OA12721A - Forme polymorphe du rimonabant, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant. - Google Patents
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Description
1 01272 1
La présente invention concerne un nouveau polymorphe du N-pipéridino-5-(4-5 chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-3-pyrazole-carboxamide et un procédé pour sa préparation. Plus particulièrement, l’invention se rapporte à la préparation de cepolymorphe appelé forme II, ainsi qu’aux compositions pharmaceutiques le contenant.
Le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-3-pyrazoIecarboxamide dont la dénomination commune internationale est rimonabant est un 10 antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes CB μ décrit pour la première fois dans le brevet européen EP 0 656 354. Le procédé revendiqué dans ce brevet permet lapréparation du rimonabant sous forme cristalline que l’on appellera forme I. Il amaintenant été trouvé que le rimonabant peut exister sous différentes formes cristallinespolymorphes qui diffèrent les unes des autres par leur stabilité, par leurs propriétés 15 physiques, par leurs caractéristiques spectrales et par leur procédé de préparation.
Ainsi la présente invention a pour objet une nouvelle forme polymorphe du rimonabant, nommée forme Π, elle concerne également des procédés de préparation durimonabant sous sa forme polymorphe II, ainsi que les compositions pharmaceutiquescontenant ladite forme Π. 20 Le brevet européen EP 0 656 354 ne fait aucune référence à l’existence de formes polymorphiques spécifiques du rimonabant. Dans ce brevet il est décrit que le composéest isolé selon les techniques conventionnelles ; plus précisément, selon les modes deréalisations exemplifiés, le produit est obtenu après cristallisation dans l’étherisopropylique ou par refroidissement d’un milieu contenant le produit dans du 25 méthylcyclohexane.
On a maintenant trouvé qu’en utilisant des conditions particulières decristallisation, on obtient une nouvelle forme cristalline stable appelée forme II.
La forme cristalline II du rimonabant a été caractérisée et comparée à la formecristalline I précédemment décrite. 30 Les spectres infra-rouges (I.R.) des 2 formes cristallines de rimonabant ont été enregistrés sur des spectrophotomètres Perkin Elmer System 2000 FT-IR, entre400 cm-1 et 4000 cm-I, avec une résolution de 4 cm-1, dans une pastille de bromure depotassium, le composé testé étant à la concentration de 0,5 % en masse.
Ces spectres, sont caractérisés par les bandes d’absorptions reportées dans les 35 tableaux 1 et 2 suivants. 2 012721 10 15 20 25 30
TABLEAU 2 : Spectre I.R., Forme Π λ (cm-1) λ (cm-1) 3311.30 1484.80 2787.23 986.57 1683.48 922.58 1526.55 781.02
Les spectres correspondants sont reproduits dans les figures 1 et 2.
On a enregistré les diffractogrammes de poudre des rayons X (RX) pour les formes cristallines I et IL Le profil de diffraction des rayons X de la poudre (angle dediffraction) a été établi avec un diffractomètre Siemens D500TT (thêta/thêta), typeBragg-Brentano ; source CuKcq, λ = l,5406Â ; domaine de balayage 2° à 40° à 1° parminute en 2 thêta de Bragg.
Les raies caractéristiques des diffractogrammes des 2 composés sont reportées dansles tableaux suivants :
TABLEAU 3 : Rayons X sur poudre, Forme I
Pic Angle Angstrom 2-Theta° d=9,65570 9,151 d=7,58833 11,652 d=7,17682 12,323 d=5,51204 16,067 d=5,38190 16,458 d=5,25349 16,863 d=4,82130 18,387 d=4,56563 19,426 d=4,28517 20,712 35 3 012721 TABLEAU 3 : Rayons X sur poudre, Forme I (suite)
Pic Angle Angstrom 2-Theta0 d=4,16860 21,297 d=3,87660 22,922 d=3,27222 27,231
TABLEAU 4 : Rayon X sur poudre, Forme II
Pic Angle Angstrom 2-Theta° d=17,41664 5,070 d=8,70963 10,148 d=8,19062 10,793 d=5,82785 15,191 d=4,63425 19,136 d=3,49212 25,486
Les diffractogrammes correspondants sont reproduits dans les figures 3 et 4.
