NO965539L - Farmasöytiske tacrinepreparater - Google Patents

Description

Område for oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse vedrører en terapi ved anvendelse av tacrine for behandling av Alzheimer's lidelse. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen en doseringsform som frembringer kontrollert avgivelse av tacrine over en forlenget tidsperiode for behandlingen av Alzheimer's lidelse. Oppfinnelsen vedrører ytterligere et terapeutisk materiale som omfatter tacrine som er anvendelig i behandling av Alzheimer's lidelse. Foreliggende oppfinnelse ved-rører ytterligere en fremgangsmåte for å administrere tacrine for å danne en fordelaktig effekt for behandling av Alzheimer's lidelse.

Bakgrunn oa teknikkens s tilling

Medikamentet tacrine er angitt for behandlingen av Alzheimer's lidelse. Alzheimer's lidelse er en progressiv, irreversibel hjernelidelse, der hyppigheten øker med økende alder. De vanlige symptomer på lidelsen inkluderer generelt hukommelsestap, forvirring, svekket bedømmelse, forandring av personlighet og tap av språkferdigheter. Under sykdomsforløpet utvikles der en avhengighet av andre for å hjelpe pasienten i å utføre oppgaver, såsom å ta medisin. Den gjennomsnittlige varighet av sykdommen er 7 år, men den kan vare 15 år eller mer. Forskning i dag indikerer at symptomene på Alzheimer's lidelse er resul-tatet av tap av nervecellefunksjon i distinkte områder av hjernen. Alzheimer's lidelse angriper ca. 4 millioner mennesker, og forekommer i de fleste tilfeller ved en alder på over 60 år. Imidlertid, lidelsen angriper også noen individer i 40- og 50-års alder, og angriper vanligvis ca. 10% av befolkningen over 65 år. Alzheimer's lidelse angriper alle typer mennesker, og lidelsen er ikke begrenset til rase, kjønn eller sosioøkonomisk klasse.

Medikamentet tacrine for behandling av Alzheimer's lidelse er beskrevet i US-patent 4.816.456. Patentet be-skriver at medikamentet tacrine kan administreres ved standard, ikke-kontrollert, tablett, piller, pulver, eliksir, løsning, stikkpille, salve, krem og kapsel som er konvensjonelle dose-tømmingsformer. De konvensjonelle former avleverer medikamentet ved tømming, og dette fører til ujevn dosering av medikamentet, til ujevne blodnivå av medikamentetkarakterisert vedtopper og bunner, og dette fører derfor ikke til terapi med kontrollert hastighet over en forlenget tidsperiode. På grunn av at tacrine har en halveringstid på ca. 3 timer administreres tacrine mange ganger per dag. Doseringsmønstre ifølge teknikkens stilling, og halveringstids-karakteristika for tacrine, nødvendiggjør et behov for en unik doseringsform som kan administrere tacrine med en kontrollert hastighet over et utvidet terapeutisk tidsintervall for å frembringe kontinuerlig terapi, og en fordelaktig terapi til en pasient som lider av Alzheimer's. Den medisinske historie av Alzheimer's lidelse er kjent fra Current Therapy, Conn, 1994, p 831-835.

Teknikkens stilling frembringer doseringsformer som kan administrere mange medikamenter for kontinuerlig-kontrollert terapi. F.eks. i US-patenter 3.845.770, 3.916.899, 4.327.725, 4.612.008, 4.765.989 og 4.783.337, beskrives en doseringsform som frembringer terapi ved et osmotisk trykk som dannes på innsiden av doseringsformen. Doseringsformen ifølge disse patenter fungerer godt for avlevering av et medikament som utvikler en høy osmotisk trykkgradient over en semipermeabel membran. Medikamentet tacrine oppviser imidlertid et lavt osmotisk trykk, noe som gjør at en osmotisk doseringsform for anvendelse i fordøyelseskanalen er umulig. Fordøyelseskanalen er et miljø med høyt osmotisk trykk, og dette gjør at det er vanskelig å anvende en osmotisk doseringsform som omfatter tacrine idet det på en skadelig måte kan innvirke på den ønskede avgivelse av tacrine fra doseringsformen til dette miljø.

Det fremgår derfor, i lys av presentasjonen ovenfor, at det eksisterer et sterkt behov for en doseringsform som besitter de nødvendige fysikalsk-kjemiske egenskaper for avgivelse av tacrine. Det foreligger et behov for en doseringsform for avgivelse av tacrine med en kontrollert hastighet med en kontinuerlig dose i et terapeutisk tacrine-område styrt av doseringsformen, idet det samtidig frembringes den ønskede tacrine-terapi. Dersom en doseringsform frembringes som kan administrere tacrine i det ønskede avgivelsesprogram, vil dette verdsettes av de som behandler utleveringen av medikamenter, idet en slik doseringsform som omfatter tacrine representere en fordel og et verdifullt bidrag i terapi av Alzheimer's.

Et formål med foreliggende oppfinnelse er derfor, i samsvar med presentasjonen ovenfor, å frembringe en doseringsform som avgir tacrine for behandlingen av Alzheimer<1>s lidelse.

Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å frembringe en doseringsform for å administrere tacrine med en kontrollert hastighet med en kontinuerlig-terapeutisk dosering over en forlenget tidsperiode.

Et annet trekk ifølge oppfinnelsen er å frembringe tacrine i en hastighetskontrollert-kontinuerlig-avgivelsesdose til en Alzheimer's pasient for å opprettholde et hovedsakelig konstant nivå av tacrine i blodet som en funksjon av det forlengete avgivelsessystem.

Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å frembringe en doseringsform som kan avgi tacrine i det gastrointestinale miljø og derved hovedsakelig redusere og/eller hovedsakelig eliminere den ugunstige påvirkning av det gastrointestinale miljø på avgivelsen av tacrine i fordøyelseskanalen.

Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å frembringe en forbedring av en doseringsform som admini-strerer tacrine, hvori forbedringen omfatter avgivelse av tacrine i en kontinuerlig-avgivelsesdose fra doseringsformen for predikerbar og forbedret terapi oralt til en pasient i behov av en tacrine-terapi.

Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å frembringe en fremgangsmåte for å administrere tacrine ved oral administrering av tacrine med en kjent dose per en-hetstid over et forlenget tidsintervall til en pasient i behov av en tacrine-terapi, idet det samtidig hovedsakelig unngås tacrine i et toksisk område.

Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å frembringe et terapeutisk materiale som omfatter tacrine blandet med en farmasøytisk akseptabel kompatibel tacrine-bærer.

Et annet formål ifølge oppfinnelsen er å frembringe en doseringsform som avgir tacrine og som erkarakterisertsom klinisk praktisk, ved at frekvensen i dosering av tacrine reduseres, ved å redusere fluktueringen i de sirkulerende nivåer av tacrine og å øke pasientens føye-lighet for å frembringe en mer uniform farmakologisk tacrinerespons.

Et annet formål ved foreliggende oppfinnelse er å frembringe et terapeutisk materiale som omfatter tacrine og farmasøytisk akseptable polymerer sammensatt til en doseringsform.

Andre formål, trekk og fordeler ifølge oppfinnelsen vil være innlysende for fagkyndige utfra den medfølgende detaljerte beskrivelse, sett i sammenheng med de med-følgende figurer og krav.

Kort beskrivelse av figurene

I de tegnede figurer, som ikke er tegnet i riktig skala, men som er angitt for å illustrere forskjellige ut-førelsesformer av oppfinnelsen, er tegningene som følger:

Fig. 1 er et generelt riss av en doseringsform som er utviklet og formet for den orale administrering av tacrine med en hastighetskontrollert avgivelse av tacrine til en pasient i behov av tacrine-terapi. Fig. 2 er et åpent riss av fig. 1 som avbilder doseringsformen som omfatter et farmasøytisk materiale som omfatter tacrine og midler for å hjelpe avgivelsen av tacrine fra doseringsformen. Fig. 3 er et åpent riss av fig. 1 som viser doseringsformen omfattende et farmasøytisk materiale som omfatter tacrine og erstatningsmidler for å skyve det farma-søytiske materiale som inneholder tacrine ut fra doseringsformen. Fig. 4 er et riss av doseringsformen i fig. 1 som avbilder en belegning på den ytre overflate på doseringsformen, og der belegningen omfatter tacrine og frembringer en kontinuerlig avgivelse av tacrine. Fig. 5 viser doseringsformen fremstilt som en kapsel som omfatter et kontinuerlig legeme med et par avrundede ender for å øke dosen av tacrine som avgis og for å øke svelgbarheten av doseringsformkapselen. Fig. 6 viser doseringsformkapselen fra fig. 5 i en åpen seksjon fremstilt med en ytre semipermeabel vegg og en indre gelatinvegg idet kapselen omfatter tacrine og midler for avgivelse av tacrine fra doseringsformen.

I figurene og beskrivelsen blir like deler i be-slektede figurer identifisert med like henvisningstall. Termene som er nevnt tidligere i beskrivelsen og i beskrivelsen av figurene og likeledes i utførelsesformene derav er ytterligere beskrevet i denne beskrivelse.

