RS36904A - Polimorfni oblik rimonabanta farmaceutski sastav, i metode za njegovo dobijanje - Google Patents
Polimorfni oblik rimonabanta farmaceutski sastav, i metode za njegovo dobijanjeInfo
- Publication number
- RS36904A RS36904A YU36904A YUP36904A RS36904A RS 36904 A RS36904 A RS 36904A YU 36904 A YU36904 A YU 36904A YU P36904 A YUP36904 A YU P36904A RS 36904 A RS36904 A RS 36904A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- rimonabant
- temperature
- methylcyclohexane
- mixture
- pharmaceutical
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Pronalazak se odnosi na novi kristalni polimorf rimonabanta, metode njegovog dobijanja i farmaceutski sastav pomenutog polimorfa.
Description
POLIMORFNI OBLIK RIMONABANTA FARMACEUTSKI SASTAV, I METODE ZA
NJEGOVO DOBIJANJE
Prisutni pronalazak vezan je za novi polimorf N- piperidin- 5- (4-hlorofenil) - 1- (2, 4- dihlorfenil) - 4 - metil - 3 - pirazolkarboksamid, kao i za način njegovog dobijanja. Pronalazak je naročito vezan za način dobijanja polimorfa nazvanogoblik II,kao i za njegov farmaceutski sastav.
N - Piperidin - 5 - (4 - hlorfenil) - 1 - (2,4 - dihlorfenil) - 4 - metil - 3 - pirazolkarboksamid, čiji je internacionalni generički naziv rimonabant, je antagonist CB1 kanabinoid receptora, prvi put opisanih u Evropskom patentu EP 0 656 354. Metod opisan u ovom patentu omogućava dobijanje rimonabanta u obliku kristala koji ćemo nazvatioblikI .Danas je otkriveno da se rimonabant može dobiti u različitim polimorfnim kristalnim oblicima koje se među sobom razlikuju po svojoj stabilnosti, po svojim fizičkim osobinama, spektralnim karakteristikama i metodama za njihovo dobijanje.
Prema tome, subjekat sadašnjeg pronalaska je novi polimorfni oblik rimonabanta, pod imenomoblikII , on takođe uključuje i metode za dobijanje rimonabanta u njegovom polimorfnom obliku II, kao i farmaceutski sastav pomenutog oblika II.
Evropski patent EP 0 656 354 se ne odnosi na postojanje specifičnih polimorfnih oblika rimonabanta. U ovom patentu je otkriveno da je jedinjenje izolovano prema konvencionalnim tehnikama; preciznije, prema potvrđenim primerima, proizvod je dobijen kristalizacijom iz izopropil etra ili hlađenjem medijuma koji sadrži proizvod u metilcikloheksanu.
Sada je otkriveno, da se može dobiti nov stabilni oblik II, korišćenjem određenih uslova kristalizacije.
Rimonabant u kristalnom obliku II je okarakterisan i upoređen sa predhodno opisanim kristalnim oblikom I .
Infracrveni spektar dva kristalna oblika rimonabanta je očitan na Perkin Elmer Svstem 2000 FT - IR spektrofotometru, u opsegu od 400 cm"<1>i 4 000 cm-<1>, sa rezolucijom od 4 cm'<1>, u granulama kalijumbromida, ispitujuće jedinjenje je bilo u koncetraciji 0, 5 % mase.
Ovi spektri su okarakterisani pojasevima spektra absorpcije predstavljenih u tabelama 1 i 2.
Odgovarajući spektri su predstavljeni u Slikama 1 i 2.
Oblici I i II su snimljeni metodom rendgenske difrakcije (metoda praha). Profil rendgenske difrakcije, metodom praha (difrakcijski ugao) je utvđen pomoću Siemens D500TT (theta/theta), Tip Bragg - Brentano, difraktometra ; CuKal izvor, a= 0 . 15406 nm ;opseg skeniranja 2° do 40° za 1° po minuti u Bragg 2- theta.
Karakteristične linije difraktograma dva jedinjenja, prisutne su u sledećim tabelama;
Odgovarajuće difrakcije su prikazane u Slikama 3 i 4. Rimonabant u kristalnom obliku II je takođe okarakterisan svojom kristalnom strukturom za koju su parametri rešetke određeni rendgenskom difrakcijom mono kristala.
Od mono kristal oblika II rimonabanta , urađena je simulacija rendgenskog dijagrama praha (teoretska difrakcija) koja je upoređena sa difrakcijom urađenom eksperimentalno. Slika 5 pokazuje poređenje ovih difrakcija.
Vrlo velika sličnost pokazuje da struktura sadržana u prahu odgovara onoj utvrđenoj u mono kristalu i da je to jedinstvena struktura, pa bi trebalo reći da ne postoji drugi polimorfni oblik u mešavini sa rimobanantom u obliku II.
Diferencijalna entalpička analiza dva kristalna oblika je izvedena pod istim uslovima na aparatu MDSC 2920 za diferencijalnu entalpičku analizu, registrovanom kod TA Instruments SARL (PARIŠ) ;pod atmosferom azota, početna temperatura je 30° C, raste u vrednosti od 10°Clminut.
Za svako jedinjenje, pik topljenja i razlika u entalpiji supstance (AH) je izmerena pre i posle topljenja, u džulima po gramu materijala.
