩと式ＸＸ:
【化６５】 の化合物ＸＸを、上述の方法で結合させることにより、
式ＸＸＩ:
【化６６】 の化合物ＸＸＩを得ることができる。保護基を当該分野
で公知の方法により脱離して、式ＸＸＩＩ：
【化６７】 の化合物ＸＸＩＩを得ることができる。次いで、化合物
ＸＸＩＩを化合物ＶＩ（またはＶＩ'(a〜c))とカップリ
ング反応させ、次いでもし保護基が存在すれば、これを
脱離して、Ｙが−ＣＨ2−およびＺが−Ｃ(Ｏ)−である
化合物Ｉを得ることができる。
【００３２】また当業者であれば、上述の適当な工程を
組合せることにより、ＹおよびＺが共に−ＣＨ2−であ
る化合物Ｉも製造できる。これらの方法において、たと
えばヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、メルカプ
ト、グアニジノ、イミダゾリル、インドリルなどの反応
性官能基を有するアミノ酸により、側鎖保護基を使用し
うる。いずれかのアミノ酸残基のために用いる個々の保
護基は、保護される側鎖に依存し、一般に当該分野で公
知である。具体的な側鎖保護基としては、ヒドロキシル
の場合でアセチル、ベンゾイル、ベンジル、t−ブチル
等;カルボキシルの場合でシクロヘキシル、ベンジル、
メチル、エチル、t−ブチル等;メルカプトの場合でベン
ジル、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、ア
セチル、アセトアミドメチル、トリフェニルメチル(ト
リチル)等;アミノの場合でt−ブトキシカルボニル(Ｂo
c)、ベンジルオキシカルボニル(Ｃbz)、Ｎ−[(９Ｈ−フ
ルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル](Ｆmoc)、フ
タロイル(Ｐht)、p−トルエンスルホニル(Ｔos)、トリ
フルオロアセチル、２−(トリメチルシリル)エトキシカ
ルボニル(Ｔeoc)等;イミダゾリルの場合で２,４−ジニ
トロフェニル、ベンジルオキシメチル、Ｔos、Ｂoc、ト
リチル等;インドリルの場合でホルミル、Ｃbz、Ｔeoc、
２,２,２−トリクロロエチルカルバメート(ＴＲＯＣ)
等;並びにグアニジノの場合でトシル、ニトロ、ビス(１
−アダマンチルオキシカルボニル)等が挙げられる。
【００３３】側鎖保護基は、所望ならば、たとえば不活
性溶媒の１種または溶媒混合物中、１種以上の脱保護剤
で処理して脱離されてよい。保護基の具体例および適当
な脱保護剤については、Ｍ．ボダンスキィおよびＡ．ボ
ダンスキィの「Ｔhe Ｐractice of Ｐeptide Ｓynth
esis」、スプリンガー−バーラグ・インコーポレイテッ
ド、１９８４年;およびＴ．Ｗ．グリーンおよびＰ．
Ｇ．Ｍ．ウッツの「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrgani
c Ｓynthesis」、２版、ジョン・ウイリィ・アンド・サ
ンズ、ニューヨーク、１９９１年を参照。
【００３４】
【発明の実施の形態】次に本発明の好ましい具体例であ
る実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明する。実
施例中、特に指示がない限り、全ての温度単位は℃であ
る。これらの実施例は、本発明の限定ではなくむしろ例
示である。
【００３５】実施例１ Ｎ−[[(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−
[[(２Ｓ−トランス)−４−メルカプト−２−ピロリジニ
ル]メチル]−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カルボ
ニル]−Ｌ−メチオニン・トリフルオロアセテート(１:
３)塩の製造:−
【化６８】 Ａ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−４−ヒドロキシ−１,２−ピロ
リジンジカルボン酸・１−(１,１−ジメチルエチル)エ
ステル [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−４−ヒドロキシ−１,２−ピロリジ
ンジカルボン酸・１−(１,１−ジメチルエチル)エステ
ル(１０g、４３ミリモル)を、窒素下乾燥テトラヒドロ
フラン(ＴＨＦ)(２０ml)中、ジイソプロピルアゾジカル
ボキシレート(９.１g、４５ミリモル)と混合する。窒素
下室温にて、乾燥ＴＨＦ(２０ml)中のトリフェニルホス
フィン(１２g、４５ミリモル)の溶液を滴下する。反応
液を２０時間攪拌し、減圧濃縮した後、メタノール(３
０ml)を加える。２Ｎ水酸化ナトリウム(ＮaＯＨ)溶液を
加えて、pＨを１２に調整し(０.４ml)、ケン化が終了す
るまで(２時間)、反応を続ける。溶液を減圧濃縮し、残
渣を塩水／酢酸エチルに溶解する。各層を分離し、有機
層を硫酸マグネシウム(ＭgＳＯ4)で乾燥し、濾過し、濃
縮する。生成物は静置で晶出する。結晶をエチルエーテ
ルで洗い、エーテル抽出物を濃縮して、別途生成物を結
晶体で得る。合計収量は９.１g。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ２３２+、Ｒf０.２５(クロロホルム／メ
タノール／酢酸＝８５:１０:５、ＰＭＡ)
【００３６】Ｂ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−４−ヒドロキシ
−１,２−ピロリジンジカルボン酸・１−(１,１−ジメ
チルエチル)２−メチルエステル 上記Ａ化合物(４.７g、２０ミリモル)のエチルエーテル
(１０ml)中の溶液に、エチルエーテル(約８０ml)に溶解
したジアゾメタン(２５ミリモル)をゆっくりと加える。
反応混合物を１時間攪拌し、この時点で黄色が消える。
反応混合物を減圧濃縮に付して、５.０gの標記Ｂ化合物
を得る。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ２４６+、Ｒf０.５７(クロロホルム／メ
タノール／酢酸＝８５:１０:５、ＰＭＡ) Ｃ．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−４−[(トリフェニルメチル)チ
オ]−１,２−ピロリジンジカルボン酸・１−(１,１−ジ
メチルエチル)２−メチルエステル 塩化メチレン(５ml)中の上記Ｂ化合物(２g、８.２ミリ
モル)およびピリジン(０.６０ml、８.４ミリモル)の溶
液に窒素下０℃にて、塩化メチレン(５ml)中のトリフリ
ック無水物(triflic anhydride)(１.５ml、８.９ミリ
モル)を１時間にわたって加える。溶液をさらに０℃で
１５分間攪拌する。これを直接、０℃の乾燥ＴＨＦ(３
０ml)中のトリフェニルメチルメルカプタン(５.５g、２
０ミリモル)およびリチウム・ヘキサメチルジシラジド
(３.３g、２０ミリモル)の攪拌溶液へ加える。混合物を
室温まで加温し、１６時間攪拌する。溶液を濃縮し、残
渣をクロマトグラフィー(２６０〜４００メッシュシリ
カゲル、７.１×２０cm、酢酸エチル／ヘキサン＝１:９
〜１:３)に付す。所望生成物含有の画分を集め、濃縮し
て０.９５gの標記Ｃ化合物を得る。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ５０４+
【００３７】Ｄ．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−４−[(トリフェ
ニルメチル)チオ]−１,２−ピロリジンジカルボン酸・
１−(１,１−ジメチルエチル)エステル ＴＨＦ(８ml)およびメタノール(５ml)中の上記Ｃ化合物
(０.８g、１.６ミリモル)の溶液を、１Ｎ−ＮaＯＨでp
Ｈ１２に調整する。これを室温で１６時間攪拌する。さ
らに１Ｎ−ＮaＯＨ(０.３ml)を加え、tlcによりケン化
が終了するまで(８時間)、攪拌を続ける。エチルエーテ
ル(５０ml)を水(３０ml)といっしょに加え、各層を分離
する。水性層をエチルエーテル(４０ml×２)で洗い、１
Ｎ重硫酸カリウム(ＫＨＳＯ4)でpＨ３〜４に酸性化し、
エチルエーテル(５０ml×３)で再び抽出する。酸性水溶
液からのエーテル抽出物を乾燥し(ＭgＳＯ4)、プール
し、濃縮して０.６９gの標記Ｄ化合物を得る。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４８９+、Ｒf０.５５(クロロホルム／メ
タノール／酢酸＝８５:１０:５、ＵＶ、ＰＭＡ) Ｅ．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−２−[(Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ
チルアミノ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)
チオ]−１−ピロリジンカルボン酸・１,１−ジメチルエ
チルエステル 上記Ｄ化合物(０.６９g、１.４ミリモル)をアルゴン下
室温にて、塩化メチレン(３０ml)中のＮ,Ｏ−ジメチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩(１４０mg、１.５ミリモ
ル)、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート(６８０mg、１.５ミリモル)お
よびジイソプロピルエチルアミン(４８０μl、２.９ミ
リモル)と混合する。混合物を２時間攪拌し、減圧濃縮
する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、７.１×
２０cm、酢酸エチル／ヘキサン＝１:３〜２:１)に付
し、所望化合物含有の画分を集め、濃縮して４３２mgの
標記Ｅ化合物をガラス状物で得る。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ５３３+、Ｒf０.２５(クロロホルム／メ
タノール／酢酸＝８５:１０:５、ＵＶ、ＰＭＡ)
【００３８】Ｆ．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−２−ホルミル−
４−[(トリフェニルメチル)チオ]−１−ピロリジンカル
ボン酸・１,１−ジメチルエチルエステル 上記Ｅ化合物(０.３０g、０.５６ミリモル)を乾燥ＴＨ
Ｆ(２５ml)に溶解し、溶液を０℃に冷却する。ＴＨＦ
(１.１ml、１.１ミリモル)中の１Ｍ水素化リチウムアル
ミニウム(ＬiＡlＨ4)を１５分にわたって滴下する。反
応混合物を窒素下０℃にて３０分間攪拌する。ジエチル
エーテル(７０ml)を加え、反応混合物に０℃で１Ｍ−Ｋ
ＨＳＯ4(１０ml)を滴下して反応を抑える。混合物を０
℃で１時間攪拌し各層を分離する。有機層を１Ｍ−ＫＨ
ＳＯ4(５０ml×４)、飽和重炭酸ナトリウム(ＮaＨＣ
Ｏ3)(５０ml)および塩水(５０ml)で洗い、乾燥し(ＭgＳ
Ｏ4)、濃縮して標記Ｆ化合物を白色ガラス状物で得(２
６０mg)、これを精製せずに、直ちに次工程に用いる。 Ｒf０.２５(酢酸エチル／ヘキサン＝１:１、ＵＶ、ＰＭ
Ａ) G.(Ｒ＊)−Ｎ−[[２−[(１,１−ジメチルエトキシ)カル
ボニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノリ
ニル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン・メチルエステル Ｎ−メチルピロリジノン／塩化メチレン(５:１５)中の
(Ｓ)−３,４−ジヒドロ−２,３(１Ｈ)−イソキノリンジ
カルボン酸・２−(１,１−ジメチルエチル)エステル
(２.０g、７.２１ミリモル)およびＬ−メチオニン・メ
チルエステルＨＣl(１.４４g、７.２１ミリモル)の溶液
を、４℃で攪拌する。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン(１.２３ml、７.２１ミリモル)を加えた後、Ｎ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(９７４mg、７.２１ミリモ
ル)を加える。反応混合物を５分間攪拌し、次いで１−
エチル−３−(３−ジメチル−アミノプロピル)カルボジ
イミド・ＨＣl(１.３８g、７.２１ミリモル)を加える。
反応混合物を室温に達せしめ、一夜攪拌し、塩化メチレ
ンと飽和塩化ナトリウム(ＮaＣl)間に分配する。有機相
をクエン酸、ＮaＨＣＯ3およびＮaＣlで連続して洗い、
ＭgＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して２.６４gの標記Ｇ化
合物を得る。これを精製せずに、次工程に用いる。
【００３９】Ｈ．(Ｒ＊)−Ｎ−[(１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−３−イソキノリニル)カルボニル]−Ｌ−メチオ
ニン・メチルエステル 塩化メチレン１０ml中の上記Ｇ化合物(２.００g、６.２
２ミリモル)の溶液を、室温にてトリフルオロ酢酸(ＴＦ
Ａ)１０mlおよびジメチルスルフィド０.５mlで処理し、
０.５時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮し、塩化メ
チレンに溶解し、濃縮する。この操作を５回繰返して、
標記Ｈ化合物(９９％)を透明ガラス状物で得る。これを
精製せずに、次工程に用いる。 Ｉ．(Ｒ＊)−Ｎ−[[２−[Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]−Ｌ−バリル]−１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−メチオニ
ン・メチルエステル 上記Ｈ化合物(４.７３ミリモル)を塩化メチレン(２０m
l)に溶解し、０℃に冷却する。Ｎ−t−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｌ−バリン(２.０６g、９.４６ミリモル)、
ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸
クロリド(１.２g、4.７ミリモル)およびＮ,Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン(１.２g、１.６ml、９.４ミリモル)
を加える。反応混合物を０℃で２４時間攪拌する。さら
にビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン
酸クロリド(１.２g、４.７ミリモル)およびＮ,Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン(５９０mg、０.８ml、４.７ミ
リモル)を加え、反応混合物をさらに０℃で１２時間攪
拌する。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シ
リカゲル、５０％酢酸エチル／５０％ヘキサンで溶離)
に付す。適切な画分を集め、濃縮して標記Ｉ化合物を透
明油状物で得る(２.４g)。
【００４０】Ｊ．(Ｒ＊)−Ｎ−[[２−(Ｌ−バリル)−
１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル]カル
ボニル]−Ｌ−メチオニン・メチルエステル 上記Ｉ化合物(１９０mg、０.４５ミリモル)を室温に
て、メチルスルフィド(０.３ml)および４Ｎ塩化水素酸
／ジオキサン(１０ml)中で３０分間攪拌する。反応混合
物を減圧濃縮し、塩化メチレン(３０ml)に溶解し、濃縮
する。この後の操作を５回繰返して、標記Ｊ化合物(９
９％)を透明ガラス状物で得る。これを精製せずに、次
のカップリング反応工程に用いる。 Ｋ．Ｎ−[[(Ｓ)−２−[Ｎ−[[(２Ｓ−トランス)−１−
[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−４−[(トリ
フェニルメチル)チオ]−２−ピロリジニル]メチル]−Ｌ
−バリル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノ
リニル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン・メチルエステル 乾燥メタノール(１５ml)中の上記Ｆ化合物(０.２６g、
０.５６ミリモル)、上記Ｊ化合物(０.２６g、０.５６ミ
リモル)および氷酢酸(０.４ml)の溶液を１０分間攪拌し
た後、シアノホウ水素化ナトリウム(ＮaＢＨ3ＣＮ)(３
５mg、０.５６ミリモル)を１時間にわたり少量づつ加え
る。窒素下の攪拌を１６時間続ける。溶液を０℃に冷却
し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１０ml)を、酢酸エチ
ル(６０ml)および水(５０ml)といっしょに加える。各層
を分離し、有機層を水洗し、乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮し
て残渣とする。この残渣をフラッシュシリカゲルカラム
(５×２０cm)にて、酢酸エチル／ヘキサン(１:２〜２:
１)で溶離するクロマトグラフィーに付して、３１０mg
の標記Ｋ化合物を得る。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ８７９+、Ｒf０.２(酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１:１、ＵＶ、ニンヒドリン、ＰＭＡ)
【００４１】Ｌ．Ｎ−[[(Ｓ)−２−[Ｎ−[[(２Ｓ−トラ
ンス)−１−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−
４−[(トリフェニルメチル)チオ]−２−ピロリジニル]
メチル]−Ｌ−バリル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−
３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン １０mlのメタノール中の上記Ｋ化合物(４５mg、０.０５
ミリモル)の溶液を、２Ｎ−ＮaＯＨ(０.５ml)でpＨ１２
に調整する。tlc(クロロホルム／メタノール／酢酸＝８
５:１０:５)で検出して、出発物質の定量消失が認めら
れるまで(２.５時間)、攪拌を続ける。１Ｎ−ＫＨＳＯ4
でpＨを３〜４に調整し、酢酸エチル(３０ml)を加え
る。各層を分離し、水性層を酢酸エチル(１０ml×３)で
洗う。有機抽出物をプールし、乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮
して３９mgの標記Ｌ化合物を得る。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ８３５+ Ｍ．Ｎ−[[(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ
−[[(２Ｓ−トランス)−４−メルカプト−２−ピロリジ
ニル]メチル]−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カル
ボニル]−Ｌ−メチオニン・トリフルオロアセテート
(１:３)塩 上記Ｌ化合物(２０mg、０.０２３ミリモル)をＴＦＡ(７
ml)、塩化メチレン(７ml)およびトリエチルシラン(３８
μl、０.２４ミリモル)と混合する。溶液を１時間攪拌
し、次いで減圧濃縮する。塩化メチレンを加え、溶液を
濃縮し、完全に減圧乾燥する。残渣をメタノール(２.５
ml)に溶解し、濾過し、ＹＭＣ Ｃ１８カラム(Ｓ−１
０、ＯＤＳ ３０×５００mm)に適用して、２２０nmで
監視する。ＨＰＬＣ精製を以下の条件で行う。溶剤Ａ−
０.１％ＴＦＡ／９０％水＋１０％メタノール;溶剤Ｂ−
０.１％ＴＦＡ／９０％メタノール＋１０％水;２０〜５
０％Ｂ／Ａ、４０分間、主要ピークを有する画分をプー
ルし、凍結乾燥して７.４mgの標記化合物を白色粉末で
得る。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ５２３+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz)δ(ppm):７.２６
(４Ｈ、m)、４.７２(2H、m)、４.３５(１Ｈ、m)、４.２
５(１Ｈ、m)、４.２０(２Ｈ、m)、３.５０(２Ｈ、m)、
３.２８(４Ｈ、m)、３.１９(１Ｈ、dd)、２.５１(３
Ｈ、m)、２.２２(４Ｈ、m)、２.０７(１.５Ｈ、s)、１.
９５(１.５Ｈ、s)、１.２０(６Ｈ、m) 元素分析(Ｃ25Ｈ38Ｎ4Ｏ4Ｓ2・３Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・２Ｈ2Ｏ
として) 計算値:Ｃ４１.３２、Ｈ５.０３、Ｎ６.２１ 実測値:Ｃ４１.２７、Ｈ５.０９、Ｎ６.５６
【００４２】実施例２ Ｎ−[[(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−
[[(２Ｓ−シス)−４−メルカプト−２−ピロリジニル]
メチル]−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カルボニ
ル]−Ｌ−メチオニン・トリフルオロアセテート(２:３)
塩の製造:−
【化６９】 Ａ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−４−[(トリフェニルメチル)チ
オ]−１,２−ピロリジンカルボン酸・１−(１,１−ジメ
チルエチル)２−メチルエステル 塩化メチレン(３０ml)中の[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−４−ヒ
ドロキシ−１,２−ピロリジンジカルボン酸・１−(１,
１−ジメチルエチル)２−メチルエステル(２.０g、８.
２ミリモル)および２,６−ジ−t−ブチル−４−メチル
ピリジン(１.７g、８.２ミリモル)の溶液に窒素下−４
０℃にて、トリフリック無水物(１.５ml、８.９ミリモ
ル)を注射器で１５分にわたって滴下する。溶液を−４
０℃で０.５時間および０℃で１時間攪拌する。この溶
液を、０℃のＴＨＦ(１０ml)中のトリフェニルメチルメ
ルカプタン(５.５g、２０ミリモル)およびリチウム・ヘ
キサメチルジシラジド(ＴＨＦ中の１モル溶液、２０m
l、２０ミリモル)の溶液にゆっくり(０.５時間にわたっ
て)加える。得られる溶液を室温で１６時間攪拌する。
溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(２６０〜４
００メッシュシリカゲル、７.１×２０cm、酢酸エチル
／ヘキサン＝１:９〜１:３)に付す。所望生成物含有の
画分を集め、濃縮して２.５gの標記Ａ化合物を得る。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ５０４+
【００４３】Ｂ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−４−[(トリフェ
ニルメチル)チオ]−１,２−ピロリジンジカルボン酸・
１−(１,１−ジメチルエチル)エステル ＴＨＦ(２０ml)およびメタノール(１０ml)中の上記Ａ化
合物(１.０g、１.９ミリモル)の溶液に、１Ｍ水酸化リ
チウム(ＬiＯＨ)(３ml、３ミリモル)を加える。ケン化
が終了するまで、溶液を３時間攪拌する。この溶液に、
１Ｎ−ＫＨＳＯ4(３.０ml、３.０ミリモル)を加える。
溶液を減圧濃縮した後、塩化メチレン(５０ml)を加え
る。有機層を１Ｍ−ＫＨＳＯ4(１５ml×３)で洗い、乾
燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮して０.９７gの標記Ｂ化合物を得
る。 ＭＳ(Ｍ−Ｈ)-４８８-、Ｒf０.５５(クロロホルム／メ
タノール／酢酸＝８５:１０:５、ＵＶ、ＰＭＡ) Ｃ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[(Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ
チルアミノ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)
チオ]−１−ピロリジンカルボン酸・１,１−ジメチルエ
チルエステル 上記Ｂ化合物(０.７４g、１.５ミリモル)を、実施例１
／Ｅに記載の操作で処理して、標記Ｃ化合物をガラス状
物で得る。収量６４０mg。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ５３３+、Ｒf０.２５(クロロホルム／メ
タノール／酢酸＝８５:１０:５、ＵＶ、ＰＭＡ)
【００４４】Ｄ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−ホルミル−
４−[(トリフェニルメチル)チオ]−１−ピロリジンカル
ボン酸・１,１−ジメチルエチルエステル 上記Ｃ化合物(０.３５g、０.６６ミリモル)を、実施例
１／Ｆに記載の操作で処理して、標記Ｄ化合物を白色ガ
ラス状物で得る(３１０mg)。 Ｒf０.２５(酢酸エチル／ヘキサン＝１:１、ＵＶ、ＰＭ
Ａ) E.N-[[(Ｓ)−２−[Ｎ−[[(２Ｓ−シス)−１−[(１,１−
ジメチルエトキシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメ
チル)チオ]−２−ピロリジニル]メチル]−Ｌ−バリル]
−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル]カ
ルボニル]−Ｌ−メチオニン・メチルエステル 上記Ｄ化合物(０.３１０g、０.６６ミリモル)および化
合物１Ｊ(実施例１／Ｊの化合物を指称、以下同様に表
示)(０.６１６mg、１.３ミリモル)を、実施例１／Ｋに
記載の操作で処理して、３１０mgの標記Ｅ化合物を得
る。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ８７９+、Ｒf０.２(酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１:１、ＵＶ、ニンヒドリン、ＰＭＡ) Ｆ．Ｎ−[[(Ｓ)−２−[Ｎ−[[(２Ｓ−シス)−１−[(１,
１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−４−[(トリフェニ
ルメチル)チオ]−２−ピロリジニル]メチル]−Ｌ−バリ
ル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノリニ
ル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン 上記Ｅ化合物(２７０mg、０.０５ミリモル)、実施例１
／Ｌに記載の操作で処理して、２１０mgの標記Ｆ化合物
を得る。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ８３５+
【００４５】Ｇ．Ｎ−[[(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−２−[Ｎ−[[(２Ｓ−シス)−４−メルカプト−２
−ピロリジニル]メチル]−Ｌ−バリル]−３−イソキノ
リニル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン・トリフルオロア
セテート(２:３)塩 上記Ｆ化合物(２１０mg、０.２４ミリモル)を、ＴＦＡ
(７ml)、塩化メチレン(３０ml)およびトリエチルシラン
(８０μl、０.４８ミリモル)と混合する。溶液を２時間
攪拌し、減圧濃縮する。塩化メチレン(２０ml)を加え、
溶液を濃縮する。残渣をメタノール(３ml)に溶解し、濾
過し、ＹＭＣ Ｃ１８カラム(Ｓ−１０、ＯＤＳ ３０×
５００mm)に適用して２２０nmで監視する。ＨＰＬＣ精
製を以下の条件下で行う。溶剤Ａ−０.１％ＴＦＡ／９
０％水＋１０％メタノール;溶剤Ｂ−０.１％ＴＦＡ／９
０％メタノール＋１０％水;２０〜５０％Ｂ／Ａ、４０
分間。適切画分のプールにより、３６mgの標記化合物を
白色粉末で得る。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ５２３+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz)、δ(ppm):７.２
６(４Ｈ、m)、４.７２(４Ｈ、m)、３.９２(２Ｈ、m)、
３.４１(３Ｈ、m)、３.１９(４Ｈ、m)、２.６２(１Ｈ、
m)、２.４３(１Ｈ、m)、２.１９(２Ｈ、m)、１.９５(３
Ｈ、s)、１.７７(４Ｈ、m)、１.２０(６Ｈ、m) 元素分析(Ｃ25Ｈ38Ｎ4Ｏ4Ｓ2・１.５Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・２.