Det vises til figurene som nedenfor vil bli beskrevet i detalj, der figurene er eksempler på ulike doseringsformer fremstilt ifølge oppfinnelsen, og der eksemplene ikke skal betraktes som begrensende, og der et eksempel på en doseringsform kan sees i fig. 1. Fig. 1 viser en doseringsform 10 som omfatter et legeme 11, der legemet 11 omfatter en vegg 12 som omgir og danner et indre område, som ikke sees i fig. 1. Doseringsformen 10 omfatter minst én utgang 13 som forbinder det ytre av doseringsformen 10 med det indre av doseringsformen 10. Doseringsformen 10 ifølge fig. 1 illustrerer en doseringsform med kontrollert avgivelse som avgir tacrine over en forlenget tidsperiode. Doseringsformen som omfatter kontrollerte avgivelsesegen-skaper fremstilt ifølge oppfinnelsen opprettholder hovedsakelig terapeutiske tacrinenivåer i blodet eller i kroppsvev. Doseringsformen fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter kontinuerlig-forlenget avgivelse av tacrine over en forlenget tidsperiode. Doseringsformen frembringer blodnivåer og vevsnivåer av tacrine som er innenfor et terapeutisk område, valgfritt under nivået for bieffekter, over tid. En forlenget tidsperiode, som anvendt i forbindelse med foreliggende oppfinnelse, inkluderer en forlenget periode på opptil 30 timer, i forhold til det som oppnås

ved konvensjonelle medikamentavgivelsesformer, såsom en konvensjonell ikke-hastighet, umiddelbart avgivende

tabletter og kapsler.

I fig. 2 vises doseringsformen 10 med en åpen seksjon. I fig. 2 omfatter doseringsformen 10 et legeme 11, en vegg 12 som omgir et indre område eller rom 14. Det indre rom 14 kommuniserer gjennom utgangsporten 13 med det ytre av doseringsformen 10. Veggen 12 av doseringsformen 10 omfatter fullstendig, eller i deler, en sammensetning som er permeabel til passering av et ytre fluid, såsom et vandig fluid eller et biologisk fluid som foreligger i fordøyelseskanalen. Veggen 12 er ikke-toksisk og er hovedsakelig inert, og opprettholder dens fysikalske og kjemiske integritet i løpet av avgivelsestiden for tacrine. Fasen "opprettholder dens fysikalske og kjemiske integritet" betyr at veggen 12 ikke mister sin struktur og ikke undergår kjemiske forandringer under av avgivelsen av tacrine.

Veggen 12, som anvendt for alle doseringsformer ifølge oppfinnelsen, omfatter en sammensetning som ikke uheldig innvirker på et dyr, et menneske eller komponenter av doseringsformen. Sammensetninger for å danne veggen 12 omfatter et medlem valgt fra gruppen som består av en celluloseesterpolymer, en celluloseeterpolymer og en celluloseester-eterpolymer. Disse cellulosepolymerer har en substitusjonsgrad, "degree of substitution", D.S., på anhydroglukose-enheten av cellulosen, i området større enn 0 og opptil inkludert 3. Med termen "substitusjonsgrad" menes det gjennomsnittlige antall av hydroksylgrupper som opprinnelig foreligger på anhydroglukose-enheten som omfatter cellulosepolymeren som erstattes av en substitu-erende gruppe. Representative vegg-dannende polymerer omfatter et medlem valgt fra gruppen som består av cellu-loseacylat, cellulosediacylat, cellulosetriacylat, celluloseacetat, cellulosediacetat, cellulosetriacetat, mono-, di- og tricellulosealkanylater, mono-, di- og tricellulosealkenylater, mono-, di- og tricellulose-alkinylater, mono-, di- og tricellulosearoylater. Eksempler på polymerer inkluderer celluloseacetat som har en D.S. opptil 1 og et acetylinnhold opptil 21%; celluloseacetat som har en D.S. fra 1 til 2 og et acetylinnhold på 21 til 35%; celluloseacetat som har en D.S. fra 2 til 3 og et acetylinnhold fra 35 til 44,8%. Mere spesifikke cellulosepolymerer inkluderer cellulosepropionat som har en D.S. på 1,8 og et propylinnhold på 39,2 til 45% og et hydroksylinnhold på 2,8 til 5,4%; celluloseacetatbutyrat som har en D.S. på 1,8, et acetylinnhold på 13 til 15% og et butyrylinnhold på 34 til 39%; celluloseacetatbutyrat som har et acetylinnhold på 2 til 29%, et butyrylinnhold på 17 til 53% og et hydroksylinnhold på 0,5 til 4,7; cellulosetricylater som har en D.S. på 2,9 til 3, såsom cellulosetrivalerat, cellulosetrilaurat, cellulosetri-palmitat; cellulosetrisuccinat og cellulosetrioktanoat; cellulosediacylater som har en D.S. på 2,2 til 2,6, såsom cellulosedisuccinat, cellulosedipalmitat, cellulosedi-oktanoat og cellulosedipentanoat; og ko-estere ,av cellulose, såsom celluloseacetatbutyrat og celluloseacetat-propionat.

Ytterligere semipermeable polymerer omfatter acet-aldehyddimetylcelluloseacetat, celluloseacetatetyl-karbamat, celluloseacetatmetylkarbamat, celluloseacetat- dietylaminoacetat, semipermeable polyamider, semipermeable polyuretaner, semipermeable sulfonerte polystyrener, semipermeable kryssbundne selektive polymerer dannet ved kopresipitering av et polyanion og et polykation som beskrevet i US-patenter 3.173.876, 3.276.586, 3.541.005, 3.541.006 og 3.546.142, og semipermeable polymerer som beskrevet i US-patent 3.133.132, semipermeable svakt kryssbundne polystyrenderivater, semipermeable kryssbundne poly(natriumstyrensulfonat) , semipermeable kryssbundne poly(vinylbenzyltrimetylammoniumklorid), semipermeable polymerer som innehar en fluid-permeabilitet på 2,5 x 10-^ til 2,5 x 10"^ (cm^/time.atm.) uttrykt pr. atmosfære av hydrostatisk eller osmotisk trykkforskjell over den semipermeable vegg. Polymerene er kjent innen fagfeltet fra US-patenter 3.845.770, 3.916.899 og 4.160.020 og fra Handbook of Common Polymers av J.R. Scott og W.J. Roff, 1971, utgitt av CRC Press, Cleveland, OH.

I fig. 2 omfatter rommet 14 i doseringsformen 10 anti-Alzheimer's-medikamentet tacrine 15, hvor tacrine 15 foreligger som et medlem valgt fra gruppen som består av tacrinebase, farmasøytisk akseptabelt organisk salt, farmasøytisk akseptabelt uorganisk salt, inkludert hydro-klorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, laktat, sitrat, tartrat, malat, maleat, fumarat, askorbat, glukonat, aspartat, salicylat, edisylat, laurat, palmitat, nitrat, borat, acetat og oleat. Mengden av tacrine 15 i doseringsformen 10 er 100 ng til 1.500 mg som avleveres over en forlenget periode på opptil 30 timer. Tacrine 15 foreligger i doseringsformen 10 i individuelle doser på 25, 40, 60, 80, 100, 150, 250, 300, 400, 650, 750, 1.000, 1.250 og 1.500 mg tacrine. Det indre rom omfatter ytterligere tacrinemidler 16 for å effektivisere avgivelsen av tacrine 15. Midlene 16 frembringes ifølge oppfinnelsen fordi tacrine 15 har et lavt osmotisk trykk på 10 atmosfærer som taler imot å inkorporere den i, og dispensere tacrine fra osmotisk form, idet det osmotiske trykk av omgivelsene i fordøyelseskanalen overstiger 10 atmosfærer. Dette taler imot å avgi tacrine 15 fra en osmotisk doseringsform 10. Foreliggende oppfinnelse har uventet funnet at tacrine 15 kan avgis fra en osmotisk doseringsform 10 ved å formulere en sammensetning som er en tacrine-medikamentkjerne, hvor tacrinekjernen 15 genererer et osmotisk trykk på innsiden av doseringsformen 10 som erkarakterisert vedet osmotisk trykk som kreves for den kontrollerte avgivelse av tacrine. Medikamentet tacrine 15 har et lavt osmotisk trykk på 10 atmosfærer og det kreves midler 16 for å danne et osmotisk trykk på innsiden av doseringsformen 10 som er mye større enn det osmotiske trykk i fordøyelseskanalenomgivelsene. Det osmotiske trykk i det kunstige gastriske fluid i fordøyelseskanalen er ca.

