NO973471L - Transdermalt preparat - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et nytt transdermalt preparat inneholdende den farmasøytisk aktive forbindelsen 3-[4-(heksyloksy)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l,2,5,6-tetrahydro-1 -metylpyridin (xanomelin).

Xanomelin, beskrevet i US-patent 5.043.345 ('345), er en forbindelse som har muskarin aktivitet som kan være nyttig for behandling av Alzheimers sykdom. Som angitt i '345-patentet, kan xanomelin fremstilles i en fast form for oral bruk, i form av suppositorier for rektal administrasjon, elleer i form av sterile injiserbare oppløsninger for parenteral bruk. Et preparat for en typisk tablett er tilveiebragt, men patentet foreslår imidlertid ikke at det ville være mulig eller ønskelig å fremstille et transdermalt xanomelin-plasterpreparat.

Man har i sammenheng med oppfinnelsen oppdaget at det transdermale xanomelin-plasterpreparatet ifølge oppfinnelsen tilveiebringer overraskende nyttevirkninger. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for behandling av Alzheimers sykdom med færre bivirkninger enn det som typisk er forbundet med muskarinagonister slik som xanomelin.

Foreliggende transdermale preparat gir ensartet dosering av den aktive bestanddel, oppnår vedvarende plasmakonsentrasjon av det farmasøytisk aktive midlet, og fremmer pasientføyelighet.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et transdermalt xanomelin-plasterpreparat omfattende en effektiv mengde av xanomelin, fra 0,1 til 10 vektdeler azon, fra 30 til 69,8 deler etanol, fra 29 til 50 vektdeler vann, fra 0 til 30 vektdeler propylenglykol, og fra 1 til 5 vektdeler Klucel HF.

Videre tilveiebringes et transdermalt xanomelin-plasterpreparat omfattende en effektiv mengde av xanomelin og fra ca. 70 til 99,8% akrylat-adhesiv. Det tilveiebringes et transdermalt plaster hvor xanomelin er intimt fordelt i en matrise.

Videre er det tilveiebragt et transdermalt xanomelin-plasterpreparat omfattende en effektiv mengde av xanomelin, fra 85 til 97 vektdeler etanol og fra 2 til 14,9 deler Klucel

HF.

Sluttelig tilveiebringes det en fremgangsmåte for behandling av Alzheimers sykdom omfattende administrasjon av xanomelin transdermalt ved anvendelse av et plasterpreparat.

Som benyttet i foreliggende sammenheng skal "xanomelin" referere til den frie basen, et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav. Den frie basen er foretrukket. Foreliggende transdermale xanomelin-plasterpreparater gir overraskende nyttige egenskaper. Xanomelin-tabletten var forbundet med uønskede parasympatomimetiske effekter ved administrasjon til mennesker. Man har i foreliggende sammenheng oppdaget at det transdermale plasterpreparatet kan minimalisere slike effekter og samtidig tilveiebringe høyere vedvarende plasmanivåer av det farmasøytisk aktive midlet.

Selv om de foreliggende transdermale plasterpreparatene er foretrukket for transdermal avlevering av xanomelin, så kan andre transdermale preparater anvendes. Perkutan eller transdermal avlevering av farmakologisk aktive midler har blitt mulig i senere år stort sett på grunn av bærere for dette som tillater forøket inntrengning av nevnte midler i kroppsoverflaten på hvilken de påføres. Slike midler som kan være nyttige for fremstilling av et transdermalt xanomelin-plasterpreparat inkluderer, men er ikke nødvendigvis begrenset til, dimetylsulfoksid (US-patent 3.551.554); forskjellige 1-substituerte azacykloalkan-2-oner slik som azon (US-patenter 4.562.075, 4.405.616, 4.326.893 og 3.989.816); sukkerestere i kombinasjon med sulfoksid eller fosfinoksid (US-patenter 4.130.667, 4.130.643, 4.046.886, 3.952.099 og 3.896.238); laverealkylamider (US-patent 3.472.931); visse alifatiske sulfoksider (US-patent 3.903.256); et preparat inneholdende glycerolmonooleat, etanol og isopropylmyristat (US-patent 4.335.115); en binær blanding av 1-dodecylazacykloheptan-2-on og en forbindelse valgt fra en diol eller en annen N-substituert azacykloalkyl-2-on (US-patent 4.557.934); og polyetylenglykolmonolaurat (US-patent 4.568.343). US-patenter 3.551.554, 4.562.075, 4.405.616, 4.326.893, 3.989.816, 4.130.667, 4.130.643, 4.046.886, 3.952.099, 3.896.238, 3.472.931, 3.903.256, 4.335.115, 4.557.934 og 4.568.343 innbefattes herved som henvisning til deres innhold.