５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４１.５２、Ｈ６.０７、Ｎ７.５８、Ｆ１１.
５７ 実測値:Ｃ４１.５４、Ｈ５.５２、Ｎ７.５１、Ｆ１１.
５２ 旋光度[α]D−３３.７°(c＝０.７９、ＣＨ3ＯＤ)
【００４６】実施例３ Ｎ2−[[(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−
[[(２Ｓ−シス)−４−メルカプト−２−ピロリジニル]
メチル]−３−メチル−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニ
ル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン・トリフルオロアセテ
ートの製造:−
【化７０】 Ａ．３−メチル−Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]
−Ｌ−バリン ０℃の水性ＮaＯＨ(２Ｎ、４０ml)中のＬ−t−ロイシン
(１０.２g、７７.６ミリモル)の溶液に、ベンジルクロ
ロホルメート(１２.１ml、８５.４ミリモル)とＮaＯＨ
(２Ｎ、４０ml)を交互に５回にわけて、３０分で加え
る。冷浴を取除き、１時間後に混合物のpＨを１０に調
整する。混合物をエーテル(５０ml×２)で抽出する。水
性層を０℃に冷却し、５Ｎ−ＨＣlで酸性化(pＨ２)し、
エーテル(７０ml×３)で抽出する。有機層を乾燥し(硫
酸マグネシウム)、減圧濃縮して、どろどろした油状物
の標記Ａ化合物を得る(１８.２g、８８％)。 ＭＳ(ＣＩ):(Ｍ＋Ｈ)+ ＝２６６+
【００４７】Ｂ．(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−
２−[３−メチル−Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニ
ル]−Ｌ−バリル]−３−イソキノリンカルボン酸メチル
エステル 塩化メチレン(８０ml)中の上記Ａ化合物(５.３１g、２
０ミリモル)の溶液にアルゴン下０℃にて、ジイソプロ
ピルエチルアミン(１０.６ml、６０ミリモル)、ベンゾ
トリアゾール−１−イルオキシトリス−(ジメチルアミ
ノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)
(５.０８g、２０ミリモル)および(Ｓ)−１,２,３,４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエス
テル塩酸塩(５.６８g、２５ミリモル)を連続して加え
る。反応混合物を２時間にわたり５℃まで加温せしめ、
次いで一夜(１６時間)攪拌する。混合物を、それぞれ５
０mlの、１Ｎ−ＨＣl、飽和ＮaＨＣＯ3および塩水で洗
う。有機層を乾燥し(ＭgＳＯ4)、濾過し、濃縮して油状
物を得る。２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラ
ッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行
い、標記Ｂ化合物を得る(４.０g、４５％)。 ＭＳ(ＣＩ):(Ｍ＋Ｈ)+ ＝４３９+ Ｃ．(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[３−メチ
ル−Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−バリ
ル]−３−イソキノリンカルボン酸 室温のＴＨＦ／メタノール(４ml／５ml)中の上記Ｂ化合
物(８３０mg、１.９ミリモル)の溶液に、ＬiＯＨ(１
Ｎ、１.９ml)を加える。１時間後、さらにＬiＯＨ(１
Ｎ、１.５ml)を加える。２時間後、ＮaＯＨ(１Ｎ、１.
９ml)を加える。さらに１時間後、溶媒を除去し、残渣
をそれぞれ１０mlの１Ｎ−ＨＣlと酢酸エチル間に分配
する。有機層を乾燥し(ＭgＳＯ4) 、減圧濃縮して標記
Ｃ化合物を得る(８２０mg)。
【００４８】Ｄ．(Ｒ＊)−Ｎ2−[[１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−２−[３−メチル−Ｎ−[(フェニルメトキシ)カ
ルボニル]−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カルボ
ニル]−Ｌ−グルタミン・１,１−ジメチルエチルエステ
ル アセトニトリル／ジメチルホルムアミド(３:１)(２６m
l)中の上記Ｃ化合物(０.９g、２.１ミリモル)、Ｌ−グ
ルタミン・t−ブチルエステル塩酸塩(０.５０１g、２.
１ミリモル)、およびＢＯＰ(０.９３g、２.１ミリモル)
の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(１.１ml、６.
３ミリモル)を加え、室温で１６時間攪拌する。ＨＣl
(１Ｎ、１００ml)で反応を抑え、酢酸エチル(７５ml×
４)で抽出する。コンバインした有機抽出物を１０％塩
化リチウム(１５０ml×３)で洗う。洗った抽出物を乾燥
し(ＭgＳＯ4)、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン＝１:１で溶
離)で精製して、１.１gの標記Ｄ化合物を白色固体で得
る。mp６０〜６８℃。 ＴＬＣ:Ｒf＝０.６２(アセトン／ヘキサン＝２:１、Ｕ
Ｖにより可視化) ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ６０９ Ｅ．(Ｒ＊)−Ｎ2−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
(３−メチル−Ｌ−バリル)−３−イソキノリニル]カル
ボニル]−Ｌ−グルタミン・１,１−ジメチルエチルエス
テル塩酸塩 ＴＨＦ(９.１ml)＋１Ｎ−ＨＣl(１.５ml)中の上記Ｄ化
合物(０.９１４g、１.５ミリモル)の溶液に、水酸化パ
ラジウム／炭素(１０％、０.０９１g)を加える。反応容
器に水素バルーンを取付け、反応混合物を室温で３時間
攪拌する。反応混合物をセライト(Ｃelite、登録商標)
で濾過し、減圧濃縮して０.７６７gの標記Ｅ化合物を
得、これを精製せずに用いる。 ＴＬＣ:Ｒf＝０.７７(n−プロパノール／水酸化アンモ
ニウム／水＝６:３:１、ニンヒドリンで可視化) ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ４７５
【００４９】Ｆ．Ｎ2−[[(Ｓ)−２−[Ｎ−[[(２Ｓ−シ
ス)−１−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−４
−[(トリフェニルメチル)チオ]−２−ピロリジニル]メ
チル]−３−メチル−Ｌ−バリル]−１,２,３,４−テト
ラヒドロ−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−グル
タミン・１,１−ジメチルエステル 化合物２Ｄ(０.１４０g、０.３ミリモル)、および上記
Ｅ化合物を実施例１／Ｋと同様に処理し、但し、残渣を
フラッシュシリカゲルカラム(５×２０cm)にて、塩化メ
チレン／メタノール(９:１)で溶離するクロマトグラフ
ィーに付して、１６１mgの標記Ｆ化合物を得る。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ９３２+、Ｒf０.１(塩化メチレン／メタ
ノール＝９:１、ＵＶ、ニンヒドリン、ＰＭＡ) Ｇ．Ｎ2−[[(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
[Ｎ−[[(２Ｓ−シス)−４−メルカプト−２−ピロリジ
ニル]メチル]−３−メチル−Ｌ−バリル]−３−イソキ
ノリニル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン・トリフルオロ
アセテート 上記Ｆ化合物(１６０mg、０.１７ミリモル)を、１５当
量のトリエチルシランを用いる以外は、実施例２／Ｇと
同様に処理する。８０mgの標記化合物を白色粉末で得
る。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ５３４+、m.p.１３３〜１３５℃。 元素分析(Ｃ26Ｈ39Ｎ5Ｏ5Ｓ・２.１Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・０.８
５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４６.０１、Ｈ５.４７、Ｎ８.８８、Ｆ１５.
１８ 実測値:Ｃ４６.０２、Ｈ５.３０、Ｎ８.８７、Ｆ１５.
２１1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz)、δ(ppm):７.３
４−７.１８(４Ｈ、m)、５.０２(１Ｈ、m)、４.７９(１
Ｈ、m)、５.０２(１Ｈ、m)、４.６０−４.５１(１Ｈ、
m)、４.２５(１Ｈ、m)、３.９０(１Ｈ、m)、３.６７(１
Ｈ、m)、３.４１(１Ｈ、m)、３.１９(２Ｈ、m)、２.６
１(１Ｈ、m)、２.５０(１Ｈ、m)、２.３２(１Ｈ、m)、
２.０４(１Ｈ、m)、１.９７(２Ｈ、m)、１.８９(１Ｈ、
m)、１.７０(１Ｈ、m)、１.１３(９Ｈ、d)13 Ｃ−ＮＭＲ(１００ＭＨz):１７６.５、１７３.４、１
７０.８、１３４.４、１３１.６、１２８.６、１２７.
６、１２７.５、１２６.７、１２５.８、６６.４、５
８.６、５６.６、５３.４、５２.５１、４５.１、３９.
２、３５.６、３４.３、３２.４、３１.８、３１.７、
３１.０、２６.７ ＩＲ(ＫＢr):１６７６、１４２７、１２０４、１１３６
cm-1 [α]D−１８.６°(c＝０.４５、メタノール)
【００５０】実施例４ ２−[２(Ｓ)−[[(４(Ｓ)−メルカプト−２(Ｓ)−ピロリ
ジニル)メチル]アミノ]−３(Ｓ)−メチル−１−オキソ
ペンチル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン・
トリフルオロアセテート(１:２)の製造:−
【化７１】 Ａ．２−[Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]
−Ｌ−イソロイシル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソ
キノリン ２０mlのジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中のt−ブトキ
シカルボニル−イソロイシン半水和物(４.８g、２０ミ
リモル)、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン(３.
８ml、３０ミリモル)、１−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(４.２g、２２ミ
リモル)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(３.０g、
２２ミリモル)の溶液を６２時間攪拌する。穏やかに加
温しながら、ＤＭＦのほとんどを減圧除去し、水を加
え、混合物をエーテルで２回抽出する。コンバインした
有機相を、水性５％ＫＨＳＯ4で３回、水性５％ＮaＨＣ
Ｏ3で２回、塩水で１回洗い、乾燥し(ＭgＳＯ4)、蒸発
して６.９gの黄色ゴム状物を得る。シリカにて２５％酢
酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーを行って、６.９g(１００％)の標記Ａ化合物を透明
ゴム状物で得る。13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):１２.３２、１６.７０、１６.
７６、２４.８３、２９.２２、２９.３３、３０.５５、
３９.１１、３９.２３、４１.１６、４４.３３、４５.
４９、４８.４３、５５.５２、５５.６４、８０.３３、
１５６.７１、１７２.１１、１７２.３４ppm
【００５１】Ｂ．２−(Ｌ−イソロイシル)−１,２,３,
４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 上記Ａ化合物(１.６０g、４.６２ミリモル)に、６mlの
４Ｎ−ＨＣl／ジオキサンを加える。溶液を２.２５時間
攪拌し、蒸発し、エーテルで２回追い出して、１.２９g
(９８％)の標記Ｂ化合物を泡状白色固体で得る。 Ｃ．２−[２(Ｓ)−[[１−[(１,１−ジメチルエトキシ)
カルボニル]−４(Ｓ)−[(トリフェニルメチル)チオ]−
２(Ｓ)−ピロリジニル]メチル]アミノ]−３(Ｓ)−メチ
ル−１−オキソペンチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ
イソキノリン 化合物２Ｄ(０.１４g、０.３ミリモル)および上記Ｂ化
合物(０.０８５g、０.３ミリモル)を、実施例１／Ｋと
同様に処理して、１６０mgの標記Ｃ化合物を得る。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ７０４+、Ｒf０.５(酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１:１、ＵＶ、ニンヒドリン、ＰＭＡ)
【００５２】Ｄ．２−[２(Ｓ)−[[(４(Ｓ)−メルカプト
−２(Ｓ)−ピロリジニル)メチル]アミノ]−３(Ｓ)−メ
チル−１−オキソペンチル]−１,２,３,４−テトラヒド
ロイソキノリン・トリフルオロアセテート(１:２) 上記Ｃ化合物を実施例３／Ｇと同様に処理して、７８mg
(５９％)の標記化合物を白色粉末で得る。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ３６２+、m.p.６５〜６７℃。 元素分析(Ｃ20Ｈ31Ｎ3ＯＳ・２.１Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・０.４
５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４７.４７、Ｈ５.５８、Ｎ６.８３、Ｆ１９.
９３ 実測値:Ｃ４７.４８、Ｈ５.５０、Ｎ６.９１、Ｆ１９.
９３1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3、４００ＭＨz),δ(ppm):７.３４
−７.１８(４Ｈ、m)、４.８７(１Ｈ、m)、４.６９(２
Ｈ、m)、３.９(１Ｈ、m)、３.７９−３.３１(５Ｈ、
m)、３.２(２Ｈ、m)、２.９５(２Ｈ、m)、２.６１(１
Ｈ、q、Ｊ＝６.４Ｈz)、１.９２(１Ｈ、m)、１.６５(２
Ｈ、m)、１.２２(１Ｈ、m)、１.１２−０.８５(６Ｈ、
m)13 Ｃ−ＮＭＲ(１００ＭＨz):１３４.０、１３１.７、１
２８.９、１２８.５、１２７.６、１２７.１、１２６.
９、１２６.５、１２６.１、６３.６、５６.８、５３.
４、４７.８、４５.０、４３.８、４１.４、３９.６、
３７.２、３４.０、２９.３、２８.１、２４.６、１４.
７、１１.６ ＩＲ(ＫＢr):１６７８、１４５４、１２０４、１１３４
cm-1 [α]D−１４.３°(c＝０.９６、メタノール)
【００５３】実施例５ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)
メチル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)
メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロアセ
テートの製造:−
【化７２】 Ａ．Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ
−イソロイシン・２,３−ジクロロベンジルアミド １０mlのＴＨＦ／ＤＭＦ(９:１)中のＢoc−イソロイシ
ン半水和物(０.６１g、２.５ミリモル)、２,３−ジクロ
ロベンジルアミン塩酸塩(０.３６g、１.７５ミリモ
ル)、Ｎ−メチルモルホリン(０.２２ml、２.０ミリモ
ル)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩(０.４８g、２.５ミリモル)およ
びヒドロキシベンゾトリアゾール(０.３４g、２.５ミリ
モル)の懸濁液を、１３時間攪拌する。半飽和ＮaＨＣＯ
3および酢酸エチルを加え、混合物を分配し、有機相を
再度、水性ＮaＨＣＯ3で、水性５％ＫＨＳＯ4で２回、
塩水で１回洗い、乾燥し(ＭgＳＯ4)、蒸発して０.９０g
の泡状ゴム状物を得る。シリカにて２５％酢酸エチル／
ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーを行
い、０.６１g(９２％)の標記Ａ化合物を白色固体で得
る。13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):１０.９５、１５.４５、２４.
７１、２８.１７、３６.６８、４１.４１、５９.２６、
７９.５７、１２６.５０、１２６.９０、１２８.９２、
１３１.００、１３２.８１、１３７.６９、１５６.０
３、１７２.５３ｐｐｍ
【００５４】Ｂ．Ｎ−［（２,３−ジクロロフェニル)メ
チル]−Ｌ−イソロイシンアミド塩酸塩 上記Ａ化合物(０.６０g、１.５ミリモル)を実施例４／
Ｂと同様に処理して、０.４７g(９４％)の標記Ｂ化合物
を白色固体で得る。 Ｃ．Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−
[[１−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−４−
[(トリフェニルメチル)チオ]−２−ピロリジニル]メチ
ル]−Ｌ−イソロイシンアミド 化合物２Ｄ(２７０mg、０.５７ミリモル)および上記Ｂ
化合物(１４０mg)を、実施例１／Ｋと同様に処理して、
２４０mgの標記Ｃ化合物を透明油状物で得る。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ７４６+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.４
５−７.２０(１８Ｈ、m)、４.５２(２Ｈ、d、Ｊ＝６.０
Ｈz)、３.７３(１Ｈ、m)、３.５２(１Ｈ、m)、２.８５
(１Ｈ、m)、２.７１(１Ｈ、m)、２.６７(１Ｈ、m)、２.
４８(１Ｈ、m)、２.２９(１Ｈ、m)、１.８２(１Ｈ、
m)、１.６４(１Ｈ、m)、１.３５(９Ｈ、m)、１.１２(１
Ｈ、m)、０.９０−０.８１(６Ｈ、m)
【００５５】Ｄ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[(２,３−ジ
クロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−２
−ピロリジニル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド・ト
リフルオロアセテート 上記Ｃ化合物(２００mg、０.２６８ミリモル)を実施例
２／Ｇと同様に処理して、９２mgの標記化合物を得る。
純度＞９９.４％[ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳカラム、６×１
５０mm、２２０nm、１.５ml／分、０−１００％Ｂ／
Ａ、３０分間、Ａ:０.２％リン酸／９０％水＋１０％メ
タノール、Ｂ:０.２％リン酸／９０％メタノール＋１０
％水、ＲＴ１９.８３分、ＨＩ＞９９.４％]、[α]D 25＝
−９.０°(c＝０.１、メタノール)、m.p.１３４〜１３
５℃。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４０４+ 元素分析(Ｃ18Ｈ27Ｎ3Ｃl2ＯＳ・２.６０ＣＦ3ＣＯ2Ｈ
として) 計算値:Ｃ３９.７６、Ｈ４.２６、Ｎ６.００、Ｆ２１.
１４ 実測値:Ｃ４０.０８、Ｈ４.０５、Ｎ５.９０、Ｆ２１.
１８1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.４
９(１Ｈ、m)、７.３７(１Ｈ、m)、７.２８(１Ｈ、t)、
４.６３−４.４９(２Ｈ、dd)、３.８８(１Ｈ、m)、３.
６８(１Ｈ、m)、３.５３(２Ｈ、m)、３.２３(１Ｈ、
m)、３.１５(２Ｈ、m)、２.６８(１Ｈ、m)、１.８４(１
Ｈ、m)、１.７４(１Ｈ、m)、１.６１(１Ｈ、m)、１.１
９(１Ｈ、m)、０.９８−０.９１(６Ｈ、m)
【００５６】実施例６ Ｎ2−[[(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−
[[(シス)−３−メルカプトシクロペンチル]メチル]−３
−メチル−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カルボニ
ル]−Ｌ−グルタミン・トリフルオロアセテートの製造:
−
【化７３】 Ａ．シス−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−[(トリフェ
ニルメチル)チオ]シクロペンタンカルボキサミド ０℃の５mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の９５０m
g(２.４５ミリモル)の(±)−シス−３−[(トリフェニル
メチル)チオ]シクロペンタンカルボン酸[Ｙ．ウエダ、
Ｖ．ビネットの「Ｃan．Ｊ．Ｃhem．」、６４、２１８４
頁、１９８６年参照]、２８６mg(２.９３ミリモル)の
Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩、４４８mg
(２.９３ミリモル)のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルおよび０.５１ml(２.９３ミリモル)のジイソプロピル
エチルアミンの混合物に、５６２mg(２.９３ミリモル)
の１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩を加える。混合物を室温まで加温し、
８時間攪拌する。混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで希釈
し、それぞれ１５０ｍｌの水、１Ｍ−ＨＣl、飽和ＮaＨ
ＣＯ3および塩水で洗う。有機層を硫酸ナトリウム(Ｎa2
ＳＯ4)上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して９７８mgの標
記Ａ化合物を得る。
【００５７】Ｂ．シス−３−[(トリフェニルメチル)チ
オ]シクロペンタンカルボキシアルデヒド −１５℃の２０mlのジエチルエーテル中の９３８mg(２.