Le rimonabant forme cristalline Π est également caractérisé par sa structurecristalline pour laquelle les paramètres de maille ont été déterminés par diffractiondes rayons X sur monocristal.
TABLEAU 5 : Paramètre de maille, Forme II
Formule moléculaire C13 N4 O C22 H21 Poids moléculaire 463.78 Structure de la maille monoclinique Groupe d’espace P21/c Eléments de symétrie ’x, y, z' '-x, y+1/2, -z+1/2' '-x, -y, -z’ ’x, -y-1/2, z-lZ Paramètre de maille a 17.4670(7)Â Paramètre de maille b 9.2820(9)Â Paramètre de maille c 13.9450(14)À Paramètre de maille a 90.00° 4 012721 TABLEAU 5 : Paramètre de maille, Forme Π (suite)
Paramètre de maille β 91.994(5)° Paramètre de maille γ 90.00° Volume de maille 2259.5(3)À3 Nombre de molécules par maille : Z 4 A partir du monocristal de rimonabant forme Π, on a obtenu un diffractogramme depoudre simulé (diffractogramme théorique) que l’on a comparé à celui obtenuexpérimentalement. La figure 5 montre la comparaison des diffractogrammes obtenus.
La très grande similitude observée indique que la structure contenue dans la poudrecorrespond à celle déterminée dans le monocristal et que cette structure est unique,c’est-à-dire qu’il n’y a pas d’autre forme polymorphe mélangée à la forme Π durimonabant. L’analyse enthalpique différentielle des 2 formes cristallines a été réalisée dans lesmêmes conditions sur un appareil d’analyse enthalpique différentielle MDSC 2920,commercialisé par TA Instruments SARL (PARIS) ; on opère sous atmosphère d’azote,la température initiale est de 30°C, elle augmente à une vitesse de 10°C/minute.
Pour chaque composé, on mesure le pic de fusion et la différence d’enthalpie de lasubstance (AH) avant et après la fusion, en Joule par gramme de matière.
La forme I présente un pic de fusion à 156 + 2°C avec ΔΗ = 65 ±2 J/g.
La forme II présente un pic de fusion à 157 + 2°C avec ΔΗ = 66 + 2 J/g.
Ainsi la présente invention est relative au polymorphe cristallin du rimonabant(forme II) caractérisé par les bandes d’absorption du spectre infra rouge telles quedécrites dans le tableau 2.
Ce polymorphe est également caractérisé par les raies caractéristiques dudiffractogramme de rayons X sur poudre telles que décrites dans le tableau 4.^ . -. De plus, ce polymorphe cristallin est caractérisé par un pic de fusion à 157 + 2°Cavec ΔΗ = 66 + 2 J/g.
On a également mesuré la solubilité des 2 formes cristallines du rimonabant dans lemême solvant. La méthode utilisée est décrite dans Measurement of Solubility in J.W.Mullin. Crystallization : 3 édition., Ipswich (GB) : Butterworth - Heinemann, 1993, p.105.
Les mesures ont été effectuées pour chacune des formes cristallines, en solutiondans le méthylcyclohexane à des températures variant de 10°C à 70°C. A l'équilibre,pour chaque température, la forme cristalline non dissoute est caractérisée par 5 012721 spectrographie infrarouge en particulier par ses bandes principales. Les 2 essais effectués avec chacune des formes cristallines sont rapportées dans le tableau ci-après : 10 TABLEAU 6 : Solubilité
Température °C Concentration en g/1 Forme I Forme II 10,00 4,86 4,50 20,00 6,92 6,60 30,00 9,30 9,20 40,00 13,70 12,60 50,00 20,40 19,00 60,00 31,20 29,20 70,00 52,40 42,00 15 20 25 30
On constate que le rimonabant forme Π est moins soluble à toutes les températurescomprises entre 10°C et 70°C, ceci montre que le rimonabant forme H estthermodynamiquement plus stable que le rimonabant forme I.
Selon la présente invention, le procédé pour l’obtention de la forme cristalline Π durimonabant est caractérisé en ce que : a) on dissout à chaud le rimonabant dans un solvant choisi parmi : - le méthylcyclohexane pur ou contenant 1 à 10 % d’eau en volume, - l’acétonitrile - la 4-méthyl-2-pentanone, - l’acétone, ou un mélange de ces solvants ; b) le cas échéant, on refroidit le milieu jusqu’à une température comprise entre 5°Cet 25°C, c) on filtre les cristaux formés à une température comprise entre 5°C et 25°C.