Det forventes at foreliggende transdermale plasterpreparater vil ha nyttvirkning for både mennesker og dyr, dvs. ha både medisinske og veterinære anvendelser for tilveiebringelse av forøket perkutan absorpsjon av det farmasøytisk aktive midlet. Som benyttet i foreliggende sammenheng refererer betegnelsen "perkutan" til passasjen av slike midler gjennom hud (typisk intakt).

Foreliggende transdermale preparater kan administreres under anvendelse av en rekke forskjellige anordninger som har blitt beskrevet i teknikken. For eksempel inkluderer slike anordninger, men er ikke begrenset til, de som beskrives i US-patenter 3.598.122, 3.598.123, 3.710.795, 3.731.683, 3.742.951, 3.814.097, 3.921.636, 3.972.995, 3.993.072, 3.993.073, 3.996.934, 4.031.894, 4.060.084, 4.069.307, 4.077.407, 4.201.211, 4.230.105, 4.292.299 og 4.292.303 som hvert herved innbefattes under henvisning til deres innhold. Doseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse kan innbefatte visse farmasøytisk akseptable eksipienser som er konvensjonelle innen teknikken. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, geldannelsesmidler, krem- og salvebasismaterialer, og lignende.

Xanomelin skal være til stede i de definerte doseringsformene i en effektiv mengde. Betegnelsen "en effektiv mengde" skal referere til en mengde som er beregnet for oppnåelse og opprettholdelse av blodnivåer som vil bevirke den ønskede nyttevirkning eller terapeutiske effekt over den ønskede tidsperioden. Disse mengdene vil variere avhengig av mengden av farmakologisk aktivt middel som er nødvendig for oppnåelse av den ønskede nyttevirkning eller terapeutiske effekt, enten ett eller flere plastere vil bli administrert samtidig, plasterets spesifikke formulering, alderen og tilstanden til pasienten som behandles, og lignende. Slike konvensjonelle dosetitreringsteknikker, som er kjent for fagfolk på området, kan benyttes for å bestemme mengden av xanomelin som er til stede i den endelige farmasøytiske doseringsformen for enhver spesiell situasjon.

Farmakologisk aktiv xanomelin administreres ved hjelp av kjente teknikker slik som anbringelse av plasteret inneholdende nevnte middel og transdermale formulering for dette på kroppsflaten og opprettholdelse av denne kilden på kroppsflaten i middel- og preparat-overførende forhold til denne.

Et av de transdermale xanomelin-plasterpreparatene benytter etanol, vann, azon og eventuelt propylenglykol for å forøke inntrengningen av den farmakologisk aktive xanomelin. Som nevnt ovenfor, er det kjent at azon er nyttig for transdermal inntrengningsforøkning og kjemisk er l-dodecylazacykloheptan-2-on. Azon kan fremstilles som beskrevet i US-patent 4.316.893.

Formulering av de definerte preparatene kan oppnås slik som ved enkel og grundig sammenblanding av alle komponentene. En fagmann vil forstå at preparater inneholdende dioler andre enn propylenglykol og alkoholer andre enn etanol (dvs. 2-propanol) kan finne anvendelse i transdermale xanomelinpreparater som en komponent i formuleringen.

I den grad en slik formulering utviser egenskaper i overensstemmelse med foreliggende preparater, anses slike formuleringer å falle innenfor foreliggende oppfinnelsesramme.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et transdermalt xanomelin-plasterpreparat omfattende en effektiv mengde av xanomelin, fra 0,1 til 10 vektdeler azon, fra 30 til 69,8 deler etanol, fra 29 til 50 vektdeler vann, fra 0 til 30 vektdeler propylenglykol og fra 1 til 5 vektdeler Klucel HF. Foretrukne områder for preparatet innbefatter 2-4 vektdeler azon," 30-55 vektdeler etanol, 0-20 vektdeler propylenglykol, 35-45 deler vann og 2,5-3,5 deler Klucel HF. En foretrukket utførelse er å sløyfe propylenglykol fra preparatet.

