OA10894A - Médicament optimisant la viscosité des mucus et stimulant le fonctionnement de l'intestin - Google Patents
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Description
010894 1
MEDICAMENT
OPTIMISANT LA VISCOSITE DES MUCUS ETSTIMULANT LE FONCTIONNEMENT DE L’INTESTIN L'invention se rapporte au domaine de la biologie et plus particulièrement à celui de lachimie thérapeutique. L'invention a pour objet des compositions pharmaceutiques et/ou diététiques, à base d'unenzyme ou d’un complexe enzymatique contenant cet enzyme, pouvant contribuer à laprévention et/ou au traitement de maladies.
Elle a plus particulièrement pour objet des compositions pharmaceutiques à base d'unenzyme ou d’un complexe enzymatique contenant cet enzyme stimulant les fonctions del'intestin, et pouvant ainsi contribuer à la prévention et/ou au traitement des maladiesdégénératives liées au vieillissement.
Elle a spécifiquement pour objet des compositions pharmaceutiques renfermant à titre deprincipe actif un ou plusieurs enzymes extraits ou contenus dans le complexeenzymatique obtenu par mise en culture de Streptomyces fradiae dans les conditionsdéfinies dans le brevet français 2.600.340 au nom du Demandeur.
Dans le brevet précité, on a décrit la production et l’utilisation en zootechnie d’un nouveaucomplexe protéolytique, obtenu à partir d’une bactérie filamenteuse, Streptomycesfradiae ; ce complexe est désigné ci-après par sa dénomination commerciale actuelle :PANSTIMASE ®.
Cette bactérie filamenteuse peut produire simultanément au moins 5 protéinases et 2peptidases ; ces 7 enzymes ont été décrits par K.MORIHARA et al.(Biochim.Biophys.Acta,1967, 139, 382). Lorsqu’ils sont ajoutés conjointement dans les aliments consommés parles animaux, ces 7 enzymes provoquent une réduction excessive de la viscosité du mucusintestinal, et peuvent ensuite provoquer une ulcération de la paroi intestinale. Ces 7enzymes ont donc des effets négatifs en zootechnie lorsqu’ils sont utilisés conjointement. 2 010894
Dans les conditions indiquées dans le brevet précité, on obtient la PANSTIMASE®, quiest constituée seulement par 3 protéinases exocellulaires, avec prépondérance de l'uned’entre elles, et à l’exclusion des protéinases et peptidases endocelluiaires. Ajoutée dansles aliments consommés par les animaux, la PANSTIMASE® provoque une réductionmodérée de la viscosité du mucus intestinal, et n’est pas susceptible d'attaquer la paroiintestinale.
En même temps que son action relativement modérée sur les protéines du mucusintestinal, la PANSTIMASE® exerce une action plus forte sur les protéines de matièrespremières entrant dans la composition des aliments, ce qui améliore leur digestibilité.
Outre ces actions directes dans l’intestin, la PANSTIMASE® exerce des actions indirectessur les différents organes, notamment sur le pancréas ; comme déjà indiqué dans lebrevet antérieur, on a constaté qu’elle provoque une augmentation de 50 à 80 % de laconcentration en enzymes ou en proenzymes dans cet organe.
En raison de ces actions favorables, la PANSTIMASE® est maintenant utilisée commecomplément nutritionnel s’ajoutant dans les aliments destinés aux animaux, pouraméliorer leur croissance ou leur productivité. C’est ainsi qu’on a pu constater qu’elleaméliore aussi la résistance des animaux vis-à-vis des maladies infectieuses,bactériennes ou virales, et qu'elle réduit certains effets négatifs du vieillissement.
Ces constatations ont suggéré l’application possible en thérapeutique, pour l’animalcomme pour l'homme, de la PANSTIMASE®, ou des principes actifs dont elle estconstituée, à savoir, la protéinase prépondérante exocellulaire produite par Streptomycesfradiae ou le mélange de cette protéinase prépondérante exocellulaire avec au moinsl’une des deux autres protéinases exocellulaires produites par Streptomyces fradiae.
Les principes actifs des compositions pharmaceutiques requièrent une purificationsupplémentaire par rapport au produit utilisé pour l'animal. Dans les conditions indiquéesdans le brevet antérieur, on obtient une PANSTIMASE® non purifiée dont le titre est aumoins égal à 2.000 U.A./mg. L'Unité Anson (en abrégé U.A.) est ici définie comme étant la quantité d'enzyme qui,incubée pendant 10 min à 25°C et à pH 7.5 en présence d'hémoglobine dénaturée, libère 010894 3 de ce substrat l'équivalent de 1 mcg de tyrosine, déterminée par absorptionspectrophotométrique à 280 nm sur le filtrat non précipitable par l'acide trichloracétique.