Selon un mode opératoire particulier, objet de la présente invention, à la fin de
l’étape a), on ensemence le milieu avec du rimonabant ayant la forme cristalline IL
Le rimonabant que l’on dissout à l’étape a) est le rimonabant sous forme cristallineI tel qu’obtenu selon le brevet EP 0 656 354 ou le rimonabant forme II ou un mélangedes deux formes. On peut également préparer le rimonabant sous forme cristalline Idirectement à partir de l’acide 5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxylique, selon le procédé décrit dans EP 0 656 354 : l’acide esttransformé en son chlorure d’acide par action du chlorure de thionyle, puis on fait agirla 1-aminopipéridine en présence de triéthylamine. 35 6 012721
La présente invention présente plusieurs modes de réalisation particuliers.
Un procédé particulier est caractérisé en ce que : a) on dissout le rimonabant à la concentration de 150 à 220 g/1, en chauffant à latempérature de reflux d’un solvant constitué de méthylcyclohexane contenant 1 à 10 % 5 d’eau, puis, soit on effectue les étapes b), c) et d) ci-après, soit on effectue directementles étapes c) et d) ; b) on refroidit le milieu à une température comprise entre 40°C et 50°C, puis onréchauffe le milieu à une température comprise entre 60°C et 75°C et on maintientpendant 2 heures ;
10 c) on abaisse la température avec une rampe de refroidissement de -15°C à -20°C par heure jusqu’à une température comprise entre 5°C et 20°C ; d) on filtre les cristaux formés à une température comprise entre 5°C et 20°C.
Préférentiellement, ce procédé est caractérisé en ce que : - à l’étape a) on dissout le composé à la concentration de 200 g/1 dans un solvant15 constitué de méthylcyclohexane contenant 1 à 5 % d’eau, en chauffant à la température de reflux du solvant ; - à l’étape b) on refroidit le milieu à 45°C en 30 minutes ; puis on réchauffe lemilieu à 70°C + 2°C et on maintient la température pendant 2 heures ; - à l’étape c) on abaisse la température avec une rampe de -15°C à -20°C par heure20 jusqu’à une température comprise entre 15°C et 20°C.
Selon une variante du procédé selon l’invention : a) on dissout le rimonabant à la concentration de 50 à 250 g/1 dans un solvantconstitué de méthylcyclohexane pur ou contenant 1 à 10 % d’eau ; b) on refroidit le milieu à une température comprise entre 65°C et 75°C et on laisse 25 2 heures à cette température ; c) on ensemence le milieu par ajout de 1 % à 5 % en poids de rimonabant, formecristalline II ; . d) on abaisse la température avec une rampe de refroidissement de -15°C à-20°C par heure jusqu’à une température comprise entre 10°C et 20°C ; 30 e) on filtre les cristaux formés à une température comprise entre 10°C et 20°C.
De façon préférentielle, ce procédé est caractérisé en ce que : - à l’étape a) le rimonabant est à la concentration de 120 à 150 g/1 ; - à l’étape b), on refroidit à 70°C ; - à l’étape c), on amorce la cristallisation avec 2 % en poids du rimonabant sous
35 forme cristalline IL
Selon un autre mode de préparation : 012721 7 a) on dissout le rimonabant à la concentration de 200 à 250 g/1 en chauffant à latempérature du solvant constitué soit de méthylcyclohexane, soit deméthylisobutylcétone, soit d’acétone, soit du mélange de ces solvants ; b) on abaisse la température avec une rampe de refroidissement de -10°C à -20°C5 par heure jusqu’au commencement de la nucléation, éventuellement on maintient à la température de nucléation pendant 1 heure ; c) on abaisse à nouveau la température avec une rampe de refroidissement de-10°C à -20°C par heure jusqu’à une température comprise entre 10°C et 20°C ; d) on filtre les cristaux à une température comprise entre 10°C et 20°C. 10 Un autre mode de réalisation du procédé selon l’invention est caractérisé en ce que : a) on dissout le rimonabant à la concentration 120 à 250 g/1 en chauffant à latempérature de reflux du solvant qui est le méthylcyclohexane ; b) on refroidit à une température comprise entre 80°C et 90°C ; 15 c) on ensemence le milieu par ajout de 1 % à 5 % en poids de rimonabant sous forme cristalline II en suspension dans du méthylcyclohexane et on maintient latempérature pendant une heure entre 80°C et 90°C ; d)on abaisse la température avec une rampe de refroidissement de -15°C à-20°C par heure jusqu’à une température comprise entre 10°C et 20°C ; 20 e) on filtre les cristaux formés à une température comprise entre 10°C et 20°C.