Det tilveiebringes et transdermalt plasterpreparat hvor en effektiv mengde xanomelin er intimt fordelt i en matrise. En slik foretrukket matrise er et trykkfølsomt adhesiv.

Videre er det tilveiebragt et transdermalt xanomelin-plasterpreparat omfattende en effektiv mengde av xanomelin og fra ca. 50 til 99,9 vektdeler akryladhesiv. Et foretrukket område for akryladhesiv omfatter fra ca. 65 til ca. 99,8 vektdeler akryladhesiv. Et ytterligere foretrukket område for akryladhesiv omfatter fra ca. 70 til ca. 98 vekt-% akryladhesiv. Et annet foretrukket område for akrylatadhesivet er fra ca. 80 til 98 vektdeler. Akrylatadhesivet er kommersielt tilgjengelig og kan kjøpes for eksempel fra National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey 08807, katalognr. 80-1054. Akrylatadhesivet inneholder typisk 48% faste stoffer i 33% etylacetat/28% heptan/34% isopropanol/5% toluen, beregnet på vekt.

Ytterligere er det tilveiebragt et transdermalt xanomelin-plasterpreparat omfattende en effektiv mengde av xanomelin, fra 85 til 97 vektdeler etanol og fra 2 til 14,9 deler Klucel HF. Klucel HF er et kommersielt tilgjengelig geldannelsesmiddel. For eksempel kan Klucel HF kjøpes fra Aqualon. Andre passende geldannelsesmidler kan velges av fagmannen på området. Foretrukne områder for preparatet er 92-96 vektdeler etanol og 2,5-3,5 deler Klucel HF eller et annet passende geldannelsesmiddel. Et annet foretrukket område for slike preparater omfatter fra ca. 93 til ca. 95 vektdeler etanol og fra ca. 3 til ca. 3,5 deler geldannelsesmiddel.

Forbindelsen xanomelin kan fremstilles som beskrevet i US-patent 5.043.345 Sauerberg et al. ('345) som herved innbefattes under henvisning til dets innhold. Som beskrevet i '345-patentet kan xanomelin være nyttig for behandlingen av Alzheimers sykdom, sterke smertetilstander, glaukom og for stimulering av kognitiv funksjon i forhjernen og hippocampus hos pattedyr.

Xanomelin-tablettpreparat har blitt administrert til pasienter som har Alzheimers sykdom

i mild og moderat sterk grad. Et slikt tablettpreparat av xanomelin ble forbundet med uønskede parasympatomimetiske effekter ved administrasjon til en gruppe individer. På overraskende måte kan foreliggende transdermale preparater av xanomelin minimalisere eller eliminere slike effekter og samtidig opprettholde en ensartet, ønsket plasmakonsentrasjon av det farmakologisk aktive midlet.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en metode for behandling av en tilstand som er forbundet med modulasjon av en muskarinisk reseptor med minimale eller ingen parasympatomimetiske effekter, omfattende administrasjon av xanomelin transdermalt. Eksempler på slike tilstander som er forbundet med modulasjon av en muskarinisk reseptor inkluderer, men er ikke på noen måte begrenset til, nedsatt kognisjon, Alzheimers sykdom og sterke smertetilstander. Foretrukne transdermale

plasterpreparater inkluderer, men er ikke begrenset til, et plasterpreparat omfattende en effektiv mengde av xanomelin, azon, etanol, vann, eventuelt propylenglykol og Klucel HF; en effektiv mengde av xanomelin intimt fordelt i en matrise; en effektiv mengde av xanomelin og et akryladhesiv; en effektiv mengde xanomelin, etanol og Klucel HF; som beskrevet heri.