Oblik I ima tačku topljenja na 156 ± 2° C sa H = 65 ± 2 J/g.
Oblik II ima tačku topljenja na 157 ± 2 °C sa AH = 66 ± 2 J/g.
Prema tome, prisutni pronalazak vezan za kristalni polimorf rimobananta (oblik II), okarakterisan je infracrvenim pojasevima spektra apsorpcije kao što je opisano u Tabeli 2.
Ovaj polimorf je takođe utvrđen karakterističnim linijama rengenske difrakcije (metoda praha) kao što je opisano u Tabeli 4.
Pored toga, kristalni polimorf je okarakterisan i pikom topljenja na 157 ±2° C sa A H = 66 ±2 J/g.
Takođe je merena rastvorljivost dva kristalna oblika rimonabanta u istom rastvaraču. Korišćen metod je opisan u »Merenju rastvorljivosti« od J.W. Mullina. Kristalizacija : Treće izdanje, lpswich (GB) : Butterworth - Heinemann, 1993, str. 105.
Izvedena su merenja za svaki kristalni oblik, u rastvoru metilcikloheksana na temperaturi koja varira od 10° C do 70° C. U ravnoteži, za svaku temperaturu, nerastvoren kristalni oblik je okarakterisan infracrvenom spektrografijom, naročito svojim glavnim pojasevima. Dva ispitivanja vezana za dve kristalne forme, prikazana su u tabeli ispod :
Primećeno je da je rimonabant u obliku II manje rastvorljiv na svim temperaturama između 10° C i 70° C, a to pokazuje da je rimonabant u obliku II termodinamički stabilniji od rimonabanta u obliku I.
Prema prisutnom otkriću, metoda proizvodnje rimobananta u kristalnom obliku II okarakterisana je u sledećem :
a) rimobanant je rastvoren u vrelom stanju u rastvaraču napravljenom od :
- metilcikloheksana u čistom stanju ili koji sadrži 1 do 10 % zapremiskih delova
- vode,
acetonitrila
- 4 - metil - 2 - pentanona,
- acetona,
ili mešavine ovih rastvarača ;
b) po potrebi, medijum je hlađen na temperaturi između 5 °C i 25° C,
c) formirani kristali su profiltrirani na temperaturi između 5° C i 25° C.
U skladu sa određenim aspektom, koje je subjekat ovog pronalaska, na kraju
faze a), medijum je inokulisan romonabantom u kristalnom obliku II.
Rimonabant koji je rastvoren u fazi a) je rimonabant u kristalnom obliku I dobijen u skladu sa patentom EP 0 656 354 ili rimonabant u obliku II ili mešavina ova dva oblika. Takođe je moguće dobiti rimonabant u kristalnom obliku I, direktno iz 5 - (4 - metilpirazol) - 1 - (2, 4 -dihlorofenil) - 4 -metilpirazol - 3 - karboksilne kiseline, u skladu sa metodom opisanom u
EP 0 656 354 ; anhidrid je konvertovan u hloranhidrid dejstvom tionil hlorida, i zatim je izazvana reakcija 1 - aminopiperidina u prisustvu trietilamina.
Ovo otkriće ima nekoliko određenih aspekata.
Jedan određeni metod je opisan ovako:
a) rimonabant rastvoren u koncetraciji od 150 do 220 g/l zagrevanjem pomoću povratnog fluksa temperature rastvarača koji se sastoji od
metilcikloheksana sa 1 do 10% vode, a zatim direktno se nadovezuju ili faze b), c) i
d) ,
ili faze c) i b);
b) medijum je hlađen na temperaturu od 40° C do 50° C, a zatim je zagrevan na temperaturu od 60° C do 75° C i tako ostavljen sledeća dva sata; c) temperatura je snižena fazom hlađenja od - 15° C do - 20° C na sat sve do temperature oko 5° C i 20° C; d) formirani kristali su profiltrirani na temperaturi oko 5° C i 20° C;
Može se pretpostaviti, da je ovaj metod okarakterisan u tome da:
- u fazi a), jedinjenje je rastvoreno u koncetraciji od 200 g/l u rastvaraču koji se sadrži od metilcikloheksana sa 1 do 5% vode, zagrevanjem povratnog fluksa temperature rastvarača; - u fazi b), medijum je hlađen na 45° C preko 30 minuta, a onda je zagrevano na 70° C ± 2° C i temperatura je održavana sledeća dva sata; - u fazi c) temperatura je redukovana sa fazom od - 15° C do - 20° C na sat sve do temperature oko 15 °C i 20° C.
Prema jednoj varijanti, metoda koji se odnosi na otkriće je sledeća:
a) rimonabant je rastvoren u koncetraciji od 50 do 250 g/l u rastvaraču koji se sadrži od metilcikloheksana u čistom stanju ili koji sadrži 1 do 10% vode; b) jedinjenje je hlađeno na temperaturu oko 65° C i 75° C i ostavljeno na toj temperaturi sledeća dva sata; c) medijum je inokulisan dodavanjem 1% do 2% mase rimonabanta, u kristalnom obliku II; d) temperatura je redukovana sa fazom hlađenja od - 15 °C do - 20° C na sat sve do temperature oko 10° C i 20° C;
e) formirani kristali su profiltrirani na temperaturi oko 10° C i 20° C.