11 atmosfærer, og det kunstige tarmfluid er ca. 9 atmosfærer. Det lave osmotiske trykk av tacrine på innsiden av doseringsformen er utilstrekkelig til å avlevere tacrine uten noe hjelpemiddel fra doseringsformen med en kontrollert hastighet som er uavhengig av det osmotiske trykk som er høyere og kontinuerlig forandres i fordøyelseskanalen. Fysiologien av fordøyelseskanalen inkluderer den midler-tidige lagring av opptatt næring idet det reduseres til en semi-væskelignende form, sekresjonen av kjemikalier og enzymer som medvirker i fordøyingen, og sammentrekkingen ved forskjellige varigheter, som alle innvirker på upredi-kerbarheten av det osmotiske trykk i fordøyelseskanalen. Det at midler 16 foreligger genererer et osmotisk trykk som er høyere enn det gastrointestinale miljø, og dette kan bestemmes ved å anvende et osmometer, såsom Model 320B, Vapor Pressure Osmometer fra Hewlett-Packard Co., Avondale, PA. Det osmotiske trykk n, uttrykkes i atmosfærer, atm. Det osmotiske trykk er målt i et kommersielt tilgjengelig osmometer som måler damptrykkforskjellen mellom vann og løsningen som skal analyseres, og i samsvar med standard termodynamiske prinsipper, og omdanner vann-trykksforholdet til osmotisk trykk. Et annet osmometer som kan anvendes for dette formål er Model 1001-A Knauer Vapor Pressure Osmometer fra Utopia Instrumenting, Joliet, IL. Det osmotiske trykk måles som én av de kolligative egenskaper til en løsning, og kalibreres i en måler slik at utgangsverdien, I mVFS, direkte gir den osmole verdi, 1 osmol/kg vann FS, i samsvar med termodynamiske prinsipper. Verdiene omdannes til osmotisk trykk. Ikke-toksiske forbindelser som danner et osmotisk trykk på 10 atmosfærer, eller større, er eksempler på midler 16. Eksempler på midler 16 omfatter et medlem valgt fra gruppen som består av uorganisk salt, organisk salt, monosakkarid, disakkarid, pentose, heksose, uorganisk syre, organisk syre, oksid, estere, alkohol, aminer og imider, ytterligere eksemplifisert ved monobasisk natriumfosfat på 28 atm., dibasisk natriumfosfat 29 atm., dibasisk natriumfosfat 31 atm., dibasisk natriumfosfat 31 atm., tribasisk natriumfosfat 36 atm., kaliumsulfat 39 atm., dekstrose 82 atm., glukose 83 atm., sukrose 85 atm., mannitolsukrosekombina-sjon 170 atm., dekstrose-sukrosekombinasjon 190 atm., mannitol-dekstrosekombinasjon 225 atm., laktose-dekstrosekombinasjon 225 atm., kaliumklorid 245 atm., laktose-sukrose 250 atm., fruktose 355 atm., natriumklorid 356 atm., mannitolfruktose 415 atm., sukrose-fruktosekombinasjon 430 atm., dekstrose-fruktosekombinasjon 450 atm. og laktose-fruktosekombinasjon 500 atm., og ytterligere midler 16 omfatter magnesiumsulfat, magnesiumklorid, litiumsulfat, kaliumsyrefosfat, inositol, magnesium-succinat, tartarsyre, raffinose og sorbitol. Mengden av osmotisk-trykk-dannende midler 16 som foreligger i tacrinekjernen er 2 vekt% til 60 vekt%.

Tacrinekjernen omfatter valgfritt 0,25 vekt% til 15 vekt% av et bindemiddel 17 inkludert poly(vinylpyrrolidon) lmed en molekylvekt på 10.000; 0,01 vekt% til 10 vekt% av et smøremiddel 18, såsom stearinsyre, magnesiumstearat, magnesiumoleat, kalsiumoleat, oleinsyre, kaliumpalmat og kaprylsyre; og et oppslemmingsmiddel 19 som består av 0 til 20 vekt% av en celluloseeter valgt fra gruppen som består av hydroksyalkylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropyletylcellulose, hydroksypropylisopropylcellulose, hydroksypropylbutyl-cellulose, hydroksypropylpentylcellulose og hydroksy- propylheksylcellulose som har en molekylvekt på fra 9.000 til 350.000. Vekten av alle komponenter i tacrinekjernen tilsvarer 100 vekt%.

I fig. 3 sees doseringsformen 10 i en åpen seksjon. Doseringsformen 10 omfatter et legeme 11, en semipermeabel vegg 12 som omgir og definerer et indre rom 14. Det indre rom 14 kommuniserer gjennom utgangsporten 13 med det ytre av doseringsformen 10. Tacrine 15 foreligger i et kjerne-sjikt 20, og sjiktet 20 omfatter tacrine 15, osmotiske midler 16 for å danne et osmotisk trykk i rommet 14, et bindemiddel 17, et smøremiddel 18 og et oppslemmingsmiddel 19. Rommet 14 omfatter et erstatningssjikt 21. Erstatningssjiktet 21 er et skyvesjikt som samarbeider med tacrine-kjernesjiktet 20 for å avlevere tacrine 15 fra doseringsformen 10. Erstatningssjiktet 21 omfatter 40 til 99 vekt% av en poly(alkylenoksid) 22 med en molekylvekt på fra 3.000 til 7.500.000, såsom poly(etylenoksid), poly-(propylenoksid), poly(butylenoksid), poly(pentylenoksid) og poly(isopropylenoksid); 0-15 vekt% av en mikrokrystallinsk cellulose 23 med en molekylvekt på fra 10.000 til 50.000; 0-20 vekt% av en hydroksyalkylcellulose 24 med en molekylvekt på fra 9.200 til 275.000; 0,5-40 vekt% av et fluid-absorberende middel 25 som omfatter et medlem valgt fra gruppen som består av et uorganisk salt, organisk salt, syre, ester, karbohydrat, oksid, magnesiumsulfat, magnesiumklorid, natriumklorid, litiumklorid, kaliumklorid, kaliumsulfat, natriumsulfat, natriumsulfitt, litiumsulfat, kaliumlaktat, mannitol, urea, magnesium-succinat, tartarsyre, sitronsyre, melkesyre, raffinose, sorbitol, sukrose, fruktose og glukose; 0-3 vekt% av et smøremiddel 18; med den totale vekt% av alle komponenter i erstatningssjiktet 21 tilsvarende 100 vekt%.

Doseringsformen 10, som vist i fig. 4, angir en annen fremstilling som tilveiebringes ifølge oppfinnelsen. Doseringsformen 10 omfatter en ytre belegning 27 av den ytre overflate av doseringsformen 10. Belegningen 27 er et terapeutisk materiale som administreres fra den ytre overflate, og det terapeutiske materiale omfatter 1-750 mg av et medlem valgt fra tacrine 15 og dets farmasøytisk akseptable salter. Terapeutisk materiale 27 omfatter tacrine blandet med en vandig tacrine-bærer, hvor termen vandig frigjørbar inkluderer biologisk fluidfrigjørbar bærer. Bæreren omfatter 1-750 mg av et medlem valgt fra gruppen som består av alkylcellulose, hydroksyalkylcellulose, hydroksypropylalkylcellulose, pektin, locusbønnegummi, tragakantgummi, guargummi, karragenan, akasie, alginat, xantangummi og agar med en molekylvekt på fra 5.000 til 1.000.000. Terapeutisk materiale 27 i en annen fremstilling kan omfatte 0,25-17,5 mg polyetylenglykol. Ytterligere, terapeutisk materiale 27 kan omfatte 0,25-17,5 mg acetylert triglycerid. Terapeutisk materiale 27 frembringer en dosemengde av tacrine 16 idet materialet 27 oppløses og undergår oppløsning i fordøyelseskanalen i nærvær av gastrointestinal fluid til en tacrine-mottakende pasient. Belegningen 27 frembringer umiddelbart tacrine, og opptil 1 time, av tacrine etter inntak til den gastrointestinale trakt for umiddelbar tacrinevæske 15. Fig. 5 illustrerer doseringsformen 10 fremstilt som en kapsel. I fig. 5 omfatter doseringsformkapselen 10 et legeme 11, en vegg 12, en utgang 13, et forparti 28 og et haleparti 29. Fig. 6 viser doseringsformen 10 i fig. 5 i en åpen seksjon. I fig. 6, omfatter doseringsformen 10 en kapselform som er tilpasset med form og størrelse for oral administrering inn til fordøyelseskanalen til et menneske. Doseringsformkapselen er vist i en avlang form for avlevering av maksimum dose av tacrine 15. Doseringsformkapselen 10 omfatter en vertikal kapselform, med sylindrisk geometri, for å effektuere hovedsakelig 100% av tacrine fra doseringskapselen 10. Doseringskapselen 10 omfatter et enhetslegeme 11 som omfatter et fremparti 28 og et haleparti 29, som i et utførelseseksempel er formet rundt eller ovalt for å øke avgivelsen av tacrine 15. Doseringsformen 10 omfatter en semipermeabel vegg 12 som omgir et indre rom 14. Den semipermeable vegg 12 er permeabel til passering av et fluid, et vandig eller biologisk fluid som foreligger i et anvendelsesmiljø, såsom et dyr, inkludert et menneske. Den semipermeable vegg 12 er ikke-toksisk, hovedsakelig inert og opprettholder sin fysikalske og kjemiske integritet i løpet av doserings-kapselsens 10 tacrine-avleveringstid.