Som angitt i foreliggende sammenheng ble plasmanivåer bestemt ved anvendelse av gasskromatografimetoder som er kjent for fagmannen på området. Fagmannen kan etablere de passende betingelser for den gasskromatografiske analysen; men et sett av foreslåtte betingelser inkluderer følgende: En 30 cm X.25 uum kapillærkolonne (J & W Scientific for eksempel); hydrogenstrømningshastighet på 3,2 ml/min, heliumstrømningshastighet 14,3 ml/min, og luftstrømning på 115,0 ml/min. Gradientkolonnetemperaturen foreslås å være i området 90-270°C, detektor ved 250°C og injektor ved 250°C. En foreslått deteksjonstype er nitrogen-fosfor. Fagmannen vil være klar over at andre betingelser også vil være effektive, men betingelsene i foreliggende oppfinnelse er gitt som en rettesnor for å

hjelpe fagmannen med å velge de mest ønskede parametrene for foreliggende tilstander.

Egnede forsterkere kan ytterligere være alkoholer slik som 1,2-propandiol, 1,3-butylenglykol, 1-heksadecanol, 2-hydroksyfettalkoholer, 2-oktyldodecanol, 2-propanol, benzylalkohol, cetylstearylalkohol, dietylenglykol, dipropylenglykol, dodecanol, etanol, glycerol, heksandiol, oktanol, oleylalkohol, pantenol, fenyletanol, polyetylenglykoler eller polypropylenglykoler, eller fettsyrer slik som kaprinsyre, linolsyre, laurinsyre, myristinsyre, n-valerianesyre, pelargonsyre, også andre fysiologisk akseptable lavmolekylære syrer slik som f. eks. 3-fenylpropionsyre, eddiksyre, adipinsyre,

benzosyre, salicylsyre eller deres hudkompatible salter.

Likeledes kan sulfater og sulfonater av fettsyrer, slik som natriumcetylstearylsulfat, natriumlaurylsulfat med fordel benyttes. Estere av formelen [CH3(CH2)mCOO]nR, hvor" m er et helt tall fra 8 til 16, fortrinnsvis fra 8 til 12; n er 1 eller 2, fortrinnsvis 1, og R er en laverealkyl (C1-C3rest), men også forbindelser slik som 1,3-diacetin, kaprin/kapryl-triglycerid, diisopropyladipat, etyloleat, etylenglykol (di-)stearat, etylenglykolmonostearat, glycerolhydroksystearat, glycerolmonostearat, hydrogenert ricinusolje, oleinsyreestere, triacetin, også ftalatestere slik som dietylftalat eller di-(2-etylheksyl)ftalat, kan tilsettes til preparatet.

Andre forbindelser med en fordelaktig virkning på strømmen av legemiddelsubstans gjennom huden inkluderer sulfoksider, f. eks. dimetylsulfoksid eller dodecylmetylsulfoksid, amider slik som dietyl-m-toluamid, dimetylformamid, fettsyredietanolamid, N2N-dimetylacetamid, aminer slik som dietanolamin eller trietanolamin, etylenglykolderivater slik som etoksylert ricinusolje, oleylalkohol/PEG-5-eter, glyceroletere med polyetylenglykol, dietylenglykolmonometyleter, dietylenglykolmonoetyleter, terpener og terpenoider slik som menthol, thymol, cineol, isobornylacetat, limonen og til slutt ytterligere forbindelser som ikke tilhører en spesifikk kjemisk definert gruppe, men som er kjent for fagfolk innen teknikken for anvendelse for nevnte formål, f. eks. dimetikon, squalen, dimetylisosorbid, lecitin, glykofurol, urea, N-metylpyrrolidon.

Akryl-kopolymerer

Akryl-kopolymerer forstås mer spesielt å være kopolymerer fremstilt fra estere av akrylsyre og metakrylsyre med Ci-C]g alkoholer, dimetylaminoetanol eller andre egnede alkoholiske komponenter, vinylacetat, vinylpyrrolidon, styren, butadien, akrylnitril eller andre egnede forbindelser med en vinylgruppe.

Følgende eksempler skal mer fullstendig illustrere foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

Transdermalt preparat, fri base

En 0,5 g prøve av xanomelin, fri base, ble oppløst i 9,25 g etanol (200 proof). En 0,75 g prøve av azon og en 5,0 g aliquot av propylenglykol ble tilsatt til etanolblandingen under omrøring. En 10 g prøve av vann ble tilsatt til blandingen. Blandingen var en uklar suspensjon. Til slutt ble 0,75 g Klucel tilsatt til blandingen og omrøring foretatt inntil Klucel-materialet var dispergert. Blandingen ble hensatt i 24 timer. En 2,0 g prøve av preparatet fremstilt som beskrevet heri ble dispensert med sprøyte inn i et transdermalt adhesivsystem av reservoartypen.