Divers ajustements des conditions indiquées dans le brevet antérieur permettent d’obtenirune PANSTIMASE® semi-purifiée dont le titre est au moins égal à 4.000 U.A./mg. Lestechniques classiques de précipitations fractionnées, ou de passages sur colonne,permettent d’obtenir isolément chacune des 3 protéinases composant la PANSTIMASE®.L’activité spécifique de la protéinase prépondérante exocellulaire est supérieure à100.000 U.A./mg, elle est nettement plus élevée que celle des 2 autres protéinases ; sonpoids moléculaire est voisin de 32 kDa, et son point ïsoélectrique est voisin de 7.0.
Cette protéinase prépondérante explique à elle seule les principales propriétésphysiologiques de la PANSTIMASE®, en raison notamment du fait qu’elle est seule àexercer une action caractéristique sur deux protéines importantes : la toxine cholérique etle collagène.
La toxine cholérique est l’homologue de la toxine LT produite par certains colibacillespathogènes ; elle est composée de la sous-unité A qui est agressive, et de la sous-unité Bqui est immuno-stimulante. A faible concentration, comparable à celle qui existe dansl’intestin des animaux recevant un aliment supplémenté en PANSTIMASE®, la protéinaseprépondérante détruit sélectivement la sous-unité A sans détruire la sous-unité B quiconserve ainsi sa capacité de stimuler le système immunitaire.
Le collagène est la protéine la plus abondante dans le règne animal : chez lesmammifères, les différents types de collagène représentent environ un tiers des protéinestotales. On sait que la solubilité du collagène musculaire dans l’eau chaude est forte s'ilprovient d'animaux jeunes, et faible s'il provient d’animaux âgés.
Lorsqu’on traite par la protéinase prépondérante le collagène d’animaux âgés, onaugmente sa solubilité dans l’eau chaude qui devient comparable à celle d’animauxjeunes. On peut en conclure que cette protéinase provoque un certain « rajeunissement »du collagène.
La plupart des résultats sur animaux correspondent à des essais effectués avec de laPANSTIMASE® non purifiée ou semi-purifiée. Pour l’homme on pourra utiliser soit laPANSTIMASE® semi-purifiée, soit la ou les protéinases purifiées dont elle est composée, 010894 4 à savoir la protéinase prépondérante exocellulaire ou le mélange de cette protéinaseprépondérante exocellulaire avec l’une au moins des deux autres protéinasesexocellulaires, ou avec une ou des protéinases dont les séquences en acides aminés ontau moins 60 % d'homologie avec celles de la protéinase prépondérante exocellulaire ouavec celles du mélange de protéinases tel que défini précédemment.
La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques et/ou diététiquesrenfermant à titre de principe actif la protéinase prépondérante exocellulaire produite parmise en culture de Streptomyces fradiae présentant une activité spécifique supérieure à100.000 U.A./mg, un poids moléculaire variant de 30 à 36 kDa et de préférence voisin de32 kDa, un point isoélectrique voisin de 7.0, et susceptible de détruire sélectivement lasous-unité A de la toxine cholérique sans détruire la sous-unité B, en mélange ou enassociation avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, physiologiquementacceptable.
La présente invention a encore pour objet des compositions pharmaceutiques et/oudiététiques renfermant à titre de principe actif la protéinase prépondérante exocellulairetelle que définie, ou le mélange de cette protéinase prépondérante exocellulaire avecl’une au moins des deux autres protéinases exocellulaires produites par mise en culturede Streptomyces fradiae, ou, une ou des protéinases dont les séquences en acidesaminés ont au moins 60 % d’homologie avec celles de la protéinase prépondéranteexocellulaire ou avec celles du mélange de protéinases tel que défini précédemment, enmélange ou en association avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique,physiologiquement acceptable. Les protéinases homologues peuvent être extraites deculture de différents micro-organismes et en particulier de Streptomyces fradiae ou deStreptomyces griseus.
Le principe actif est administré par voie orale, pulmonaire ou génitale à des dosescomprises entre 5.000 et 100.000 U.A. A ces fins, le principe actif est mis, en mélange ouen association avec des excipients classiques, sous une des formes pharmaceutiquesconvenant à ces types d’administration
Le principe actif est présenté notamment sous l’une des formes usuelles enpharmacotechnie comme les comprimés, les dragés, les gélules, les capsules, les 010894 5 poudres, les solutions ou suspensions, les aérosols secs, les ovules, les comprimésvaginaux. L'administration se fera en fonction du besoin thérapeutique, d’une à trois fois par jour.
Les résultats obtenus sur animal semblent avoir tous une même origine : l’actionfondamentale de la PANSTIMASE® sur l’intestin ; cette action présente différents aspectsqui seront décrits successivement.
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES SELON L’INVENTIONACTION DE LA PANSTIMASE DANS L’INTESTIN 1. - Villosités
Sur des rats relativement jeunes (environ 2 mois), des examens en microscopiephotonique montrent que les villosités présentent un développement normal, pour les ratstémoins comme pour les rats traités.