Rommet 14 omfatter et tacrinemateriale som foreligger som et tacrinematerialesjikt 9 som omfatter 100 ng til 1.500 mg av tacrine 16, eller tacrinefarmasøytisk akseptabelt salt, 25-450 mg av et medlem 30 valgt fra gruppen som består av karboksymetylcellulose, kaliumkarboksymetylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose som har en molekylvekt fra 50.000 til 750.000, 15 til 120 mg av en polyol 31 med formelen (CH2OH)(CHOH)n(CH<2>OH), hvor n er 2 til 5, eksemplifisert av sorbitol, mannitol og malititol, 5-30 mg av et bindemiddel 32 valgt fra gruppen som består av poly(vinylpyrrolidon), poly(vinylkarbazol), poly(vinylpyridin), poly(vinyloksazol), poly(vinylmetyl-oksozolidon), poly(vinylformyl), kopolymer av polyvinylpyrrolidon med vinylacetat, kopolymer av polyvinylpyrrolidon og vinylalkohol, kopolymer av polyvinylpyrrolidon med vinylklorid, kopolymer av polyvinylpyrrolidon med vinylfluorid, kopolymer av polyvinylpyrrolidon med vinyl-butyrat, kopolymer av polyvinylpyrrolidon med vinyllaurat og kopolymer av polyvinylpyrrolidon med vinylstearat, og poly(vinylbutyrol) med en molekylvekt fra 1.000 til 1.000.000, og 0,025-5 mg av et smøremiddel valgt fra gruppen som består av kalsiumstearat, magnesiumstearat, natriumstearat, kaliumstearat, stearinsyre, kaliumoleat, kaliumlaurat og natriumlinoleikat. Et fargestoff kan fore-ligge i rommet 14 for å gjøre identifiseringen av tacrine 16 som foreligger i den osmotiske kapsel 10 enklere.

Den osmotiske doseringsform 10 omfatter et erstatnings- eller ekspanderbart drivende sjikt 33 som absorberer fluid og øker i volum og dermed fungerer ved at det skyver tacrinematerialet gjennom utgangen 13 fra doseringskapselen 10. Erstatningssjiktet 33 omfatter 30-225 mg av en hydrogel 34 valgt fra gruppen som består av karboksymetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, kaliumkarboksymetylcellulose, natriumkarboksyetyl-cellulose, natriumkarboksypropylcellulose, kalsium-karboksymetylcellulose, kaliumkarboksyisopropylcellulose, natriumkarboksymetyletylcellulose og natriumkarboksymetyl-hydroksyetylcellulose som har en molekylvekt fra 2.500.000 til 7.500.000, 20-100 mg av en vandig absorberende forbindelse 35 som valgt fra salt, monosakkarid, disakkarid, ester, syre, eter, amid, imid og oksid, 1-20 mg av en hydroksyalkylcellulose 36 med en molekylvekt på fra 9.200 til 50.000, 1-20 mg av en hydroksypropylalkylcellulose 37 med en molekylvekt på fra 9.200 til 75.000, 0,01-3,0 mg av et smøremiddel 38, og 0-2 mg av jern(III)oksid.

Doseringsformen 10, i et ytterligere utførelses-eksempel, omfatter en indre belegning 39. Belegningen 39 omgir tacrinematerialsjiktet og erstatningssjiktet, og belegningen 39 er posisjonert mellom den indre overflate av veggen 12 og i kontakt med både innsideveggen 12 og sjiktet 9 og sjiktet 33. Belegningen 39 omfatter et be-legnings-dannende materiale valgt fra gruppen som består av 100 vekt% gelatin som har en viskositet fra 10 til 40 centipoise og en "bloom"-verdi fra 160 til 250, en belegning omfattende 60-99 vekt% gelatin og 1-40 vekt% av et polysakkarid valgt fra gruppen som består av agar, akasie, karaya, tragakant, algin og guar; en belegning omfattende 40 til 80 vekt% hydroksy-propylcellulose og 20-50 vekt% hydroksypropylalkylcellulose eksemplifisert ved hydroksypropylmetylcellulose. Totalvekten av alle komponenter i belegningen 39 tilsvarer 100 vekt%.

Termen "kontrollert avgivelse" som anvendt heri angir at både varigheten og profilen for tacrineavgivelses-mønsteret er kontrollert. Uttrykket "utgang" som anvendt heri omfatter åpning, hulrom, boring, pore, porøst element der tacrine kan pumpes gjennom, diffundere gjennom eller migrere gjennom, en hul fiber, et kapillærrør, et porøst overlag, en porøs innsats, et mikroporøst element og et porøst materiale. Uttrykket omfatter også en forbindelse som eroderer eller som lekker fra veggen 12 i fluid-miljøet under anvendelse for å produsere minst én utgang 13 i doseringsformen 10. Eksempler på forbindelser som er egnet for å danne minst én utgang, eller flere utganger, inkluderer en eroderbar polyglykolsyre eller polylaktisk syre i veggen; et gelatinaktig filament; en vann-fjernbar poly(vinylalkohol); lekkbare forbindelser såsom fluid-fjernbare pore-dannende polysakkarider, syre, salter eller oksider. En utgang eller flere utganger, kan dannes ved at en forbindelse såsom sorbitol, sukrose, laktose, fruktose eller lignende lekker fra veggen for å frembringe en kontrollert avgivelsespore-utgang som er passende dimen-sjonert. Utgangen kan ha enhver form, såsom rund, trian-gulær, firkantet, elliptisk og lignende, for å medvirke i den kontrollerte målte avgivelse av tacrine fra doseringsformen 10. Doseringsformen 10 kan konstrueres med én eller flere utganger med avstander forbundet til én eller flere overflater av doseringsformen 10. Utgangen 13 og midler for å danne utganger er beskrevet i US-patenter 3.845.770, 3.916.899, 4.063.064 og 4.088.864. Utganger som omfatter en kontrollert avgivelsesdimensjon, gitt riktig størrelse og form og adaptert som en avgivelsespore dannet ved vandig lekkasje for å frembringe en avgivelsespore med kontrollert avgivelseshastighet, er beskrevet i US-patenter 4.200.098 og 4.285.987.

Veggen 12 fremstilles i en prosess, omfattende en luft-suspensjonsprosess. Fremgangsmåten består i å suspendere og tromle en sammenpresset tacrinekjerne som omfatter et enkelt sjikt, slik det fremgår av figurene, eller en bilagskjerne, slik det fremgår av figurene, i en strøm av luft og veggdannende materiale inntil en vegg påføres tacrine-rommet. Luft-suspensjonsfremgangsmåten er velegnet for uavhengig danning av veggen. Luftsuspensjonsfremgangsmåten er beskrevet i US-patent 2.799.241; J. Am. Pharm. Assoc, Vol 48, 1959, p 451-454 , og ibid, Vol 49, 1960, p 82-84). Doseringsform 10 kan også belegges med et vegg-dannende materiale i en luftsuspensjonsbelegger av typen Wurster®, ved å anvende metylendiklorid/metanol ko-løse-middel, f.eks. 80:20 vekt:vekt, en etanol-vann-, eller aceton-vann ko-løsemiddel, f.eks. 95:5 vekt:vekt ved å anvende 2,5 til 4% faste stoffer. En luftsuspensjonsbelegger av typen Aeromatic® som anvender et metylendiklorid-metanol ko-løsemiddel, f.eks. 80:20 vekt:vekt kan anvendes for å påføre veggen 12. Andre veggdannende teknikker, såsom et panne-belegningssystem, hvor vegg-dannende materialer avleires ved suksessiv spraying av materiale på medikament-kjerne-rommet, etterfulgt av tromling i en roterende panne. Til slutt tørkes det veggbelagte rom i en trykkluft ved 30-50°C i inntil 1 uke for å fjerne løsemiddel fra doseringsformen 10. Generelt har vegger dannet ved anvendelse av disse teknikker en tykkelse på 0,0254-0,762 mm (1-30 mils).

Doseringsformen 10 ifølge oppfinnelsen fremstilles ved standard fremstillingsteknikker. F.eks., i en fremstilling blandes tacrine og andre kjerneformende ingredienser omfattende et enkelt medikamentsjikt eller bilag tacrine-erstatningskjerne som er vendt mot utgangen 13 og presses til et fast sjikt, eller et fast bilag. Tacrine og andre ingredienser kan tørr-blandes eller blandes med et løsemiddel og omrøres inntil en fast eller semi-fast konsistens, formes ved konvensjonelle fremgangsmåter, såsom kulemaling, kalendering, omrøring, rullemaling eller kverning, og deretter presses til en forhåndsbestemt form tilpasset anvendelse i fordøyelseskanalen. Sjiktet oppviser dimensjoner som korresponderer til de indre dimensjoner av det areal sjiktet skal okkupere i doseringsformen, og i en bilags-doseringsform oppviser det også dimensjoner som korresponderer til det andre sjikt for å danne et kontakt-arrangement med dette. Deretter, i en bilagskjerne, plasseres skyvesjiktet i kontakt med tacrine-sjiktet. Skyvesjiktet fremstilles ved å anvende teknikker for frembringing av tacrine-sjiktet. Lagdelingen av tacrinesjiktet og skyvesjiktet kan fremstilles ved konvensjonelle presse-lagdelingsteknikker. Til slutt blir det ene tacrinesjikt eller de to tacrineerstatningssjikt romdannende medlemmer omgitt av en yttervegg. En utgang skjæres ut gjennom veggen. Doseringsformen er optisk- orientert automatisk av laserutstyret for å danne utgangen på en forhåndsvalgt overflate for å danne utgangsveien.