１７ミリモル)の上記Ａ化合物の溶液に、２.６mlの１Ｍ
−ＬiＡＨ4／ＴＨＦを加える。混合物を−１５℃で３０
分間攪拌し、次いで３０mlの１０％ＫＨＳＯ4を加えて
反応を抑える。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで
５０mlのジエチルエーテルで抽出する。有機抽出物を１
Ｍ−ＨＣl(５０ml×２)、飽和重炭酸ナトリウム(５０m
l)および塩水(５０ml)で洗う。有機層をＮa2ＳＯ4上で
乾燥し、濾過し、減圧濃縮して７５８mgの標記Ｂ化合物
を得る。 Ｃ．Ｎ2−[[(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−Ｎ
−[[(シス)−３−[(トリフェニルメチル)チオ]シクロペ
ンチル]メチル]−３−メチル−Ｌ−バリル]−３−イソ
キノリニル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン・１,１−ジ
メチルエチルエステル 室温の１０mlの５％酢酸／メタノール中の３２７mg(１.
０３ミリモル)の上記Ｂ化合物の溶液に、３５０mg(０.
６８６ミリモル)の化合物３Ｅを加える。混合物を５分
間攪拌し、次いで７０mg(１.０３ミリモル)のＮaＢＨ3
ＣＮを３回にわけて１時間にわたり加えて処理する。反
応混合物に、さらにアルデヒド２００mgおよびＮaＢＨ3
ＣＮ２５mgを加え、２０分間攪拌を続ける。水(２ml)を
加え、反応混合物を減圧濃縮する。５０％酢酸エチル／
ヘキサン、１００％酢酸エチル、次いで５％アセトン／
酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー
(２５×１５０mmシリカ)を行い、２３１mgの標記Ｃ化合
物を得る。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+８３１+
【００５８】Ｄ．Ｎ2−[[(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−２−[Ｎ−[[(シス)−３−メルカプトシクロペン
チル]メチル]−３−メチル−Ｌ−バリル]−３−イソキ
ノリニル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン・トリフルオロ
アセテート 室温の５mlの塩化メチレン中の２０８mgの上記Ｃ化合物
の溶液に、１５０μlのトリエチルシランおよび０.５ml
のＴＦＡを加える。混合物を室温でトータル９時間攪拌
し、次いで濃縮する。残渣をヘキサン(３ml×２)と共に
トリチュレートする。分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−１０
ＯＤＳカラム、３０×５００mm;溶剤Ａ:０.１％ＴＦ
Ａ／９０％水＋１０％メタノール;溶剤Ｂ:０.１％ＴＦ
Ａ／１０％水＋９０％メタノール;３０〜１００％Ｂ、
６０分、流速２５ml／分;２２０nmのＵＶ監視)を行った
後、適切画分の凍結乾燥で１０７mgの標記化合物を白色
固体で得る。m.p．９０〜１０３℃。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ５３３+
【００５９】実施例７ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン−２−イル)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロ
リジニル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフル
オロアセテートの製造:−
【化７４】 Ａ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[[１−[(１,１−ジメチル
エトキシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チ
オ]−２−ピロリジニル]メチル]−Ｌ−イソロイシン・
メチルエステル 化合物２Ｄ(２.６g、５.５ミリモル)とＬ−イソロイシ
ン・メチルエステル塩酸塩(１.１g、６.１ミリモル)、
３Åモレキュラーシーブス(３g)および氷酢酸(０.２ml)
を、メタノール(６０ml)中で攪拌する。ＮaＢＨ3ＣＮ
(３５０mg、５.５ミリモル)を３０分にわたり少量づつ
加える。反応混合物を１６時間攪拌する。混合物を０℃
に冷却し、飽和ＮaＨＣＯ3(５０ml)をゆっくり加える。
混合物を濃縮し、生成物を酢酸エチル(１００ml×２)に
抽出する。コンバインした酢酸エチル層を水(１００ml
×２)および塩水(１００ml)で洗い、乾燥し(ＭgＳ
Ｏ4)、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、５.０
×１５cm、４０％酢酸エチル／ヘキサン)に付す。所望
生成物含有の画分をコンバインし、濃縮して標記Ａ化合
物を透明油状物で得る(２.５g)。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ６０３+
【００６０】Ｂ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[[１−[(１,
１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−４−[(トリフェニ
ルメチル)チオ]−２−ピロリジニル]メチル]−Ｌ−イソ
ロイシン 上記Ａ化合物(１.０g、１.７ミリモル)を、メタノール
(８ml)およびＴＨＦ(１６ml)の混合物に溶解する。１Ｍ
−ＬiＯＨ(１０ml)を加え、反応混合物を６４時間攪拌
する。１Ｍ−ＫＨＳＯ4(９.８ml)で混合物をpＨ６に中
和し、濃縮する。残渣を酢酸エチル(２００ml)に溶解
し、水(１００ml)で洗う。各層を分離する。水性層を５
Ｎ−ＨＣlでpＨ２に酸性化し、酢酸エチル(１００ml)で
抽出する。コンバインした有機層を塩水(１００ml)で洗
い、乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮して白色固体を得る(９０
０mg)。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ５８９+ Ｃ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン−５−イル)−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジメチ
ルエトキシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)
チオ]−２−ピロリジニル]メチル]−Ｌ−イソロイシン
アミド 上記Ｂ化合物(１００mg、０.１７ミリモル)、１−エチ
ル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
・ＨＣl(３９mg、０.２０ミリモル)および１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール(２７mg、０.２０ミリモル)を、
ＤＭＦ(２ml)に溶解する。５−アミノインダン(５０m
g、０.０５０ml、０.３７ミリモル)を加える。反応混合
物を室温で１６時間攪拌し、水(１０ml)に注ぎ、酢酸エ
チル(６０ml)で抽出する。有機層を水(７０ml×３)およ
び塩水(５０ml)で洗う。有機層を乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃
縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ
ゲル、１.５×１５cm、４０％酢酸エチル／６０％ヘキ
サン)を行い、標記Ｃ化合物を透明油状物で得る(１００
mg)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ７０４+
【００６１】Ｄ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−(２,３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)−Ｎ2−[(４−メル
カプト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｌ−イソロイシン
アミド・トリフルオロアセテート 上記Ｃ化合物(１００mg、０.１４ミリモル)を塩化メチ
レン(５ml)、トリエチルシラン(０.０７５ml、５５mg、
０.４７ミリモル)およびＴＦＡ(５ml)に溶解する。混合
物を室温で４０分間攪拌する。混合物を濃縮し、塩化メ
チレン(５０ml)に溶解し、再度濃縮する。この後の操作
を３回繰返して、粗生成物を白色粘着性固体で得る。こ
の粗固体を分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−１０ ＯＤＳカ
ラム、３０×５００mm;溶剤Ａ:０.１％ＴＦＡ／９０％
水＋１０％メタノール、溶剤Ｂ:０.１％ＴＦＡ／１０％
水＋９０％メタノール;２０〜７０％Ｂ、４０分、流速
２０ml／分;２２０nmのＵＶ監視)で精製する。所望生成
物含有の画分をコンバインし、凍結乾燥して標記化合物
(３５mg)を得る。純度＞９９.９％[ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤ
Ｓカラム、６×１５０mm、２２０nm、１.５ml／分、０
〜１００％Ｂ／Ａ、３０分間(Ａ:０.２％リン酸(Ｈ3Ｐ
Ｏ4)／９０％Ｈ2Ｏ＋１０％メタノール、Ｂ:０.２％Ｈ3
ＰＯ4／９０％メタノール＋１０％水)、室温２２.１４
分、ＨＩ＞９９.９％]。 [α]D 25＝−１４.０°(c＝０.１、メタノール)、m.p.６
８〜６９℃ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ３６２+ 1 Ｈ−ＮＭＲ:ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.５
０(１Ｈ、s)、７.２７(１Ｈ、d、Ｊ＝６.０Ｈz)、７.１
９(１Ｈ、d、Ｊ＝７.７Ｈz)、４.０６(１Ｈ、m)、４.０
３(１Ｈ、m)、３.８６(１Ｈ、m)、３.４５(１Ｈ、m)、
３.１９(２Ｈ、m)、２.８９(４Ｈ、m)、２.５８(２Ｈ、
m)、２.０８(２Ｈ、５重)、１.６８(２Ｈ、m)、１.２７
(１Ｈ、m)、１.０５(３Ｈ、d、Ｊ＝６.８Ｈz)、０.９６
(３Ｈ、t)
【００６２】実施例８ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−(４−シクロヘキシルフェニ
ル)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メチ
ル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロアセテー
トの製造:−
【化７５】 Ａ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−(４−シクロヘキシルフェ
ニル)−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−２−ピロリ
ジニル]メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド 化合物７Ｂ(１４０mg、０.２４ミリモル)および４−シ
クロヘキシルアニリン(８４mg、４８ミリモル)を、生成
物を精製せずに使用する以外は、実施例７／Ｃと同様に
処理する、標記Ａ化合物が透明油状物で得られる(１５
０mg)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ７４６+
【００６３】Ｂ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−(４−シクロ
ヘキシルフェニル)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロ
リジニル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフル
オロアセテート 上記Ａ化合物(１５０mg、０.２０ミリモル)を塩化メチ
レン(９ml)、トリエチルシラン(０.１０ml、７３mg、
０.６３ミリモル)およびＴＦＡ(１ml)に溶解し、室温で
４時間攪拌する。混合物を濃縮し、塩化メチレン(５０m
l)に溶解し、再度濃縮する。この後の操作を３回繰返し
て、粗生成物を定収量の白色粘着性固体で得る。この粗
固体を分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−１０ ＯＤＳカラ
ム、３０×５００mm;溶剤Ａ:０.１％ＴＦＡ／９０％水
＋１０％アセトニトリル、溶剤Ｂ:０.１％ＴＦＡ／１０
％水＋９０％アセトニトリル;２０〜７０％Ｂ、４０
分、流速２０ml／分;２２０nmのＵＶ監視)で精製する。
所望生成物含有の画分をコンバインし、濃縮し、凍結乾
燥して標記化合物(３５mg)を得る。純度＞９７％[ＹＭ
ＣＳ３ ＯＤＳカラム、６×１５０mm、２２０nm、１.
５ml／分、０−１００％Ｂ／Ａ、３０分間(Ａ:０.２％
Ｈ3ＰＯ4／９０％Ｈ2Ｏ＋１０％メタノール、Ｂ:０.２
％Ｈ3ＰＯ4／９０％メタノール＋１０％水)、室温２８.
３分、ＨＩ＞９７％]、m.p.１１５〜１１６℃。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４０４+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.４
０(２Ｈ、d、Ｊ＝８.６Ｈz)、７.１５(２Ｈ、d、Ｊ＝
８.６Ｈz)、４.１９(１Ｈ、m)、４.０３(１Ｈ、m)、３.
６７(２Ｈ、m)、３.３８(２Ｈ、m)、３.１７(１Ｈ、
m)、２.４６(２Ｈ、m)、２.０６(１Ｈ、m)、１.９０−
１.７１(４Ｈ、m)、１.６３(１Ｈ、m)、１.５０−１.１
７(６Ｈ、m)、１.０４(３Ｈ、d、Ｊ＝６.４Ｈz)、０.９
４(３Ｈ、t)
【００６４】実施例９ Ｎ2−[[(Ｓ)−２−[Ｎ−[[(２Ｓ−シス)−１−(２−ア
ミノエチル)−４−メルカプト−２−ピロリジニル]メチ
ル]−３−メチル−Ｌ−バリル]−１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−グルタ
ミン・トリフルオロアセテートの製造:−
【化７６】 Ａ．Ｎ2−[[(Ｓ)−２−[Ｎ−[[(２Ｓ−シス)−１−[２
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]エ
チル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−２−ピロリ
ジニル]メチル]−３−メチル−Ｌ−バリル]−１,２,３,
４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル]カルボニル]−
Ｌ−グルタミン・１,１−ジメチルエチルエステル 化合物３Ｆ(１００mg、０.１１ミリモル)を塩化メチレ
ン(１０ml)およびＴＦＡ(１０ml)に溶解し、室温で９０
分間攪拌する。混合物を濃縮し、塩化メチレン(３０ml)
に溶解し、再度濃縮する。この後の操作を３回繰返し
て、アミンを定収量の透明ガラス状物で得る。このアミ
ンおよびＮ−Ｂoc−グリシナル(２２mg、０.１４ミリモ
ル)をメタノール(１０ml)および氷酢酸(０.１ml)に溶解
する。ＮaＢＨ3ＣＮ(６.７mg、０.１１ミリモル)を１５
分にわたり少量づつ加える。反応混合物を１６時間攪拌
する。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮaＨＣＯ3(１０ml)
をゆっくり加える。混合物を濃縮し、生成物を酢酸エチ
ル(７０ml)に抽出する。酢酸エチル層を水(５０ml)およ
び塩水(５０ml)で洗う。次いで、有機層を乾燥し(ＭgＳ
Ｏ4)、濃縮する。残渣のフラッシュクロマトグラフィー
(シリカゲル、４.１×１５cm、９５％塩化メチレン／５
％メタノール)を行い、標記Ａ化合物を透明油状物で得
る(６５mg)。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ９１９+
【００６５】Ｂ．Ｎ2−[[(Ｓ)−２−[Ｎ−[[(２Ｓ−シ
ス)−１−(２−アミノエチル)−４−メルカプト−２−
ピロリジニル]メチル]−３−メチル−Ｌ−バリル]−１,
２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル]カルボ
ニル]−Ｌ−グルタミン・トリフルオロアセテート 上記Ａ化合物を実施例１／Ｍと同様に処理して、標記化
合物を得る(３０mg)。純度＞９７.９％[ＹＭＣ Ｓ３
ＯＤＳカラム、６×１５０mm、２２０nm、１.５ml／
分、６５℃;０−１００％Ｂ／Ａ、３０分間(Ａ:０.２％
Ｈ3ＰＯ4／９０％Ｈ2Ｏ＋１０％メタノール、Ｂ:０.２
％Ｈ3ＰＯ4／９０％メタノール＋１０％水)、ＲＴ１０.
１５分、ＨＩ＞６７.３％、３０.６％がジスルフィドで
存在、ＲＴ１３.４０]。 [α]D 25＝−４６.０°(c＝０.１、メタノール)、m.p.１
１９〜１２０℃ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ５７７+ 元素分析(Ｃ26Ｈ44Ｎ6Ｏ5Ｓ・３.９５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・
３.７５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３９.３８、Ｈ５.１０、Ｎ７.６７ 実測値:Ｃ３９.１０、Ｈ４.６８、Ｎ７.７５1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.４
０−７.１２(４Ｈ、m)、５.１２−４.９４(２Ｈ、m)、
４.８９−４.６７(２Ｈ、m)、４.５８(１Ｈ、m)、４.４
７(１Ｈ、m)、４.１２(１Ｈ、m)、３.６０−３.４１(１
Ｈ、m)、３.３７(２Ｈ、m)、３.３５−３.２５(１Ｈ、
m)、３.２４−２.９２(４Ｈ、m)、２.８６−２.６３(２
Ｈ、m)、２.６０−２.４３(２Ｈ、m)、２.４０−２.１
７(２Ｈ、m)、２.１０−１.９０(２Ｈ、m)、１.２３−
１.１６(９Ｈ、m)
【００６６】実施例１０ Ｎ−２−[[(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ
−[(２−シス)−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル]メ
チル]−３−メチル−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニ
ル]カルボニル−Ｌ−グルタミン・トリフルオロアセテ
ートの製造:−
【化７７】 Ａ．(２Ｓ−シス)−２−[Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルア
ミノ]カルボニル−４−フェニルメトキシ−１−ピロリ
ジンカルボン酸・１,１−ジメチルエチルエステル [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−４−フェニルメトキシ−１,２−ピ
ロリジンジカルボン酸・１,１−ジメチルエチルエステ
ル(２.０g、６.２ミリモル)、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩(６７０mg、６.９ミリモル)、ブロモ
−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート(３.２g、６.９ミリモル)および４−ジメチル
アミノピリジン(３００mg、２.５ミリモル)を、塩化メ
チレン(１０ml)に溶解する。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン(２.３g、３.０ml、１７ミリモル)を１５分
にわたって滴下する。反応混合物を室温で２時間撹拌
し、次いで濃縮する。残渣のフラッシュクロマトグラフ
ィー(シリカゲル、５.０×１５cm、４０％酢酸エチル／
６０％ヘキサン)を行い、標記Ａ化合物を透明油状物で
得る(１.９g)。 ＭＳ(Ｍ＋Ｎa)+ ３８７+
【００６７】Ｂ．(２Ｓ−シス)−２−ホルミル−４−フ
ェニルメトキシ−１−ピロリジンカルボン酸・１,１−
ジメチルエチルエステル 上記Ａ化合物(１.０g、２.７ミリモル)をＴＨＦ(１０m
l)に溶解し、溶液を０℃に冷却する。１Ｍ−ＬiＡlＨ4
／ＴＨＦ(２.７ml、２.７ミリモル)を１５分にわたって
滴下する。反応混合物を窒素下０℃で３０分間撹拌す
る。ジエチルエーテル(２００ml)を加え、反応混合物に
０℃で１Ｍ−ＫＨＳＯ4(６０ml)を滴下して反応を抑え
る。混合物をさらに０℃で３０分間撹拌し、各層を分離
する。有機層を飽和ＮaＨＣＯ3(５０ml)、１Ｍ−ＫＨＳ
Ｏ4(５０ml)および塩水(５０ml)で洗う。有機層を乾燥
し(ＭgＳＯ4)、濃縮して標記Ｂ化合物を透明油状物で得
(８３０mg)、これを精製せずに直ちに次工程に用いる。
ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ３０６+ Ｃ．Ｎ2−[[(Ｓ)−２−[Ｎ−[[(２Ｓ−シス)−１−
[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−４−(フェニ
ルメトキシ)−２−ピロリジニル]メチル]−３−メチル
−Ｌ−バリル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソ
キノリニル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン・１,１−ジ
メチルエチルエステル 上記Ｂ化合物(１.０g、２.７ミリモル)および化合物３
Ｅ(２００mg、０.３９ミリモル)を、メタノール(１０m
l)および氷酢酸(０.２ml)に溶解する。ＮaＢＨ3ＣＮ(２
５mg、０.３９ミリモル)を１５分にわたって滴下する。
反応混合物を１６時間撹拌する。混合物を０℃に冷却
し、飽和ＮaＨＣＯ3(３０ml)をゆっくり加える。混合物
を濃縮し、生成物を酢酸エチル(１００ml)に抽出する。
酢酸エチル層を水(１００ml)および塩水(１００ml)で洗
う。次いで、有機層を乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮する。残
渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、４.１
×１５cm、９５％塩化メチレン／５％メタノール)を行
い、標記Ｃ化合物(１４０mg)を透明油状物で得る。ＭＳ
(Ｍ＋Ｈ)+ ７６４＋
【００６８】Ｄ．Ｎ−２−［［（Ｓ)−１,２,３,４−テ
トラヒドロ−２−[Ｎ−[(２−シス)−４−ヒドロキシ−
２−ピロリジニル]メチル]−３−メチル−Ｌ−バリル]
−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン・
トリフルオロアセテート 上記Ｃ化合物(１４０mg、０.１８ミリモル)を無水エタ
ノール(５ml)に溶解し、次いで、これを無水エタノール
(５ml)中の１０％パラジウム／炭素(１４mg)の懸濁液に
加える。混合物を水素雰囲気(バルーン)下で６４時間撹
拌し、セライトパッドで濾過し、濃縮して遊離のヒドロ
キシ化合物を透明油状物(１００mg)で得る(ＭＳ(Ｍ＋
Ｈ)+ ６７４+]。この透明油状物を塩化メチレン(１０m
l)、ＴＦＡ(１０ml)およびトリエチルシラン(０.１ml)
に溶解し、室温で４０分間撹拌する。混合物を濃縮し、
塩化メチレン(３０ml)に溶解し、濃縮する。この後の操
作を５回繰返して、粗生成物を定収量の白色粘着性固体
で得る。この粗固体を分取ＨＰＬＣ[ＹＭＣ Ｓ−１０
ＯＤＳカラム、３０×５００mm; 溶剤Ａ: ０.１％Ｔ
ＦＡ／水、溶剤Ｂ: ０.１％ＴＦＡ／メタノール、３０
−５０％Ｂ、３０分、流速２０ml／分; ２２０nmのＵＶ
監視]で精製する。所望生成物含有の画分をコンバイン
し、凍結乾燥して標記化合物(５５mg)を得る。m.p.１１
５〜１１６℃、純度＞９５.７％[ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳ
カラム、６×１５０mm、２２０nm、１.５ml／分、６５
℃; ０−１００％Ｂ／Ａ、３０分間(Ａ: ０.２％ Ｈ3Ｐ
Ｏ4／９０％Ｈ2Ｏ＋１０％メタノール、Ｂ: ０.２％ Ｈ
3ＰＯ4／９０％メタノール＋１０％Ｈ2Ｏ)、ＲＴ １１.