Eksempel 2

Transdermalt preparat uten polyetylenglykol

En 0,5 g prøve av xanomelin, fri base, ble oppløst i 13,0 g etanol (200 proof). En 0,75 g prøve av azon ble tilsatt til etanolblandingen under omrøring. En 11,25 g prøve av vann ble tilsatt til blandingen. Blandingen var en klar oppløsning. Til slutt ble 0,75 g Klucel tilsatt til blandingen og omrøring ble foretatt inntil Klucel-materialet var dispergert. Blandingen ble hensatt i 24 timer. En 2,0 prøve av preparatet fremstilt som beskrevet heri ble dispensert med sprøyte inn i et transdermalt adhesivsystem av reservoartypen.

Plastere ble påført på det barberte brystet til hver rhesus-ape.

Eksempel 3

Transdermal xanomelin i gel

En 1,0 g prøve av xanomelin, fri base, ble oppløst i 47,5 g etanol (200-proof) Deretter ble en 1,5 g prøve av Klucel geldannelsesmiddel tilsatt til oppløsningen og omrørt inntil det var dispergert. Gelen ble hensatt i 24 timer. En 2,0 g prøve av det fremstilte preparatet ble som sådan dispensert med sprøyte inn i et transdermalt adhesivsystem av reservoartypen.

Plastrene fremstilt som angitt heri ble påført på rotter. Rottene ble avlivet i par ved forskjellige tidspunkter etter påføring og rottehjernene ble fjernet og frosset. Bindingen av Ml-antagonistliganden, ^H-pirenzepin, til muskarine reseptorer i hjernen ble bestemt. Minskingen i binding er tegn på at legemiddel eller aktiv metabolitt er til stede i hjernen. Effekten av legemidlet etter oral administrasjon varer i mindre enn 6 timer. Ex vivo-pirenzepinbinding-kontrollprosenten ved 6 timer var 33%, ved 12 timer 15%, ved 24 timer 26% og ved 48 timer 53%. Den midlere plasmakonsentrasjonen ved anvendelse av dette plasterpreparatet var som følger:

Eksempel 4

Transdermal xanomelin i akryladhesiv

En 600 ml prøve av xanomelin, fri base, ble oppløst i 41,6 g trykkfølsomt akryladhesiv

(kat. nr. 80-1054, National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey 08807). Blandingen ble omrørt i 2 timer på en trevalsemølle. Blandingen ble belagt langs lengden av en 0,076 mm tykk avtagbar strimmel ved bruk av en knivbelegger som ga en 0,51 mm åpning. Åpningen på 0,51 mm gir et effektivt 0,51 tykt belegg av preparatet på den avtagbare strimmelen. Prøven fikk lufttørke i 24 timer. Prøven ble laminert på polyesterunderlag.

Preparatene fremstilt som angitt heri ble påført på rotter. Rottene ble avlivet i par ved forskjellige tidspunkter etter påføring, og rottehjernene ble fjernet og frosset. Bindingen av Ml-antagonistliganden, ^H-pirenzepin, til muskarine reseptorer i hjernen ble bestemt. Minskingen i binding er tegn på at legemiddel eller aktiv metabolitt er til stede i hjernen. Effekten av legemidlet etter oral administrasjon varer mindre enn 6 timer. Ex vivo-pirenzepinbinding-kontrollprosenten ved 6 timer var 101%, ved 12 timer 89%, ved 24 timer 75% og ved 48 timer 105%.

Et transdermalt xanomelin-plasterpreparat i akryladhesiv ble fremstilt vesentlig som beskrevet ovenfor, men plasterpreparatet omfattet 10,8 g xanomelin per m<2>(18 vekt-%) og 60 g akryladhesiv per m<2>(82 vekt-%). Individuelle 25 cm<2>plastere ble fremstilt for oppnåelse av 27,2 mg xanomelin fri base per plaster. Plastrene ble påført på den barberte buken til rotter og det barberte brystet til aper. Plastrene ble fjernet ved 24 timer.