Sur des rats relativement âgés (environ 7 mois), ces examens montrent que les villositésdes rats témoins sont atrophiées, tandis que celles des rats traités depuis leur sevrage à 4semaines sont aussi développées que celles des rats âgés de 2 mois. On constate doncque la PANSTIMASE® provoque un certain « rajeunissement » de l'intestin, dont lesvillosités conservent plus longtemps leur capacité initiale de développement et derenouvellement rapide. L'intestin n’est pas seulement un filtre, physiologiquement inactif ; c’est aussi la plusgrande des glandes endocrines (B.LEBLANC et al.Rec. Med. Vet. 1981, 157 629 ; K.UVNAS-MOBERG, pour la SCIENCE, Septembre 1989, 24). Constitué de petitescellules en renouvellement rapide durant toute la vie, l'intestin'est l'organe la plus riche enAcides Nucléiques : ADN+ARN (G.DURAND et al. Ann. Biol. Anim. Bioch. Biophys. 1.966. 6. 389) ; il a donc la plus forte capacité latente de synthèse protéique. L’examen de coupes histologiques de l'intestin indique que la PANSTIMASE® permet unemeilleure expression de cette capacité latente, et par suite une production plus forte denombreux composés physiologiquement actifs : enzymes digestifs, hormones (agissant 6 010894 sur le pancréas, le foie, le cerveau), immunoglobines, cytokines, neurotransmetteurs (parexemple le VIP = Vasoactive Intestinal Peptide) ; facteurs de croissance (ou de survie)cellulaire... On peut ainsi expliquer que la PANSTIMASE®, qui agit directement dansl’intestin, puisse agir indirectement sur les organes et les systèmes physiologiquesinfluencés par les composés précédents ; ainsi s’expliquerait notamment son actionremarquable sur le pancréas (A.ESTIVAL et al. Communication aux JournéesMétabolisme de Nancy 25-26 Janvier 1979 - Université de Nancy I). L’intestin est également l'organe le plus riche en cellules immunitaires, qui circulent dansses vaisseaux sanguins et lymphatiques, ou qui se rassemblent et se multiplient dans lesplaques de PEYER. Ces cellules immunitaires sont une composante du MALT (MucosaeAssociated Lymphoid Tissue) qui se subdivise en GALT situé dans l'intestin, et en BALTsitué dans les bronches, et qui présente des analogies avec le SALT situé dans la peau.Le GALT et le BALT sont interdépendants et agissent en synergie pour assurer la défenseimmunitaire des muqueuses, et pour contribuer à la défense de l'organisme dans sonensemble. L’examen de coupes histologiques de l’intestin montre que la PANSTIMASE® stimuledirectement le GALT ; elle peut donc stimuler indirectement la défense immunitairegénérale. Ainsi s’expliquerait le fait que la PANSTIMASE® augmente la résistance desanimaux vis-à-vis des maladies infectieuses. 2 - Microvillosités
Sur des rats, jeunes ou âgés, des examens en microscopie électronique montrent que lesmicrovillosités des rats témoins sont enrobées par du mucus hypervisqueux et par destraces de résidus alimentaires ; au contraire, celles des rats traités par la PANSTIMASE®apparaissent plus nettes, plus hautes, plus nombreuses. La PANSTIMASE® peut doncaugmenter la surface développée totale des microvillosités, c’est-à-dire leur capacitéd'absorption. « In vitro », en traitant par la PANSTIMASE® des fragments d'intestin prélevés sur desrats témoins, on a constaté qu’on pouvait, sans endommager les microvillosités, éliminerle mucus hypervisqueux qui les enrobe ; cette action détergente modérée peut s'effectueren quelques minutes. 7 010894 « In vivo », ce nettoyage de la muqueuse intestinale permet l’établissement d'un contactplus étroit entre les germes infectieux et cette muqueuse, ce qui peut induire lamultiplication dans l’intestin de cellules immunitaires aptes à lutter contre ces germes. 3 - Cellules sécrétrices et microqlandes exocrines
Diverses cellules sécrétrices (productrices de mucus, de lysozyme...) et de nombreusesmicroglandes exocrines sont réparties tout au long de l’intestin dans lequel elles déversentd’importantes quantités de sécrétions (environ 2 000 ml par jour chez l’homme).L’écoulement de ces sécrétions peut être freiné, ou même bloqué, par la présence demicrobouchons muqueux. L’examen de coupes histologiques de l’intestin montre que la PANSTIMASE® désagrègeces microbouchons, rétablit l’écoulement normal de ces sécrétions, et provoque uneaugmentation réactionnelle de leur production.