７３分、ＨＩ＞９５.７％]。 [α]D 25＝−１７°(c＝０.１、メタノール) ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ５１８+ 元素分析(４.１０ ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・１.１０ Ｈ2Ｏとし
て) 計算値: Ｃ４０.４３、Ｈ５.６６、Ｎ７.４４ 実測値: Ｃ４０.４６、Ｈ４.６８、Ｎ７.３６ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz), δ(ppm): ７.３
２−７.２６(４Ｈ、m)、５.０５−４.９２(２Ｈ、m)、
４.７９−４.６０(２Ｈ、m)、４.５１(１Ｈ、m)、４.４
７(１Ｈ、m)、４.２２(１Ｈ、m)、３.９７(１Ｈ、m)、
３.４８−３.３３(２Ｈ、m)、３.２７−３.０８(２Ｈ、
m)、２.９６−２.８０(１Ｈ、m)、２.３３(１Ｈ、t)、
２.２５−２.００(３Ｈ、m)、１.９０−１.６８(２Ｈ、
m)、１.１７−１.１２(９Ｈ、２s)。
【００６９】実施例１１ Ｎ2−[[(Ｓ)−２−[Ｎ−[[(２Ｓ−トランス)−４−アミ
ノ−２−ピロリジニル]メチル]−３−メチル−Ｌ−バリ
ル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノリニ
ル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン・トリフルオロアセテ
ート(１:３)塩の製造:−
【化７８】 Ａ．(２Ｓ−トランス)−４−[[(９−フルオレニルメト
キシ)カルボニル]アミノ]−２−[(メトキシメチルアミ
ノ)カルボニル]−１−ピロリジンカルボン酸・１,１−
ジメチルエチルエステル 塩化メチレン(２０ml)に溶解した、(２Ｓ−トランス)−
４−[[(９−フルオレニルメトキシ)カルボニル]アミノ]
−１,２−ピロリジンジカルボン酸・１−(１,１−ジメ
チルエチル)エステル(０.７０g、１.５ミリモル)[ロー
ゼン・Ｔ．らの「Ｓynthesis」(４０、１９８８年)に記載
の方法と同様にして製造]、ブロモ−トリス−ピロリジ
ノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(７００m
g、１.５ミリモル)およびＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシル
アミン塩酸塩の溶液に、ジメチルアミノピリジン(２０m
g、０.１６ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミ
ン(７９０μl、０.１６ミリモル)を加える。溶液を６時
間撹拌し、濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルカラ
ム(５×２０cm)にて、酢酸エチル／ヘキサン(１:１)で
溶離するクロマトグラフィーに付して、６２０mg(８４
％)の標記Ａ化合物を得る。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４９６+
【００７０】Ｂ．(２Ｓ−トランス)−４−[[(１,１−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−[(メトキシ
メチルアミノ)カルボニル]−１−ピロリジンカルボン酸
・１,１−ジメチルエチルエステル ＤＭＦ(１０ml)中の上記Ａ化合物(５５０mg、１.１ミリ
モル)の溶液に窒素下、フッ化カリウム(４５０mg、７.
８ミリモル)を加えた後、トリエチルアミン(３４０μ
l、２.４ミリモル)およびt−ブチルオキシカルボニル無
水物(３６０mg、１.２ミリモル)を加える。溶液を窒素
下で１６時間撹拌する。水(５０ml)および酢酸エチル
(５０ml)を加え、各層を分離する。有機層を塩水で洗
い、乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮する。得られる残渣をフラ
ッシュシリカゲルカラム(５×２０cm)にて、酢酸エチル
／ヘキサン(１:１)で溶離するクロマトグラフィーに付
して、４１８mg(９９％)の標記Ｂ化合物を得る。ＭＳ
(Ｍ＋Ｈ)+ ３７４+ Ｃ．(２Ｓ−トランス)−４−[[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]アミノ]−２−ホルミル−１−ピロリジ
ンカルボン酸・１,１−ジメチルエチルエステル窒素下
ＴＨＦ(２０ml)中の上記Ｂ化合物(０.２g、０.５４ミリ
モル)の冷却(０℃)溶液に、０.５４ml(０.５４ミリモ
ル)の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム／ＴＨＦ溶液を
ゆっくりと加える。０℃で撹拌を０.５時間続けた後、
１Ｍ重硫酸カリウム(５ml)およびエチルエーテル(１０m
l)を加える。溶液を窒素下０℃で１時間撹拌する。各層
を分離し、水性層をエチルエーテル(２０ml)で洗う。プ
ールした有機層を乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮して１７０mg
(９５％)の標記Ｃ化合物を得る。
【００７１】Ｄ．Ｎ2−[[(Ｓ)−２−[Ｎ−[[(２Ｓ−ト
ランス)−１−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]
−４−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ピロリジニル]メチル]−３−メチル−Ｌ−バ
リル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノリニ
ル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン・１,１−ジメチルエ
チルエステル 乾燥メタノール(１５ml)中の化合物３Ｄ(０.１７g、０.
５４ミリモル)および氷酢酸(０.３ml)の溶液を、１０分
間撹拌した後、シアノホウ水素化ナトリウム(２９mg、
０.４７ミリモル)を４アリコートで、２時間にわたって
加える。窒素下の撹拌を１６時間続ける。溶液を０℃に
冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２ml)を加えた
後、酢酸エチル(６０ml)および水(５０ml)を加える。各
層を分離し、有機層を水洗し、乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮
して残渣とする。これをフラッシュシリカゲルカラム
(５×２０cm)にて、塩化メチレン／メタノール(２０:
１)で溶離するクロマトグラフィーに付して、１６０mg
(５２％)の標記Ｄ化合物を得る。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ７７４+、Ｒf０.５(塩化メチレン／メタ
ノール＝９:１、ＵＶ、ニンヒドリン、ＰＭＡ)
【００７２】Ｅ．Ｎ2−[[(Ｓ)−２−[Ｎ−[[(２Ｓ−ト
ランス)−４−アミノ−２−ピロリジニル]メチル]−３
−メチル−Ｌ−バリル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−
３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン・ト
リフルオロアセテート(１:３) 上記Ｄ化合物(１５０mg、０.１９ミリモル)を、トリフ
ルオロ酢酸(３ml)、塩化メチレン(１０ml)およびトリエ
チルシラン(０.４ml、２.５ミリモル)と混合する。溶液
を４時間撹拌した後、減圧濃縮する。塩化メチレンを加
え、溶液を減圧濃縮する。メタノール(７ml)を加え、溶
液を０.２ミクロンのアクロデイスク(acrodisc)フィル
ターで濾過する。得られる溶液を濃縮し、残渣を０.１
％ＴＦＡ／メタノールと０.１％ＴＦＡ／水の５０／５
０混合物３０mlに溶解する。これをＹＭＣ Ｃ１８カラ
ム (Ｓ−１０、ＯＤＳ ３０×５００mm)に適用して２
２０nmで監視し、以下に示す条件下でＨＰＬＣ精製を行
う。溶剤Ａ: ０.１％ＴＦＡ／９０％水＋１０％メタノ
ール、溶剤Ｂ: ０.１％ＴＦＡ／９０％メタノール＋１
０％水; ３０〜６０％Ｂ／Ａ、６０分間。主要ピークを
有する画分をプールし、凍結乾燥して１４０mg(７９％)
の標記化合物を白色粉末で得る。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ５１７+、m.p.１１８〜１２０℃ 元素分析(Ｃ26Ｈ40Ｎ6Ｏ5Ｓ・３.１５Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・２.
８５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ４１.８４、Ｈ５.３１、Ｎ９.０６、Ｆ１９.
０６ 実測値: Ｃ４６.８５、Ｈ４.９２、Ｎ９.０３、Ｆ１９.
０６
【００７３】実施例１２ (２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジ
ニル]メチル]−Ｎ−[３−(１−メチルエトキシ)プロピ
ル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロアセテー
トの製造:−
【化７９】 Ａ．(２Ｓ−シス)−Ｎ−[[１−[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−
２−ピロリジニル]メチル]−Ｌ−イソロイシン・２−
[(ジフェニルメチル)アミノ]−２−オキソエチルエステ
ル 化合物２Ｄ(２.０g、４.２３ミリモル)およびＬ−イソ
ロイシン・２−[(ジフェニルメチル)アミノ]−２−オキ
ソエチルエステル塩酸塩(２.７g、７.０ミリモル)を、
メタノール(４０ml)に溶解し、混合物を３０分間撹拌す
る。氷酢酸(０.４ml)を加え、シアノホウ水素化ナトリ
ウム(２６６mg、４.２３ミリモル)を３０分にわたり少
量づつ加える。反応混合物を１６時間撹拌する。混合物
を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム(１０ml)をゆっ
くり加える。混合物を濃縮し、生成物を酢酸エチル(７
０ml)に抽出する。酢酸エチル層を水(５０ml)および塩
水(５０ml)で洗い、乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮し、クロマ
トグラフィー(シリカゲル、４.１×１５cm、４０％酢酸
エチル／６０％ヘキサン)に付す。所望生成物含有の画
分をコンバインし、濃縮して標記Ａ化合物を透明油状物
で得る(１.８g、５２％)。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ８１２+
【００７４】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ−[[１−[(１,１−
ジメチルエトキシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメ
チル)チオ]−２−ピロリジニル]メチル]−Ｌ−イソロイ
シン上記Ａ化合物(１.８g、２.２ミリモル)をジメチル
ホルムアミド(２０ml)および５Ｎ水酸化ナトリウム(２m
l)に溶解する。反応混合物を２時間撹拌する。混合物を
水(５０ml)に注ぎ、ジエチルエーテル(２０ml×２)で洗
い、１Ｍ重硫酸カリウムでpＨ６に中和し、酢酸エチル
(５０ml)で抽出する。酢酸エチル層から白色粒子が析出
し、これを濾別し、風乾し、酢酸エチル／ヘキサンより
再結晶し、減圧乾燥して標記Ｂ化合物を白色固体で得る
(９００mg、７０％)。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ５８９+ Ｃ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−
２−ピロリジニル]メチル]−Ｎ−[３−(１−メチルエト
キシ)プロピル]−Ｌ−イソロイシンアミド 上記Ｂ化合物(１００mg、０.１７ミリモル)、１−エチ
ル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
・ＨＣl(ＥＤＣ)(３３mg、０.１７ミリモル)および１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)(２３mg、０.
１７ミリモル)をＤＭＦ(２ml)中で、室温にて１０分間
撹拌する。３−イソプロポキシプロピルアミン(４０m
g、０.０５ml、０.３４ミリモル)を加える。反応混合物
を室温で１６時間撹拌し、水(５０ml)に注ぎ、酢酸エチ
ル(７０ml)で抽出する。有機層を水(５０ml×２)、飽和
重炭酸ナトリウム(５０ml)、水(５０ml)および塩水(５
０ml)で洗い、乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮して標記Ｃ化合
物を透明油状物で得る(１１６mg、９９％)。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ６８８+
【００７５】Ｄ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプ
ト−２−ピロリジニル]メチル]−Ｎ−[３−(１−メチル
エトキシ)プロピル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフ
ルオロアセテート 上記Ｃ化合物(１１６mg、０.１７ミリモル)を塩化メチ
レン(７ml)、トリエチルシラン(０.０３０ml、２２mg、
０.１９ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(７ml)に溶解
し、室温で１時間撹拌する。混合物を濃縮し、塩化メチ
レン(５０ml)に溶解し、濃縮する。この後の操作を３回
繰返して、粗生成物を定収量の白色粘着性固体で得る。
この粗固体を分取ＨＰＬＣ[ＹＭＣ Ｓ−１０ ＯＤＳ
カラム、３０×５００nm; 溶剤Ａ: ０.１％ＴＦＡ／９
０％水＋１０％アセトニトリル、溶剤Ｂ: ０.１％ＴＦ
Ａ／１０％水＋９０％アセトニトリル; ２０〜３０％
Ｂ、６０分、流速２０ml／分; ２２０nmのＵＶ監視]で
精製する。所望生成物含有の画分をコンバインし、濃縮
し、凍結乾燥して標記化合物を白色固体で得る(５０m
g)。 純度＞９９％[ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳカラム、６×１５
０mm、２２０nm、１.５ml／分、Ｏ−１００％Ｂ／Ａ、
３０分間(溶剤Ａ: ０.２％ Ｈ3ＰＯ4／９０％水＋１０
％メタノール、溶剤Ｂ: ０.２％ Ｈ3ＰＯ4／１０％水＋
９０％メタノール)、ＲＴ１４.１３分、ＨＩ＞９９％] ＭＳ: (Ｍ＋Ｈ)+ ３４６+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz), δ(ppm): ３.
９２(１Ｈ、m)、３.７１(１Ｈ、m)、３.６１−３.３４
(７Ｈ、m)、３.２５−３.１２(３Ｈ、m)、２.６９(１
Ｈ、m)、１.８６(１Ｈ、m)、１.７０(３Ｈ、m)、１.６
５(１Ｈ、m)、１.２３(１Ｈ、m)、１.１４(６Ｈ、d、Ｊ
＝６.０Ｈz)、１.００−０.９４(６Ｈ、m)
【００７６】実施例１３ (２Ｓ−シス)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−２−イル)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニ
ル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロア
セテートの製造:−
【化８０】 Ａ．(２Ｓ−シス)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
デン−２−イル)−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−２
−ピロリジニル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂと２−アミノインダン塩酸塩(４
４mg、０.１７ミリモル)、次いでＮ,Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン(４４mg、０.０６０ml、０.３４ミリモ
ル)から、実施例１２の化合物Ｃの製造法を用いて標記
Ａ化合物を得る(１１９mg、９９％)。 ＭＳ: (Ｍ＋Ｈ)+ ７０４+
【００７７】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン−２−イル)−Ｎ2−[(４−メルカプト
−２−ピロリジニル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド
・トリフルオロアセテート 上記Ａ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて標記化合物(３４mg、３４％)を得
る。 ＭＳ: (Ｍ＋Ｈ)+ ３６２+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz), δ(ppm): ７.
２０−７.１２(４Ｈ、m)、４.６３(１Ｈ、m)、３.９１
(１Ｈ、m)、３.６６(１Ｈ、m)、３.５７(１Ｈ、m)、３.
４７(１Ｈ、m)、３.２４(２Ｈ、m)、３.１９(２Ｈ、
m)、２.９１−２.８０(３Ｈ、m)、２.６７(１Ｈ、m)、
１.８４(１Ｈ、m)、１.７８(１Ｈ、m)、１.６２(１Ｈ、
m)、１.２０(１Ｈ、m)、０.９９−０.９０(６Ｈ、m)。
【００７８】実施例１４ (２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジ
ニル)メチル]−Ｎ−[[４−(トリフルオロメチル)フェニ
ル]メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロア
セテートの製造:−
【化８１】 Ａ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−
２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−[[４−(トリフルオロ
メチル)フェニル]メチル−Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂと４−(トリフルオロメチル)ベン
ジルアミン(６０mg、０.０５０ml、０.３４ミリモル)か
ら、実施例１２の化合物Ｃの製造法を用いて、標記Ａ化
合物(１２６mg、９９％)を得る。 ＭＳ: (Ｍ＋Ｈ)+ ７４６+
【００７９】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプ
ト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−[[４−(トリフル
オロメチル)フェニル]メチル]−Ｌ−イソロイシンアミ
ド・トリフルオロアセテート 上記Ａ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(４５mg、４２％)を得
る。 ＭＳ: (Ｍ＋Ｈ)+ ３８０+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz), δ(ppm): ７.
６３(２Ｈ、d、Ｊ＝８.１Ｈz)、７.５０(２Ｈ、d、Ｊ＝
８.１Ｈz)、７.２１(１Ｈ、m)、４.５６−４.３３(２
Ｈ、dd、Ｊ＝１５.０Ｈz、６３.２Ｈz)、３.８２(１
Ｈ、m)、３.６６(１Ｈ、m)、３.５２(１Ｈ、m)、３.４
１(１Ｈ、m)、３.１３(２Ｈ、m)、３.０４(１Ｈ、m)、
２.６０(１Ｈ、m)、１.７９(１Ｈ、m)、１.７３(１Ｈ、
m)、１.６８(１Ｈ、m)、１.２１(１Ｈ、m)、０.９７−
０.９０(６Ｈ、m)。
【００８０】実施例１５ (２Ｓ−シス)−Ｎ−[[４−(アミノスルホニル)フェニ
ル]メチル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニ
ル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロア
セテートの製造:−
【化８２】 Ａ．(２Ｓ−シス)−Ｎ−[[４−アミノスルホニル)フェ
ニル]メチル]−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−２
−ピロリジニル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂと４−(アミノメチル)ベンゼンス
ルホンアミド(３８mg、０.１７ミリモル)、次いでＮ,Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン(４４mg、０.０６０ml、
０.３４ミリモル)から、実施例１２の化合物Ｃの製造法
を用いて、標記Ａ化合物(１２８mg、９９％)を得る。 ＭＳ: (Ｍ＋Ｈ)+ ７５７+
【００８１】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ−[[４−(アミノス
ルホニル)フェニル]メチル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−
２−ピロリジニル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド・
トリフルオロアセテート 上記Ａ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(８０mg、７３％)を得
る。 ＭＳ: (Ｍ＋Ｈ)+ ４１５+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz), δ(ppm): ７.
８６(２Ｈ、m)、７.４９(２Ｈ、m)、４.５８−４.４１
(２Ｈ、dd、Ｊ＝１５.０Ｈz、５０.０Ｈz)、３.９０(２
Ｈ、m)、３.６９(１Ｈ、m)、３.５３(２Ｈ、m)、３.１
５(２Ｈ、m)、２.６８(２Ｈ、m)、２.６３(１Ｈ、m)、
１.８５(１Ｈ、m)、１.７０(１Ｈ、m)、１.62(１Ｈ、
m)、１.２０(１Ｈ、m)、０.９８−０.９１(６Ｈ、m)。
【００８２】実施例１６ (２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジ
ニル)メチル]−Ｎ−[２−(２−ピリジニル)エチル]−Ｌ
−イソロイシンアミド・トリフルオロアセテートの製
造:−
【化８３】 Ａ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−
２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−[２−(２−ピリジニ
ル)エチル]−Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂと２−(２−アミノエチル)ピリジ
ン(４２mg、０.０４１ml、０.３４ミリモル)から、実施
例１２の化合物Ｃの製造法を用いて、標記Ａ化合物(１
１６mg、９９％)を得る。 ＭＳ: (Ｍ＋Ｈ)+ ６９３+
【００８３】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプ
ト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−[２−(２−ピリジ
ニル)エチル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロ
アセテート 上記Ａ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(３０mg、３０％)を得
る。 ＭＳ: (Ｍ＋Ｈ)+ ３５１+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ、４００ＭＨz), δ(ppm): ８.５９
(１Ｈ、m)、８.４３(１Ｈ、m)、７.８７(２Ｈ、m)、４.
００(１Ｈ、m)、３.８６(１Ｈ、m)、３.７４−３.６２
(２Ｈ、m)、３.５９−３.４１(２Ｈ、m)、３.３０−３.
１２(４Ｈ、m)、２.６９(１Ｈ、m)、１.８１(１Ｈ、
m)、１.６５(１Ｈ、m)、１.２１(１Ｈ、m)、０.９８(１
Ｈ、m)、０.７３(６Ｈ、m)。
【００８４】実施例１７ (２Ｓ−シス)−Ｎ−(３,３−ジフェニルプロピル)−Ｎ2
−[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｌ−
イソロイシンアミド・トリフルオロアセテートの製造:
−
【化８４】 Ａ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−
２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−(３,３−ジフェニルプ
ロピル)−Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂと３,３−ジフェニルプロピルア
ミン(３６mg、０.１７ミリモル)、次いでＮ,Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン(２２mg、０.０３０ml、０.１７
ミリモル)から、実施例１２の化合物Ｃの製造法を用い
て、標記Ａ化合物(１３２mg、９９％)を得る。 ＭＳ: (Ｍ＋Ｈ)+ ７８２+
【００８５】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ−(３,３−ジフェニ
ルプロピル)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニ
ル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロア
セテート 上記Ａ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(３６mg、３２％)を得
る。 ＭＳ: (Ｍ＋Ｈ)+ ４０５+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz), δ(ppm): ７.
２６(８Ｈ、m)、７.１５(２Ｈ、m)、４.００(１Ｈ、
m)、３.８９(１Ｈ、m)、３.６５(１Ｈ、m)、３.５２(１
Ｈ、m)、３.３６(１Ｈ、m)、３.２７(１Ｈ、m)、３.１
２(３Ｈ、m)、３.０１(１Ｈ、m)、２.６２(１Ｈ、m)、
２.２８(２Ｈ、m)、１.９８(１Ｈ、m)、１.６９(２Ｈ、
m)、１.２３(１Ｈ、m)、０.９７(６Ｈ、m)。
【００８６】実施例１８ (２Ｓ−シス)−Ｎ−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェ
ニル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メ
チル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロアセテ
ートの製造:−
【化８５】 Ａ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−
２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−[４−(１,１−ジメチ
ルエチル)フェニル]−Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂと４−t−ブチルアニリン(２５m
g、０.０２７ml、０.１７ミリモル)、次いでＮ,Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン(２２mg、０.０３０ml、０.
１７ミリモル)から、実施例１２の化合物Ｃの製造法を
用いて、標記Ａ化合物(１２２mg、９９％)を得る。 ＭＳ: (Ｍ＋Ｈ)+ ７２０+
【００８７】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ−[４−(１,１−ジ
メチルエチル)フェニル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−２
−ピロリジニル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド・ト
リフルオロアセテート 上記Ａ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(１７mg、１７％)を得
る。 ＭＳ: (Ｍ＋Ｈ)+ ３７８+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz), δ(ppm): ７.
４０(２Ｈ、m)、７.２９(２Ｈ、m)、３.７４(１Ｈ、
m)、３.６１(１Ｈ、m)、３.４５(１Ｈ、m)、３.３８(１
Ｈ、m)、３.０７(１Ｈ、m)、３.０２(２Ｈ、m)、２.５
５(１Ｈ、m)、１.７８(１Ｈ、m)、１.６７(２Ｈ、m)、
１.２１(９Ｈ、s)、１.１９(１Ｈ、m)、０.９６(３Ｈ、
d、Ｊ＝６.８Ｈz)、０.８８(３Ｈ、t、Ｊ＝７.５Ｈz)。
【００８８】実施例１９ (２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジ
ニル)メチル]−Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−
ナフタレニル)−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオ
ロアセテートの製造:−
【化８６】 Ａ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−
２−ピロリジニル]メチル]−Ｎ−(１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−１−ナフタレニル)−Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂと１,２,３,４−テトラヒドロ−
１−ナフチルアミン(２５mg、０.０２４ml、０.１７ミ
リモル)から、実施例１２の化合物Ｃの製造法を用い
て、標記Ａ化合物(１２０mg、９９％)を得る。 ＭＳ: (Ｍ＋Ｈ)+ ７１８+
【００８９】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプ
ト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−(１,２,３,４−テ
トラヒドロ−１−ナフタレニル)−Ｌ−イソロイシンア
ミド・トリフルオロアセテート 上記Ａ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(６０mg、５８％)を得
る。 ＭＳ: (Ｍ＋Ｈ)+ ３７６+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz), δ(ppm): ７.