De façon préférentielle, ce procédé est caractérisé en ce que : - à l’étape a), on dissout le rimonabant à la concentration 200 g/1 dans le solvant ; - à l’étape b), on refroidit à 85°C + 2°C ; - à l’étape c) on ensemence par 2 % en poids de rimonabant forme Π, puis on 25 maintient la température du milieu pendant une heure à 85°C + 2°C.
Un autre procédé d’obtention particulier selon l’invention est caractérisé en ce que : a) on dissout le rimonabant à température ambiante dans l’acétonitrile, jusqu’àsaturation ; b) on laisse évaporer à température ambiante ; 30 c) on recueille les cristaux formés.
Selon un autre mode de réalisation, on peut utiliser un solvant peu polaire tel que leméthylcyclohexane pur et obtenir le rimonabant sous forme II en utilisant une amorcede rimonabant forme II pour la cristallisation.
Ce procédé de préparation du composé selon l’invention est caractérisé en ce que :35 a) on chauffe le rimonabant à la concentration de 150 g/1 à 300 g/1 dans le méthylcyclohexane, à une température comprise entre 85°C et 95°C ; 8 012721 b) on ensemence le milieu avec 1 % à 5 % en poids de rimonabant sous formecristalline II et on maintient la température entre 85°C et 95°C pendant plusieurs heuresjusqu’à disparition de la forme I ; c) on abaisse la température avec une rampe de refroidissement de -10°C à 5 -20°C par heure jusqu’à une température de 10°C à 20°C ; d) on filtre les cristaux formés à une température comprise entre 10°C et 20°C.
Selon un mode de réalisation particulier, à l’étape a) on prépare le rimonabant à la concentration de 150g/l à 300g/l dans le méthylcyclohexane par traitement du chlorurede l’acide 5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxylique, 10 par la 1-aminopipéridine dans un mélange de méthylcyclohexane et de tétrahydrofurane en présence de triéthylamine.
La forme cristalline Π du rimonabant présente une stabilité supérieure à celle de laforme I précédemment décrite. De plus, la forme cristalline II du rimonabant peut êtreobtenue de manière univoque grâce au procédé de l’invention, ceci constitue un 15 avantage pour la fabrication industrielle de la forme cristalline II du rimonabant.
Ainsi la forme cristalline II du rimonabant est particulièrement adaptée à lafabrication de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement de toutes lesmaladies dans lesquelles un antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes CBi estindiqué. 20 Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet des compositions
pharmaceutiques contenant comme principe actif le rimonabant sous forme cristallineIL
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pourl’administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, 25 transdermique ou locale, le principe actif, seul ou en association avec un autre principe actif, peut être administré sous forme unitaire d’administration, en mélange avec dessupports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formesunitaires d’administration appropriées comprenant les formes par voie orale telles queles comprimés, les gélules, les pilules, les poudres, les granules et les solutions ou 30 suspensions orales, les formes d’administration sublinguale et buccale, les aérosols, les implants, les formes d’administration locale, transdermique, sous-cutanée,intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, le principe actifou les principes actifs sont généralement formulés en unités de dosage. L’unité de 35 dosage contient 0,5 à 300 mg, avantageusement de 5 à 60 mg, de préférence de 5 à 9 012721 40 mg par unité de dosage, pour les administrations quotidiennes, une ou plusieurs foispar jour.
Bien que ces dosages soient des exemples de situations moyennes, il peut y avoirdes cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels 5 dosages appartiennent également à l’invention. Selon la pratique habituelle, le dosageapproprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d’administration,l’âge, le poids et la réponse dudit patient.
