Przedmiotem wynalazku jest spasób wytwarza¬ nia amidów podstawionych 2-ketopirolidyna o o- gólnym wzorze 1,, w którym X oznacza grupe alki¬ lowa o 1—5 atomach wegla, cykloalkilowa, arylo- wa albo aryloalkilowa, R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub arylowa a n oznacza liczbe 0—2. Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie a n oznacza liczbe 1 lub 2 sa zwiazkami nowymi. Jest wiadomo, ze zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe alkilowa o 1—2 ato¬ mach wegla a n oznacza liczbe 0 mozna otrzy¬ mac na drodze reakcji 2-ketopirolidynosodu z a)-chlorowcoalkanokarbonamidami, przez dzialanie amoniakiem na estry lub chlorki kwasów 2-keto- pirolidyno-alkanokarboksylowych, co przedstawio¬ no w brytyjskim opisie patentowym nr Ii 039113 albo tez przez rozklad termiczny soli amonowych kwasów 2-ketopirolidyno-alkanokarboksylowych zgodnie z brytyjskim opisem patentowym nr 1309 692. Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 250 784 znany jest sposób wytwa¬ rzania Y~/2-ketopirolidyno/-butyramidu polegajacy na reakcji cieklego amoniaku z y^utyrolaktonem, w podwyzszonej temperaturze i pod wysokim cis¬ nieniem. W opublikowanym opisie zgloszeniowym RFN nr 2507 5.76 podano, ze w wyniku czesciowej hydrolizy 2-ketopirolidyny-acetonitrylu otrzymuje sie 2-ketopirolidyno-acetamid. IB Niektóre sposród przedstawionych zwiazków wy¬ kazuja aktywnosc w leczeniu zaburzen ruchowych, wzmozonego napiecia, podniecenia ruchowego oraz zaburzen pamieci. Najlepiej znanym z tych zwiazków jest 2'-keto- pirolidyno-acetamid pod nazwa Piracetam. Ponadto wiadomo, ze 4-chlorobutyrylowe po¬ chodne estrów aminokwasów ulegaja w okreslo¬ nych warunkach i w obecnosci czterofluoroboranu srebra cyklizacji do iminolaktonów, które stosuje sie do wytwarzania N-podstawionych pochodnych aminokwasów ,/H. Peter, M. Brugger, J. Schreiber i A. Eschenmoser, Helv. Chem. Acta 46, I96A/. 4-chlorobutyrylowe pochodne aminokwasów otrzy¬ muje sie zwykle na drodze reakcji chlorku 4-chlo- robutyrylu z estrami lub amidami aminokwasów w obecnosci amin trzeciorzedowych lub przy uzy¬ ciu molowego nadmiaru aminokwasu. Znany jest równiez sposób wytwarzania pepty- dów polegajacy na reakcji aktywnych estrów lub odpowiednich chlorków kwasowych z N,0-dwu- sililowymi pochodnymi aminokwasów /L. Birkho- fer, W. Konkol i A. Ritter, Chem. Ber. 94, 1961, 1263)/. Metoda ta jest korzystniejsza od innych me¬ tod, poniewaz po zakonczeniu reakcji grupy sililo- we mozna bardzo lagodnie usunac za pomoca wody lub alkoholu. Ogólny sposób wytwarzania amidów podstawio¬ nych 2-ketopirolidyna o wzorze 1 nie zostal do¬ tychczas opisany. Znane sa jedynie rózne metody 102 996otrzymywania pojedynczych zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza 0. Wedlug brytyjskiego opisu patentowego nr 1039111, zwiazki o ogólnym wzorze 1, w których n oznacza liczbe 0 a X grupe metylenowa lub etylenowa mozna otrzymac z 2-ketopirolidynosodu i (o-chlorowcoalkanokarbonamidów. Jednakze proces wytwarzania zwiazków, o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 0 a X grupe n-propylowa na drodze reakcji pirolidynosodu z amidem kwasu y-chloromaslowego, zgodnie z opisem patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 260 7i84 nie przebiega zadowalajaco. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze pod dzialaniem zasadowego pirolidynosodu ilosciowo przebiega we- wnatrzczasteczkowa cyklizacja amidu kwasu chlo- romaslowego do pirolidonu. Sposobem wedlug wynalazku, amidy podstawio¬ ne 2-ketopirolidyna, o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, cykloalkilowa, arylowa lub aryloalkilówa, R oznacza grupe alkilowa lub arylowa a n ozna¬ cza liczbe 0—2 wytwarza sie na drodze cyklizacji N-4-chlorowcobutyrylowych pochodnych amidów aminokwasów lub peptydów o ogólnym wzorze 2, w którym X, R i n maja wyzej podane znaczenie a Rx oznacza atom chloru, bromu lub jodu. Stwierdzono, ze zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym X ma wyzej podane znaczenie a n ozna¬ cza liczbe 0 otrzymuje sie zgodnie z przedstawio¬ nym na rysunku schematem reakcji. Korzystnie proces prowadzi sie w nastepujacy sposób. Amid aminokwasu przeksztalca sie przez kondensacje z chlorkiem kwasu 4-chloromaslowe- go do amidu 4-chloro-butyryloaminokwasu, który w warunkach zasadowych poddaje sie dalej cykli¬ zacji do amidu kwasu 2-ketópirolidynokarboksylo- wego. Sposobem wedlug wynalazku, na przyklad amid glicyny rozpuszcza sie w N,N-dwumetyloacetami- dzie i dodaje stopniowo do ochlodzonego roztworu chlorku kwasu 4-chloromaslowego w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym. Wytracony osad chlo¬ rowodorku amidu glicyny saczy sie w celu odzy¬ skania amidu glicyny a lotny rozpuszczalnik usu¬ wa sie z przesaczu pod zmniejszonym cisnieniem. Z pozostalosci wytraca sie produkt przez dodanie odpowiedniego nierozpuszczajacego go rozpuszczal¬ nika. Otrzymany amid 4-chlorobutyryloglicyny do¬ daje sie do alkoholu i nastepnie pod dzialaniem nieorganicznych zasad jak wodorotlenek sodu, po¬ tasu itp. lub zasad organicznych jak alkoholany, sole amidów drugorzedowych z metalami alkalicz¬ nymi lub zasadowe zywice anionowe, jak DowexJl, przeksztalca sie w 2-ketopirolidyno-acetamid, który po usunieciu rozpuszczalnika wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej. Zalete sposobu wedlug wy¬ nalazku stanowi to, ze unika sie stosowania me¬ talicznego sodu lufo wodorku sodu a produkt otrzy¬ muje sie z bardzo dobrymi wydajnosciami. Procesu wytwarzania zwiazków o wzorze 2, w którym X, R i Rx maja wyzej podane znaczenie a n oznacza liczbe '1 lub 2 nie mozna prowadzic stosujac jako zwiazki wyjsciowe amidy peptydów 65 996 4 oraz chlorek 4-chlorobutyrylu, poniewaz moze za¬ chodzic polimeryzacja lancuchowa lub, ze wzgledu na obecnosc wolnych grup aminowych, amidy dwupeptydów moga na przyklad ulegac cyklizacji do dwuketopiperazyn. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze cyklizacji lub po¬ limeryzacji lancuchowej mozna uniknac jesli re¬ akcji z chlorkiem kwasu chloromaslowego podda sie aminokwas lub peptyd w postaci aktywnej po- chodnej sililowej. Otrzymany produkt przeksztalca sie w pochocfcia 4-chlorowcobutyrylowa o ogólnym wzorze 2 znanymi sposobami. Stwierdzono równiez, ze zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1 mozna bardzo latwo i z duzymi wydajnos- ciami otrzymac z N-4-chlorowcObutyrylowych po¬ chodnych amidów kwasów aminokarboksylowych o ogólnym wzorze 2, na drodze wewnatrzczastecz- kowej cyklizacji prowadzonej w warunkach zasa¬ dowych. Zwiazki o ogólnym wzorze 2 wytwarza sie przez przeksztalcenie aminokwasów lu:b peptydów o o- gólnym wzorze 3, w którym X, R i n maja wyzej podane znaczenie do pochodnych sililowych, sto¬ sujac znane metody sililowania. Nastepnie, na dro- dze reakcji z chlorkiem kwasu 4-chlorowcomaeio- wego i hydrolizy otrzymuje sie produkt o ogólnym wzorze 4, w którym X, R, n i Rj maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki o wzorze 4 przeksztal¬ ca sie dalej, znanymi metodami, w reakcji z chlor- kami kwasów nieorganicznych, na przyklad pie- ciochlorkiem fosforu, do odpowiednich chlorków kwasów organicznych, które w wyniku reakcji z amoniakiem daja zwiazki o ogólnym wzorze 2. Otrzymane zwiazki o wzorze 2 poddaje sie w sro- dowisku zasadowym wewnatrzczasteczkowej cykli¬ zacji otrzymujac amidy podstawione 2-ketopiroli¬ dyna o ogólnym wzorze 1. Sposobem wedlug wynalazku proces korzystnie prowadzi sie nastepujaco. Aminokwas lub peptyd 40 przeksztalca sie najpierw w aktywna pochodna sililowa stosujac znane srodki do sililowania, na przyklad trójmetylochlorosilan, dwumetylodwuchlo- rosilan, szesciometylodwusilazan itp., w aprotycz¬ nym rozpuszczalniku organicznym. Nastepnie do- 45 daje sie chlorek kwasu 4-chlorowcomaslowego a po uplywie okolo godziny hydrolizuje sie za po¬ moca wody. Bezwodny roztwór organiczny chloruje sie przez okolo jedna godzine pieciochlorkiem fo¬ sforu, wytracony osad saczy i po rozpuszczeniu w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym dodaje sie amoniak. Staly produkt reakcji rekrystalizuje sie z octanu etylu otrzymujac czysta 4-chlorowco- butyrylowa pochodna o wzorze 2. Dzialajac nie¬ organicznymi zasadami jak wodorotlenek sodu i potasu, lub zasadami organicznymi jak alkoholany lub sole drugorzedowych amidów z metalami alka¬ licznymi albo tez wymieniaczami anionowymi w postaci — OH, jak Dowex-l, Amberlite IRA-410 uzyskuje sie amidy podstawione 2-ketopirolidyna o ogólnym wzorze 1. Przyklady I—IV przedstawiaja synteze zwiaz¬ ków o wzorze 4, przyklady V—IX synteze zwiaz¬ ków o wzorze 2 a przyklady X—XVII otrzymywa¬ nie produktów o wzorze 1.102 996 6 Przyklad I. Otrzymywanie kwasu N-/4-chlo- robutyrylo/-Y-aminomaslowego /wzór 4, w którym X=/CHj/3, Ri=Cl, n=0/. Z 6,1)8 g /0,06 mola/ kwasu y-aminomaslowego sporzadza sie zawiesine w <60 ml chlorku metyle¬ nu. Do zawiesiny dodaje sie 8,04 ml /0,06 mola/ trójmetylochlorosilanu oraz podczas mieszania wkrapla sie 8,4 ml /0,06 mola/ roztworu trójety- loaminy w 20 ml chlorku metylenu. Roztwór mie¬ sza sie przez jedna godzine w temperaturze poko¬ jowej, chlodzi do temperatury 0°C i mieszajac dodaje dodatkowe 8,4 ml /0,06 mola/ trójetyloami- ny. Do ochlodzonego roztworu wkrapla sie roztwór 8,46 g /0,06 mola/ chlorku kwasu 4-chloromaslo- wego w 20 ml chlorku metylenu. Po jednej godzi¬ nie