On sait que la sécrétion de salive contient un facteur de croissance cellulaire : EpithélialGrowth Factor (E G F) ; de même, les sécrétions intestinales peuvent contenir desfacteurs de· croissance susceptibles d’agir sur les entérocytes, les lymphocytes...L’augmentation de la production de tels facteurs, sous l’action de la PANSTIMASE®, peutexpliquer le meilleur développement des villosités et du GALT, constaté sur les coupeshistologiques de l’intestin des rats traités.
4 - Plaques de PEYER
Les plaques de PEYER, qui sont des agrégats de cellules immunitaires répartis tout aulong de l'intestin, sont plus nombreuses chez les rats traités : elles apparaissent dès leduodénum chez ces rats, mais seulement à partir du jéjunum chez les rats témoins .; ellessont aussi plus denses : leurs lymphocytes sont plus petits, plus serrés, et semblent plusactifs (ils sont plus intensément colorés par les réactifs utilisés en histologie). 5 - Non adhérence prolongée des germes infectieux 010894
La PANSTIMASE® peut s’opposer à l'adhérence prolongée des germes infectieux sur lesmuqueuses, et notamment sur la muqueuse intestinale.
Cette adhérence prolongée résulte de la formation de liaisons chimiques entre desadhésines fixées sur ces germes et leurs récepteurs fixés sur la muqueuse : adhésines etrécepteurs sont des (glyco-lipo) protéines complexes.
Des essais « in vitro » ont montré que la PANSTIMASE®, qui a une certaine affinité pourles protéines complexes, peut couper des adhésines, ou détacher des récepteurs de lamuqueuse où ils sont fixés ; il en résulte souvent une rupture de l'adhérence qui peuts’effectuer en quelques dizaines de minutes.
En outre, la PANSTIMASE® peut stimuler le renouvellement des villosités de l’intestin,c’est-à-dire l'élimination d’anciennes cellules anormales ou affectées par l’adhérence desgermes infectieux ; cette élimination est facilitée par l’intensification du flux des sécrétionsintestinales, dont la production est augmentée sous l’action de la PANSTIMASE®.
On voit que, si la PANSTIMASE® peut d'abord permettre un contact plus étroit entre lesgermes infectieux et la muqueuse intestinale (et induire la multiplication dans l’intestin decellules immunitaires aptes à lutter contre ces germes), elle peut aussi s’opposer ensuiteà l’adhérence prolongée de ces germes sur la muqueuse et à leur pénétration dans letissu sous-jacent. 6 - Destruction des entérotoxines protéiques A des concentrations comprises entre 10 et 100 U.A./ml, et par chauffage à 37° Cpendant quelques dizaines de minutes, la PANSTIMASE® détruit de nombreuses toxinesprotéiques, et peut ainsi contribuer à la prévention et/ou au traitement de diarrhées. Parmiles toxines détruites par la PANSTIMASE®, on peut citer la toxine botulique, la toxinecholérique, la toxine LT produite par des colibacilles pathogènes, le Facteur CytotoxiqueNécrosant également produit par ces colibacilles...
Dans les mêmes conditions, les protéinases endogènes (Trypsine, Chymotrypsine...) nedétruisent pas ces toxines, et ne peuvent donc pas contribuer à la prévention et/ou autraitement de ces diarrhées. 010894
Dans le cas de la toxine LT, la PANSTIMASE® détruit la sous-unité A qui est agressive,sans détruire la sous-unité B qui est immunostimulante. 7 - Conclusion
La PANSTIMASE® exerce, tout au long de l’intestin, une action fondamentale qui stimulele fonctionnement global de cet organe-clé, et par suite de tout l'organisme ; d'où lagrande diversité des exemples d’applications thérapeutiques.
APPLICATIONS THERAPEUTIQUESDES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES SELON L’INVENTION L'action fondamentale de la PANSTIMASE® sur l’intestin permet d’envisager sonutilisation ou l'utilisation des principes actifs dont elle composée, à savoir la protéinaseprépondérante exocellulaire ou le mélange de cette protéinase prépondéranteexocellulaire avec l'une au moins des deux autres protéinases exocellulaires, pourcontribuer à la prévention ou au traitement de maladies. 1 - Mucoviscidose et maladies respiratoires
La mucoviscidose est caractérisée par la sécrétion excessive d’un mucus trop visqueux,au niveau intestinal comme au niveau bronchique. Tous les mucus ont le même type destructure biochimique ; c'est pourquoi la PANSTIMASE® peut optimiser la viscosité dumucus intestinal, du mucus bronchique ou du mucus génital.
La ou les protéinases exocellulaires selon l’invention, ou la ou les protéinases dont lesséquences en acides aminés ont au moins 60 % d’homologie avec celles de la ou lesprotéinases exocellulaires de l’invention, peuvent être utilisées pour la fabrication d’unmédicament destiné à optimiser la viscosité des mucus intestinal, bronchique et/ougénital.