Lorsque l’on prépare une composition solide sous forme de comprimés ou degélules, on ajoute aux principes actifs, micronisés ou non, un mélange d'excipients 10 pharmaceutiques qui peut être composé de diluants comme par exemple le lactose, lemannitol, la cellulose microcristalline, l'amidon, le phosphate dicalcique, de liantscomme par exemple la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxypropylméthylcellulose, desagents délitants comme la polyvinylpyrrolidone réticulée, la carboxyméthylcelluloseréticulée, la croscarmellose de sodium, des agents d’écoulement comme la silice, le talc, 15 des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l’acide stéarique, le tribéhénate deglycérol, le stéarylfumarate de sodium.
Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium, lepolysorbate 80, le poloxamer 188 peuvent être ajoutés à la formulation.
Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression 20 directe, granulation sèche, granulation humide, fusion à chaud (hot-melt).
Les comprimés peuvent être nus ou dragéifiés (par du saccharose par exemple) ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriés.
Les comprimés peuvent avoir une libération flash, retardée ou prolongée en réalisant des matrices polymériques ou en utilisant des polymères spécifiques au niveau 25 du pelliculage.
Les gélules peuvent être molles ou dures, pelliculées ou non de manière à avoir uneactivité flash, prolongée ou retardée (par exemple par une forme entérique). Ellespeuvent contenir non seulement une formulation solide formulée comme précédemmentpour les comprimés mais aussi des liquides ou des semi-solides. 30 Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif ou les principes actifs conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, duméthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant dugoût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe 35 actif ou les principes actifs en mélange avec des agents de dispersion ou des agents
V .« 012721 mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone oupolyvidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparésavec des liants fondant à la température rectale par exemple du beurre de cacao ou des 5 polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise dessuspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles etinjectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisantspharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le 10 butylèneglycol.
Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse on peututiliser un cosolvant, par exemple un alcool tel que l'éthanol ou un glycol tel que lepolyéthylèneglycol ou le propylèneglycol, et un tensioactif hydrophile tel que lepolysorbate 80 ou le poloxamer 188. Pour préparer une solution huileuse injectable par 15 voie intramusculaire, on peut solubiliser le principe actif par un triglycéride ou un ester de glycérol.
Pour l’administration locale on peut utiliser des crèmes, des pommades, des gels,des collyres, des sprays.
Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches sous forme20 multilaminée ou à réservoir dans lequel le principe actif est en solution alcoolique.
Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exempledu trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, dudichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane, des substituts des fréons ou toutautre gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système 25 contenant le principe actif seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre.
Le principe actif ou les principes actifs peuvent être également présentés sousforme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple α-, β- ou γ- cyclodextrine, 2-hydroxypropyl-P-cyclodextrine ou méthyl-P-cycIodextrine.
Le principe actif ou les principes actifs peuvent être formulés également sous forme30 de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitementschroniques, on peut utiliser des implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme desuspension huileuse ou sous forme de suspension de microsphères dans un milieu 35 isotonique. 11 012721
De façon préférentielle, le rimonabant sous forme cristalline Π est administré parvoie orale, en une prise unique par jour.
Selon un autre de ses aspects, l’invention concerne aussi une méthode qui consisteà administrer une quantité thérapeutiquement efficace du rimonabant sous formecristalline II. EXEMPLE 1 : obtention de la forme II sans amorce dans le méthylcyclohexane à1,64% d’eau.
On solubilise à température ambiante 40 g de N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichIorophényI)-4-méthylpyrazole-3-carboxamide dans 80 ml de tétrahydrofuraneet 240 ml de méthylcyclohexane. On entraîne le tétrahydrofurane par distillation àpression atmosphérique. On interrompt alors le chauffage et lorsque la température estde 80°C + 5°C, on additionne 4 ml d’eau désionisée. Après refroidissement à 45°C + 3°C et maintien pendant au moins 30 minutes, le produit cristallise. On porte alors denouveau le milieu hétérogène à 70°C + 2°C pour une durée d’au moins 2 heures. Ontermine la cristallisation de la forme II en refroidissant à 20°C ± 3°C. On filtre lescristaux formés, lave au méthylcyclohexane et sèche sous vide à 75°C.