２０−７.１２(４Ｈ、m)、５.１７(１Ｈ、m)、３.９１
(１Ｈ、m)、３.７０(１Ｈ、m)、３.５５(１Ｈ、m)、３.
４８(１Ｈ、m)、３.２１−３.１６(３Ｈ、m)、２.９０
−２.６４(３Ｈ、m)、２.０９−１.６３(７Ｈ、m)、１.
２１(１Ｈ、m)、１.０５(３Ｈ、dd、Ｊ＝６.９Ｈz、１
５.４Ｈz)、０.９６(３Ｈ、t、Ｊ＝７.６Ｈz)。
【００９０】実施例２０ (２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジ
ニル)メチル]−Ｎ−[[３−(トリフルオロメチル)フェニ
ル]メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロア
セテートの製造:−
【化８７】 Ａ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−
２−ピロリジニル]メチル]−Ｎ−[[３−(トリフルオロ
メチル)フェニル]メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂと３−トリフルオロメチルベンジ
ルアミン(６０mg、０.０５０ml、０.３４ミリモル)か
ら、実施例１２の化合物Ｃの製造法を用いて、標記Ａ化
合物(１２６mg、９９％)を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ７４６＋
【００９１】Ｂ．（２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプ
ト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−[[３−(トリフル
オロメチル)フェニル]メチル]−Ｌ−イソロイシンアミ
ド・トリフルオロアセテート 上記Ａ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(３７mg、３６％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ４０４+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.６
２−７.５０(４Ｈ、m)、４.５９−４.４０(２Ｈ、m)、
３.７３(１Ｈ、m)、３.６７(１Ｈ、m)、３.５２(１Ｈ、
m)、３.２４(１Ｈ、m)、３.１１(１Ｈ、m)、２.９３(２
Ｈ、m)、２.５６(１Ｈ、m)、１.７７−１.５９(３Ｈ、
m)、１.１９(１Ｈ、m)、０.９５−０.８８(６Ｈ、m)
【００９２】実施例２１ (２Ｓ−シス)−Ｎ−エチル−Ｎ2−[(４−メルカプト−
２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−(フェニルメチル)−Ｌ
−イソロイシンアミド・トリフルオロアセテートの製
造:−
【化８８】 Ａ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−
２−ピロリジニル]メチル]−Ｎ−エチル−Ｎ−(フェニ
ルメチル)−Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂとエチルベンジルアミン(２３０m
g、１.７ミリモル)から、実施例１２の化合物Ｃの製造
法を用いて、標記Ａ化合物(８５mg、７１％)を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ７０６+
【００９３】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ−エチル−Ｎ2−
[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−
(フェニルメチル)−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフル
オロアセテート 上記Ａ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(１８mg、２７％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３６４+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.３
９(５Ｈ、m)、４.８２(２Ｈ、m)、３.７３(５Ｈ、m)、
３.２０(５Ｈ、m)、２.６９(１Ｈ、m)、１.８４(２Ｈ、
m)、１.３２(４Ｈ、m)、１.１５(３Ｈ、t、Ｊ＝１０.４
Ｈz)、１.０２(３Ｈ、m)
【００９４】実施例２２ [２Ｓ−[２α(Ｒ＊),４α]]−１,２,３,４−テトラヒド
ロ−２−[２−[[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)
メチル]アミノ]−３,３−ジメチル−１−オキソブチル]
イソキノリン・トリフルオロアセテートの製造:−
【化８９】 Ａ．(Ｓ)−２−[２−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カル
ボニル]アミノ]−３,３−ジメチル−１−オキソブチル]
−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリン Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−３−メ
チル−Ｌ−バリン(０.６９g、３ミリモル)をアルゴン
下、塩化メチレン(２０ml)中、１,２,３,４−テトラヒ
ドロイソキノリン(７０４mg、４ミリモル)、ブロモ−ト
リス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート(１,４g、３ミリモル)、ジメチルアミノピリジン
(３７mg、０.３ミリモル)およびジイソプロピルエチル
アミン(０.５２ml、３８７mg、３ミリモル)と混合す
る。これを１６時間撹拌し、次いで塩化メチレン(３０m
l)および１Ｍ硫酸水素カリウム(４０ml)を加える。各層
を分離し、有機層を１Ｍ硫酸水素カリウム(３０ml×
２)、水(２０ml×２)、半飽和重炭酸ナトリウム(３０ml
×３)および塩水(３０ml×１)で洗う。有機層を乾燥し
(ＭgＳＯ4)、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー
(シリカゲル、７.１×２０cm、酢酸エチル／ヘキサン＝
１:３〜２:１)に付し、所望化合物含有の画分を集め、
濃縮して標記Ａ化合物(１.０３g、９９％)を透明ガラス
状物で得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３４７+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3、２７０ＭＨz),δ(ppm):７.１２
(４Ｈ、m)、５.５１(１Ｈ、m)、４.６８(３Ｈ、m)、３.
８１(３Ｈ、m)、２.８６(２Ｈ、m)、１.３７(９Ｈ、
s)、０.９４(９Ｈ、２s)
【００９５】Ｂ．(Ｓ)−２−(２−アミノ−３,３−ジメ
チル−１−オキソブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ
−２−イソキノリン塩酸塩 上記Ａ化合物を塩化メチレン(５ml)および４Ｎ−ＨＣl
／ジオキサン(１０ml)に加える。混合物を２時間撹拌
し、次いで減圧濃縮する。エチルエーテルを加え、沈澱
物を濾別し、エチルエーテルで洗い、減圧乾燥して１.
１２g(９２％、２.４２ミリモル)の標記Ｂ化合物を白色
結晶固体で得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ２４７+ Ｃ．[２Ｓ−[２α(Ｒ＊),４α]]−２−[２−[[[１−
[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−４−[(トリ
フェニルメチル)チオ]−２−ピロリジニル]メチル]アミ
ノ]−３,３−ジメチル−１−オキソブチル]イソキノリ
ン 乾燥メタノール(１５ml)中の上記Ｂ化合物(４２０mg、
１.５ミリモル)、実施例２の化合物Ｄ(３１０mg、０.６
６ミリモル)、氷酢酸(０.３ml)および３Åモレキュラー
シーブス(０.４g)の溶液を、１０分間撹拌し、次いでＮ
aＢＨ3ＣＮ(９５mg、１.５ミリモル)を４アリコートで
２時間にわたり加える。窒素下の撹拌を１６時間続け
る。溶液を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
(２ml)を加えた後、酢酸エチル(６０ml)および水(５０m
l)を加える。各層を分離し、有機層を水洗し、乾燥し
(ＭgＳＯ4)、濃縮して残渣とする。これをフラッシュシ
リカゲルカラム(５×２０cm)にて、塩化メチレン／メタ
ノール(９:１)で溶離するクロマトグラフィーに付し
て、４２８mg(９２％)の標記Ｃ化合物をやや黄色のガラ
ス状物で得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ７０４+
【００９６】Ｄ．[２Ｓ−[２α(Ｒ＊),４α]]−１,２,
３,４−テトラヒドロ−２−[２−[[(４−メルカプト−
２−ピロリジニル)メチル]アミノ]−３,３−ジメチル−
１−オキソブチル]イソキノリン・トリフルオロアセテ
ート 塩化メチレン(５ml)中の上記Ｃ化合物(１８０mg、０.２
６ミリモル)の溶液に、トリエチルシラン(０.０４１m
l、３０mg、０.２６ミリモル)およびトリフルオロ酢酸
(１０ml)を加える。溶液を３時間撹拌し、減圧濃縮す
る。得られる黄色残渣をヘキサンと共にトリチュレート
し、溶媒を除去する。残渣を、３mlの０.１％ＴＦＡ／
アセトニトリルと０.１ＴＦＡ／水の５０／５０混合物
に溶解する。これをＹＭＣ Ｃ１８カラム(Ｓ−１０
ＯＤＳ３０×５００mm)に適用して２２０nmで監視し、
以下の条件下でＨＰＬＣ精製を行う。溶剤Ａ:０.１％Ｔ
ＦＡ／９０％水＋１０％アセトニトリル、溶剤Ｂ:０.１
％ＴＦＡ／９０％アセトニトリル＋１０％水;１０〜４
０％Ｂ／Ａ、６０分間。主要ピークを有する画分をプー
ルし、凍結乾燥して１１４mg(７５％)の標記化合物を白
色粉末で得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３６２+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、２７０ＭＨz),δ(ppm):７.３
５(４Ｈ、s)、５.０１(３Ｈ、m)、３.９５(５Ｈ、m)、
３.２７(１Ｈ、m)、３.０８(４Ｈ、m)、２.７２(１Ｈ、
m)、１.８０(１Ｈ、m)、１.２１(９Ｈ、２s)
【００９７】実施例２３ (２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジ
ニル)メチル]−Ｎ−(１−フェニルエチル)−Ｌ−イソロ
イシンアミド・トリフルオロアセテートの製造:−
【化９０】 Ａ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−
２−ピロリジニル]メチル]−Ｎ−(１−フェニルエチル)
−Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂと(±)−１−フェニルエチルアミ
ン(２１mg、０.１７ミリモル)、次いでＮ,Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン(４４mg、０.０６０ml、０.３４ミ
リモル)から、実施例１２の化合物Ｃの製造法を用い
て、標記Ａ化合物(１１７mg、９９％)を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ６９２+
【００９８】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプ
ト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−(１−フェニルエ
チル)−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロアセテ
ート上記Ａ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造
法に類する方法を用いて、標記化合物(４７mg、４８％)
を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３５０+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.３
５−７.２０(５Ｈ、m)、５.０５(１Ｈ、m)、３.９５
(０.５Ｈ、m)、３.７８(０.５Ｈ、m)、３.７１(０.５
Ｈ、m)、３.６３(０.５Ｈ、m)、３.５７(２Ｈ、m)、３.
４５(０.５Ｈ、m)、３.２５−３.０８(２Ｈ、m)、２.９
４(０.５Ｈ、m)、２.６９(０.５Ｈ、q)、２.５３(０.５
Ｈ、q)、１.９４−１.６８(２.５Ｈ、m)、１.６０(０.
５Ｈ、m)、１.４９(１.５Ｈ、d、Ｊ＝５.１Ｈz)、１.４
７(１.５Ｈ、d、Ｊ＝５.１Ｈz)、１.２８(０.５Ｈ、
m)、１.１０(０.５Ｈ、m)、１.０４−０.９６(３Ｈ、
m)、０.８７(３Ｈ、ｍ）
【００９９】実施例２４ （２Ｓ−シス)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−１−イル)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジ
ニル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロ
アセテートの製造:−
【化９１】 Ａ．(２Ｓ−シス)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
デン−１−イル)−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−
２−ピロリジニル]メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂと１−アミノインダン(２３mg、
０.０２２ml、０.１７ml)、次いでＮ,Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン(２２mg、０.０３０ml、０.１７ミリモ
ル)から、実施例１２の化合物Ｃの製造法を用いて、標
記Ａ化合物(１１９mg、９９％)を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ７０４+
【０１００】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン−１−イル)−Ｎ2−[(４−メルカプト
−２−ピロリジニル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド
・トリフルオロアセテート 上記Ａ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(２８mg、２８％)を得
る。１８.７７分、(４９.５％)、ＨＩ＞９９％。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３６２+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.４
０−７.３２(２Ｈ、m)、７.０１−６.９６(２Ｈ、m)、
４.６０(２Ｈ、d、Ｊ＝１４.１Ｈz)、４.４２(2H、d、Ｊ
＝１４.１Ｈz)、３.８１(１Ｈ、m)、３.６６(１Ｈ、
m)、３.５２(１Ｈ、m)、３.３９(１Ｈ、m)、３.１６(３
Ｈ、m)、３.０６(１Ｈ、m)、２.６５(１Ｈ、m)、１.８
２−１.６６(２Ｈ、m)、１.６０(１Ｈ、m)、１.１５(１
Ｈ、m)、０.９２−０.８７(６Ｈ、m)
【０１０１】実施例２５ (２Ｓ−シス)−Ｎ−[(２−エトキシフェニル)メチル]−
Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メチル]−
Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロアセテートの製
造:−
【化９２】 Ａ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−
２−ピロリジニル]メチル]−Ｎ−[(２−エトキシフェニ
ル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂと２−エトキシベンジルアミン
(２６mg、０.０２５ml、０.１７ミリモル)、次いでＮ,
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２２mg、０.０３０m
l、０.１７ミリモル)から、実施例１２の化合物Ｃの製
造法を用いて、標記Ａ化合物(１２２mg、９９％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ７２２+
【０１０２】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ−[(２−エトキシフ
ェニル)メチル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリ
ジニル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオ
ロアセテート 上記Ａ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(３７mg、３６％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３８０+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.２
４(２Ｈ、m)、６.９４(１Ｈ、d、Ｊ＝８.１Ｈz)、６.８
８(１Ｈ、m)、４.５０(１Ｈ、d、Ｊ＝１４.５Ｈz)、４.
３５(１Ｈ、d、Ｊ＝１４.５Ｈz)、４.０８(２Ｈ、q、Ｊ
＝６.８Ｈz、１４.１Ｈz)、３.７８(１Ｈ、m)、３.６５
(２Ｈ、m)、３.５１(１Ｈ、m)、３.１１(１Ｈ、m)、３.
００(２Ｈ、m)、２.６０(１Ｈ、m)、１.８０−１.７０
(３Ｈ、m)、１.４２(３Ｈ、t、Ｊ＝７.０Ｈz)、１.１８
(１Ｈ、m)、０.９４−０.８９(６Ｈ、m)
【０１０３】実施例２６ (２Ｓ−シス)−Ｎ−[２−(４−ヒドロキシフェニル)エ
チル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メ
チル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロアセテ
ートの製造:−
【化９３】 Ａ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−
２−ピロリジニル]メチル]−Ｎ−[２−(４−ヒドロキシ
フェニル)エチル]−Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂとチラミン(２３mg、０.１７ミリ
モル)、次いでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２
２mg、０.０３０ml、０.１７ミリモル)から、実施例１
２の化合物Ｃの製造法を用いて、標記Ａ化合物(１２０m
g、９９％)を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ７０８＋
【０１０４】Ｂ．（２Ｓ−シス)−Ｎ−[２−(４−ヒド
ロキシフェニル)エチル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−２
−ピロリジニル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド・ト
リフルオロアセテート 上記Ａ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(４３mg、４３％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３６６+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.０
５(１Ｈ、s)、７.０３(１Ｈ、d、Ｊ＝２.１Ｈz)、６.７
１(１Ｈ、d、Ｊ＝１.７Ｈz)、６.６９(１Ｈ、d、Ｊ＝
２.９Ｈz)、３.８２(１Ｈ、m)、３.６７(１Ｈ、m)、３.
５６−３.４６(３Ｈ、m)、３.４４(１Ｈ、m)、３.１５
(２Ｈ、m)、２.９３(１Ｈ、m)、２.７４(２Ｈ、m)、２.
６４(１Ｈ、m)、１.７２(１Ｈ、m)、１.６８(１Ｈ、
m)、１.５３(１Ｈ、m)、１.１１(１Ｈ、m)、０.９０(６
Ｈ、m)
【０１０５】実施例２７ (２Ｓ−シス)−Ｎ−[(２,６−ジフルオロフェニル)メチ
ル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メチ
ル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロアセテー
トの製造:−
【化９４】 Ａ．(２Ｓ−シス)−Ｎ−[(２,６−ジフルオロフェニル)
メチル]−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジメチルエトキシ)カル
ボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−２−ピロ
リジニル]メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂと２,６−ジフルオロベンジルア
ミン(２４mg、０.１７ミリモル)、次いでＮ,Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン(２２mg、０.０３０ml、０.１７
ミリモル)から、実施例１２の化合物Ｃの製造法を用い
て、標記Ａ化合物(１２０mg、９９％)を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ７１４+
【０１０６】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ−[(２,６−ジフル
オロフェニル)メチル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−
ピロリジニル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリ
フルオロアセテート 上記Ａ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(３８mg、３７％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３７２+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.０
２１−７.０６(３Ｈ、m)、５.３６(１Ｈ、m)、３.７７
(１Ｈ、m)、３.５９(１Ｈ、m)、３.４５(１Ｈ、m)、３.
２７(１Ｈ、m)、３.０６(２Ｈ、m)、２.９３(１Ｈ、
m)、２.８０(１Ｈ、m)、２.６２−２.３５(１Ｈ、m)、
１.８８−１.５４(３Ｈ、m)、１.１２(１Ｈ、m)、０.９
６−０.９１(３Ｈ、dd、Ｊ＝６.８Ｈz、１２.８Ｈz)、
０.８６(３Ｈ、t、Ｊ＝７.４Ｈz)
【０１０７】実施例２８ Ｎ−[[(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−
[[(２Ｓ−シス)−４−メルカプト−２−ピロリジニル]
メチル]−Ｌ−イソロイシル]−３−イソキノリニル]カ
ルボニル]グリシン・メチルエステル・トリフルオロア
セテートの製造:−
【化９５】 Ａ．(Ｓ)−Ｎ−[[２−[(１,１−ジメチルエトキシ)カル
ボニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノリ
ニル]カルボニル]グリシン・メチルエステル (Ｓ)−３,４−ジヒドロ−２,３(１Ｈ)−イソキノリンジ
カルボン酸・２−(１,１−ジメチルエチル)エステル
(１.００g、３.６１ミリモル)、１−エチル−３−(３−
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・ＨＣl(７６
１mg、３.９７ミリモル)および１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール(５３６mg、３.９７ミリモル)を、ＤＭＦ(１
０ml)中室温にて２０分間撹拌する。グリシン・メチル
エステル塩酸塩(５００mg、３.９７ミリモル)を加えた
後、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(９８２mg、
１.３３ml、７.５８ミリモル)を加える。反応混合物を
室温で１６時間撹拌し、水(１００ml)に注ぎ、酢酸エチ
ル(１００ml)で抽出する。有機層を水(１００ml×３)、
飽和ＮaＨＣＯ3(１００ml)、水(１００ml)および塩水
(１００ml)で洗い、乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮して標記Ａ
化合物を透明油状物で得る(１.２５g、９９％)。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３４９+
【０１０８】Ｂ．Ｎ−[[(Ｓ)−２−[Ｎ−[[(２Ｓ−シ
ス)−１−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−４
−[(トリフェニルメチル)チオ]−２−ピロリジニル]メ
チル]−Ｌ−イソロイシル]−１,２,３,４−テトラヒド
ロ−３−イソキノリニル]カルボニル]グリシン・メチル
エステル 上記Ａ化合物(１００mg、０.２８ミリモル)を、ジメチ
ルスルフィド(０.２ml)および４Ｎ−ＨＣl／ジオキサン
(１０ml)中で４０分間撹拌する。混合物を濃縮し、塩化
メチレン(５０ml)に溶解し、濃縮する。この後の操作を
５回繰返して、アミンを透明ガラス状物で得る。このア
ミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２２m
g、０.０３０ml、０.１７ミリモル)を、ＤＭＦ(３ml)に
溶解し、これを室温にて、ＤＭＦ(１ml)中の実施例１２
の化合物Ｂ、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド・ＨＣl(３３mg、０.１７ミリモ
ル)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(２３mg、
０.１７ミリモル)の撹拌溶液に加える。反応混合物を室
温で１６時間撹拌し、水(５０ml)に注ぎ、酢酸エチル
(７０ml)で抽出する。有機層を水(５０ml×２)、飽和Ｎ
aＨＣＯ3(５０ml)、水(５０ml)および塩水(５０ml)で洗
い、乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮して標記Ｂ化合物を透明油
状物で得る(１００mg、７２％)。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ８１９+
【０１０９】Ｃ．Ｎ−[[(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−２−[Ｎ−[[(２Ｓ−シス)−４−メルカプト−２
−ピロリジニル]メチル]−Ｌ−イソロイシル]−３−イ
ソキノリニル]カルボニル]グリシン・メチルエステル・
トリフルオロアセテート 上記Ｂ化合物(１００mg、０.１２ミリモル)を、塩化メ
チレン(７ml)、トリエチルシラン(０.０３０ml、２２m
g、０.１９ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(７ml)に
溶解し、室温で１時間撹拌する。混合物を濃縮し、塩化
メチレン(５０ml)に溶解し、濃縮する。この後の操作を
３回繰返して、粗生成物を定収量の白色粘着性固体で得
る。この粗固体を分取ＨＰＬＣ[ＹＭＣ Ｓ−１０ Ｏ
ＤＳカラム、３０×５００mm;溶剤Ａ:０.１％ＴＦＡ／
９０％水＋１０％アセトニトリル、溶剤Ｂ:０.１％ＴＦ
Ａ／１０％水＋９０％アセトニトリル;２０〜３０％
Ｂ、４０分、流速２０ml／分;２２０nmのＵＶ監視]で精
製する。所望生成物含有の画分をコンバインし、濃縮
し、凍結乾燥して標記化合物を白色固体で得る。純度＞
９９％[ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳカラム、６×１５０mm、
２２０nm、１.５ml／分、０−１００％Ｂ／Ａ、３０分
間(溶剤Ａ:０.２％Ｈ3ＰＯ4／９０％水＋１０％メタノ
ール、溶剤Ｂ:０.２％Ｈ3ＰＯ4／１０％水＋９０％メタ
ノール、ＲＴ１５.８３分、ＨＩ＞９０％] ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ４７７+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.１
３(４Ｈ、m)、４.７４−４.５７(４Ｈ、m)、３.９２−
３.６２(４Ｈ、m)、３.５８(３Ｈ、m)、３.４１(１Ｈ、
m)、３.１１−２.９４(４Ｈ、m)、２.８９(１Ｈ、m)、
２.５８−２.４１(１Ｈ、m)、１.９０−１.６９(１Ｈ、
m)、１.６９−１.５０(２Ｈ、m)、１.１３(１Ｈ、m)、
１.０４(３Ｈ、m)、０.８５(３Ｈ、m)
【０１１０】実施例２９ (２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジ
ニル)メチル]−Ｎ−(フェニルメチル)−Ｌ−イソロイシ
ンアミド・トリフルオロアセテートの製造:−
【化９６】 Ａ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−
２−ピロリジニル]メチル]−Ｎ−(フェニルメチル)−Ｌ
−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂとベンジルアミン(１８mg、０.０
１９ml、０.１７ミリモル)、次いでＮ,Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン(２２mg、０.０３０ml、０.１７ミリ
モル)から、実施例１２の化合物Ｃの製造法を用いて、
標記Ａ化合物(１１４mg、９９％)を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ６７８+ Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロ
リジニル)メチル]−Ｎ−(フェニルメチル)−Ｌ−イソロ
イシンアミド・トリフルオロアセテート 上記Ａ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(４５mg、４７％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３３６+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.２
８−７.２１(５Ｈ、m)、４.３９−４.２３(２Ｈ、dd、
Ｊ＝１４.９Ｈz、５０.０Ｈz)、３.８５(１Ｈ、m)、３.