Ovaj metod je prvenstveno okarakterisan u sledećem:
- u fazi a), rimonabant je u koncetraciji 120 do 150 g/l; - u fazi b), smeša je hlađena na 70° C;
- u fazi c), kristalizacija je počela na 2% mase rimonabanta
u kristalnom obliku II.
Prema drugom metodu dobijanja:
a) rimonabant je rastvoren u koncetraciji od 200 do 250 g/l dok je zagrevan na temperaturi rastvarača koji sadrži ili metilcikloheksan, ili metil izobutil keton, ili aceton, ili mešavinu ovih rastvarača; b) temperatura je redukovana fazom hlađenja na - 10°C do - 20 °C na sat dok nije počelo formiranje jezgara kristalizacije, po potrebi, je temperatura za formiranje jezgara kristalizacije održavana sat vremena; c) temperatura je ponovo redukovana fazom hlađenja na - 10° C i - 20 °C na sat, sve do temperature od oko 10° C i 20° C;
d) kristali su profiltrirani na temperaturi oko 10° C i 20° C.
Drugi aspekt metoda prema pronalasku je okarakterisan u sledećem:
a) rimonabant je rastvoren u koncetraciji od 120 do 250 g/l zagrevanjem povratnog fluksa temperature rastvarača koga čini metilcikloheksan; b) smeša je hlađena na temperaturi oko 80° C i 90° C ; c) medijum je inokulisan dodavanjem 1% do 5% mase rimonabanta u kristalnom obliku II u suspenziji metilcikloheksana i temperatura je održavana jedan sat na oko 80° C i 90° C; d) temperatura je redukovana fazom hlađenja na - 15° C do - 20° C na sat sve do temperature oko 10° C i 20° C ;
e) formirani kristali su profiltrirani na temperaturi oko 10° C i 20° C.
Po potrebi, ovaj je metod okarakterisan u tome da :
- u fazi a), rimonabant je rastvoren u koncetraciji od 200 g/l rastvarača; - u fazi b), smeša je hlađena na 85° C ± 2° C; - u fazi c), smeša je inokulisana sa 2% mase rimonabanta u obliku II,a zatim temperatura medijuma je održavana jedan sat na 85° C ± 2° C.
Još jedan aspekt proizvodnje prema pronalasku je okarakterisan u sledećem: a) rimonabant je rastvoren na sobnoj temperaturi u acetonitrilu, do zasićenja;
smeša je ostavljena da ispari na sobnoj temperaturi;
kristalne forme su regenerisane.
Prema drugom aspektu, moguće je koristiti rastvarač koji nije mnogo polaran, kao što je čisti metilcikloheksan, i oržati rimonabant u obliku II korišćenjem klica kristala rimonabanta u obliku II, za kristalizaciju.
Ovaj način dobijanja jedinjenja, prema pronalasku je okarakterisan u sledećem: a) rimonabant u koncetraciji od 150 g/l do 300 g/l u metilcikloheksanu je zagrejan na temperaturu između 85° C i 95° C; b) medijum je inokulisan sa 1% do 5% težine rimonabanta u kristalnom obliku II i temperatura je održavana između 85° C i 95° C nekoliko sati do nestanka oblika I ; c) temperatura je redukovana fazom hlađenja od - 10° C do - 20 °C na sat sve do temperature od 10° C do 20° C;
d) formirani kristali su filtrirani na temperaturi između 10° C i 20°C.
Prema nekim aspektima, u fazi a), rimonabant je pripremljen u koncetraciji
od 150 g/l do 300 g/l u metilcikloheksanu tretiranjem
5- (4 - hlorofenil) - 1 - (2, 4 -dihlorfenil) - 4- metilpirazol - 3 -karboksilnog hloranhidrida sa 1- aminopiperidinom u smeši metilcikloheksana i tetrahidrofurana u prisustvu trietilamina.
Kristalni oblik II rimonabanta ima veću stabilnost od oblika I koji je gore opisan.Takođe, kristalni oblik II rimonabanta može se održati na specifičan način koji je opisan u pronalasku; ovo predstavlja prednost za industrijsku proizvodnju rimonabanta u kristalnom obliku II.
Dakle, kristalni oblik II rimonabanta je posebno prikladan u proizvodnji farmaceutskih proizvoda korisnih za lečenje bolesti kod kojih je uključen antagonist CB1 kanabinoidnih receptora.
Prema jednom od ovih aspekata, subjekat sadašnjeg otkrića je farmaceutski proizvod koji sadrži, kao aktivnu supstancu, rimonabant u kristalnom obliku II.
U farmaceutskom sastavu ovog otkrića za oralnu, sublingvalnu, subkutanu, intramuskularnu, intravensku, transdermalnu ili lokalnu primenu, aktivni sastojak, čist ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojkom, može se aplikovati u obliku pojedinačne doze, kao smeša sa konvencionalnim farmaceutskim nosačem, za
životinje i ljude. Odgovarajući oblik aplikovanja pojedinačne doze obuhvata fome za oralnu primenu, kao što su tablete, želatin kapsule, pilule, prašak, granule i rastvore ili suspenzije za oralnu primenu, oblici za sublingvalne i bukalne aplikacije, aerosoli, implanti, lokalni, transdermalni, subkutani, intramuskularni, intravenski, intranazalni ili intraokularni oblici aplikacije.