La ou les protéinases exocellulaires selon l’invention, ou la ou les protéinases dont lesséquences en acides aminés ont au moins 60 % d’homologie avec celles de la ou lesprotéinases exocellulaires de l’invention, peuvent être utilisées pour la fabrication d’un 10 010894 médicament destiné au traitement de la mucoviscidose et des maladies en rapport avecun excès de sécrétion d’un mucus intestinal, bronchique et/ou génital, et notammentquand celui-ci est trop visqueux. 2 - Amélioration de la résorption et de la circulation sanguine
Par son action détergente modérée sur la paroi intestinale, la PANSTIMASE® contribue àl’amélioration de la résorption.
Cette amélioration de la résorption peut se constater en dosant dans le sang des animauxdes médicaments administrés par voie orale. Par exemple, on a administré à des poulets,par sonde gastrique, 50 mg de tétracycline sans PANSTIMASE® (lot témoin) ou enassociation avec 3 mg de PANSTIMASE® titrant 400 U.A./mg (lot traité) ; on a prélevé 2.5ml de sang 2 heures après cette administration, et on a constaté que la concentrationmoyenne de tétracycline dans le sérum est de 1.35 mcg/ml pour le lot témoin et de 1.90mcg/ml pour le lot traité.
Cette amélioration de la résorption peut s’analyser plus précisément en étudiant la fixationdes médicaments dans différents organes. Par exemple, on a donné à des truites,pendant 2 jours, un aliment médicamenteux contenant 4g/kg d’Oxytétracycline nonsupplémenté en PANSTIMASE® (lot témoin), ou supplémenté par 300 mg/kg dePANSTIMASE titrant 400 U.A./mg (lot traité). On a ensuite sacrifié ces poissons et on adosé l'antibiotique dans le foie, les muscles et les reins. On a constaté que laPANSTIMASE® permet d'obtenir une augmentation importante de la concentrationtissulaire en antibiotique, qui varie beaucoup suivant l’organe considéré : + 100 % dans le foie soit 5,75 mcg/g pour le lot traité vs 2,5 mcg/g pour le lot témoin+ 400 % dans les muscles soit 1,75 mcg/g pour le lot traité vs 0,3 mcg/g pour le lot témoin+ 1.000 % dans les reins soit 5,75 mcg/g pour le lot traité vs 0,5 mcg/g pour le lot témoin
Il apparaît que la PANSTIMASE® provoque une meilleure résorption de l’Oxytétracycline,et une meilleure distribution de cet antibiotique dans tout l’organisme, ce qui sembleimpliquer une amélioration de la circulation sanguine.
La ou les protéinases exocellulaires selon l’invention, ou la ou les protéinases dont lesséquences en acides aminés ont au moins 60 % d’homologie avec celles de la ou les 11 010894 protéinases exocellulaires de l’invention, peuvent être utilisées pour la fabrication d’unmédicament destiné au traitement des malabsorptions de médicaments ou de nutriments,ainsi qu’au traitement des troubles de la circulation sanguine ; en particulier, cemédicament est destiné au traitement de la dénutrition constatée chez les personnesâgées ou chez les malades ayant reçu des médicaments dont les effets secondairesaffectent le bon fonctionnement de l'intestin. 3 - Ulcères digestifs et entérotoxémies
Les ulcères digestifs ont pour origine l’adhérence sur la paroi stomacale d’une bactérie(Hélicobacter pylori), et certaines entérotoxémies ont pour origine l’adhérence sur la paroiintestinale de divers germes infectieux.
La PANSTIMASE® s’oppose à l'adhérence prolongée de germes infectieux sur lesmuqueuses, et détruit de nombreuses entérotoxines ; elle peut ainsi contribuer à stimulerle renouvellement de l'intestin et peut prévenir et/ou traiter des ulcères digestifs et desentérotoxémies.
De fait, en élevage industriel, on a constaté que la PANSTIMASE® est capable de réduirele nombre de porcs souffrant d’ulcères digestifs, ainsi que la mortalité par entérotoxémies.
La ou les protéinases exocellulaires selon l’invention, ou la ou les protéinases dont lesséquences en acides aminés ont au moins 60 % d'homologie avec celles de la ou lesprotéinases exocellulaires de l'invention, peuvent être utilisées pour la fabrication d’unmédicament destiné à prévenir et/ou à traiter l’adhérence prolongée des germesinfectieux sur les muqueuses, à faciliter la régénération des villosités atrophiées oudétruites de la muqueuse intestinale, ainsi qu'à prévenir et/ou à traiter les ulcères digestifset les entérotoxémies. 4 - Diabète, insuffisances hépatiques et troubles du transit intestinal
Dans le brevet antérieur, on a déjà indiqué que la PANSTIMASE® stimulait la fonctionexocrine du pancréas ; on a en effet constaté une importante augmentation de laconcentration dans le pancréas de tous les enzymes ou proenzymes dosés : + 50 % pourl’amylase, + 70 % pour le trypsinogène et le chymotrypsinogène, + 80 % pour la lipase 12 010894 (A.ESTIVAL et al. Communication aux Journées Métabolisme de Nancy 25-26 Janvier1979 - Université de Nancy I). L’examen de coupes histologiques de pancréas a ensuite montré que les îlots deLANGERHANS, sont plus nombreux et ont un meilleur aspect chez les rats traités. Cesexamens suggèrent que la PANSTIMASE® stimule d’abord la fonction endocrine dupancréas, avec pour conséquence une amélioration générale de l’anabolisme protéique,d'où la stimulation consécutive de sa fonction exocrine.