６３−３.５６(２Ｈ、m)、３.４９(１Ｈ、m)、３.３４
(１Ｈ、m)、３.１４(２Ｈ、m)、２.５８(１Ｈ、m)、１.
８３(１Ｈ、m)、１.６２(１Ｈ、m)、１.３９(１Ｈ、
m)、１.１１(１Ｈ、m)、０.８１−０.８５(６Ｈ、m)
【０１１１】実施例３０ [２Ｓ−[２α(２Ｒ＊,３Ｒ＊),４α]]−１,２,３,４−
テトラヒドロ−２−[２−[[(４−メルカプト−２−ピロ
リジニル)メチル]アミノ]−３−メチルペンチル]イソキ
ノリン・トリフルオロアセテートの製造:−
【化９７】 Ａ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−[[１−[(メトキシメチルアミ
ノ)カルボニル]−２−メチルブチル]アミノ]カルバミン
酸・１,１−ジメチルエチルエステル Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−イ
ソロイシン(２.０g、８.３３ミリモル)、Ｎ,Ｏ−ジメチ
ルヒドロキシルアミン・ＨＣl(８９３mg、９.１６ミリ
モル)、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート(２.１０g、４.４１ミリモ
ル)および４−ジメチルアミノピリジン(１００mg、０.
８１５ミリモル)を、塩化メチレン(２０ml)に溶解す
る。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.３g、３.
１ml、１７.５ミリモル)を加える。反応混合物を室温で
２時間攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲ
ル、５.０×１５cm、４０％酢酸エチル／６０％ヘキサ
ン)に付す。所望化合物含有の画分を集め、濃縮して標
記Ａ化合物を透明油状物で得る(２.２g、９９％)。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ２７５＋
【０１１２】Ｂ．［Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−(１−ホルミル
−２−メチルブチル)カルバミン酸−１,１−ジメチルエ
チルエステル 上記Ａ化合物(１.００g、３.６４ミリモル)をＴＨＦ(１
０ml)に溶解し、溶液を０℃に冷却する。１Ｍ水素化リ
チウムアルミニウム／ＴＨＦ(３.６４ml、３.６４ミリ
モル)を３０分にわたって滴下する。反応混合物をさら
に窒素下０℃にて、３０分間攪拌する。ジエチルエーテ
ル(２００ml)を加え、反応混合物に０℃で１Ｍ重硫酸カ
リウム(１００ml)を滴下して反応を抑える。混合物をさ
らに０℃で１時間攪拌し、各層を分離する。有機層を飽
和１Ｍ重硫酸カリウム(１００ml×２)、水(１００ml)、
重炭酸ナトリウム(１００ml×２)および塩水(１００ml)
で洗い、乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮して標記Ｂ化合物を透
明油状物で得(６９０mg、８８％)、これを精製せずに直
ちに次工程に用いる。 Ｃ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−[２−メチル−１−[(１,２,
３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル)メチル]ブ
チル]カルバミン酸・１,１−ジメチルエチルエステル 上記Ｂ化合物(６９０mg、３.２０ミリモル)および１,
２,３,４−テトラヒドロイソキノリン(８５２mg、０.８
０ml、６.４ミリモル)を、乾燥メタノール(１０ml)に溶
解する。モレキュラーシーブ(８００mg、３オングスト
ローム)を加え、混合物を３０分間攪拌する。氷酢酸(２
ml)を加え、シアノホウ水素化ナトリウム(２０１mg、
３.２０ミリモル)を１時間にわたって少量づつ加える。
反応混合物を１６時間攪拌する。混合物を０℃に冷却
し、飽和ＮaＨＣＯ3(３０ml)をゆっくり加える。混合物
を濃縮し、生成物を酢酸エチル(１００ml)に抽出する。
酢酸エチル層を水(１００ml)および塩水(５０ml)で洗
い、乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮し、クロマトグラフィー
(シリカゲル、４.１×１５cm、４０％酢酸エチル／６０
％ヘキサン)に付す。所望生成物含有の画分をコンバイ
ンし、濃縮して標記Ｃ化合物を透明油状物で得る(９０
０mg、８４％)。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３３３+
【０１１３】Ｄ．[２Ｓ−[２α(１Ｒ＊,２Ｒ＊),４α]]
−２−[[２−メチル−１−[(１,２,3,４−テトラヒドロ
−２−イソキノリニル)メチル]ブチル]アミノ]メチル]
−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−１−ピロリジンカ
ルボン酸・１,１−ジメチルエチルエステル・トリフル
オロアセテート 上記Ｃ化合物(３４０mg、１.０２ミリモル)を、ジメチ
ルスルフィド(０.４ml)および４Ｎ−ＨＣl／ジオキサン
(１０ml)中で４０分間攪拌する。混合物を濃縮し、塩化
メチレン(３０ml)に溶解し、濃縮する。この後の操作を
５回繰返して、アミンを透明ガラス状物で得る(２７０m
g、９９％)。ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ２３３+。このアミン塩酸
塩(２７０mg、１.０２ミリモル)および(２Ｓ−シス)−
２−ホルミル−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−１−
ピロリジンカルボン酸・１,１−ジメチルエチルエステ
ル(３００mg、０.５６ミリモル)を、メタノール(１０m
l)に溶解する。モレキュラーシーブ(３オングストロー
ム、２００mg)を加え、混合物を３０分間攪拌する。氷
酢酸(０.２ml)を加え、シアノホウ水素化ナトリウム(３
５mg、０.５６ミリモル)を３０分にわたり少量づつ加え
る。反応混合物を１６時間攪拌する。混合物を０℃に冷
却し、飽和ＮaＨＣＯ3(１０ml)をゆっくり加える。混合
物を濃縮し、生成物を酢酸エチル(７０ml)に抽出する。
酢酸エチル層を水(５０ml)および塩水(５０ml)で洗い、
乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮し、クロマトグラフィー(シリ
カゲル、４.１×１５cm、４０％酢酸エチル／６０％ヘ
キサン)に付す。所望生成物含有の画分をコンバイン
し、濃縮して標記Ｄ化合物を透明油状物で得る(２００m
g、５１％)。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ６９０+
【０１１４】Ｅ．[２Ｓ−[２α(２Ｒ＊,３Ｒ＊),４α]]
−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[２−[[(４−メル
カプト−２−ピロリジニル)メチル]アミノ]−３−メチ
ルペンチル]イソキノリン・トリフルオロアセテート 上記Ｄ化合物(２００mg、０.２９ミリモル)を塩化メチ
レン(７ml)、トリエチルシラン(０.０３０ml、２２mg、
０.１９ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(７ml)に溶解
し、室温で１時間攪拌する。混合物を濃縮し、塩化メチ
レン(５０ml)に溶解し、濃縮する。この後の操作を３回
繰返して、粗生成物を定収量の白色粘着性固体で得る。
この粗固体を分取ＨＰＬＣ[ＹＭＣ Ｓ−１０ ＯＤＳ
カラム、３０×５００mm;溶剤Ａ:０.１％ＴＦＡ／９０
％水＋１０％アセトニトリル、溶剤Ｂ:０.１％ＴＦＡ／
１０％水＋９０％アセトニトリル、２０〜３０％Ｂ、４
０分、流速２０ml／分;２２０nmのＵＶ監視]で精製す
る。所望生成物含有の画分をコンバインし、濃縮し、凍
結乾燥して標記化合物(４９mg、７％)を得る。純度＞９
９％[ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳカラム、６×１５０mm、２
２０nm、１.５ml／分、０−１００％Ｂ／Ａ、３０分間
(溶剤Ａ:０.２％Ｈ3ＰＯ4／９０％水＋１０％メタノー
ル、溶剤Ｂ:０.２％Ｈ3ＰＯ4／１０％水＋９０％メタノ
ール、ＲＴ１２.１３分、Ｈ＞９９％)]。 [α]D 25＝＋３０.０°(c＝０.１５、メタノール) ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３４８+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.３
１−７.１９(４Ｈ、m)、４.５１(２Ｈ、m)、３.７８(１
Ｈ、m)、３.６８(２Ｈ、m)、３.５３(１Ｈ、m)、３.２
９−３.１０(８Ｈ、m)、２.８４(１Ｈ、m)、２.５８(１
Ｈ、m)、１.８６(１Ｈ、m)、１.７２(１Ｈ、m)、１.３
８(１Ｈ、m)、１.２５(１Ｈ、m)、０.９８(３Ｈ、t、Ｊ
＝７.５Ｈz)、０.９０(３Ｈ、d、Ｊ＝７.３Ｈz)
【０１１５】実施例３１ (２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジ
ニル)メチル]−Ｎ,Ｎ−ビス(フェニルメチル)−Ｌ−イ
ソロイシンアミド・トリフルオロアセテートの製造:−
【化９８】 Ａ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−
２−ピロリジニル]メチル]−Ｎ,Ｎ−ビス(フェニルメチ
ル)−Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂとジベンジルアミン(３４mg、０.
０３４ml、０.１７ミリモル)から、実施例１２の化合物
Ｃの製造法を用いて、標記Ａ化合物(１３０mg、９９％)
を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ７６８+
【０１１６】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプ
ト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ,Ｎ−ビス(フェニル
メチル)−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロアセ
テート 上記Ａ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(３９mg、３５％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ４２６+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.５
７−７.３０(１０Ｈ、m)、５.３２−５.２０(１Ｈ、
m)、４.９５−４.８０(１Ｈ、m)、４.６５−４.４５(１
Ｈ、m)、４.３８−４.２７(１Ｈ、m)、４.００−３.５
６(４Ｈ、m)、３.２８−３.０４(２Ｈ、m)、２.８８−
２.６１(１Ｈ、m)、１.９５−１.６７(３Ｈ、m)、１.２
８(１Ｈ、m)、１.１６(３Ｈ、m)、０.９９(３Ｈ、m)
【０１１７】実施例３２ (２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジ
ニル)メチル]−Ｎ−(１−メチルブチル)−Ｌ−イソロイ
シンアミド・トリフルオロアセテートの製造:−
【化９９】 Ａ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−
２−ピロリジニル]メチル]−Ｎ−(１−メチルブチル)−
Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂと１−メチルブチルアミン(１５m
g、０.０２０ml、０.１７ミリモル)、次いでＮ,Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン(２２mg、０.０３０ml、０.
１７ミリモル)から、実施例１２の化合物Ｃの製造法を
用いて、標記Ａ化合物(１１１mg、９９％)を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ６５８+
【０１１８】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプ
ト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−(１−メチルブチ
ル)−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロアセテー
ト 上記Ａ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(２５mg、２７％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３１５+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):４.０
８(１Ｈ、m)、３.８６(１Ｈ、m)、３.７３(１Ｈ、m)、
３.６２(１Ｈ、m)、３.４２−３.２２(４Ｈ、m)、２.８
７(１Ｈ、m)、２.０８−１.８９(２Ｈ、m)、１.７０(１
Ｈ、m)、１.５２(４Ｈ、m)、１.４０(１Ｈ、m)、１.２
５−１.０１(１２Ｈ、m)
【０１１９】実施例３３ (２Ｓ−シス)−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−Ｎ2−
[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｌ−イ
ソロイシンアミド・トリフルオロアセテートの製造:−
【化１００】 Ａ．(２Ｓ−シス)−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−Ｎ2
−[[１−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−４
−[(トリフェニルメチル)チオ]−２−ピロリジニル]メ
チル]−Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂとシクロヘキサンメチルアミン
(１９mg、０.０２２ml、０.１７ミリモル)、次いでＮ,
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２２mg、０.０３０m
l、０.１７ミリモル)から、実施例１２の化合物Ｃの製
造法を用いて、標記Ａ化合物(１１６mg、９９％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ６７２+
【０１２０】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ−(シクロヘキシル
メチル)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)
メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロアセ
テート 上記Ａ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(２８mg、２９％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３４２+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):３.８
４(１Ｈ、m)、３.６８(１Ｈ、m)、３.５３(１Ｈ、m)、
３.３９(１Ｈ、m)、３.１７(３Ｈ、m)、３.０１(２Ｈ、
m)、２.６５(１Ｈ、m)、１.７５(９Ｈ、m)、１.５０(１
Ｈ、m)、１.２４(３Ｈ、m)、０.９８(８Ｈ、m)
【０１２１】実施例３４ (２Ｓ−シス)−Ｎ−(１,３−ジメチルブチル)−Ｎ2−
[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｌ−イ
ソロイシンアミド・トリフルオロアセテートの製造:−
【化１０１】 Ａ．(２Ｓ−シス)−Ｎ−(１,３−ジメチルブチル)−Ｎ2
−[[１−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−４
−[(トリフェニルメチル)チオ]−２−ピロリジニル]メ
チル]−Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂと１,３−ジメチルブチルアミン
(１７mg、０.０２４ml、０.１７ミリモル)、次いでＮ,
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２２mg、０.０３０m
l、０.１７ミリモル)から、実施例１２の化合物Ｃの製
造法を用いて、標記Ａ化合物(１１４mg、９９％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ６７２+
【０１２２】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ−(１,３−ジメチル
ブチル)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)
メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロアセ
テート 上記Ａ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(３０mg、３２％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３４４+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):３.７
８−３.５３(３Ｈ、m)、３.５０−３.２８(２Ｈ、m)、
３.１５−３.００(２Ｈ、m)、２.８９(３Ｈ、m)、２.５
２(１Ｈ、m)、１.７１−１.５１(８Ｈ、m)、１.４０(１
Ｈ、m)、１.１６(３Ｈ、m)、０.９５−０.７８(８Ｈ、
m)
【０１２３】実施例３５ (２Ｓ−シス)−Ｎ−ヘキシル−Ｎ2−[(４−メルカプト
−２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロ
イシンアミド・トリフルオロアセテートの製造:−
【化１０２】 Ａ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−
２−ピロリジニル]メチル]−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチル
−Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物ＢとＮ−メチルヘキシルアミン(２
０mg、０.０２７ml、０.１７ミリモル)、次いでＮ,Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン(２２mg、０.０３０ml、
０.１７ミリモル)から、実施例１２の化合物Ｃの製造法
を用いて、標記Ａ化合物(１１６mg、９９％)を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ６８６+
【０１２４】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ−ヘキシル−Ｎ2−
[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−メ
チル−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロアセテー
ト 上記Ａ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(４０mg、４１％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３４４+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):３.７
９(２Ｈ、m)、３.７０−３.６１(２Ｈ、m)、３.５１(１
Ｈ、m)、３.４１(１Ｈ、m)、３.２１−３.０８(４Ｈ、
m)、２.９５(２Ｈ、m)、２.６０(１Ｈ、m)、１.９０(１
Ｈ、m)、１.８１(１Ｈ、m)、１.６７(２Ｈ、m)、１.５
１(２Ｈ、m)、１.３３(６Ｈ、m)、０.９４(９Ｈ、m)
【０１２５】実施例３６ (２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジ
ニル)メチル]−Ｎ−(２−メチルプロピル)−Ｌ−イソロ
イシンアミド・トリフルオロアセテートの製造:−
【化１０３】 Ａ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−
２−ピロリジニル]メチル]−Ｎ−(２−メチルプロピル)
−Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂとイソブチルアミン(１２mg、０.
０１７ml、０.１７ミリモル)、次いでＮ,Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン(２２mg、０.０３０ml、０.１７ミ
リモル)から、実施例１２の化合物Ｃの製造法を用い
て、標記Ａ化合物(１０９mg、９９％)を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ６４４+
【０１２６】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプ
ト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−(２−メチルプロ
ピル)−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロアセテ
ート 上記Ａ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(４９mg、５４％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３０２+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):４.４
０(１Ｈ、m)、４.２１(１Ｈ、m)、４.１２−３.９５(２
Ｈ、m)、３.７９−３.５８(３Ｈ、m)、３.５０(１Ｈ、
m)、３.２０(１Ｈ、m)、２.４５−２.１３(４Ｈ、m)、
１.７８(１Ｈ、m)、１.５９−１.３８(１３Ｈ、m)
【０１２７】実施例３７ (２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジ
ニル)メチル]−Ｎ−(２−フェニルエチル)−Ｌ−イソロ
イシンアミド・トリフルオロアセテートの製造:−
【化１０４】 Ａ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−
２−ピロリジニル]メチル]−Ｎ−(２−フェニルエチル)
−Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂと２−フェニルエチルアミン(２
１.５μl、０.１７ミリモル)、次いでＮ,Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン(３０μl、０.１７ミリモル)から、
実施例１２の化合物Ｃの製造法を用いて、標記Ａ化合物
(１１７mg、９９％)を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ６９２+
【０１２８】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプ
ト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−(２−フェニルエ
チル)−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロアセテ
ート 上記Ａ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(３１mg、３２％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３５０+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.２
６(５Ｈ、m)、３.７２(１Ｈ、m)、３.５５(４Ｈ、m)、
３.１０(１Ｈ、m)、３.０１(１Ｈ、m)、２.８６(３Ｈ、
m)、２.６０(１Ｈ、m)、１.７２(１Ｈ、m)、１.５５(１
Ｈ、m)、１.１０(１Ｈ、m)、０.８９(６Ｈ、m)
【０１２９】実施例３８ (２Ｓ−シス)−Ｎ−[(３−ヒドロキシフェニル)メチル]
−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メチル]
−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロアセテートの
製造:−
【化１０５】 Ａ．３−(アミノメチル)フェノール ３−ヒドロキシベンゾニトリル(１.２g、０.０１０モ
ル)を、無水ジエチルエーテル(３０ml)に溶解し、ＬiＡ
lＨ4(１Ｍ−ＴＨＦ溶液、１０ml、０.０１０モル)を室
温で３０分にわたって滴下する。混合物を室温で２時間
攪拌し、０℃に冷却し、１５％ＮaＯＨ(５０ml)を加え
る。混合物をＴＦＡで中和する。粗混合物の半分を、分
取ＨＰＬＣ[ＹＭＣ Ｓ−１０ ＯＤＳカラム、５０×
５００mm;溶剤Ａ:０.１％ＴＦＡ／９０％水＋１０％ア
セトニトリル、溶剤Ｂ:０.１％ＴＦＡ／１０％水＋９０
％アセトニトリル;０％Ｂ、４０分、流速５０ml／分;２
２０nmのＵＶ監視]で精製する。所望生成物含有の画分
をコンバインし、濃縮し、凍結乾燥して標記Ａ化合物
(４５０mg、７３％)を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ １２４+
【０１３０】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[[１−[(１,１−
ジメチルエトキシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメ
チル)チオ]−２−ピロリジニル]メチル]−Ｎ−[(３−ヒ
ドロキシフェニル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂと上記Ａ化合物(４２mg、０.３４
ミリモル)、次いでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
(２２mg、０.０３０ml、０.１７ミリモル)から、実施例
１２の化合物Ｃの製造法を用いて、標記Ｂ化合物(１１
７mg、９９％)を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ６９４+ Ｃ．(２Ｓ−シス)−Ｎ−[(３−ヒドロキシフェニル)メ
チル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メ
チル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロアセテ
ート 上記Ｂ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(３４mg、３４％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３５２+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.１
３(１Ｈ、t、Ｊ＝７.７Ｈz)、６.７５(２Ｈ、m)、６.６
９(１Ｈ、m)、４.４２−４.２７(２Ｈ、dd、Ｊ＝１４.