U farmaceutskom sastavu ovog otkrića, aktivni sastojak ili aktivni sastojci su generalno formulisani kao jedinica doze. Jedinica doze sadrži 0. 5 do 300 mg, u prednosti od 5 do 60 mg, sa afinitetom većim od 5 do 40 mg po jedinici doze, za dnevnu primenu, jednom ili više puta na dan.
Pod pretpostavkom da su ove doze primeri prosečne situacije, mogu postojati specifični slučajevi kad su prikladne više ili niže doze; ovakve doze čine takođe deo pronalaska. Prema uobičajenoj praksi, dozu koja odgovara svakom pacijentu, određuje lekar u skladu sa načinom aplikacije i starošću, težinom i reakcijom na lek kod pomenutog pacijenta.
Kad je napravravljeno stabilno jedinjenje u obliku tableta ili želatin kapsula, smeša farmaceutskih sastojaka je dodata aktivnim sastojcima koji su mikronizovani ili nemikronizovani, čija mešavina može da se sastoji od rastvora, kao na primer, laktoze, manitola, mikrokristalne celuloze, škroba ili dikalcijum fosfata, vezivnim sredstvima, kao što su, na primer, polivinilpirolidona ili hidroksilpropilmetilceluloze, dezintegratori, kao što su unakrsni polivinilpirovidon ili unakrsni karboksilmetil celuloze, unakrsni karameloza natrijum, tečni agensi, kao silicijumdioksid ili talk, ili maziva, kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina, gliceril tribehenat ili natrijum stearilfumarat.
Ovlaživači ili površinska aktivna sredstva, kao natrijum lauril sulfat, polisorbat 80 ili poloxamer 188, mogu biti dodati formulaciji. Tablete mogu biti napravljene na različite načine: direktim tabletiranjem, suvom granulacijom, vlažnom granulacijom ili topljenjem na visokim temperaturama.
Tablete mogu biti bez filma ili obložene šećernim filmom (saharoza, na primer) ili obložene različitim polimerima ili drugim odgovarajućim materijalima.
Tablete mogu imati trenutno, usporeno, ili produženo dejstvo pripremom određene matrice ili korišćenjem specifičnih polimera za formiranje tankog filma.
Želatin kapsule mogu biti meke ili tvrde i mogu ili ne, biti obložene tankim filmom, kao i trenutnog, usporenog ili produženog dejstva ( na primer via enterični oblik). Mogu sadržati ne samo čvrst oblik kao što je gore opisan za tablete, već i tečnost ili polutečne sastojke.
Pripremanje sirupa ili eliksira može obuhvatati aktivan sastojak ili aktivne sastojke u kombinaciji sa zaslađivačima, češće zaslađivačima bez kalorija, metilparabena ili propilparabena, antiseptika, kao i arome i odgovarajuće boje.
Puderi rastvorljivi u vodi ili granule mogu sadržati aktivan sastojak ili aktivne sastojke kao smešu sa rastvorljivim agensima, ovlaživačima ili suspendovanim agensima, kao što je polivinilpirovidon ili polividon, kao i sa zaslađivačima ili poboljšivačima ukusa.
Za rektalnu aplikaciju, pribegava se supozitorijama koje se pripremaju sa vezivnim sredstvom koje se topi na rektalnoj temperaturi, na primer butirum cocoa ili polietilen glikol.
Za parenteralnu, intranazalnu ili intraokularnu aplikaciju, upotrebljava se vodena suspenzija, izotonični slani rastvori ili sterilni rastvori i rastvori za injekcionu upotrebu koji sadrže farmakološki kompatibilne disperzione agense i/ili rastvorljive agense, na primer propilenglikol ili butilenglikol.
Prema tome, da bi se napravio vodeni rastvor koji se može dati intravenozno, mora se koristiti korastvarač, na primer, neki alkohol, kao što je etanol, ili neki glikol, kao što je polietilen glikol ili propilen glikol, i hidrofilna površinska aktivna sredstva, kao što je polisorbat 80 ili poloksamer 188. Da bi se pripremio uljani rastvor koji se može aplikovati intramuskularno, aktivna supstanca se može rastvoriti trigliceridima ili glicerin estrom.
Za lokalnu aplikaciju, prave se od krema, masti, gelova, vodica za oči ili spreja.
Za transdermalnu aplikaciju, mogu se pripremiti briketi u obliku rezervoara
Ili listova, u kojima aktivna supstanca može biti u alkoholnom rastvoru.
Za inhalaciju se koriste aerosoli, na primer, sorbitan trioleat ili oleinska kiselina i trihlorflormetan, dihlorflormetan, dihlortetrafloretan.substituati freona ili bilo koji drugi biološki kompatibilni gasni propelenti; takođe se mogu praviti od sastava koji se sastoji od čistog aktivnog sastojka, ili u kombinaciji sa vezivnim sredstvom, u obliku pudera.
Aktivni sastojak ili aktivni sastojci mogu se predstaviti i u obliku kompleksa sa ciklodekstrinom, na primer a -, (3 - ili y - ciklodekstrin ili 2 - hidroksipropil - 8 - ciklodekstrin metil - 8 - ciklodekstrin.