Cette stimulation qui s’exerce sur le pancréas, s’exerce également sur le foie, ce qui apour conséquence une amélioration du transit intestinal. En élevage intensif, on observesouvent des constipations chez les truies gestantes attachées ; on a constaté que lasupplémentation de leur alimentation en PANSTIMASE® permet d'éviter cesperturbations nuisibles du transit intestinal.
La ou les protéinases exocellulaires selon l’invention, ou la ou les protéinases dont lesséquences en acides aminés ont au moins 60 % d'homologie avec celles de la ou lesprotéinases exocellulaires de l’invention, peuvent être utilisées pour la fabrication d'unmédicament destiné à prévenir et/ou à traiter le diabète, les insuffisances hépatiques etles troubles du transit intestinal. 5 - Maladies infectieuses, dysfonctionnements immunitaires, et vaccination
On a déjà indiqué que la PANSTIMASE® agit favorablement sur le GALT, et par suite surl’ensemble du système immunitaire. Il en résulte des améliorations dans 3 domainesdifférents. A - Maladies infectieuses
Certaines observations en élevage intensif ont montré que la PANSTIMASE® amélioraitsouvent l'état sanitaire des animaux, ce qu’on a d'abord attribué au fait quelle facilitait larésorption des antibiotiques qui sont ajoutés dans la plupart des aliments industriels. Maison a constaté ensuite que cette amélioration était particulièrement nette en casd’infections par différents virus, alors que ceux-ci sont en général insensibles à l'action 13 010894 des antibiotiques. Ces constatations concernent la grippe et la maladie d’AUJESKY chezles porcins, la maladie de GUMBORO chez les poulets et l’ecth'yma chez les chevreaux.
Dans ce dernier cas, l'infection virale constatée au cours d’un essai en stationexpérimentale, a fait l’objet d’observations précises, portant au total sur 120 chevreaux ; lepourcentage d'animaux non atteints a été de 34 % pour le lot témoin, et de 70 % pour lelot traité ; le pourcentage d’animaux très atteints a été de 28 % pour le lot témoin, alorsqu'aucun animal n’a été très atteint dans le lot traité.
Cette action antivirale peut s'expliquer par le fait que la PANSTIMASE® augmente lenombre et la densité de plaques de PEYER qui sont des agrégats de cellulesimmunitaires répartis tout au long de l’intestin. B - Dysfonctionnements immunitaire D’autres observations sur des porcelets en élevage intensif ont montré que laPANSTIMASE® réduisait la durée des arthrites qui sont des réactions inflammatoiresconsécutives à des blessures aux articulations affectant les animaux élevés sur caillebotismétalliques. Après cicatrisation des blessures, ces réactions inflammatoires peuvents’estomper progressivement sous l’action de cellules immunitaires dites suppressives, quisont nombreuses dans l'intestin, et qui peuvent migrer vers les zones d'inflammation. Il estpossible que la PANSTIMASE® stimule la multiplication de ces cellules dans l'intestin, etqu'elle facilite leur migration, ce qui expliquerait le fait qu’elle réduit la durée des arthrites,d’environ 50 %. C - Vaccinations
Les améliorations de l'état sanitaire constatées en élevage intensif peuvent s'expliquer parune meilleure réponse aux vaccinations des animaux recevant un aliment supplémenté enPANSTIMASE®. Des essais préliminaires en laboratoire, sur des souris, ont effectivementconfirmé que la PANSTIMASE® peut augmenter l’efficacité des vaccinations, notammentlorsque celles ci sont effectuées par voie orale. 14 010894
La ou les protéinases exocellulaires selon l'invention, ou la ou les protéinases dont lesséquences en acides aminés ont au moins 60 % d’homologie avec celles de la ou lesprotéinases exocellulaires de l'invention, peuvent être utilisées pour la fabrication d'unmédicament destiné à prévenir et/ou à traiter les maladies infectieuses et les 5 dysfonctionnements immunitaires, ainsi qu’à augmenter l’efficacité des vaccinations. 6 - Insuffisances hormonales et maladies dégénératives liées au vieillissement
On a constaté que, sur les porcins reproducteurs âgés, la PANSTIMASE® provoque une 10 réduction de l’intervalle sevrage-saillie fécondante (qui tend à augmenter chez les truies),et une stimulation de l'ardeur sexuelle, (qui tend à décliner chez les verrats). Il apparaîtdonc que la PANSTIMASE® permet de remédier aux insuffisances hormonales, etprobablement à d’autres effets négatifs dûs au vieillissement. 15 On a effectivement constaté que la PANSTIMASE® provoque un « rajeunissement » chezles rates reproductrices âgées, et une réduction des effets négatifs du vieillissement chezles truies et les poules reproductrices âgées. A. La première saillie des rates est normalement affectée vers l’âge de 70 jours ; 20 lorsqu’elle est effectuée vers 140 jours, les performances de reproduction sontmauvaises pour le lot témoin et sont meilleures pour le lot traité (recevant le mêmealiment supplémenté par 300 mg/kg de PANSTIMASE® titrant 400 U.A./mg).