５Ｈz、４３.２Ｈz)、３.８７(１Ｈ、m)、３.６６(１
Ｈ、m)、３.５１(３Ｈ、m)、３.１５(２Ｈ、m)、２.６
２(１Ｈ、m)、１.８６(１Ｈ、m)、１.７１(１Ｈ、m)、
１.６３(１Ｈ、m)、１.２０(１Ｈ、m)、０.９８−０.９
０(６Ｈ、m)
【０１３１】実施例３９ (２Ｓ−シス)−Ｎ−[(２,３−ジメトキシフェニル)メチ
ル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メチ
ル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロアセテー
トの製造:−
【化１０６】 Ａ．(２Ｓ−シス)−Ｎ−[(２,３−ジメトキシフェニル)
メチル]−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジメチルエトキシ)カル
ボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−２−ピロ
リジニル]メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂと２,３−ジメトキシベンジルア
ミン(２８mg、０.０２５ml、０.１７ミリモル)、次いで
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２２mg、０.０３
０ml、０.１７ミリモル)から、実施例１２の化合物Ｃの
製造法を用いて、標記Ａ化合物(１２５mg、９９％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ７３８+
【０１３２】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ−[(２,３−ジメト
キシフェニル)メチル]−Ｎ2-−[(４−メルカプト−２−
ピロリジニル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリ
フルオロアセテート 上記Ａ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(３９mg、３７％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３９６+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.０
３(１Ｈ、t、Ｊ＝８.０Ｈz)、６.９７(１Ｈ、d、Ｊ＝
９.８Ｈz)、６.８９(１Ｈ、d、Ｊ＝９.４Ｈz)、４.４５
(２Ｈ、dd)、３.８９(１Ｈ、m)、３.８５(３Ｈ、s)、
３.８４(３Ｈ、s)、３.６８(１Ｈ、m)、３.５３(２Ｈ、
m)、３.１８(３Ｈ、m)、２.６３(１Ｈ、m)、１.８６(１
Ｈ、m)、１.７２(１Ｈ、m)、１.６１(１Ｈ、m)、１.１
８(１Ｈ、m)、０.９８−０.９０(６Ｈ、m)
【０１３３】実施例４０ (２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジ
ニル)メチル]−Ｎ,Ｎ−ビス(２−メチルプロピル)−Ｌ
−イソロイシンアミド・トリフルオロアセテートの製
造:−
【化１０７】 Ａ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−
２−ピロリジニル]メチル]−Ｎ,Ｎ−ビス(２−メチルプ
ロピル)−Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂとジイソブチルアミン(３４mg、
０.０３４ml、０.１７ミリモル)、次いでＮ,Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン(２２mg、０.０３０ml、０.１７
ミリモル)から、実施例１２の化合物Ｃの製造法を用い
て、標記Ａ化合物(１２５mg、９９％)を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ７３８+
【０１３４】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプ
ト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ,Ｎ−ビス(２−メチ
ルプロピル)−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロ
アセテート 上記Ａ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(４２mg、４２％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３５８+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):３.９
０(１Ｈ、m)、３.８１(２Ｈ、m)、３.６７(１Ｈ、m)、
３.５３(１Ｈ、m)、３.２６(１Ｈ、m)、３.１６−３.０
７(２Ｈ、m)、３.００(２Ｈ、m)、２.７４(１Ｈ、m)、
２.６４(１Ｈ、m)、２.０２(２Ｈ、m)、１.７７(１Ｈ、
m)、１.７２(１Ｈ、m)、１.６０(１Ｈ、m)、１.５０(１
Ｈ、m)、１.１２(３Ｈ、d、Ｊ＝６.８Ｈz)、０.９８(３
Ｈ、d、Ｊ＝６.４Ｈz)、０.９３(９Ｈ、m)、０.８６(３
Ｈ、d、Ｊ＝６.４Ｈz)
【０１３５】実施例４１ (２Ｓ−シス)−Ｎ−[(４−ヒドロキシフェニル)メチル]
−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メチル]
−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロアセテートの
製造:−
【化１０８】 Ａ．４−(アミノメチル)フェノール 実施例３８の化合物Ａの製造法において、４−ヒドロキ
シベンゾニトリル(１.２g、０.０１０モル)を用いて、
標記Ａ化合物(１.２g、９７％)を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ １２４+
【０１３６】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[[１−[(１,１−
ジメチルエトキシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメ
チル)チオ]−２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−[(４−ヒ
ドロキシフェニル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂと上記Ａ化合物(４２mg、０.３４
ミリモル)、次いでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
(２２mg、０.０３０ml、０.１７ミリモル)から、実施例
１２の化合物Ｃの製造法を用いて、標記Ｂ化合物(１１
７mg、９９％)を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ６９４+ Ｃ．(２Ｓ−シス)−Ｎ−[(４−ヒドロキシフェニル)メ
チル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メ
チル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロアセテ
ート 上記Ｂ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(２９mg、２９％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３５２+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.１
４(２Ｈ、d、Ｊ＝８.５Ｈz)、６.７４(２Ｈ、d、Ｊ＝
６.４Ｈz)、４.４１−４.２２(２Ｈ、dd、Ｊ＝１４.５
Ｈz、５９.０Ｈz)、３.９１(１Ｈ、m)、３.６７(１Ｈ、
m)、３.５７(１Ｈ、m)、３.５０(１Ｈ、m)、３.３６(１
Ｈ、m)、３.１６(２Ｈ、m)、２.６６(１Ｈ、m)、１.８
７(１Ｈ、m)、１.７２(１Ｈ、m)、１.６９(１Ｈ、m)、
１.２０(１Ｈ、m)、０.９８−０.９０(６Ｈ、m)
【０１３７】実施例４２ (２Ｓ−シス)−Ｎ,Ｎ−ビス[(２−エトキシフェニル)メ
チル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メ
チル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロアセテ
ート
【化１０９】 Ａ．２−エトキシ−Ｎ−[(２−エトキシフェニル)メチ
ル]−ベンゼンメタンアミン ２−エトキシベンゼンメタンアミン(３００mg、０.３０
ml、１.９８ミリモル)および２−エトキシベンズアルデ
ヒド(２９７mg、０.２８ml、１.９８ミリモル)を、乾燥
メタノール(１０ml)に溶解する。氷酢酸(０.２ml)を加
え、シアノホウ水素化ナトリウム(１２４mg、１.９８ミ
リモル)を１時間にわたり少量づつ加える。反応混合物
を１６時間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎa
ＨＣＯ3(２０ml)をゆっくり加える。混合物を濃縮し、
生成物を酢酸エチル(１００ml)に抽出する。酢酸エチル
層を水(１００ml)および塩水(５０ml)で洗い、乾燥し
(ＭgＳＯ4)、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲ
ル、４.１×１５cm、４０％酢酸エチル／６０％ヘキサ
ン)に付す。所望生成物含有の画分をコンバインし、濃
縮して標記Ａ化合物を透明油状物で得る(４５０mg、８
０％)。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ２８６＋
【０１３８】Ｂ．（２Ｓ−シス)−Ｎ2−[[１−[(１,１
−ジメチルエトキシ)カルボニル]−４−[(トリフェニル
メチル)チオ]−２−ピロリジニル]メチル]−Ｎ,Ｎ−ビ
ス[(２−エトキシフェニル)メチル]−Ｌ−イソロイシン
アミド 実施例１２の化合物Ｂと上記Ａ化合物(９７mg、０.３４
ミリモル)、次いでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
(２２mg、０.０３０ml、０.１７ミリモル)から、実施例
１２の化合物Ｃの製造法を用いて、標記Ｂ化合物(１４
５mg、９９％)を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ８５６+ Ｃ．(２Ｓ−シス)−Ｎ,Ｎ−ビス[(２−エトキシフェニ
ル)メチル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニ
ル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロア
セテート 上記Ｂ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(６１mg、４８％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ５１４+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.１
４(４Ｈ、m)、６.７４(４Ｈ、m)、４.３７(２Ｈ、m)、
４.２３(２Ｈ、m)、３.９１(２Ｈ、m)、３.６８(２Ｈ、
m)、３.５７(１Ｈ、m)、３.５１(１Ｈ、m)、３.３６(１
Ｈ、m)、３.１７(３Ｈ、m)、２.６６(１Ｈ、m)、１.８
７(１Ｈ、m)、１.７０(１Ｈ、m)、１.７２(１Ｈ、m)、
１.６１(１Ｈ、m)、１.１９(１Ｈ、m)、０.９８−０.９
０(１２Ｈ、m)
【０１３９】実施例４３ (２Ｓ−シス)−Ｎ,Ｎ−ビス[(２,３−ジメトキシフェニ
ル)メチル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニ
ル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロア
セテートの製造:−
【化１１０】 Ａ．２,３−ジメトキシ−Ｎ−[(２,３−ジメトキシフェ
ニル)メチル]ベンゼンメタンアミン 実施例４２の化合物Ａの製造法において、２,３−ジメ
トキシベンゼンメタンアミン(５００mg、０.４４ml、
３.０ミリモル)および２,３−ジメトキシベンゼンアル
デヒド(５００mg、３.０ミリモル)を用いて、標記Ａ化
合物を透明油状物で得る(６５０mg、６９％)。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３１８+
【０１４０】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ,Ｎ−ビス[(２,３−
ジメトキシフェニル)メチル]−Ｎ2−[[１−[(１,１−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメチ
ル)チオ]−２−ピロリジニル)メチル]−Ｌ−イソロイシ
ンアミド 実施例１２の化合物Ｂと上記Ａ化合物(１０８mg、０.３
４ミリモル)、次いでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン(２２mg、０.０３０ml、０.１７ミリモル)から、実施
例１２の化合物Ｃの製造法を用いて、標記Ｂ化合物(１
５０mg、９９％)を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ８８８+ Ｃ．(２Ｓ−シス)−Ｎ,Ｎ−ビス[(２,３−ジメトキシフ
ェニル)メチル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリ
ジニル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオ
ロアセテート 上記Ｂ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(８０mg、６１％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ５４６+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.０
４−６.８７(４Ｈ、m)、６.７０(２Ｈ、m)、４.９１(１
Ｈ、d、Ｊ＝１４.５Ｈz)、４.６２(１Ｈ、d、Ｊ＝１６.
７Ｈz)、４.３１(２Ｈ、dd、Ｊ＝６.４Ｈz、１６.７Ｈ
z)、４.０２(１Ｈ、m)、３.７８(３Ｈ、s)、３.７５(３
Ｈ、s)、３.７３８(３Ｈ、s)、３.６７(３Ｈ、s)、３.
５７(２Ｈ、m)、３.４２(１Ｈ、m)、３.０５(１Ｈ、
m)、２.９８(２Ｈ、m)、２.５５(１Ｈ、m)、１.７７(１
Ｈ、m)、１.５８−１.４６(２Ｈ、m)、１.０８(１Ｈ、
m)、０.９８(３Ｈ、d、Ｊ＝７.３Ｈz)、０.８２(３Ｈ、
t、Ｊ＝７.２Ｈz)
【０１４１】実施例４４ (２Ｓ−シス)−Ｎ−[(２−ヒドロキシフェニル)メチル]
−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メチル]
−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロアセテートの
製造:−
【化１１１】 Ａ．２−(アミノメチル)フェノール 実施例３８の化合物Ａの製造法において、２−ヒドロキ
シベンゾニトリル(１.２g、０.０１０モル)を用いて、
標記Ａ化合物(１.２g、９７％)を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ １２４+
【０１４２】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[[１−[(１,１−
ジメチルエトキシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメ
チル)チオ]−２−ピロリジニル]メチル]−Ｎ−[(２−ヒ
ドロキシフェニル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド 実施例１２の化合物Ｂと上記Ａ化合物(４２mg、０.３４
ミリモル)、次いでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
(２２mg、０.０３０ml、０.１７ミリモル)から、実施例
１２の化合物Ｃの製造法を用いて、標記Ｂ化合物(１１
７mg、９９％)を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ６９４+ Ｃ．(２Ｓ−シス)−Ｎ−[(２−ヒドロキシフェニル)メ
チル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メ
チル]−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロアセテ
ート 上記Ｂ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(１２mg、１２％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３５２+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.１
７(１Ｈ、m)、７.１３(１Ｈ、m)、６.８０(２Ｈ、m)、
４.３９(２Ｈ、dd、Ｊ＝１４.１Ｈz、２０.５Ｈz)、３.
７１(１Ｈ、m)、３.６６(１Ｈ、m)、３.５０(１Ｈ、
m)、３.２４(１Ｈ、m)、３.１０(１Ｈ、m)、２.９６(２
Ｈ、m)、２.５６(１Ｈ、m)、１.８０−１.５５(３Ｈ、
m)、１.１９(１Ｈ、m)、０.９３−０.８７(６Ｈ、m)
【０１４３】実施例４５ シス−Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−
[(３−メルカプトシクロペンチル)メチル]−Ｌ−イソロ
イシンアミド・トリフルオロアセテートの製造:−
【化１１２】 ＊:＊炭素に関してシス−異性体の混合物 Ａ．シス−Ｎ−メトキシ−３−[(トリフェニルメチル)
チオ]シクロペンタンカルボキサミド シス−３−[(トリフェニルメチル)チオ]シクロペンタン
カルボン酸(１.０g、２.５８ミリモル)、Ｎ,Ｏ−ジメチ
ルヒドロキサメート・ＨＣl(２７８mg、２.８４ミリモ
ル)、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート(１.３３g、２.８４ミリモル)
および４−ジメチルアミノピリジン(１００mg、０.８１
５ミリモル)を、塩化メチレン(２０ml)に溶解する。Ｎ,
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(７０１mg、１.０ml、
５.４２ミリモル)を滴下し、反応混合物を室温で２時間
撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、５.
０×１５cm、４０％酢酸エチル／６０％ヘキサン)に付
す。所望化合物含有の画分を集め、濃縮して標記Ａ化合
物を透明油状物で得る(１.０g、９０％)。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ４３２+
【０１４４】Ｂ．シス−３−[(トリフェニルメチル)チ
オ]シクロペンタンカルボキシアルデヒド 上記Ａ化合物(９５０mg、２.２０ミリモル)をＴＨＦ(５
ml)に溶解し、溶液を０℃に冷却する。１Ｍ−ＬiＡlＨ4
／ＴＨＦ(２.２ml、２.２ミリモル)を３０分にわたって
滴下する。反応混合物をさらに窒素下、０℃にて３０分
間撹拌する。ジエチルエーテル(１００ml)を加え、反応
混合物に０℃で１Ｍ重硫酸カリウム(１００ml)を滴下し
て、反応を抑える。混合物をさらに０℃で１時間撹拌
し、各層を分離する。有機層を飽和１Ｍ−ＫＨＳＯ4(１
００ml)、ＮaＨＣＯ3(１００ml)、１Ｍ−ＫＨＳＯ4(１
００ml)および塩水(１００ml)で洗い、乾燥し(ＭgＳ
Ｏ4)、濃縮して標記Ｂ化合物を透明油状物で得(８１８m
g、９９％)、これを精製せずに直ちに次工程に用いる。 Ｃ．シス−Ｎ−[[３−[(トリフェニルメチル)チオ]シク
ロペンチル]メチル]−Ｌ−イソロイシン・２−[(ジフェ
ニルメチル)アミノ]−２−オキソエチルエステル 上記Ｂ化合物(８１８mg、２.２ミリモル)およびＬ−イ
ソロイシン・２−[(ジフェニルメチル)アミノ]−２−オ
キソエチルエステル塩酸塩(１.３g、３.３ミリモル)
を、乾燥メタノール(４０ml)に溶解する。モレキュラシ
ーブス(３オングストローム、２.０g)を加え、混合物を
３０分間撹拌する。氷酢酸(０.９ml)を加え、シアノホ
ウ水素化ナトリウム(１３８mg、２.２ミリモル)を１時
間にわたり少量づつ加える。反応混合物を１６時間撹拌
する。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮaＨＣＯ3(１０ml)
をゆっくり加える。混合物を濃縮し、生成物を酢酸エチ
ル(１００ml)に抽出する。酢酸エチル層を水(１００ml)
および塩水(５０ml)で洗い、乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮
し、クロマトグラフィー(シリカゲル、４.１×１５cm、
４０％酢酸エチル／６０％ヘキサン)に付す。所望生成
物含有の画分をコンバインし、濃縮して標記Ｃ化合物を
透明油状物で得る(１.２g、７７％)。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ７１１+
【０１４５】Ｄ．シス−Ｎ−[(３−[(トリフェニルメチ
ル)チオ]シクロペンチル]メチル]−Ｌ−イソロイシン 上記Ｃ化合物(１.０g、１.４ミリモル)をＤＭＦ(５ml)
および５Ｎ−ＮaＯＨ(０.２ml)に溶解する。反応混合物
を２時間撹拌する。混合物を水(５０ml)に注ぎ、１Ｍ−
ＫＨＳＯ4でpＨ６に中和し、酢酸エチル(５０ml)で抽出
する。酢酸エチル層から白色沈澱物が析出し、これを濾
別し、風乾し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、減
圧乾燥して、標記Ｄ化合物を白色固体で得る(４００m
g、６０％)。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ４８８+ Ｅ．シス−Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−
Ｎ2−[[３−[(トリフェニルメチル)チオ]シクロペンチ
ル]メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド 上記Ｄ化合物(１００mg、０.２１ミリモル)と２,３−ジ
クロロベンジルアミン(４０mg、０.２３ミリモル)、次
いでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２９mg、０.
０４０ml、０.２３ミリモル)から、実施例１２の化合物
Ｃの製造法に類する方法を用いて、標記Ｅ化合物(１３
２mg、９９％)を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｎa)+ ６６７+ Ｆ．シス−Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−
Ｎ2−[(３−メルカプトシクロペンチル)メチル]−Ｌ−
イソロイシンアミド・トリフルオロアセテート 上記Ｅ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(６２mg、４８％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ４０３+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.４
１(１Ｈ、d、Ｊ＝７.７Ｈz)、７.３２(１Ｈ、d、Ｊ＝
６.０Ｈz)、７.２１(１Ｈ、t、Ｊ＝８.１Ｈz)、４.４８
(２Ｈ、s)、３.６０(１Ｈ、d、Ｊ＝５.１Ｈz)、３.１１
(１Ｈ、m)、２.９５(１Ｈ、m)、２.８０(１Ｈ、m)、２.
１９(２Ｈ、m)、１.９９(１Ｈ、m)、１.８４(２Ｈ、
m)、１.４７(４Ｈ、m)、１.１３(１Ｈ、m)、０.８７(６
Ｈ、m)
【０１４６】実施例４６ シス−Ｎ2−[(３−メルカプトシクロペンチル)メチル]
−Ｎ,Ｎ−ビス(フェニルメチル)−Ｌ−イソロイシンア
ミド・トリフルオロアセテートの製造:−
【化１１３】 ＊:＊炭素に関してシス−異性体の混合物 Ａ．シス−Ｎ,Ｎ−ビス(フェニルメチル)−Ｎ2−[[３−
[(トリフェニルメチル)チオ]シクロペンチル]メチル]−
Ｌ−イソロイシンアミド 実施例４５の化合物Ｄ(１００mg、０.２１ミリモル)と
ジベンジルアミン(１０３mg、０.１０ml、０.５２ミリ
モル)、次いでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２
９mg、０.０４０ml、０.２３ミリモル)から、実施例１
２の化合物Ｃの製造法に類する方法を用いて、標記Ａ化
合物(１３７mg、９９％)を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ６６７+
【０１４７】Ｂ．シス−Ｎ2−[(３−メルカプトシクロ
ペンチル)メチル]−Ｎ,Ｎ−ビス(フェニルメチル)−Ｌ
−イソロイシンアミド・トリフルオロアセテート 上記Ａ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ４２５+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨs),δ(ppm):７.４
４−７.２４(１０Ｈ、m)、５.１１(０.５Ｈ、d、Ｊ＝
３.８Ｈz)、５.０７(０.５Ｈ、d、Ｊ＝４.３Ｈz)、４.