Aktini sastojak ili aktivni sastojci se takođe mogu formulisati u obliku mikrokapsula ili mikrosfera, po mogućstvu sa jednim ili više nosača ili aditiva.
Mogu se praviti implanti u obliku produženog dejstva u slučajevima hroničnih lečenja. Ovi implanti se mogu napraviti u obliku uljane suspenzije ili u obliku mikrosfera u nekom izotoničnom medijumu.
Pretežno se rimonabant u kristalnom obliku II aplikuje oralnim putem, kao pojedinačna dnevna doza.
Sa drugog aspekta, pronalazak je vezan za metod koji obuhvata način aplikacije terapeutski efektivne količine rimonabanta u njegovom kristalnom obliku II
PRIMER 1 : Proizvodnja oblika II bez klica kristala u metilcikloheksanu
sa 1 . 64 %vode
40 g N - piperidin - 5 - (4 - hlorofenil) - 1 - (2, 4 -dihlorfenil) - 4 - metilpirazol -3 -karboksamid, je rastvoren na sobnoj temperaturi, u 80 ml tetrahidrofurana i 240 ml metilcikloheksana. Tetrahidrofuran je uklonjen destilacijom pod atmosferskim pritiskom.
Grejanje je zatim prekinuto i kada je temperatura 80° C ±5° C, dodato je 4 ml dejonizovane vode. Posle hlađenja na 45° C± 3° C i održavanja na toj temperaturi minimum 30 minuta, produkt kristalizuje. Heterogeni medijum je zatim ponovo zagrevan na 70 °C ± 2° C u vremenu od najmanje dva časa. Kristalizacija oblika II se završava hlađenjem na 20° C± 3 °C. Formirani kristali su filtrirani, ispirani u metilcikloheksanu i sušeni u vakumu na 75° C.
U ovom eksperimentu, dobijeno je 38 g rimonabanta u obliku II.
PRIMER 2 : Proizvodnja oblika II u metilcikloheksanu koji sadrži 1. 42 % vode sa 2 % klica kristala u obliku II
350 ml metilcikloheksana i 5 ml dejonizovane vode su dodati 50 g N - piperidin - 5 -(4 -hlorofenil) - 1 - (2, 4 -dihlorfenil) - 4 -metilpirazol - 3 -
karboksamidu. Reakcioni medijum je zagrevan povratnim temperaturnim fluksom i zatim je zagrevanje prekinuto. Na 70° C± 3 °C, kristalizacija je počela dodatkom 1g supstance u obliku II. Mešavina je na ovaj način mućkana dva sata na 70 C° i zatim hlađena na 20° C ±3° C. Formirani kristali su filtrirani, ispirani metilcikloheksanom i sušeni u vakumu na 75° C.
U ovom eksperimentu je dobijeno 47, 6 g rimonabanta u obliku II.
PRIMER 3 : Proizvodnja oblika II u čistom 4 - metil - 2 -pentanonu:
50 ml 4 - metil - 2 -pentanona je dodato 10 g N - piperidin - 5 -(4 - hlorofenil) -1 -(2, 4 -dihlorfenil) - 4 -metilpirazol -3 -karboksamida.
Reakcioni medijum je zagrevan povratnim temperaturnim fluksom da bi se omogućila homogenizacija i zatim hlađen na 20° C ± 3°C. Očekivani proizvod kristalizira. Formirani kristali se profiltriraju, ispiraju sa minimalnom neophodnom količinom 4 -metil -2 -pentanona i suše u vakumu na 60° C.
U ovom eksperimentu je dobijeno 4 g rimonabanta u obliku II.
PRIMER 4 : Proizvodnja oblika II od mešavine 20% 4 - metil -2 -pentanona i 80% metilcikloheksana:
10 ml 4 - metil -2-pentanona i 40 ml metilcikloheksana su dodati 10 g
N - piperidin - 5 -(4 -hlorofenil) -1 - (2, 4 -dihlorfenil) - 4 -metilpirazol -3 - karboksamida.
Reakcioni medijum je zagrevan povratnim temperaturnim fluksom da bi se izazvala homogenizacija. Zagrevanje je zaustavljeno i kristalizacija očekivanog proizvoda je zatim praćena na oko 40° C i zatim se mešavina mućkala na 20° C ± 3° C. Formirani kristali su filtrirani, izceđeni i sušeni u vakumu na 60° C.
U ovom eksperimentu, dobijeno je 7 . 9 g rimonabanta u obliku II.
PRIMER 5 : proizvodnja oblika II iz mešavine 60% 4 - metil -2 -pentanona i 40% metilcikloheksana . 30 ml 4 -metil - 2 -pentanona i 20 ml metilcikloheksana su dodati 10 g N - piperidin -5 - (4 - hlorfenil 9 - 1 - (2, 4 -dihlorfenil) -4 - metilpirazol -3 - karboksamidu.
Reakcioni medijum je zagrevan povratnim temperaturnim fluksom; na ovaj način je dobijena homogenizacija smeše. Zagrevanje je zatim prekinuto i mešavina je hlađena na 20° C ± 3° C. Očekivani proizvod kristalizuje. Formirani kristali su filtrirani, ceđeni i sušeni u vakumu na 60° C.
U ovom eksperimentu je dobijeno 4 . 8 g rimonabanta u obliku II.