Dans cet essai, on a obtenu 38 g de forme Π du rimonabant. EXEMPLE 2 : obtention de la forme II dans le méthylcyclohexane à 1,42 % d’eau avec2 % d’amorce de la forme II. A 50 g de N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrrazole-3-carboxamide, on ajoute 350 ml de méthylcyclohexane et 5 ml d’eaudésionisée. On porte le milieu réactionnel jusqu’au reflux puis on interrompt lechauffage. A 70°C + 3°C, on amorce la cristallisation par addition de 1 gramme desubstance de forme II. On agite ainsi 2 heures à 70°C puis refroidit à 20°C + 3°C. Onfiltre les cristaux formés, lave au méthylcyclohexane et sèche sous vide à 75°C.
Dans cet essai, on a obtenu 47,6 g de forme II du rimonabant. EXEMPLE 3 : obtention de la forme II dans la 4-méthyl-2-pentanone pure. A 10 g de N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrrazole-3-carboxamide, on ajoute 50 ml de 4-méthyl-2-pentanone.
On chauffe le milieu réactionnel jusqu'au reflux afin d'obtenir l'homogénéisationpuis on refroidit à 20°C + 3°C. Le produit attendu cristallise. On filtre les cristauxformés, lave avec le volume minimum nécessaire de 4-méthyl-2-pentanone et sèchesous vide à 60°C.
Dans cet essai, on a obtenu 4 g de forme Π du rimonabant. EXEMPLE 4 : obtention de la forme II dans un mélange 20 % 4-méthyl-2-pentanone et 80 % méthylcyclohexane 12 012721 A 10 g de N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxamide, on ajoute 10 ml de 4-méthyl-2-pentanone et 40 ml deméthylcyclohexane.
On porte le milieu réactionnel jusqu'au reflux afin d'obtenir l'homogénéisation. Oninterrompt le chauffage et observe alors vers 40°C la cristallisation du produit attendupuis laisse agiter à 20°C + 3°C. On filtre les cristaux formés, essore et sèche sous vide à60°C.
Dans cet essai, on a obtenu 7,9 grammes de forme Π du rimonabant. EXEMPLE 5 : obtention de la forme H dans un mélanee 60 % 4-méthyl-2-pentanone et40 % de méthylcyclohexane A 10 g de N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxamide, on ajoute 30 ml de 4-méthyl-2-pentanone et 20 ml deméthylcyclohexane.
On porte le milieu réactionnel jusqu'au reflux, on obtient ainsi l'homogénéisationdu milieu. On interrompt alors le chauffage puis refroidit à 20°C + 3°C. Le produitattendu cristallise. On filtre les cristaux formés, essore puis sèche sous vide à 60°C.
Dans cet essai, on a obtenu 4,8 g de forme Π du rimonabant. EXEMPLE 6 : obtention de la forme Π dans un mélange 80 % 4-méthyl-2-pentanone et20 % méthylcyclohexane. A 10 g de N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyîpyrazole-3-carboxamide, on ajoute 40 ml de méthyl-4-pentanone et 10 ml deméthylcyclohexane.
On obtient l’homogénéisation du milieu réactionnel au reflux du solvant. Oninterrompt alors le chauffage et laisse revenir le milieu à 20°C + 3°C. Le produitattendu cristallise. On filtre les cristaux formés, essore puis sèche sous vide à 60°C.
Dans cet essai, on a obtenu 4 g de forme II du rimonabant. p EXEMPLE 7 : obtention de la forme Π avec 2 % d’amorce de la forme II à partir del’acide 5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxylique,dans le méthylcyclohexane.
Sous atmosphère d’azote, à une suspension de 190,80 g d’acide 5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrrazole-3-carboxylique dans 940 mlde méthylcyclohexane, on ajoute après chauffage à 83°C + 3°C une solution de 72,2 gde chlorure de thionyle dans 60 ml de méthylcyclohexane.
On agite 2 heures à 83°C + 3°C puis on élève la température du milieu réactionnelen 1 heure jusqu’au reflux du méthylcyclohexane tout en éliminant l’excès du chlorure 012721 13 de thionyle par distillation. On refroidit le milieu réactionnel à température ambiante etadditionne une solution de 7 ml de triéthylamine dans 382 ml de tétrahydrofurane.