７５(１Ｈ、d、Ｊ＝１０.７Ｈz)、４.５５(１Ｈ、d、Ｊ
＝７.１Ｈz)、４.３８(０.５Ｈ、d、Ｊ＝３.４Ｈz)、
４.３４(０.５Ｈ、d、Ｊ＝３.４Ｈz)、４.２４(１Ｈ、
d、Ｊ＝４.３Ｈz)、３.２０(１Ｈ、m)、２.７８(２Ｈ、
m)、２.２４(１Ｈ、m)、２.０７(２Ｈ、m)、１.９６(１
Ｈ、m)、１.８１(１Ｈ、m)、１.６６(１Ｈ、m)、１.５
６(１Ｈ、m)、１.４３(１Ｈ、m)、１.２０(２Ｈ、m)、
１.０５(３Ｈ、d、Ｊ＝６.８Ｈz)、０.９３(３Ｈ、t、
Ｊ＝７.４Ｈz)
【０１４８】実施例４７ [２Ｓ−[２α(Ｒ＊),４α]]−Ｎ−ブチル−１,２,３,４
−テトラヒドロ−２−[Ｎ−[[４−メルカプト−２−ピ
ロリジニル]メチル]−Ｌ−イソロイシル]−３−イソキ
ノリンカルボキサミド・トリフルオロアセテートの製
造:−
【化１１４】 Ａ．(Ｓ)−３−[(ブチルアミノ)カルボニル]−３,４−
ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソキノリンカルボン酸・１,１
−ジメチルエチルエステル (Ｓ)−３,４−ジヒドロ−２,３(１Ｈ)−イソキノリンジ
カルボン酸・２−(１,１−ジメチルエチル)エステル
(１.００g、３.６１ミリモル)、１−エチル−３−(３−
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・ＨＣl(７６
７mg、４.００ミリモル)および１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール(５４０mg、４.００ミリモル)を、ＤＭＦ(１
０ml)中室温にて２０分間撹拌する。ブチルアミン(５０
０mg、３.９７ミリモル)、次いでＮ,Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン(５１８mg、０.７０ml、４.００ミリモ
ル)を加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水
(１００ml)に注ぎ、酢酸エチル(１００ml)で抽出する。
有機層を水(１００ml×３)、飽和ＮaＨＣＯ3(１００m
l)、水(１００ml)および塩水(１００ml)で洗い、乾燥し
(ＭgＳＯ4)、濃縮して標記Ａ化合物を透明油状物で得る
(１.２g、９９％)。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３３３+
【０１４９】Ｂ．[２Ｓ−[２α(Ｒ＊),４α]−Ｎ−ブチ
ル−２−[Ｎ−[[１−[(１,１−ジメチルエトキシ)カル
ボニル]−４−[(トリフェニルメチル)チオ]−２−ピロ
リジニル]メチル]−Ｌ−イソロイシル]−１,２,３,４−
テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボキサミド・トリ
フルオロアセテート(１:２) 上記Ａ化合物(６００mg、１.８０ミリモル)を、ジメチ
ルスルフィド(０.４ml)および４Ｎ−ＨＣl／ジオキサン
(１０ml)中で４０分間撹拌する。混合物を濃縮し、塩化
メチレン(５０ml)に溶解し、濃縮する。この後の操作を
５回繰返して、アミンを透明ガラス状物で得る。このア
ミン塩酸塩およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
(４４mg、０.０６０ml、０.３４ミリモル)を、ＤＭＦ
(３ml)に溶解し、これを、実施例１２の化合物Ｂの撹拌
溶液に加える。この混合物を用い、実施例１２の化合物
Ｃの製造法に従って、標記Ｂ化合物を透明油状物で得る
(１３６mg、９９％)。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ８０３+ Ｃ．[２Ｓ−[２α(Ｒ＊),４α]]−Ｎ−ブチル−１,２,
３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−[[４−メルカプト−２
−ピロリジニル]メチル]−Ｌ−イソロイシル]−３−イ
ソキノリンカルボキサミド・トリフルオロアセテート 上記Ｂ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(５９mg、５０％)を得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ４６１+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.１
５(４Ｈ、m)、４.７１−４.５２(４Ｈ、m)、４.１６(１
Ｈ、m)、３.８８(１Ｈ、m)、３.６０(１Ｈ、m)、３.５
５(１Ｈ、m)、３.４１(１Ｈ、m)、３.１３−３.０２(５
Ｈ、m)、２.９０(１Ｈ、m)、２.６４−２.４７(１Ｈ、
m)、１.９７−１.７２(１Ｈ、m)、１.７０−１.５０(２
Ｈ、m)、１.３４(１Ｈ、m)、１.２６−１.１２(２Ｈ、
m)、１.０６−０.６４(１０Ｈ、m)
【０１５０】実施例４８ (２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジ
ニル)メチル]−Ｎ−(１−メチルエチル)−Ｎ−(フェニ
ルメチル)−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオロア
セテートの製造:−
【化１１５】 Ａ．Ｎ−(１−メチルエチル)ベンゼンメタンアミン ２−プロパンアミン(５９１mg、０.８５ml、１０ミリモ
ル)およびベンズアルデヒド(１.０６g、１０ミリモル)
を、乾燥メタノール(２０ml)に溶解する。モレキュラー
シーブス(２g、３オングストローム)を加え、混合物を
３０分間撹拌する。氷酢酸(０.４ml)を加え、シアノホ
ウ水素化ナトリウム(６２８mg、１０ミリモル)を１時間
にわたり少量づつ加える。反応混合物を１６時間撹拌す
る。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮaＨＣＯ3(４０ml)を
ゆっくり加える。混合物を濃縮し、生成物を酢酸エチル
(１００ml)に抽出する。酢酸エチル層を水(１００ml)お
よび塩水(５０ml)で洗い、乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮し、
クロマトグラフィー(シリカゲル、４.１×１５cm、５％
メタノール／９５％塩化メチレン)に付す。所望生成物
含有の画分をコンバインし、濃縮して標記Ａ化合物を透
明油状物で得る(５００mg、３３％)。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ １５０+
【０１５１】Ｂ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[[１−[(１,１−
ジメチルエトキシ)カルボニル]−４−[(トリフェニルメ
チル)チオ]−２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−(１−メ
チルエチル)−Ｎ−(フェニルメチル)−Ｌ−イソロイシ
ンアミド 実施例１２の化合物Ｂと上記Ａ化合物(１００mg、０.６
８ミリモル)、次いでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン(２２mg、０.０３０ml、０.１７ミリモル)から、実施
例１２の化合物Ｃの製造法を用いて、標記Ｂ化合物(１
２mg、１０％)を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ７２０+ Ｃ．(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロ
リジニル)メチル]−Ｎ−(１−メチルエチル)−Ｎ−(フ
ェニルメチル)−Ｌ−イソロイシンアミド・トリフルオ
ロアセテート 上記Ｂ化合物から、実施例１２の標記化合物の製造法に
類する方法を用いて、標記化合物(７mg、７％)を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+ ３７８+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz),δ(ppm):７.３
０(５Ｈ、m)、４.５２(１Ｈ、m)、４.３５(１Ｈ、m)、
４.１９(１Ｈ、m)、３.９０(１Ｈ、m)、３.５７(２Ｈ、
m)、３.４５(１Ｈ、m)、３.０６(１Ｈ、m)、２.９２(２
Ｈ、m)、２.５１(１Ｈ、m)、１.７５−１.５４(３Ｈ、
m)、１.２０−１.０４(６Ｈ、m)、１.０２(２Ｈ、d、Ｊ
＝６.８Ｈz)、０.９２−０.８５(４Ｈ,m)、０.８０(１
Ｈ、ｔ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/062 8318−4Ｈ 5/083 // Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式、 【化１】 (式中、Ｇは 【化２】 Ｇが 【化３】 のとき、該Ｇは必要に応じて、いずれかの有効な位置に
    おいて、ハロ基、炭素数１〜２０のアルキル基もしくは
    置換アルキル基、アルコキシ基、またはこれらの基の組
    合せで置換されている;Ｇ1は必要に応じて、環上の有効
    な位置のいずれかで、ハロ基、炭素数１〜２０のアルキ
    ル基もしくは置換アルキル基、アルコキシ基、アリール
    基、アラルキル基、ヒドロキシ基、アルカノイル基、ア
    ルカノイルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジ
    アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、チオール
    基、アルキルチオ基、アルキルチオノ基、アルキルスル
    ホニル基、スルホンアミド基、ニトロ基、シアノ基、カ
    ルボキシ基、カルバミル基、置換カルバミル基、アルコ
    キシカルボニル基、フェニル基、置換フェニル基、また
    はこれらの基の組合せで置換された、 【化４】 ;Ｇ2は 【化５】 または−ＮＲ6−ＣＨ(Ｑ1)−;Ｊ、ＫおよびＬはそれぞ
    れ独立して、Ｎ、ＮＲ7、Ｏ、ＳまたはＣＲ6、但し、
    Ｊ、ＫおよびＬの１つのみはＯまたはＳであってよく、
    およびＪまたはＬの少なくとも１つはＮ、ＮＲ7、Ｏま
    たはＳであって、縮合５員ヘテロ環を形成しなければな
    らず; またＪとＫまたはＫとＬの結合は、一側が縮合５
    員ヘテロ環に縮合するフェニル環を形成してもよい;Ｑ
    はアルキル、シクロアルキル、置換アルキル、アリー
    ル、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、
    オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジルま
    たはピリジル;Ｑ1、Ａ1およびＡ2はそれぞれ独立して、
    Ｈ、アルキル、置換アルキル、フェニルまたは置換フェ
    ニル;Ｇ3はＲ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、−
    Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)ＯＲ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ2Ｒ11または−
    ＣＨ2ＯＲ11;Ｘは−ＳＨ、−ＯＨまたは−ＮＨＲ12;Ｘ1
    は−ＮＲ13−、−ＣＨ2−または−ＣＨ(ＮＨＲ14)−;Ｙ
    およびＺはそれぞれ独立して、−ＣＨ2−または−Ｃ
    (Ｏ)−;Ｒ1〜Ｒ14はそれぞれ独立して、Ｈまたは炭素数
    １〜２０のアルキル;なお、Ｒ3は置換アルキルまたはシ
    クロアルキルであってもよく; Ｒ4、Ｒ5およびＲ11はア
    リールまたはアラルキルであってもよく; Ｒ7、Ｒ8、Ｒ
    9およびＲ10はアラルキルであってもよく; 並びに
    Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は置換アルキルまたはアラルキル
    であってもよい;mは０または１〜２の整数;qは０または
    １〜３の整数;tは１〜２の整数; および点線は任意の二
    重結合を表わす)で示される化合物、またはそのエナン
    チオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容しうる塩も
    しくは溶媒化合物。
  2. 【請求項２】 Ｇ1が 【化６】 Ｇ2が 【化７】 並びにＡ1およびＡ2がそれぞれ独立して、ＨまたはＤ
    −、Ｌ−もしくはＤ,Ｌ−の−ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2、
    −ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ
    (ＣＨ3)3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、 【化８】 −ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＨ、、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ
    Ｈ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ
    Ｈ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲ15Ｒ16、−ＣＨ2Ｓ
    Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯＣＨ3、−Ｃ
    Ｈ2ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3であ
    り、ここで、Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立して、水素
    もしくはアルキル、またはＲ15とＲ16はそれらが結合す
    るＮ原子と共に合して、必要に応じて置換された５員〜
    ７員の飽和環を形成するものである請求項１に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 Ｇ2が−ＮＲ6ＣＨ(Ｑ1)−およびＱ1が 【化９】 である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａ1およびＡ2がそれぞれ独立して、Ｈま
    たはＤ−、Ｌ−もしくはＤ,Ｌ−の−ＣＨ3、−ＣＨ(Ｃ
    Ｈ3)2、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ
    3、−Ｃ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−
    ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、 【化１０】 −ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ2
    Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2
    ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲ15Ｒ16、−ＣＨ2ＳＨ、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ
    Ｈ2ＳＯ2ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3であり、ここ
    で、Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立して、水素もしくは
    アルキル、またはＲ15とＲ16はそれらが結合するＮ原子
    と共に合して、必要に応じて置換された５員〜７員の飽
    和環を形成するものである請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａ1がＬ−の−ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2、
    −ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−Ｃ(ＣＨ3)3、 【化１１】 、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ
    (ＯＨ)ＣＨ3である請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ａ2がＬ−の−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、−Ｃ
    Ｈ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2
    ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲ12Ｒ13、−ＣＨ2ＣＨ2
    ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2
    ＣＨ3である請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｇ2が 【化１２】 および必要に応じて置換された縮合５員ヘテロ環が 【化１３】 である請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｇ1が 【化１４】 である請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｇ2が 【化１５】 である請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｇ1が 【化１６】 Ｇ2が 【化１７】 Ｇ3が−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ
    ＳＯ2Ｒ11; Ａ1がＬ−の−ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2、−
    ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−Ｃ(ＣＨ3)3、 【化１８】 、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ
    (ＯＨ)ＣＨ3; Ａ2がＬ−の−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、−Ｃ
    Ｈ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2
    Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ
    ＮＲ15Ｒ16、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯＣＨ
    3または−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3; 並びにＲ1、Ｒ2、Ｒ3
    およびＲ4がＨである請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｎ−[[(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒ
    ドロ−２−[Ｎ−[[(２Ｓ−トランス)−４−メルカプト
    −２−ピロリジニル]メチル]−Ｌ−バリル]−３−イソ
    キノリニル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン;Ｎ−[[(Ｓ)
    −１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−[[(２Ｓ−シ
    ス)−４−メルカプト−２−ピロリジニル]メチル]−Ｌ
    −バリル]−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−メ
    チオニン;Ｎ2−[[(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−
    ２−[Ｎ−[[(２Ｓ−シス)−４−メルカプト−２−ピロ
    リジニル]メチル]−３−メチル−Ｌ−バリル]−３−イ
    ソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン;２−[２
    (Ｓ)−[[(４(Ｓ)−メルカプト−２(Ｓ)−ピロリジニル)
    メチル]アミノ]−３(Ｓ)−メチル−１−オキソペンチ
    ル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン;[Ｓ−
    (Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチ
    ル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メチ
    ル]−Ｌ−イソロイシンアミド;Ｎ2−[[(Ｓ)−１,２,３,
    ４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−[[(シス)−３−メルカプ
    トシクロペンチル]メチル]−３−メチル−Ｌ−バリル]
    −３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン;
    [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
    ンデン−５−イル)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロ
    リジニル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド;[Ｓ−(Ｒ
    ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−(４−シクロヘキシルフェニル)−Ｎ2−
    [(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｌ−イ
    ソロイシンアミド;Ｎ2−[[(Ｓ)−２−[Ｎ−[[(２Ｓ−シ
    ス)−１−(２−アミノエチル)−４−メルカプト−２−
    ピロリジニル]メチル]−３−メチル−Ｌ−バリル]−１,
    ２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル]カルボ
    ニル]−Ｌ−グルタミン;Ｎ−２−[[(Ｓ)−１,２,３,４
    −テトラヒドロ−２−[Ｎ−[(２−シス)−４−ヒドロキ
    シ−２−ピロリジニル]メチル]−３−メチル−Ｌ−バリ
    ル]−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−グルタミ
    ン;Ｎ2−[[(Ｓ)−２−[Ｎ−[[(２Ｓ−トランス)−４−
    アミノ−２−ピロリジニル]メチル]−３−メチル−Ｌ−
    バリル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノリ
    ニル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン・トリフルオロアセ
    テート塩;(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−
    ピロリジニル)メチル]−Ｎ−[３−(１−メチルエトキ
    シ)プロピル]−Ｌ−イソロイシンアミド;(２Ｓ−シス)
    −Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)
    −Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メチル]
    −Ｌ−イソロイシンアミド;(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−
    メルカプト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−[[４−
    (トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−Ｌ−イソロイ
    シンアミド;(２Ｓ−シス)−Ｎ−[[４−(アミノスルホニ
    ル)フェニル]メチル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピ
    ロリジニル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド;(２Ｓ−
    シス)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メ
    チル]−Ｎ−[２−(２−ピリジニル)エチル]−Ｌ−イソ
    ロイシンアミド;(２Ｓ−シス)−Ｎ−(３,３−ジフェニ
    ルプロピル)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニ
    ル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド;(２Ｓ−シス)−
    Ｎ−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]−Ｎ2−
    [(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｌ−イ
    ソロイシンアミド;(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプ
    ト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−(１,２,３,４−テ
    トラヒドロ−１−ナフタレニル)−Ｌ−イソロイシンア
    ミド;(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロ
    リジニル)メチル]−Ｎ−[[３−(トリフルオロメチル)フ
    ェニル]メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド;(２Ｓ−シ
    ス)−Ｎ−エチル−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリ
    ジニル)メチル]−Ｎ−(フェニルメチル)−Ｌ−イソロイ
    シンアミド;[２Ｓ−[２α(Ｒ＊),４α]]−１,２,３,４
    −テトラヒドロ−２−[２−[[(４−メルカプト−２−ピ
    ロリジニル)メチル]アミノ]−３,３−ジメチル−１−オ
    キソブチル]イソキノリン;(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−
    メルカプト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−(１−フ
    ェニルエチル)−Ｌ−イソロイシンアミド;(２Ｓ−シス)
    −Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル)
    −Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メチル]
    −Ｌ−イソロイシンアミド;(２Ｓ−シス)−Ｎ−[(２−
    エトキシフェニル)メチル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−
    ２−ピロリジニル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド;
    (２Ｓ−シス)−Ｎ−[２−(４−ヒドロキシフェニル)エ
    チル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メ
    チル]−Ｌ−イソロイシンアミド;(２Ｓ−シス)−Ｎ−
    [(２,６−ジフルオロフェニル)メチル]−Ｎ2−[(４−メ
    ルカプト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｌ−イソロイシ
    ンアミド;Ｎ−[[(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２
    −[Ｎ−[[(２Ｓ−シス)−４−メルカプト−２−ピロリ
    ジニル]メチル]−Ｌ−イソロイシル]−３−イソキノリ
    ニル]カルボニル]グリシン・メチルエステル;(２Ｓ−シ
    ス)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メチ
    ル]−Ｎ−(フェニルメチル)−Ｌ−イソロイシンアミド;
    [２Ｓ−[２α(２Ｒ＊,３Ｒ＊),４α]]−１,２,３,４−
    テトラヒドロ−２−[２−[[(４−メルカプト−２−ピロ
    リジニル)メチル]アミノ]−３−メチルペンチル]イソキ
    ノリン;(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピ
    ロリジニル]メチル]−Ｎ,Ｎ−ビス(フェニルメチル)−
    Ｌ−イソロイシンアミド;(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メ
    ルカプト−２−ピロリジニル]メチル]−Ｎ−(１−メチ
    ルブチル)−Ｌ−イソロイシンアミド;(２Ｓ−シス)−Ｎ
    −(シクロヘキシルメチル)−Ｎ2−[(４−メルカプト−
    ２−ピロリジニル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド;
    (２Ｓ−シス)−Ｎ−(１,３−ジメチルブチル)−Ｎ2−
    [(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｌ−イ
    ソロイシンアミド;(２Ｓ−シス)−Ｎ−ヘキシル−Ｎ2−
    [(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−メ
    チル−Ｌ−イソロイシンアミド;(２Ｓ−シス)−Ｎ2−
    [(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−
    (２−メチルプロピル)−Ｌ−イソロイシンアミド;(２Ｓ
    −シス)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)
    メチル]−Ｎ−(２−フェニルエチル)−Ｌ−イソロイシ
    ンアミド;(２Ｓ−シス)−Ｎ−[(３−ヒドロキシフェニ
    ル)メチル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニ
    ル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド;(２Ｓ−シス)−
    Ｎ−[(２,３−ジメトキシフェニル)メチル]−Ｎ2−[(４
    −メルカプト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｌ−イソロ
    イシンアミド;(２Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプト−
    ２−ピロリジニル)メチル]−Ｎ,Ｎ−−ビス(２−メチル
    プロピル)−Ｌ−イソロイシンアミド;(２Ｓ−シス)−Ｎ
    −[(４−ヒドロキシフェニル)メチル]−Ｎ2−[(４−メ
    ルカプト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｌ−イソロイシ
    ンアミド;(２Ｓ−シス)−Ｎ,Ｎ−ビス[(２−エトキシフ
    ェニル)メチル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリ
    ジニル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミド;(２Ｓ−シ
    ス)−Ｎ,Ｎ−ビス[(２,３−ジメトキシフェニル)メチ
    ル]−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニル)メチ
    ル]−Ｌ−イソロイシンアミド;(２Ｓ−シス)−Ｎ−[(２
    −ヒドロキシフェニル)メチル]−Ｎ2−[(４−メルカプ
    ト−２−ピロリジニル)メチル]−Ｌ−イソロイシンアミ
    ド;シス−Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ
    2−[(３−メルカプトシクロペンチル)メチル]−Ｌ−イ
    ソロイシンアミド;シス−Ｎ2−[(３−メルカプトシクロ
    ペンチル)メチル]−Ｎ,Ｎ−ビス(フェニルメチル)−Ｌ
    −イソロイシンアミド;[２Ｓ−[２α(Ｒ＊),４α]]−Ｎ
    −ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−[[４
    −メルカプト−２−ピロリジニル]メチル]−Ｌ−イソロ
    イシル]−３−イソキノリンカルボキサミド; および(２
    Ｓ−シス)−Ｎ2−[(４−メルカプト−２−ピロリジニ
    ル)メチル]−Ｎ−(１−メチルエチル)−Ｎ−(フェニル
    メチル)−Ｌ−イソロイシンアミドからなる群から選ば
    れる請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１に記載の化合物から成ること
    を特徴とするファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの
    抑制剤。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の化合物から成ること
    を特徴とするプレニルトランスフェラーゼの抑制剤。
  14. 【請求項１４】 請求項１に記載の化合物から成ること
    を特徴とする腫瘍の抑制剤。
  15. 【請求項１５】 請求項１に記載の化合物から成ること
    を特徴とするＲasを通って作用する信号導入経路に付随
    する疾患の治療剤。
  16. 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物から成ること
    を特徴とする酵素ファルネシル蛋白質トランスフェラー
    ゼによって、翻訳後に変性される蛋白質に関係する疾患
    の治療剤。
  17. 【請求項１７】 請求項１に記載の化合物から成ること
    を特徴とする酵素ゲラニルゲラニル蛋白質トランスフェ
    ラーゼによって、翻訳後に変性される蛋白質に関係する
    疾患の治療剤。
  18. 【請求項１８】 式、 【化１９】 (式中、Ｇは 【化２０】 【化２１】 Ｇが 【化２２】 のとき、該Ｇは必要に応じて、いずれかの有効な位置に
    おいて、ハロ基、炭素数１〜２０のアルキル基もしくは
    置換アルキル基、アルコキシ基、またはこれらの基の組
    合せで置換されている;Ｇ1は必要に応じて、環上の有効
    な位置のいずれかで、ハロ基、炭素数１〜２０のアルキ
    ル基もしくは置換アルキル基、アルコキシ基、アリール
    基、アラルキル基、ヒドロキシ基、アルカノイル基、ア
    ルカノイルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジ
    アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、チオール
    基、アルキルチオ基、アルキルチオノ基、アルキルスル
    ホニル基、スルホンアミド基、ニトロ基、シアノ基、カ
    ルボキシ基、カルバミル基、Ｎ−ヒドロキシカルバミル
    基、Ｎ−アルキルカルバミル基、Ｎ−ジアルキルカルバ
    ミル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基、置換フ
    ェニル基、またはこれらの基の組合せで置換された、 【化２３】 ;Ｇ2は 【化２４】 または−ＮＲ6−ＣＨ(Ｑ1)−;Ｊ、ＫおよびＬはそれぞ
    れ独立して、Ｎ、ＮＲ7、Ｏ、ＳまたはＣＲ6、但し、
    Ｊ、ＫおよびＬの１つのみはＯまたはＳであってよく、
    およびＪまたはＬの少なくとも１つはＮ、ＮＲ7、Ｏま
    たはＳであって、縮合５員ヘテロ環を形成しなければな
    らず; またＪとＫまたはＫとＬの結合は、一側が縮合５
    員ヘテロ環に縮合するフェニル環を形成してもよい;Ｑ
    はアリール;Ｑ1、Ａ1およびＡ2はそれぞれ独立して、
    Ｈ、アルキル、置換アルキル、フェニルまたは置換フェ
    ニル;Ｇ3はＲ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、−
    Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)ＯＲ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ2Ｒ11または−
    ＣＨ2ＯＲ11;Ｘは−ＳＨ、−ＯＨまたは−ＮＨＲ12;Ｘ1
    は−ＮＲ13−、−ＣＨ2−または−ＣＨ(ＮＨＲ14)−;Ｙ
    およびＺはそれぞれ独立して、−ＣＨ2−または−Ｃ
    (Ｏ)−;Ｒ1〜Ｒ14はそれぞれ独立して、Ｈまたは炭素数
    １〜２０のアルキル;なお、Ｒ4、Ｒ5およびＲ11はアリ
    ールまたはアラルキルであってもよく; Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9
    およびＲ10はアラルキルであってもよく; 並びにＲ12、
    Ｒ13およびＲ14は置換アルキルまたはアラルキルであっ
    てもよい;mは０または１〜２の整数;qは０または１〜３
    の整数;tは１〜２の整数; および点線は任意の二重結合
    を表わす)で示される化合物、またはそのエナンチオマ
    ー、ジアステレオマー、医薬的に許容しうる塩もしくは
    溶媒化合物。
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