I en annen fremstilling, fremstilles doseringsformen 10 med våtgranuleringsteknikken. I våtgranuleringsteknikken blandes f.eks. tacrine og de andre ingredienser som omfatter det tacrinedannende sjikt ved å anvende poly-(vinylpyrralidin) tilsatt et løsemiddel, såsom etylalkohol :vann 98:2 volum:volum som granuleringsfluid. Andre granuleringsfluid, såsom denaturert alkohol 10 0% kan anvendes for dette formål. Ingrediensene som danner tacrine-sj iktet passeres individuelt gjennom en sikt, vanligvis en 4 0-mesh sikt, og blandes deretter grundig i en blander. Deretter blir andre ingredienser som utgjør tacrinesjiktet oppløst i en del av granuleringsfluidet, såsom det ko-løsemiddel som er beskrevet over. Deretter blir den sist fremstilte våt-blanding langsomt tilsatt til tacrine-blandingen med kontinuerlig miksing i blanderen. Granuler-ingsf luidet tilsettes inntil en våt blanding dannes, og den våte masse presses deretter gjennom en 2 0-mesh sikt og opp på ovnbrett. Blandingen tørkes i 18 til 24 timer ved 30 til 50°C. De tørre granuler blir deretter gitt riktig størrelse, vanligvis ved å anvende en 2 0 mesh netting. Deretter passeres et smøremiddel gjennom en netting, såsom en 80-mesh netting, og tilsettes til den tørre nettings-granuleblanding. Granulatet plasseres i en blander, og blandes i 1 til 10 minutter. Et skyvesjikt fremstilles ved de samme våtgranuleringsteknikker. Materialet sammenpresses til deres individuelle sjikt som en bilagskjerne i en sjiktpresse av typen Manesty®.

En annen fremstillingsprosess som kan anvendes for å frembringe de romdannende sammensettingasjikt omfatter å blande ingrediensene i pulverform for hvert sjikt uavhengig i en fluidrullegranulator. Etter at pulverne er tørrblandet i granulatoren, sprayes et bindefluid, f.eks. poly(vinylpyrrolidon) i vann, eller denaturert alkohol, eller i 95:5 etylalkohol/vann, eller blandinger av etanol og vann, på pulverne. Valgfritt, ingrediensene kan opp-løses eller suspenderes i granuleringsfluidet. De belagte pulvere blir deretter tørket i fluid-valsegranulatoren.

Denne fremgangsmåte granulerer alle ingrediensene som foreligger deri ved tilsetting av granuleringsfluidet. Etter at granulatene er tørre, og løst fra fluid-valsegranulatoren, blir et smøremiddel, såsom stearinsyre eller magnesiumstearat tilsatt til granulatoren. Granulatene blir for hvert separate sjikt sammenpresset til bilags-kjerner på samme måte som beskrevet ovenfor.

Dosering for 10 ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å blande tacrine med komposisjons-dannende ingredienser, og presse sammensetningen inn i et sjikt som oppviser dimensjoner som korresponderer til de indre dimensjoner av rommet i doseringsformen 10. I en annen fremstilling blandes tacrine og andre tacrinesammensetnings-dannende ingredienser og et løsemiddel til et faststoff, eller et semifast stoff, ved konvensjonelle fremgangsmåter såsom kulemaling, risting, kalendering, tromling, omrøring eller valsemaling, og blir deretter presset til en pre-selektert sjiktdannende form. Deretter blir et sjikt av en sammensetning som omfatter en ekspanderbar hydrogel og en valgfri fluid-absorberende forbindelse plassert i kontakt med tacrinesjiktet. Lagdelingen av det første sjikt som omfatter tacrine og det andre sjikt som omfatter hydro-gelen og den valgfrie fluidabsorberende forbindelse kan utføres ved å anvende konvensjonelle sjiktpresse-teknikker. Veggen kan påføres ved formstøping, børsting, spraying eller dypping av de sammenpressede bilagsformer med veggdannende materialer. En annen fremgangsmåte som kan anvendes for å påføre veggen er luft-suspensjonsbe-legningsmetoden. Denne fremgangsmåte består i å suspendere og tromle de to kontakt-sjikt i en strøm av luft-løsnings-spray inntil det veggdannende materiale omgir sjiktene. Luftsuspensjonsfremgangsmåten er beskrevet i US-patent 2.799.241, J. Am. Pharm. Assoc., Vol 48, 1979, p 451-454, og ibid, Vol 49, 1960, p 82-84. Andre standard fremstillingsmetoder er beskrevet i Modem Plastics Encyclopedia, Vol 46, 1969, p 62-70 og i Pharmaceutical Science, av Remington, 14. utgave, 1970, p 1626-1678, utgitt av Mack Publishing Co., Easton, PA.

Foreliggende oppfinnelse fremstiller en doserings-formkapsel 10 ved å omgi et presset kapselformet faststoff 11 med en semipermeabel vegg 12, eller først med en belegning 3 9 etterfulgt av en semipermeabel vegg 12. En fremgangsmåte for fremstilling omfatter innsetting av et sammenpresset legeme i en kapsel-kanalmaskin som gjør at den ene ende er eksponert og denne dyppes i et vegg-dannende bad slik at den eksponerte ende belegges, etterfulgt av dypping av den andre ubelagte ende i badet slik at enden omgis med et veggdannende materiale. I en fremstilling, belegges kapselen med en semipermeabel vegg, og deretter tørkes den med rotasjon for at den veggdannende semipermeable vegg skal spres uniformt rundt hele kapsellegemet. I en annen fremstilling påføres et underbelegg til kapsellegemet. Deretter, etter at kapselen er tørket, belegges kapsellegemet i et semipermeabelt vegg-dannende bad. Indre belegning 39 i denne fremstilling fungerer som et smørebelegg som gir kapselen 10 mulighet for å oppta store medikamentmengder, og begunstiger uhindret avgivelse av tacrine 16 fra doseringsformkapselen 10. Dvs., ved å smøre veggen 12 elimineres hovedsakelig motstand mot tacrineavgivelse fra kapselen 10.

En annen fremstilling omfatter å fylle en kapsel-stanse med materialet som skal sammenpresses til en form som korresponderer til hulrommet i stansen, og deretter å fjerne det sammenpressede legeme fra hulrommet. Hulrommet i stansen smøres før fylling av hulrommet for å hindre klebing og for å gjøre det lettere å fjerne det sammenpressede kapselformede legeme fra stansens hulrom. Stanse-hulrommet kan smøres med et smøremiddel, såsom stearinsyre, magnesiumstearat, kalsiumstearat, natriumlauryl-sulfat eller kaliumlaurylsulfat. Deretter omgis kapsellegemet av en vegg. En vegg kan påføres ved å anvende standard vegg-belegningsutstyr. Utstyr som kan anvendes for belegging av det sammenpressede legeme inkluderer belegningsutstyr av typen Accela-Cota®, High-Coater® eller Wurster® suspensjonsbelegger. Belegningsutstyr omfatter en vaporiserer for å oppnå tørking, og et utgangssystem som er konstruert for å fjerne løsemiddeldamp og mulige støv-partikler. Belegningen kan effektiviseres ved å anvende sprayepistoler, og automatisert utstyr for å påføre en veggdannende løsning til en belegningspanne, eller for å introdusere en veggdannende løsning til en luftsuspen-sjonskolonne. Valgfritt kan kald eller varm luft introdu-seres inn i sprayingssyklusen for å regulere belegning og/eller tørking av den belagte kapsel. Belegnings-løsningen kan påføres ved å anvende en peristaltisk spray-pumpe eller en pneumatisk skyvepumpe, og sprayingen kan foregå kontinuerlig eller i et mønster med spraying og tørking. Belegningsmaterialet sprayes til en forhåndsvalgt ønsket tykkelse, vanligvis for hver separate vegg fra 0,25 til 5 mm.

En annen fremstillingsmetode som kan anvendes for å belegge en sammenpresset kapsel, som på forhånd er presset i en plate-prosess, roterende stanseprosess, en resipro-kerende stanseprosess, eller en kontinuerlig roterings-presse, eller høytrykksroteringspresse, kan ved en fremstilling omfatte å plassere en kapselformende film over en lavere form og der den kapselformede formulering helles over filmen. Deretter plasseres en film av et veggdannende materiale over kapsellegemet etterfulgt av en toppform. Formen plasseres under press, og trykk påføres med og uten varme, for å forme kapselen. Kapselen kan fremstilles med en utgang. Utgangen formes integrert ved at formsettet er utstyrt med et utgangs-dannende område som hindrer belegning i utgangsområdet.