mieszania w temperaturze pokojowej wytraco¬ ny osad chlorowodorku trójetyloaminy odsacza sie, a przesacz przemywa 10 ml wody. Po osuszeniu warstwy organicznej chlorek metylenu calkowicie usuwa sie przez destylacje i otrzymuje produkt w postaci bezbarwnego oleju. Analiza prowadzona metoda chromatografii cien¬ kowarstwowej na zelu krzemionkowym wykazuje obecnosc plamki przy Rf=0,77 /n-butanol — kwas octowy — woda 4:1:1, do wywolywania stosuje sie jod/. Równowaznik zobojetniania: obliczono: 207 znaleziono: 211 Analiza wykazuje: C8H14C1N03 /ciezar czastecz¬ kowy 2i07,5/. Obliczono: C-^6^6 H—6,75 N—6,75% Znaleziono: C—45,00 H—6,30 N—6,50% Widmo w podczerwieni /cm~V: 3400—31140 /OH, ' NH/, 1710, /COOH/, 16(30 /CONH/, 1540 /CONH/ Przyklad II. Otrzymywanie N-/4-chlorobu- tyrylo/-glicyloglicyny /wzór 4, w którym R=H, X=CH2, n=l, R!=C1/. Sporzadza sie zawiesine 4,89 /0,036 mola/ gli- cyloglicyny w 60 ml chlorku metylenu, po czym dodaje sie 8,53 g /0,O79 mola/ trójmetylochlorosila¬ nu i mieszajac wkrapla sie 8,0 g ./0,079 mola/ trój¬ etyloaminy w 20 ml chlorku metylenu. Po jedno¬ godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej, roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C i dodaje 3,69 g /0,036 mola/ trójetyloaminy oraz stopniowo wkrapla sie 5,12 g /0,O36 mola/ chlorku kwasu 4- -chloromaslowego w 10 ml chlorku metylenu. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie przez jedna godzine w temperaturze 2i5°C a wytracony chlorowodorek trójetyloaminy odsacza. Do przesaczu dodaje sie ml wody i oddziela warstwe organiczna. Po odstaniu~~warstwy wodnej wykrystalizowuje pro¬ dukt, który powtórnie krystalizuje sie z octanu etylu otrzymujac bezbarwne listki o temperaturze topnienia 134—«13f6°C. Chromatografia cienkowarstwowa produktu na zelu krzemionkowym wykazuje obecnosc plamki przy Rf=0,57 /octan etylu — kwas octowy — woda, 3:1:1 do wywolywania stosuje sie jod/. Równowaznik zobojetniania: obliczono: 237 znaleziono: 243. 40 45 50 55 65 Analiza wykazuje: C8H13C1N204 /ciezar czastecz¬ kowy 263,65/. Obliczono: C—40,58 H—5,54 N—11,84% Znaleziono: C^0,77 H—5,95 N—12,05% Widmo w podczerwieni /cm-1/: 3320—3060 /OH, NH/, 1710 /COOH/ 1640, 1540 /CONH/. Przyklad III. Otrzymywanie N-/4-chlorobu- tyrylo/-|3-alaniny /wzór 4, w którym X=JCHi/z, n=0, R!=C1/. Analogicznie jak w przykladzie I, z 0-alaniny otrzymuje sie N-/4-chlorobutyrylo/-|3-alanine. Otrzymuje sie olej, Rf=0,7»0 /warunki jak w przykladzie II/. Równowaznik zobojetniania: obliczono: 193 znaleziono: 190. Analiza wykazuje: CyH^ClNOg /ciezar czastecz¬ kowy 193,5/. , Obliczono: C^43,41 H—6,20 N—7,24% Znaleziono: C—43,05 H^6,40 N^6,90% Widmo w podczerwieni /cm-1/: 3400—3100 /OH, NH/, 1T25 /COOH/, 1636, 1550 /CONH/. Przyklad IV. Otrzymywanie N-/4-chkrobu- tyrylo/glicyny /wzór 4, w którym X=CH2, n=0, R!