La solution obtenue est ajoutée en 15 minutes à 12°C + 3°C à un milieu composéde 50,08 g de triéthylamine, 55,10 g de 1-aminopipéridine et de 460 ml de 5 méthylcyclohexane. On laisse remonter la température à 20°C + 5°C puis on lavesuccessivement la phase organique à 70°C + 3°C par de l’eau désionisée et de l’acideacétique à 4 % dans l’eau. On termine les lavages de la phase organique à 70°C + 3°Cpar une solution de NaOH à 1,5 % puis par de l’eau désionisée et on entraîne letétrahydrofurane et l’eau par distillation azéotropique à pression atmosphérique. On 10 interrompt alors le chauffage et lorsque la température est de 85°C, on amorce lacristallisation du produit attendu par ajout de 4 g de substance de forme IL On agiteainsi 1 heure à 85°C + 3°C puis refroidit à 10°C + 3°C en 5 heures et maintient 2 heuresà 10 °C. On filtre les cristaux formés, lave au méthylcyclohexane, et sèche sous vide à60°C. 15 Dans cet essai, on a obtenu 217 g de forme II du rimonabant 20 25 35 30
Claims (17)
- „ 012721 REVENDICATIONS 10 15 201. Polymorphe cristallin de rimonabant (forme Π) caractérisé par les bandesd’absorption du spectre infra rouge décrites ci-après :_ λ (cm-1) λ (cm-1) 3311.30 1484.80 2787.23 986.57 1683.48 922.58 1526.55 781.02
- 2. Polymorphe cristallin du rimonabant caractérisé par les raies du diffractogrammede rayons X sur poudre décrites ci-après :_ Pic Angle Angstrom 2-Theta° d=17,41664 5,070 d=8,70963 10,148 d=8,19062 10,793 d=5,82785 15,191 d=4,63425 19,136 d=3,49212 25,486 25 30
- 3. Polymorphe cristallin du rimonabant caractérisé par un pic de fusion à 157 + 2°Cavec ΔΗ = 66 + 2 J/g,
- 4. Procédé de préparation du composé selon l’une quelconque des revendications 1 à3 caractérisé en ce que : a) on dissout à chaud le rimonabant dans un solvant choisi parmi : - le méthylcyclohexane pur ou contenant 1 à 10 % d’eau en volume, - - l’acétonitrile - la 4-méthyl-2-pentanone, - l’acétone, ou un mélange de ces solvants ; b) le cas échéant, on refroidit le milieu jusqu’à une température comprise entre 5°Cet 25°C, c) on filtre les cristaux formés à une température comprise entre 5°C et 25°C.
- 5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que, après l’étape a), onensemence le milieu avec du rimonabant, forme cristalline Π.
- 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que : 35 012721 15 a) on dissout le rimonabant à la concentration de 150 à 220 g/1, en chauffant à latempérature de reflux d’un solvant constitué de méthylcyclohexane contenant 1 à10 % d’eau, puis, soit on effectue les étapes b), c) et d) ci-après, soit on effectuedirectement les étapes c) et d) ; 5 b) on refroidit le milieu à une température comprise entre 40°C et 50°C, puis on réchauffe le milieu à une température comprise entre 60°C et 75°C et on maintientpendant 2 heures ; c) on abaisse la température avec une rampe de refroidissement de -15°C à -20°Cpar heure jusqu’à une température comprise entre 5°C et 20°C ; 10 d) on filtre les cristaux formés à une température comprise entre 5°C et 20°C.
- 7. Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que : - à l’étape a) on dissout le composé à la concentration de 200 g/1 dans un solvantconstitué de méthylcyclohexane contenant 1 à 5 % d’eau, en chauffant à latempérature de reflux du solvant ; 15 - à l’étape b) on refroidit le milieu à 45°C en 30 minutes ; puis on réchauffe le milieu à 70°C ± 2°C et on maintient la température pendant 2 heures ; - à l’étape c) on abaisse la température avec une rampe de -15°C à -20°C par heurejusqu’à une température comprise entre 15°C et 20°C.
- 8. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que : 20 a) on dissout le rimonabant à la concentration de 50 à 250 g/1 dans un solvant constitué de méthylcyclohexane pur ou contenant 1 à 10 % d’eau ; b) on refroidit le milieu à une température comprise entre 65°C et 75°C et on laisse2 heures à cette température ; c) on ensemence le milieu par ajout de 1 % à 5 % en poids de rimonabant, forme 25 cristalline II ; d) on abaisse la température avec une rampe de refroidissement de -15°C à-20°C par heure jusqu’à une température comprise entre 10°C et 20°C ; e) on filtre les cristaux formés à une température comprise entre 10°C et 20°C.