En annen fremstilling av kapselen 10 fremstilles ved standard granuleringsteknikker. F.eks. formuleres de kapselformende ingredienser ved våtgranuleringsteknikken ved å anvende et organisk ko-løsemiddel, såsom isopropylalkohol/metylendiklorid, 80/20, volum/volum, som granuler-ingsf luid. Ingrediensene som danner kapselen omfatter tacrine og andre kapselformende ingredienser passeres individuelt gjennom en 40-mesh sikt, og blandes deretter grundig i en blander. Siktene som anvendes heri er US standardsikter. Deretter oppløses en polymer, f.eks. poly-(vinylpyrrolidon), i en del av granuleringsfluidet, i det ko-løsemiddel som er beskrevet ovenfor. Deretter tilsettes langsomt poly(vinylpyrrolidon)-løsningen til den tørre pulverblanding med kontinuerlig miksing i en blander. Granuleringsfluidet tilsettes inntil det dannes en våt blanding, generelt ca. 400 cc granuleringsfluid per kg blanding. Den våte blanding presses deretter vanligvis gjennom en sikt på 16 til 30 mesh og over på brett, og tørkes i 18 til 30 timer ved 40-60°C. De tørre granuler størrelsesformes ved å anvende en vanlig 20-mesh sikt. Deretter blir et smøremiddel, såsom magnesiumstearat som er passert gjennom en 80-mesh sikt, tilsatt til den tørr-siktede granuleblanding, og blandet i 1 til 5 minutter.

I en annen metode blandes et annet kapselformende materiale i en fluid-valsegranulering. Etter at pulveret er tørrblandet sprayes et granuleringsfluid omfattende et vandig granuleringsfluid på pulverne og tørkes i granulatoren. Denne fremgangsmåte granulerer alle ingrediensene sammen idet granuleringsløsningen tilsettes. Etter at granulene er tørket, tilsettes et smøremiddel såsom magnesiumstearat til granuleringen. Den kapselformede blanding, fremstilt ved en av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, presses deretter til en kapsel ved å anvende en tablettpresse. Hastigheten for pressen er valgfritt satt til 30 omdr./min. og den maksimale belastning er satt til 0,5-20 tonn. Deretter omgis kapsellegemet av en vegg. Doseringsformkapselen, i en annen fremstilling, tillages ved å blande tacrine med en fluidabsorberende forbindelse og/eller en hydrogel, og presses til et faststoff med dimensjoner som korresponderer til de indre dimensjoner av kapselen, eller tacrine og andre kapselformulerings-dannende ingredienser og et løsemiddel blandes ved konvensjonelle fremgangsmåter såsom rullemaling, kalendrering, omrøring eller valsemaling, og presses deretter til en forhåndsvalgt form. Deretter blir et sjikt av et materiale som omfatter en fluidabsorberende forbindelse, og/eller en hydrogel plassert i kontakt med et sjikt av tacrine-formulering, og deretter blir de to kontaktlag, med unntak av en kapselåpning, omgitt med en semipermeabel vegg. Veggen kan påføres ved å beskytte kapselåpningen for å holde den åpen, og fri for belegning av et semipermeabelt veggdannende materiale. Veggen kan påføres ved form-støping, spraying eller dypping av de sammenpressede former i veggdannende materialer. En annen og i dag fore-trukket fremgangsmåte som kan anvendes for påføring av veggen er luftsuspensjonsbelegningsfremgangsmåten. Denne fremgangsmåte består av suspendering og tromling av de pressede materialer i en strøm av luft og veggdannende materiale inntil en vegg omgir de to sammenpressede materialer. Luftsuspensjonsfremgangsmåten er beskrevet i US-patent 2.799.241, J. Am. Pharm. Assoc, Vol 48, 1979, p 451-59, og ibid, Vol 49, 1960, p 82-84. Andre standard fremstillingsmetoder er beskrevet i Modern Plastics Encyclopedia, Vol 46, 1969, p 62-70 og i Pharmaceutical Science, av Remington, 14. utgave, 1970, p 1626-1978, utgitt av Mack Publishing Co., Easton, PA.

Eksempler på egnede løsemidler for fremstilling inkluderer inerte uorganiske og organiske løsemidler som ikke ugunstig skader materialene og den endelige doseringsform. Løsemidlene inkluderer medlemmer valgt fra gruppen som består av vandige løsemidler, alkoholer, ketoner, estere, etere, alifatiske hydrokarboner, halogenerte løsemidler, cykloalifatiske hydrokarboner, halogenerte løsemidler, cykloalifater, aromater, hetero-cykliske løsemidler og blandinger derav. Typiske løse-midler inkluderer aceton, diaceton, alkohol, metanol, etanol, isopropylalkohol, butylalkohol, metylacetat, etyl-acetat, isopropylacetat, n-butylacetat, metylisobutyl-keton, metylpropylketon, n-heksan, n-heptan, etylenglykol-monoetyleter, etylenglykolmonoetylacetat, metylendiklorid, etylendiklorid, propylendiklorid, karbontetraklorid, kloroform, nitroetan, nitropropan, tetrakloretan, etyl-eter, isopropyleter, cykloheksan, cyklooktan, benzen, toluen, nafta, tetrahydrofuran, diglym, vandige og ikke-vandige blandinger derav, såsom aceton og vann, aceton og metanol, aceton og etylalkohol, metylendiklorid og metanol, og etylendiklorid og metanol.

De følgende eksempler skal illustrere foreliggende oppfinnelse og skal ikke på noen måte betraktes som begrensende for rammen av oppfinnelsen, idet disse eksempler og andre ekvivalenter derav vil være innlysende for fagkyndige i lys av den foreliggende beskrivelse, figurer og medfølgende krav.

Eksempel 1

En doseringsform fremstilles for å dispensere tacrine oralt til fordøyelseskanalen til en pasient. Det er over-raskende å frembringe en doseringsform for dispensering av tacrine til fordøyelseskanalen idet tacrine har et lavt osmotisk trykk på ca. 10 atmosfærer som er hovedsakelig lik det faktiske osmotiske trykk på mer enn 8 atmosfærer i fordøyelseskanalen. Det osmotiske trykk i fordøyelses-kanalen er ikke predikerbart, og varierer. Derfor må en doseringsform fremstilt ifølge oppfinnelsen utvikle et indre osmotisk trykk som er større enn det osmotiske trykk i fordøyelseskanalen, og for denne oppfinnelsen minst 3 0 atmosfærer i doseringsformen, for å avgi tacrine med kontrollert hastighet over et forlenget tidsintervall. Foreliggende oppfinnelse oppnår et indre osmotisk trykk på minst 3 0 atmosfærer ved å blande tacrine, f.eks. tacrinehydroklorid, med en fluidabsorberende forbindelse som oppviser en osmotisk trykkgradient over en semipermeabel vegg på 20 atmosfærer eller mer, f.eks. mannitol, for å frembringe et kombinert tacrine-hydroklorid-fluidabsorberende materiale på 30 atmosfærer. Den gjensidige løse-lighet av tacrinehydroklorid og fluidabsorberende mannitol, som har et osmotisk trykk på 40 atmosfærer, gav et osmotisk trykk på 58 atmosfærer. Den gjensidige løse-lighet av tacrine-fluidabsorberende osmotisk trykk-dannende forbindelse i vann ved 37°C ved metning, er i et utførelseseksempel i et forhold på 1:1, på vektbasis, eller et molart forhold på 0,72:1. Foreliggende oppfinnelse fremstiller en osmotisk kjerne-formulering ved å kombinere tacrine, fortrinnsvis tacrinehydrokloridmonohydrat, med den osmotiske trykkgenererende forbindelse mannitol i et l:l-forhold, på vektbasis, for å produsere en homogen blanding. Blandingen omdannes til en våt-granulering ved å fukte blandingen med et bindemateriale som omfatter poly(vinylpyrrolidon) og etanol. Den ferske masse passeres gjennom en sikt, 20-mesh, og tørkes på ovn ved 50°C over natten. Deretter passeres de tørre granuler gjennom en 2 0-mesh sikt, og et smøremiddel, magnesiumstearat, tilsettes til de tørre granuler og blandes i 5 minutter. Sammenblandingen sammenpresses til enkelt-sjikt tacrinekjerner for å frembringe de separate kjerne-formuleringer: (1) en kjerne som omfatter 86,15 mg av tacrinehydroklorid, 86,15 mg mannitol, 7,25 mg poly(vinyl-pyrrolidon) og 1,81 mg magnesiumstearat, og (2) en kjerne som omfatter 65,24 mg tacrinehydrokloridmonohydrat, 65,24 mg mannitol, 3,47 mg poly(vinylpyrrolidon), 0,69 mg hydroksypropylmetylcellulose og 4,16 mg magnesiumstearat.

Deretter belegges de individuelle, separate kjerner med en semipermeabel vegg. Materialet som danner den semipermeable vegg omfatter 80 vekt% celluloseacetat som har et acetylinnhold på 39,8% og 20 vekt% poly(vinylpyrro-lidon) . Kjernene belegges i en 305 mm panne. De endelige semipermeable veggbelagte kjerner tørkes i 18 timer ved 45°C i en svak strøm av luft. En utgang bores gjennom den semipermeable vegg som forbinder tacrine med det ytre av doseringsformen. Utgangsporten har en diameter på 0,76 mm (30 mils) og hver doseringsform avgir tacrine i 24 timer.