To slike adhesive plastere ble påført på det barberte brystet til hver ape. Plastrene ble fjernet ved 24 timer.

Et slikt adhesivplaster ble påført på brystet til hver ape. Plastrene ble fjernet ved 24 timer.

Eksempel 5

Transdermal xanomelin i akr<y>ladhesiv

9,0 g xanomelin, fri base, oppløses i 91 g akryladhesivoppløsning (faststoiffnnhold 50,0%, kat. nr. 901-1052, National Starch & Chemical, Zutphen, Nederland). Blandingen omrøres i minst 0,5 timer og belegges på en 0,10 mm avtagbar silikonbehandlet polyetylenteretfalat-strimmel for oppnåelse av et belagt lag av 60 g/m<2>(basert på tørket materiale). Det våte laget tørkes i 30 minutter ved romtemperatur,

deretter i 10 minutter ved 50°C. Prøven lamineres på et 0,025 mm tykt underlag av polyetylentereftalat.

Testprøver på ca. 5 cm<2>utstanses for in vitro hudinntrengningsforsøk på griseørehud av full tykkelse (diffusjonscelle av Franz-typen, ved 37°C; fosfatbuffer pH 4,4 som reseptorvæske). En midlere (n=3) kumulativ inntrengt mengde av 46 ug xanomelin ble funnet etter 24 timer.

Eksempel 6

Transdermal xanomelin i akr<y>ladhesiv

14,3 g xanomelin, fri base, oppløses i 85,7 g av en akryladhesivoppløsning (faststoffinnhold 50,0%, kat. nr. 901-1052, National Starch & Chemical, Zutphen, Nederland).

Blandingen omrøres i minst 0,5 timer og belegges på en 0,10 mm avtagbar silikonbehandlet polyetylentereftalat-strimmel for oppnåelse av et belagt lag av 60 g/m<2>(basert på tørket materiale). Det våte laget tørkes i 30 minutter ved romtemperatur, deretter i 10 minutter ved 50°C. Prøven ble laminert på et 0,025 mm underlag av polyetylentereftalat.

Testprøver på ca. 5 cm<2>utstanses for in vitro hudinntrengningsforsøk på griseørehud av full tykkelse (diffusjonscelle av Franz-typen, ved 37°C; fosfatbuffer pH 5,5 som reseptorvæske). En midlere (n=3) kumulativ inntrengt mengde på 102 ug xanomelin ble funnet etter 24 timer.

Eksempel 7

Transdermal xanomelin i akr<y>ladhesiv

18,0 g xanomelin, fri base, oppløses i 82 g av en akryladhesivoppløsning (faststoffinnhold 50,0%, kat. nr. 901-1052, National Starch & Chemical, Zutphen, Nederland).

Blandingen omrøres i minst 0,5 timer og belegges på en 0,10 mm avtagbar silikonbehandlet polyetylenteretfalat-strimmel for oppnåelse av et belagt lag av 60 g/m<2>(basert på tørket materiale). Det våte laget tørkes i 30 minutter ved romtemperatur, deretter i 10 minutter ved 50°C. Prøven lamineres på et 0,025 mm underlag av polymetakryl-kopolymer.

Testprøver på ca. 5 cm<2>utstanses for in vitro hudinntrengningsforsøk på griseørehud av full tykkelse (diffusjonscelle av Franz-typen, ved 37°C; fosfatbuffer pH 5,5 som reseptorvæske). En midlere (n=2) kumulativ inntrengt mengde på 332 ug xanomelin ble funnet etter 24 timer.

Eksempler 5-7 illustrerer avhengigheten til xanomelin-inntrengningsmengde av konsentrasjonen av legemidlet.

Ifølge Fick's lov ville man forvente en lineær økning i diffusjons (og inntrengnings)-mengde med økende konsentrasjon. Følgende resultater basert på eksemplene viser imidlertid en uventet økning.

Verdiene ble avledet fra klare oppløsninger av legemidlet i adhesivet. Uheldigvis begrenser metningsgrensen på 23-28% (vekt/vekt) i denne polymeren utnyttelsen av denne uventede fordel med sterkt anrikede xanomelinpreparater. Konklusjonen fra disse uventede resultatene er at et optimalt preparat må inneholde en litt undermettet, mettet eller endog overmettet mengde av xanomelin for beste yteevne.