PRIMER 6 : Proizvodnja oblika II iz mešavine 80% 4 - metil - 2 -pentanona i 20 % metilcikloheksana.
40 ml metil - 4 pentanona i 10 ml metilcikloheksana su dodati 10 g
N -piperidin -5 - (4 -hlorfenil) - 1 - (2, 4 -dihlorfenil) - 4 -metilpirazol -3 - karboksamidu.
Homogenizacija reakcionog medijuma je dobijena na temperaturi povratnog fluksa rastvarača. Zagrevanje je zatim obustavljeno i zatim je medijum ostavljen da se vrati na temperaturu na 20° C ± 3° C. Očekivani proizvod kristalizuje. Formirani kristali su filtrirani, oceđeni, i onda sušeni u vakumu na 60° C.
U ovom eksperimentu je dobijeno 4g rimonabanta u obliku II.
PRIMER 7 : Proizvodnja oblika II sa 2% klicama kristala u obliku II iz
5 - (4 - hlorofenil) - 1 - (2, 4 -dihlorfenil) - 4 -metilpirazol -3- karbonske kiseline, u metilcikloheksanu.
Rastvor 72. 2 g tionil hlorida u 60 ml metilcikloheksanu je dodat, posle zagrevanja na 83° C± 3° C, pod atmosferom azota, suspenziji 190. 80 g 5 - (4 - hlorfenil) - 1 -(2, 4 -dihlorfenil) - 4 -metilpirazol -3 -krboksilne kiseline u 940 ml metilcikloheksana.
Mešavina je ceđena dva sata na 83° C ± 3° C i onda je temperatura medijuma rasla preko jedan sat do povratnog temperaturnog fluksa metilcikloheksana dok se destilacijom otklanjao višak tionil hlorida. Medijum je hlađen na sobnoj temperaturi i dodat je rastvor 7 ml trietilamina u 382 ml tetrahidrofurana.
Dobijeni rastvor je dodavan preko 15 minuta na 12 °C ±3 °C u jedinjenje koje se sastoji od 50. 08 g trietilamina, 55. 10 g 1 - aminopiperidina i 460 ml metilcikloheksana.Dozvoljeni rast temperature na 20° C ± 5° C i onda je organska faza uspešno isprana na 70° C ± 3° C dejonizovanom vodom i sirćetnom kiselinom u 4% vode. Ispiranje organske faze na 70° C ±3° C je završeno sa 1. 5 % rastvorom NaOH pa zatim dejonizovanom vodom, Tetrahidrofuran i voda su otklonjeni azotropnom destilacijom pod atmosferskim pritiskom. Zagrevanje je obustavljeno i na temperaturi od 85° C, kristalizacija očekivanog proizvoda je injicirana dodavanjem 4g substance u obliku II. Mešavina je tako ceđena jedan sat na 85°C ± 3°C i onda hlađena na
10° C ± 3° C preko pet sati i održavana na 10° C dva sata. Formirani kristali su filtrirani, isprani metilcikloheksanom, i sušeni u vakumu na 60° C,
U ovom eksperimentu, dobijeno je 217 g rimonabanta u obliku II.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0114579A FR2831883B1 (fr) | 2001-11-08 | 2001-11-08 | Forme polymorphe du rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| PCT/FR2002/003765 WO2003040105A1 (fr) | 2001-11-08 | 2002-11-04 | Forme polymorphe du rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS36904A true RS36904A (sr) | 2006-10-27 |
Family
ID=8869285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YU36904A RS36904A (sr) | 2001-11-08 | 2002-11-04 | Polimorfni oblik rimonabanta farmaceutski sastav, i metode za njegovo dobijanje |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050043356A1 (sr) |
| EP (1) | EP1446384A1 (sr) |
| JP (2) | JP4181994B2 (sr) |
| KR (2) | KR20050043774A (sr) |
| CN (1) | CN100412063C (sr) |
| AP (1) | AP1830A (sr) |
| AR (1) | AR037253A1 (sr) |
| AU (1) | AU2002350869B2 (sr) |
| BR (1) | BR0213931A (sr) |
| CA (1) | CA2464145A1 (sr) |
| CO (1) | CO5580827A2 (sr) |
| CR (1) | CR7333A (sr) |
| EA (1) | EA006771B1 (sr) |
| EC (1) | ECSP045088A (sr) |
| FR (1) | FR2831883B1 (sr) |
| GE (1) | GEP20063894B (sr) |
| HR (1) | HRP20040403A2 (sr) |
| HU (1) | HUP0402043A3 (sr) |
| IL (2) | IL161533A0 (sr) |
| IS (1) | IS7226A (sr) |
| MA (1) | MA27080A1 (sr) |
| ME (1) | MEP21908A (sr) |
| MX (1) | MXPA04004394A (sr) |
| NO (1) | NO326648B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ532369A (sr) |
| OA (1) | OA12721A (sr) |
| PL (1) | PL369372A1 (sr) |
| RS (1) | RS36904A (sr) |
| TN (1) | TNSN04079A1 (sr) |
| TW (1) | TW200302824A (sr) |
| UA (1) | UA76776C2 (sr) |
| WO (1) | WO2003040105A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200402999B (sr) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2831883B1 (fr) * | 2001-11-08 | 2004-07-23 | Sanofi Synthelabo | Forme polymorphe du rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| NZ537003A (en) | 2002-07-18 | 2008-03-28 | Cytos Biotechnology Ag | Hapten-carrier conjugates comprising virus like particles and uses thereof |
| FR2861992B1 (fr) * | 2003-11-10 | 2007-07-20 | Sanofi Synthelabo | Composition pharmaceutique destinee a l'administration orale d'un derive de pyrazole-3-carboxamide. |
| EP2308840A1 (en) | 2005-06-30 | 2011-04-13 | Prosidion Limited | GPCR agonists |