Eksempel 2

En doseringsform som er tilpasset, konstruert og formet som en osmotisk tacrine-doseringsform fremstilles som følger: først tilsettes 3.290 g tacrinehydroklorid og 3.290 g mannitol til en bolle i en fluidvalsegranulator av typen Freund Flow-Coater®. Bollen påkoples, og granuler-ingsprosessen startes. Deretter blir de tørre materialer luftsuspendert og blandet i 7 til 8 minutter. Deretter blir en løsning tillaget ved å oppløse 175 g poly(vinyl-pyrrolidon) som har en molekylvekt på 40.000 i 260 g destillert vann sprayet på materialene. Belegningsbe-tingelsene monitoreres i løpet av sprayeprosessen av den vandige polyvinylpyrrolidon med en løsningssprayhastighet på 125 g/min. med en inngangstemperatur på 45°C og en luftstrøm på 1.000 cfm. Deretter blandes de belagte granuler med 35 g hydroksypropylmetylcellulose og 210 mg magnesiumstearat og granuleringen overføres til en Rotocone® og blandes for å frembringe homogene granuler.

Deretter fremstilles et hydrogelekspansjonsmateriale som følger: først blir 950 g av farmasøytisk akseptabelt poly(etylenoksid) med en molekylvekt på 5.000.000, 35 g mikrokrystallinsk cellulose, 25 g natriumklorid, 5,15 g hydroksypropylcellulose med en molekylvekt på 50.000, 5,15 g hydroksypropylmetylcellulose med en molekylvekt på 11.200 og 1,44 g jern(III)oksid, med alle ingrediensene separat siktet gjennom en 40-mesh sikt. Deretter overføres alle materialene til en blander og blandes i 5 minutter. Deretter tilsettes 400 ml denaturert etylalkohol til det blandete pulver i blanderen, og blandingen fortsetter i 3 minutter. Den homogent blandete masse passeres deretter gjennom en 16-mesh sikt, og den blir tørket ved romtempe-ratur i 16 timer og deretter igjen siktet gjennom en 20-mesh sikt. Den siktede granulering blandes med 2,5 g magnesiumstearat i en valsemølle i 6 minutter.

Deretter blir tacrinematerialet og hydrogelmaterialet sammenpresset til en bilagskjerne. Først blir 420 mg av tacrinematerialet tilsatt som et første sjikt til et stanseverktøy og presset, og deretter tilsettes 215 mg av hydrogelmaterialet som et andre sjikt til stanseverktøyet. Sjiktene sammenpresses ved et sammenpressingstrykk på 2 tonn inntil det dannes et kontakt-sjiktarrangement.

Deretter blir bilagskjernene belagt med en semipermeabel vegg. Det veggdannende materiale omfatter 60 vekt% celluloseacetat som har et acetylinnhold på 39,8%, 25 vekt% hydroksypropylcellulose som har en molekylvekt på 18.500 og 15 vekt% polyetylenglykol 3350. Det veggdannende materiale oppløses i aceton:metanol (80:20, vekt:vekt) ko-solvent for å tillage en 4,5% faststoffløsning. Det vegg-dannende materiale sprayes på og rundt bilagskjernene i en 60 cm (24") Vector® Hi-Coater.

Deretter bores to utganger på 0,635 mm (25 mil) gjennom den semipermeable vegg for å forbinde tacrinesjiktet med det ytre av doseringsformen. Det gjenværende løse-middel fjernes ved tørking i 48 timer ved 50°C og 50% luft-fuktighet. Deretter tørkes doseringsformen i minimum 4 timer ved 50°C for å fjerne overskudd av fuktighet. Doseringsformen, ved en oral administrering i fordøyelses-kanalen frembringer tacrine til en pasient med Alzheimer<1>s.

Doseringsformen fremstilt ifølge oppfinnelsen er uventet idet tacrine eksperimentelt oppviser et lavt

osmotisk trykk. Løseligheten av tacrine ved 37°C i vann er 212 mg/ml med et osmotisk trykk på 10 atmosfærer, løselig-heten av tacrine i artifisiell gastrisk fluid er 168 mg/ml med et osmotisk trykk på 19 atmosfærer og løseligheten av tacrine i artifisiell intestinalfluid er 205 mg/ml med et osmotisk trykk på 18 atmosfærer. Disse data viste at det var umulig å frembringe en doseringsform omfattende tacrine på grunn av det mye høyere osmotiske trykk i for-døyelseskanalmiljøet, kombinert med det ukjente og variable osmotiske trykk i fordøyelseskanalen, som ofte skyldes fluid-fluktuering, fordøying og absorpsjon i for-døyelseskanalen. Foreliggende oppfinnelse øker det osmotiske trykk av tacrine ved å øke tacrines osmotiske trykk med 20 atmosfærer for å effektuere avgivelsen av tacrine med en kontrollert hastighet fra doseringsformen.

Eksempel 3

En osmotisk doseringsform som har en vertikal lengde som er større enn tverrsnittet fremstilles for avgivelse av hovedsakelig 100% av dets tacrine. Den osmotiske doseringsform er kapselformet og har en sylindrisk geometri. Den osmotiske kapsel omfatter en indre kjerne for å for- bedre strukturen og effekten av den osmotiske kapsel, og for å frembringe tacrine med en kontrollert, programmerbar hastighet. En osmotisk kapsel fremstilles ved å blande 9,0 g tacrinehydrokloridmonohydrat, 12,9 g natriumkarboksymetylcellulose med en molekylvekt på 90.000 og 6,60 g sorbitol i en valsemølle i 15 minutter. Deretter blir 1,20 g poly(vinylpyrrolidon) med en molekylvekt på 35.000 som er oppløst i 10 ml etylalkohol tilsatt blandingen og granuleringen fortsetter i 5 til 8 minutter. Den våte granulering siktes gjennom en 2 0-mesh sikt og tørkes over natt i 18 timer ved 25°C. Deretter tilsettes 0,30 g magnesiumstearat til de tørre granuler og det blandes i ytterligere 5 minutter.

Deretter, for den osmotiske granulering, blir et erstatningsmateriale fremstilt ved å blande 4.112,5 g natriumkarboksymetylcellulose med en molekylvekt på 700.000, 2.100,0 g natriumklorid, 350,0 g hydroksypropylcellulose med en molekylvekt på 60.000 blandet i en fluidvalsegranulator, og alle ingrediensene blandes i 5 til 10 minutter. Deretter tilsettes et granuleringsfluid som omfatter 350,0 g hydroksypropylmetylcellulose med en molekylvekt på 11.200 som en 5% vandig løsning til fluid-valsen. Granuleringsfluidet tilsettes langsomt ved spraying til den fluidiserende valse. Fluidiseringen fortsetter i ytterligere 15 minutter. Deretter passeres granulene gjennom en 16-mesh sikt.

Deretter fremstilles et antall faste kapsler ved å presse tacrine-materialet som omfatter 108,00 mg tacrinehydrokloridmonohydrat, 154,80 mg natriumkarboksymetylcellulose, 79,2 0 mg sorbitol, 14,4 0 mg poly(vinylpyrro-lidon) og 3,60 mg magnesiumstearat, mot et erstatningsmateriale som omfatter 84,60 mg natriumkarboksymetyl-celluose, 43,2 0 mg natriumklorid, 7,20 mg hydroksypropylcellulose, 7,20 mg hydroksypropylmetylcellulose og 0,36 mg av magnesiumstearatblandinger. Deretter tilsettes de separat til hulrommet av en kapselform, og de to sammen-blandinger sammenpresses til en tosjikts kjerne som belegges med et underbelegningsmateriale som omfatter 70:30 hydroksypropylcellulose som har en molekylvekt på 80.000 og hydroksypropylcellulose 603 som har en molekylvekt på 9.600 påføres som en 8% faststoff-vandig løsning. Belegningen påføres ved å anvende en panne-belegger på 3 0 cm (12 tommer). Deretter belegges en semipermeabel membran som omfatter en blanding på 88:12 (vekt:vekt) celluloseacetat med et acetylinnhold på 39,8% og polyetylenglykol med en molekylvekt på 4.000 oppløst i 80/20 aceton/metanol som 4% fastløsning, som en semipermeabel vegg over under-belegget. Den gjennomsnittlige semipermeable vegg som på-føres er 4 0,3 mg. Deretter blir et 1,01 mm (40 mil) hulrom boret gjennom tacrineenden av den semipermeable vegg og den interne underbelegning for å avgi tacrine fra kapselen. Kapselen som er fremstilt ifølge dette eksempel omfatter i tacrinesjiktet et tacrinemateriale som omfatter 108,00 mg tacrinehydrokloridmonohydrat, 154,80 mg natriumkarboksymetylcellulose 7LF med en molekylvekt på 90.000, 79,20 mg sorbitol, 14,40 mg poly(vinylpyrrolidon) og 3,60 mg magnesiumstearat; det osmotiske sjikt, et erstatningsmateriale som omfatter 84,60 mg natriumkarboksymetylcellulose, 7HF, med en molekylvekt på 700.000, 43,20 mg natriumklorid, 7,20 mg hydroksypropylcellulose, 7,20 mg hydroksypropylmetylcellulose og 0,36 mg magnesiumstearat; underbelegningen omfatter 8,26 mg hydroksypropylcellulose og 3,54 mg hydroksypropylmetylcellulose; og den semipermeable vegg omfatter 32,24 mg celluloseacetat med et acetylinnhold på 39,8% og 8,06 mg polyetylenglykol som har en molekylvekt på 4.000. Doseringskapselen har en gjennom-snittlig avgivelseshastighet på 10,37 mg/time over 24 timer.