Claims (20)

1. Transdermalt xanomelin-plasterpreparat, karakterisert v e d at det som en aktiv bestanddel omfatter en effektiv mengde av xanomelin, fra ca. 0,1 til 10 vektdeler azon, fra ca. 30 til 69,8 deler etanol, fra ca. 29 til 50 vektdeler vann, fra ca. 0 til 30 vektdeler propylenglykol, og fra ca. 1 til 5 vektdeler geldannelsesmiddel.

2. Transdermalt xanomelin-plasterpreparat ifølge krav 1, karakterisert ved at preparatet inneholder 0 vektdeler propylenglykol.

3. Transdermalt xanomelin-plasterpreparat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at geldannelsesmidlet er Klucel HF.

4. Transdermalt xanomelin-plasterpreparat, karakterisert v e d at det som en aktiv bestanddel omfatter en effektiv mengde av xanomelin og fra ca. 88 til 99,8% akrylatadhesiv.

5. Transdermalt xanomelinplaster ifølge krav 4, karakterisert v e d at preparatet inneholder fra ca. 80 til 98% akryladhesiv.

6. Transdermalt xanomelin-plasterpreparat, karakterisert v e d at det som en aktiv bestanddel omfatter en effektiv mengde av xanomelin, fra ca. 80 til 97 vektdeler etanol og fra ca. 2 til 20 deler geldannelsesmiddel.

7. Transdermalt xanomelinplaster ifølge krav 6, karakterisert v e d at vekten av etanol er fra ca. 85 til 97 deler og geldannelsesmidlet er fra ca. 2 til 15 deler geldannelsesmiddel.

8. Transdermalt xanomelin-plasterpreparat ifølge krav 6-7, karakterisert ved at geldannelsesmidlet er Klucel HF.

9. Xanomelin-transdermalmateriale som benytter en plasterformulering som definert i hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at'" det er beregnet for bruk ved behandling av en tilstand som er forbundet med modulasjon av en muskarin reseptor.

10. Preparat ifølge krav 9, karakterisert ved at tilstanden er nedsatt kognisjon.

11. Preparat ifølge krav 9, karakterisert ved at tilstanden er Alzheimers sykdom.

12. Transdermalt plasterpreparat, karakterisert ved at det som en aktiv bestanddel omfatter en effektiv mengde xanomelin.

13. Plasterpreparat ifølge krav 12, karakterisert ved at xanomelin er intimt fordelt i en matrise.

14. Plasterpreparat ifølge krav 12-13, karakterisert ved at matrisen omfatter et trykkfølsomt adhesiv.

15. Plasterpreparat ifølge krav 12-14, karakterisert ved at det trykkfølsomme adhesivet omfatter et akryladhesiv.

16. Plasterpreparat ifølge krav 12-14, karakterisert ved at matrisen omfatter et trykkfølsomt adhesiv valgt fra gruppen bestående av polymerer og kopolymerer av alkylestere av akrylsyre og metakrylsyre, hvor alkylgruppen har 1-18 karbonatomer, etylen-kopolymerer av vinylacetat med etylen eller med hvilke som helst av de nevnte akryl- og metakrylestrene, polyvinylpyrrolidon og kopolymerer av vinylpyrrolidon, vinylacetat eller med hvilke som helst av de nevnte akryl- og metakrylestrene.

17. Transdermalt plasterpreparat ifølge krav 12-16, karakterisert v e d at det ytterligere inneholder et inntrengningsforsterkende middel.

18. Transdermalt plasterpreparat ifølge krav 17, karakterisert ved at det forsterkende midlet er til stede i en mengde på 0,1-10 vektdeler referert til den totale mengden av matrisen, xanomelin og andre bestanddeler, unntatt forsterkningsmidlet, i matrisen.

19. Transdermalt plasterpreparat ifølge krav 17-18, karakterisert v e d at det inntrengningsforsterkende midlet er azon.

20. Transdermalt plasterpreparat ifølge krav 12-19, karakterisert v e d at xanomelin er til stede i en mengde fra 0,1 til 35% referert til totalvekten av matrisen.