| EP1816125A1 (en) * | 2006-02-02 | 2007-08-08 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Novel crystalline forms of an antagonist of CB1 cannabinoid receptor and preparation method thereof |
| FR2897060B1 (fr) * | 2006-02-08 | 2008-07-25 | Sanofi Aventis Sa | Le monohydrate de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| WO2008038143A2 (en) * | 2006-06-22 | 2008-04-03 | Medichem, S.A. | Novel solid forms of rimonabant and synthetic processes for their preparation |
| WO2008044153A2 (en) * | 2006-08-29 | 2008-04-17 | Medichem, S.A. | Improved method for synthesizing rimonabant |
| EP2057144A4 (en) * | 2006-09-01 | 2010-06-02 | Hetero Drugs Ltd | NEW POLYMORPHIC FROM RIMONABANT |
| US20100076197A1 (en) * | 2006-09-11 | 2010-03-25 | Hetero Drugs Limited | Process for rimonabant |
| WO2008035023A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Cipla Limited | Polymorphs of rimonabant |
| WO2008056377A2 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphic forms of rimonabant |
| WO2008064615A2 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Zentiva, A.S. | Crystalline and amorphous forms of rimonabant and processes for obtaining them |
| EA017170B1 (ru) * | 2006-12-18 | 2012-10-30 | 7ТиЭм ФАРМА А/С | Модуляторы рецептора св1 |
| ES2373181T3 (es) | 2007-01-04 | 2012-02-01 | Prosidion Ltd | Agonistas de gpcr de piperidina. |
| GB0700122D0 (en) | 2007-01-04 | 2007-02-14 | Prosidion Ltd | GPCR agonists |
| AR064735A1 (es) | 2007-01-04 | 2009-04-22 | Prosidion Ltd | Agonistas de gpcr y composicion farmaceutica en base al compuesto |
| EP2114936A1 (en) | 2007-01-04 | 2009-11-11 | Prosidion Limited | Piperidine gpcr agonists |
| PE20081849A1 (es) | 2007-01-04 | 2009-01-26 | Prosidion Ltd | Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr |
| EP1944297A1 (en) * | 2007-01-09 | 2008-07-16 | Miklós Vértessy | Solid and crystalline rimonabant and processes for preparation, and pharmaceutical composition thereof |
| WO2008088900A2 (en) * | 2007-01-18 | 2008-07-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of rimonabant base and processes for preparation thereof |
| EP1953144A1 (en) * | 2007-01-30 | 2008-08-06 | Sandoz AG | Novel polymorphic forms of N-piperidino-5-(4-chlorophenyl)-1-(2, 4-dichlorphenyl)-4-methyl-3-pyrazolecarboxamide |
| FR2919862A1 (fr) * | 2007-08-06 | 2009-02-13 | Sanofi Aventis Sa | Le solvate de 3-methylbutan-1-ol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2919864A1 (fr) * | 2007-08-06 | 2009-02-13 | Sanofi Aventis Sa | Le solvate de 1,4-dioxane de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2919863A1 (fr) * | 2007-08-06 | 2009-02-13 | Sanofi Aventis Sa | Le solvate de n-methylpyrrolidone de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2919865A1 (fr) * | 2007-08-06 | 2009-02-13 | Sanofi Aventis Sa | Le solvate de dmso de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2919867A1 (fr) * | 2007-08-06 | 2009-02-13 | Sanofi Aventis Sa | Le solvate de 2-methoxyethanol de rimonabant et son procede de preparation |
| GB0720389D0 (en) | 2007-10-18 | 2008-11-12 | Prosidion Ltd | G-Protein Coupled Receptor Agonists |
| GB0720390D0 (en) | 2007-10-18 | 2007-11-28 | Prosidion Ltd | G-Protein coupled receptor agonists |
| WO2009153804A1 (en) * | 2008-06-16 | 2009-12-23 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing form i of rimonabant |
| WO2010079241A1 (es) | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion | Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas |
| FR3008620A1 (fr) * | 2013-07-22 | 2015-01-23 | Sanofi Sa | Formulation de comprime d'un inhibiteur de phosphatidylinositol 3-kinase |
| CN114555557A (zh) | 2019-10-16 | 2022-05-27 | 大塚制药株式会社 | 森塔纳法啶的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2692575B1 (fr) * | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2713225B1 (fr) * | 1993-12-02 | 1996-03-01 | Sanofi Sa | N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué. |
| WO2003015700A2 (en) * | 2001-08-15 | 2003-02-27 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Novel vasoconstrictor cannabinoid analogs |
| FR2831883B1 (fr) * | 2001-11-08 | 2004-07-23 | Sanofi Synthelabo | Forme polymorphe du rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
-
2001
- 2001-11-08 FR FR0114579A patent/FR2831883B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-11 UA UA20040402974A patent/UA76776C2/uk unknown
- 2002-11-04 HR HR20040403A patent/HRP20040403A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-11-04 OA OA1200400131A patent/OA12721A/fr unknown