Eksempel 4

Fremgangsmåten ifølge eksempel 3 følges i dette eksempel, med de fremstillingsbetingelser som er beskrevet, med unntak av at i dette eksempel så omfatter tacrine-materialet poly(etylenoksid) som har en molekylvekt på 200.000 som en erstatning for natriumkarboksymetyl cellulose, og erstatningssjiktet omfatter poly(etylen-oksid) som har en molekylvekt på 5.000.000 som erstatter natriumkarboksymetylcellulose.

Eksempel 5

Fremgangsmåten ifølge eksempel 3 følges i dette eksempel, med de fremgangsmåtetrinn som er angitt, med unntak av at i dette eksempel så omfatter tacrine-materialet polyetylenoksid med en molekylvekt på 300.000 og erstatningsmaterialet omfatter poly(etylenoksid) med en molekylvekt på 7.800.000.

Eksempel 6

Foreliggende oppfinnelse omtaler ytterligere an-vendelsen av en doseringsform som er enkel å administrere for avgivelse av tacrine til fordøyelseskanalen til en pasient som er i behov av tacrine-terapi. Anvendelse av doseringsformen omfatter: (1) inntak av en osmotisk kapsel oralt i pasienten; den osmotiske kapsel omfatter (a) et vertikalt legeme; (b) et materiale som omfatter 100 ng til 1.500 mg tacrine i kapselen; (c) et erstatningsmateriale for absorpsjonsfluid for å øke volumet og for å skyve materialet som omfatter tacrine fra doseringsformen; (d) en underbelegning som omfatter et hydrofilt materiale rundt tacrinematerialet og erstatningsmaterialet; (e) en semipermeabel vegg som omgir kjernen; (f) en bøyd førings-ende som omfatter en utgang for avgivelse av hovedsakelig all tacrine til pasienten; (2) absorbere fluid gjennom den semipermeable vegg inn i kapselen; og dermed (3) avgi tacrine til pasienten for å frembringe den ønskede terapi over en forlenget tidsperiode på opptil 24 timer.

Anvendelse av doseringsformen for administrering av tacrine omfatter i tillegg til doseringsformen en tacrine-kj erne og en bilagstacrineerstatningskjerne. Oppfinnelsen omfatter ytterligere en fremgangsmåte for å administrere fra 10 ng til 1.200 mg tacrine, valgt fra tacrine og dets farmasøytisk akseptable salter, til en pasient, hvori fremgangsmåten omfatter oral administrering til pasienten av 10 ng til 1.200 mg tacrine og dets farmasøytisk akseptable salter med en kontrollert hastighet på 0,40 ng/time til 50 mg/time fra en oralt administrerbar doseringsform over en forlenget periode på opptil 24 timer for å administrere 10 ng til 1.200 mg av tacrine og dets farmasøytisk akseptable salter til pasientene.

For å oppsummere, foreliggende oppfinnelse gir et bidrag til tacrine-dispenseringsteknikken ved å frembringe en uventet og unik doseringsform som oppviser en praktisk nytteverdi, og som kan administrere tacrine til en målt avgivelseshastighet i opptil 24 timer for en forhåndsvalgt tacrineterapi. Idet beskrivelsen har blitt beskrevet og forklart i detalj med referanse til funksjonelle ut-førelsesformer derav, så vil det forstås av fagkyndige innen fagfeltet at forskjellige forandringer, modifi-seringer, erstatninger eller utelatelser kan utføres uten å bevege seg vekk fra det som er rammen av oppfinnelsen. Intensjonen er derfor at oppfinnelsen omfatter disse ekvivalenter innenfor rammen av de krav som følger.

Claims (14)

1. Osmotisk kapsel for avgivelse av tacrine til for-døyelseskanalen til en pasient som oppviser et osmotisk trykk, hvori den osmotiske kapsel omfatter: a) et legeme definert ved en avlang form; b) et tacrinemateriale som omfatter 10 ng til 1.200 mg tacrine i legemet; c) et ekspansjonsmateriale for erstatning av tacrine-materialet i legemet; d) en underhelegning som omfatter et hydrofilt materiale om omgir tacrinematerialet og ekspansjonsmaterialet; e) en vegg som omfatter et semipermeabelt materiale som omgir underbelegningen; f) en utgang i veggen for avgivelse av tacrinemateriale fra doseringsformen; og hvor den osmotiske kapsel er karakterisert ved g) midler i ekspansjonsmaterialet for å utvikle et osmotisk trykk i den osmotiske kapsel som er større enn det osmotiske trykk i fordøyelseskanalen for å effektuere avgivelse av tacrine fra den osmotiske kapsel.

2. Osmotisk kapsel for avgivelse av tacrinematerialet i samsvar med krav 1, karakterisert ved at legemet omfatter en lengde som er større enn dets tverrsnitt.

3. Osmotisk kapsel for avgivelse av tacrinematerialet i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det nevnte tacrine er et medlem valgt fra gruppen som består av tacrinebase, tacrinesalt, tacrinehydroklorid, tacrinehydrobromid, tacrinesulfat, tacrinefosfat, tacrine-laktat, tacrinecitrat, tacrinetartrat, tacrinemalat, tacrinemaleat, tacrinefumarat, tacrineaskorbat, tacrine-glukonat, tacrineaspartat, tacrinesalicylat, tacrine-edisylat, tacrinelaurat, tacrinepalmitat, tacrinenitrat, tacrineborat, tacrineacetat og tacrineoleat.

4. Osmotisk kapsel for avgivelse av tacrinematerialet i samsvar med krav 1, karakterisert ved at ekspansjonsmaterialet omfatter et medlem valgt fra gruppen som består av poly(etylenoksid) og alkalikarboksy-metylcellulose.

5. Osmotisk kapsel for avgivelse av tacrinematerialet i samsvar med krav 1, karakterisert ved at den osmotiske kapsel omfatter tacrine på den ytre overflate av veggen.

6. Doseringsform for avgivelse av tacrine til et miljø som har et osmotisk trykk større enn 10 atmosfærer, hvor doseringsformen omfatter: a) en vegg som omfatter et semipermeabelt materiale som omgir; b) en kjerne som omfatter 10 ng til 1.200 mg av et medlem valgt fra tacrine og tacrine-farmasøytisk akseptable salter; c) en utgang i doseringsformen for avgivelse av tacrine fra doseringsformen; og hvor doseringsformen er karakterisert ved : d) midler i kjernen for å avhjelpe avgivelsen av tacrine fra doseringsformen ved å øke det indre osmotiske trykk i doseringsformen til 2 0 atmosfærer større enn det osmotiske trykk i omgivelsene.

7. Doseringsform for avgivelse av tacrine i samsvar med krav 6, karakterisert ved atkj ernen omfatter mannitol og poly(vinylpyrrolidon).

8. Doseringsform for avgivelse av tacrine i samsvar med krav 6, karakterisert ved at kjernen omfatter mannitol, poly(vinylpyrrolidon) og hydroksypropylalkylcellulose.

9. Doseringsform for avgivelse av tacrine i samsvar med krav 6, karakterisert ved at en doseringsmengde av tacrine er på den ytre overflate av veggen.

10. Doseringsform for avgivelse av tacrine til et miljø som oppviser et positivt osmotisk trykk, idet doseringsformen omfatter: a) en vegg som omfatter et semipermeabelt materiale som er permeabelt til passering av fluid og impermeabelt til passeringen av tacrine, der veggen omgir; b) et rom; c) et tacrinemateriale i rommet som omfatter 10 ng til 1.200 mg tacrine, d) et erstatningsmateriale i rommet for å erstatte tacrinematerialet fra doseringsformen; e) en utgang i doseringsformen for kontrollert avgivelse av tacrine fra doseringsformen; og hvor doseringsformen er karakterisert ved : f) midler for å danne osmotisk trykk i erstatningsmaterialet for å produsere et osmotisk trykk på innsiden av doseringsformen som er større enn det osmotiske trykk i omgivelsene.

11. Doseringsform for avgivelse av tacrine til miljøet i samsvar med krav 10, karakterisert ved at erstatningssjiktet omfatter karboksymetylcellulose.

12. Doseringsform for avgivelse av tacrine til miljøet i samsvar med krav 10, karakterisert ved at en dose av tacrine foreligger på den ytre overflate av veggen som en tacrine-belegning.

13. Doseringsform for avgivelse av tacrine til miljøet i samsvar med krav 10, karakterisert ved at det osmotiske trykk i doseringsformen er minst 2 0 atmosfærer større enn det osmotiske trykk i miljøet.

14. Doseringsform for avgivelse av tacrine til miljøet i samsvar med krav 10, karakterisert ved at tacrinematerialet omfatter en karboksymetylcellulose og erstatningsmaterialet omfatter en karboksymetylcellulose med en høyere molekylvekt.