Lot témoin Lot témoin Lot traité saillie à 70 j saillie à 140 j saillie à 140 j Taux de fécondation 62 % 29% 45% Mortalité périnatale des ratons 18 % 35 % 18 % Nombre de ratons sevrés par portée 9 6,6 8,1 25 On constate que les rates témoins saillies à 140 j donnent de mauvais résultats mais queles rates traitées également saillies à 140 j donnent des résultats qui se rapprochent desrésultats normaux donnés par les rates témoins saillies à 70 j, et même deviennent 15 010894 identiques dans le cas du taux de mortalité périnatale. On peut donc dire que laPANSTIMASE® a provoqué un « rajeunissement » des rates âgées de 140 j. B. Les truies reproductrices sont réformées dès qu'elles apparaissent en « mauvais état », 5 par exemple lorsque l'éleveur estime qu’elles ne peuvent plus se tenir bien d’aplomb, nise coucher en souplesse (au lieu de se laisser tomber lourdement en risquant d’écraserles porcelets nouveau-nés). Dans un élevage de 80 truies, avant l'utilisation de laPANSTIMASE®, les truies sont réformées après 4,4 cycles de reproduction enmoyenne; six mois après cette utilisation, il est apparu que l'on pouvait réformer les 10 truies après 5,8 cycles de reproduction en moyenne. On peut donc considérer que laPANSTIMASE® a permis de prolonger, d’environ 30%, la vie productive des truies,sans altération inacceptable de leur « bon état » et de leurs performances.
En vieillissant, les poules pondeuses ont tendance à produire des oeufs ayant une 15 coquille plus fragile, de sorte que le pourcentage d’oeufs fêlés peut devenir supérieur à 10% en fin de ponte. La PANSTIMASE® a permis de réduire de moitié ce pourcentage, cequi implique une stimulation du métabolisme phosphocalcique.
La ou les protéinases exocellulaires selon l'invention, ou la ou les protéinases dont lesséquences en acides aminés ont au moins 60 % d’homologie avec celles de la ou les 20 protéinases exocellulaires de l’invention, peuvent être utilisées pour la fabrication d’unmédicament destiné à prévenir et/ou à traiter les insuffisances hormonales et les maladiesdégénératives liées au vieillissement, par exemple l’arthrite, l’arthrose, l’ostéoporose.
EVALUATION PRELIMINAIRE DE LA TOLERANCE
25 DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES SELON L’INVENTION
Des essais toxicologiques ont montré que la PANSTIMASE® n'a aucune toxicité sur lesporcelets lorsqu’elle est administrée pendant 1 mois à une dose 20 fois supérieure à ladose d’emploi actuellement recommandée qui est de 40.000 U.A. par Kg d’aliment, ni 30 aucune toxicité sur le rat lorsqu’elle est administrée pendant 3 mois à une dose 200 foissupérieure à cette dose d'emploi.
En conséquence, on a pu engager un essai préliminaire de tolérance chez l'homme, sousune dose d’emploi relativement élevée par rapport à la dose actuellement prévue ; on a 16 010894 en effet utilisé des gélules contenant 750.000 U.A. de PANSTIMASE® purifiée (soit 50mg d’un lot tirant 15.000 U.A./mg) qu'on a administrées à raison de 2 à 3 gélules par jourpendant 2 ou 3 semaines à des malades. 5 On a sélectionné 24 patients (12 hommes - 12 femmes), ayant 44 ans d'âge moyen avecdes extrêmes allant de 25 à 70 ans ; 17 de ces patients souffraient de dyspepsie au sensle plus large du terme sans qu’aucune lésion organique n'ait pu être mise en évidence parles investigations paracliniques (examens de laboratoire, radiologies, dans certains casendoscopie ; 7 de ces patients étaient porteurs de lésions organiques : 3 pancréatiques, 2 10 gastrectomie (l'une pour ulcère, l’autre pour néoplasme), 2 colectomie (l’une pourrectocolite ulcérohémorrhagique, l'autre pour néoplasme).