- 2002-11-04 CN CNB028219686A patent/CN100412063C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-04 IL IL16153302A patent/IL161533A0/xx unknown
- 2002-11-04 RS YU36904A patent/RS36904A/sr unknown
- 2002-11-04 US US10/494,211 patent/US20050043356A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-04 EP EP02785580A patent/EP1446384A1/fr not_active Withdrawn
- 2002-11-04 PL PL02369372A patent/PL369372A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-11-04 ME MEP-219/08A patent/MEP21908A/xx unknown
- 2002-11-04 CA CA002464145A patent/CA2464145A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-04 AP APAP/P/2004/003024A patent/AP1830A/en active
- 2002-11-04 GE GE5606A patent/GEP20063894B/en unknown
- 2002-11-04 WO PCT/FR2002/003765 patent/WO2003040105A1/fr not_active Ceased
- 2002-11-04 JP JP2003542151A patent/JP4181994B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-04 AU AU2002350869A patent/AU2002350869B2/en not_active Ceased
- 2002-11-04 BR BR0213931-6A patent/BR0213931A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-04 KR KR1020047006969A patent/KR20050043774A/ko not_active Abandoned
- 2002-11-04 NZ NZ532369A patent/NZ532369A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-04 MX MXPA04004394A patent/MXPA04004394A/es unknown
- 2002-11-04 EA EA200400491A patent/EA006771B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-04 HU HU0402043A patent/HUP0402043A3/hu unknown
- 2002-11-04 KR KR1020097016373A patent/KR20090089485A/ko not_active Ceased
- 2002-11-06 AR ARP020104228A patent/AR037253A1/es unknown
- 2002-11-07 TW TW091132763A patent/TW200302824A/zh unknown
-
2004
- 2004-04-19 IS IS7226A patent/IS7226A/is unknown
- 2004-04-20 IL IL161533A patent/IL161533A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-04-20 ZA ZA200402999A patent/ZA200402999B/en unknown
- 2004-04-27 EC EC2004005088A patent/ECSP045088A/es unknown
- 2004-04-28 MA MA27659A patent/MA27080A1/fr unknown
- 2004-05-04 CO CO04040840A patent/CO5580827A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-05-04 CR CR7333A patent/CR7333A/es unknown
- 2004-05-07 NO NO20041879A patent/NO326648B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-05-07 TN TNP2004000079A patent/TNSN04079A1/fr unknown
-
2008
- 2008-07-11 JP JP2008181474A patent/JP4931874B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-28 US US12/259,701 patent/US20100190827A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS36904A (sr) | Polimorfni oblik rimonabanta farmaceutski sastav, i metode za njegovo dobijanje | |
| KR20080044841A (ko) | 이마티닙 메실레이트의 다형 및 신규한 결정형과 비결정형및 α형의 제조 방법 | |
| EP0258755A1 (en) | Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| WO1999052525A1 (es) | Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos | |
| WO1992017473A1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| JPH11502230A (ja) | インダゾールカルボキサミド類 | |
| PT89805B (pt) | Processo para a preparacao de di-hidropiridinas | |
| CN100999517B (zh) | 吡唑甲酰胺衍生物,药物组合物和其制备方法 | |
| JPH09500395A (ja) | ３−アシルアミノベンゾジアゼピン類 | |
| CH635587A5 (fr) | Derives amines de pyrazolo (1,5-a) s.triazine, therapeutiquement actifs et leurs procedes de preparation. | |
| KR20070112381A (ko) | 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1ｈ)-온의 결정 및 그 제조 방법 | |
| DE69800092T2 (de) | Substituierte 4-(6-fluor-[1H]-indol-3-yl)1,2,3,6-Tetrahydropyridin-Derivate für die Behandlung von ZNS-Störungen | |
| KR101476508B1 (ko) | (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염의 신규 결정형 및 이의 제조방법 | |
| US4073929A (en) | 3-(2-Substitutedbenzimidazolyl) alanines | |
| JPH03209369A (ja) | トリアゾロ誘導体、その製造方法、およびその誘導体を活性成分とする抗狭心症剤または精神安定・鎮静剤組成物とその製造方法 | |
| US4826840A (en) | Cerebral protecting agent | |
| KR830001838B1 (ko) | 페닐-퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| HU210879A9 (en) | Pharmaceutical agents | |
| US20080004313A1 (en) | Preparation of crystalline polymorphs of rimonabant hydrochloride | |
| EP1944297A1 (en) | Solid and crystalline rimonabant and processes for preparation, and pharmaceutical composition thereof | |
| CA2173305A1 (en) | Pyrazolidine derivative, radical scavenger, brain-infarction depressant, and brain-edema depressant | |
| JPS5810387B2 (ja) | ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法 | |
| JPH04128265A (ja) | Ｋｒｎ２３９１酸付加塩およびその用途 | |
| US20090048304A1 (en) | Crystal Form of Besipirdine Chlorhydrate, Process Preparation and Use Thereof | |
| WO2024217521A1 (zh) | 1,5-二氢-2,4-苯二氮䓬-3-酮衍生物枸橼酸盐的晶型、制备方法及其应用 |