- 9. Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que : 30 - à l’étape a) le rimonabant est à la concentration de 120 à 150 g/1 ; - à l’étape b), on refroidit à 70°C ; - à l’étape c), on amorce la cristallisation avec 2 % en poids du rimonabant sousforme cristalline IL
- 10. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que : 35 16 012721 a) on dissout le rimonabant à la concentration de 200 à 250 g/1 en chauffant à latempérature du solvant constitué soit de méthylcyclohexane, soit deméthylisobutylcétone, soit d’acétone, soit du mélange de ces solvants ; b) on abaisse la température avec une rampe de refroidissement de -10°C à -20°Cpar heure jusqu’au commencement de la nucléation, éventuellement on maintient àla température de nucléation pendant 1 heure ; c) on abaisse à nouveau la température avec une rampe de refroidissement de-10°C à -20°C par heure jusqu’à une température comprise entre 10°C et 20°C ; d) on filtre les cristaux à une température comprise entre 10°C et 20°C.
- 11. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que : a) on dissout le rimonabant à la concentration 120 à 250 g/1 en chauffant à latempérature de reflux du solvant qui est le méthylcyclohexane ; b) on refroidit à une température comprise entre 80°C et 90°C ; c) on ensemence le milieu par ajout de 1 % à 5 % en poids de rimonabant sousforme cristalline II en suspension dans du méthylcyclohexane et on maintient latempérature pendant une heure entre 80°C et 90°C ; d) on abaisse la température avec une rampe de refroidissement de -15°C à-20°C par heure jusqu’à une température comprise entre 10°C et 20°C ; e) on filtre les cristaux formés à une température comprise entre 10°C et 20°C.
- 12. Procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que : - à l’étape a), on dissout le rimonabant à la concentration 200 g/1 dans le solvant ; - à l’étape b), on refroidit à 85°C + 2°C ; -à l’étape c) on ensemence par 2 % en poids de rimonabant forme II, puis onmaintient la température du milieu pendant une heure à 85°C + 2°C.
- 13. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que : a) on dissout le rimonabant à température ambiante dans l’acétonitrile, jusqu’à- saturation,; b) on laisse évaporer à température ambiante ; c) on recueille les cristaux formés.
- 14. Procédé de préparation du composé selon l’une quelconque des revendications 1 à3 caractérisé en ce que : a) on chauffe le rimonabant à la concentration de 150 g/1 à 300 g/1 dans leméthylcyclohexane, à une température comprise entre 85°C et 95°C ; b) on ensemence le milieu avec 1 % à 5 % en poids de rimonabant sous formecristalline II et on maintient la température entre 85°C et 95°C pendant plusieursheures jusqu’à disparition de la forme I ; 012721 17 c) on abaisse la température avec une rampe de refroidissement de -15°C à-20°C par heure jusqu’à une température comprise entre 10°C et 20°C ; d) on filtre les cristaux formés à une température comprise entre 10°C et 20°C.
- 15. Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce qu’à l’étape a) on prépare le 5 rimonabant à la concentration de 150gZl à 300gZl dans le méthylcyclohexane par traitement du chlorure de l’acide 5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxylique dans le méthylcyclohexane par la 1 -aminopipéridine dans un mélange de méthylcyclohexane et de tétrahydrofurane enprésence de triétylamine.
- 16. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif, le polymorphe cristallin de rimonabant (forme Π) selon l’une quelconque des revendications 1 à 3en association avec au moins un excipient pharmaceutique.
- 17., Médicament caractérisé en ce qu’il est constitué d’un composé selon l’unequelconque des revendications 1 à 3. 15 20 25 35 30
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| WO2008064615A2 (fr) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Zentiva, A.S. | Formes cristallines et amorphes du rimonabant et procédés permettant d'obtenir ces formes |
| EA017170B1 (ru) * | 2006-12-18 | 2012-10-30 | 7ТиЭм ФАРМА А/С | Модуляторы рецептора св1 |
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| FR2692575B1 (fr) * | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
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