Sur l’ensemble de ces 24 patients, on a étudié l’évolution de la symptomatologie et dupoids, lorsqu’une insuffisance pondérale, avec ou sans dénutrition, existait au début dutraitement. Plusieurs sujets ont signalé une amélioration portant sur la régularisation du 15 transit intestinal en cas de constipation ou au contraire de diarrhée, ainsi qu'une reprisede poids en cas de dénutrition.
On a également engagé un essai préliminaire concernant la mucoviscidose chez unmalade âgé de 18 ans qui a reçu chaque jour, pendant 3 semaines, 2 gélules contenant 20 chacune 10.000 U.A. de PANSTIMASE® ; on a constaté une amélioration dessymptômes, au niveau intestinal (fèces moins abondantes et moins collantes) et auniveau bronchique (expectorations plus faciles et moins fréquentes).
En conclusion, on peut dire que la PANSTIMASE® a été bien tolérée, et qu’elle semble 25 particulièrement efficace en cas de dénutrition.
La ou les protéinases exocellulaires selon l'invention, ou la ou les protéinases dont lesséquences en acides aminés ont au moins 60 % d'homologie avec celles de la ou lesprotéinases exocellulaires de l’invention, peuvent être utilisées pour la fabrication d’une 30 composition diététique pour l’alimentation des sujets fragiles ou dénutris.
Claims (11)
17 REVENDICATIONS 010894 • 1.Compositions pharmaceutiques et/ou diététiques renfermant à titre de principe actif la 5 protéinase prépondérante exocellulaire produite par mise en culture de Streptomycesfradiae présentant une activité spécifique supérieure à 100.000 U.A./mg, un poidsmoléculaire variant de 30 à 36 KDa, un point isoélectrique voisin de 7.0 et susceptiblede détruire sélectivement la sous-unité A de la toxine cholérique sans détruire la sous-unité B, en mélange ou en association avec un excipient ou un véhicule inerte, non 10 toxique, physiologiquement acceptable.
2. Compositions pharmaceutiques et/ou diététiques renfermant à titre de principe actif laprotéinase prépondérante exocellulaire selon la revendication 1, ou le mélange de cetteprotéinase prépondérante exocellulaire avec l’une au moins des deux autres 15 protéinases exocellulaires produites par Streptomyces fradiae, ou, une ou desprotéinases dont les séquences en acides aminés ont au moins 60 % d’homologie aveccelles de la protéinase prépondérante exocellulaire ou avec celles du mélange deprotéinases tel que défini précédemment, en mélange ou en association avec unexcipient ou un véhicule inerte, non toxique, physiologiquement acceptable. 20
3. Compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon l'une des revendications Tou 2,dans lesquelles le principe actif est administré par voie orale, pulmonaire et/ou génitaleà des doses comprises entre 5.000 et 100.000 U.A.
4. Utilisation de la ou des protéinases selon l'une des revendications 1 ou 2, pour la fabrication d’un médicament destiné à optimiser la viscosité des mucus intestinal,bronchique et/ou génital.
5. Utilisation de la ou des protéinases selon l'une des revendications 1 ou 2, pour la 30 fabrication d’un médicament destiné au traitement des maladies en rapport avec unexcès de sécrétion d’un mucus intestinal, bronchique et/ou génital, et notammentlorsque celui-ci est trop visqueux. 18 01 08^,
6. Utilisation de la ou des protéinases selon l'une des revendications 1 ou 2, pour la , fabrication d’un médicament destiné au traitement des malabsorptions de médicaments ou de nutriments, ainsi qu'au traitement des troubles de la circulation sanguine. 4,
7. Utilisation de la ou des protéinases selon l'une des revendications 1 ou 2, pour la fabrication d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter l'adhérence prolongéedes germes infectieux sur les muqueuses, à faciliter la régénération des villositésatrophiées ou détruites de la muqueuse intestinale, ainsi qu'à prévenir et/ou traiter lesulcères digestifs et les entérotoxémies. 10
8. Utilisation de la ou des protéinases selon l’une des revendications 1 ou 2, pour lafabrication d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter le diabète, lesinsuffisances hépatiques et les troubles du transit intestinal.
9. Utilisation de la ou des protéinases selon l'une des revendications 1 ou 2, pour la fabrication d’un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les maladies infectieuses,les dysfonctionnements immunitaires, ainsi qu’à augmenter l'efficacité desvaccinations.
10.Utilisation de la ou des protéinases selon l'une des revendications 1 ou 2, pour la fabrication d’un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les insuffisanceshormonales et les maladies dégénératives liées au vieillissement.
11.Utilisation de la ou des protéinases selon l’une des revendications 1 ou 2, pour la 25 fabrication d'une composition diététique pour l’alimentation des sujets fragiles oudénutris.
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