=C1/. Analogicznie jak w przykladzie I z glicyny o- trzymuje sie N-/4-chlorobutyrylo/glicyne. Otrzy¬ muje sie olej, R*=0,70 /warunki jak w przykladzie II/. Równowaznik zobojetniania: obliczono: 179 znaleziono: 173. Analiza wykazuje: CeHj^ClNOs /ciezar czastecz¬ kowy 179,5/. Obliczono: C^rO,ll H-^5,!57 N—7,80% Znaleziono: C—39,30 H—5,51 N—7,40% Widmo w podczerwieni /cm-1/: 3360-^3320 /OH, NH/, 1740 ,/OOOH/, 1655, 1540 /CONH/. Przyklad V. Otrzymywanie amidu N-/4- -chlorobutyrylo/glicyny /wzór 2, w którym X=CH2, n=0, Ri=Cl/. Lekko ogrzewajac, 11,1 g /0,15 mola/ amidu gli¬ cyny rozpuszcza, sie w 50 ml N,N-dwumetyloace- tamidu i dodaje stopniowo, chlodzac lodem, 10,5 g /O,075 mola/ chlorku kwasu 4-chloromaslowego w 50 ml bezwodnego dioksanu. Roztwór reakcyjny miesza sie nastepnie przez 10 minut w temperatu¬ rze pokojowej i odsacza wytracony osad. Otrzy¬ muje sie 8 g chlorowodorku amidu glicyny. Diok¬ san usuwa sie przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem a produkt oddziela z pozostalosci za pomoca eteru. Otrzymuje sie 10,5 g /7I8%/ produk¬ tu o temperaturze topnienia 123—125°C. Chromatografia cienkowarstwowa produktu, na zelu krzemionkowym, wykazuje obecnosc plamki przy Rf=0,43 /chlorek metylenu — aceton — me¬ tanol, 5:5:1, do wywolywania stosuje sie jod/. Do celów analitycznych, produkt powtórnie kry¬ stalizuje sie z mieszaniny acetonu z heksanem lub octanu etylu otrzymujac bezbarwne listki o tem¬ peraturze topnienia 128—1309C. Analiza wykazuje: C6HnN^O^!l /ciezar czastecz¬ kowy 1(78,62/.102 996 7 Obliczono: C—40,34 H—6,21 N—15,68% Znaleziono: C^i0,46 H—5,9(7 N—15,54% J Przyklad VI. Otrzymywanie NV4-chlorobu- tyrylo/-v-aminobutyramidu /wzór 2, w którym X=/CH2/,, Ri=Cl,n=0/. £ g /0,O4l8 mola/ kwasu Nn/4-chlorobutyrylo-y- -aminomaslowego rozpuszcza sie w 30 ml chlorku metylenu i chlodzi do temperatury —15°C. Nastep¬ nie podczas mieszania dodaje sie porcjami 10 g /0,048 mola/ pieciochlorku fosforu. Mieszanie kon- 10 tynuuje sie przez jedna godzine, po czym odsacza krystaliczny osad i rozpuszcza w 80 ml mieszani¬ ny chlorku metylenu z benzenem w stosunku 1:1 oraz chlodzi do 0°C. Do roztworu wprowadza sie przez okolo jedna godzine gazowy amoniak, saczy 15 wytracony osad i ekstrahuje goracym octanem etylu. Przez chlodzenie, produkt o temperaturze topnienia 110—112°C krystalizuje z octanu etylu. Chromatografia cienkowarstwowa produktu na ze¬ lu krzemionkowym wykazuje obecnosc plamki przy 20 Rf=0,60 /warunki jak w przykladzie I/. Analiza wykazuje: C8H15N2OdCl /ciezar czastecz¬ kowy £08/7|/. Obliczono: C—46,49 H—7,32 N-^13£6% Znaleziono: C—46,68 H—7,39 N-43,34% " Widmo w podczerwieni /cm-1./:-. 3»80, 3310 /NH2/, 3180 /NH/, 1660—1610 /CONH, CONH2/, 1530 /CÓNH/. Przyklad VII. Otrzymywanie amidu N-/4- 30 -chlorobutyrylo/glicyloglicyny /wzór 2, w którym R=H, X=CH2, n=l, Ri=Cl/. Sporzadza sie zawiesine 2'1 g /0,O08 mola/ N-/4- -chlórobutyrylo/-glicyloglicyny w 60 ml chlorku metylenu i chlodzi do temperatury +5°C. Do za- s» wiesiny dodaje sie stopniowo 1,84 g /0,008 mola/ pieciochlorku fosforu. Po mieszaniu przez jedna godzine roztwór reakcyjny dodaje sie stopniowo do mieszaniny benzenu z chlorkiem metylenu /1:1/, oziebia do temperatury 0°C i wprowadza amoniak 40 przez okolo godzine. Otrzymany osad oddziela sie przez saczenie. Po krystalizacji z octanu etylu lub acetonitrylu otrzymuje sie produkt z wydajnoscia 70%. Po powtórnej krystalizacji z dioksanu uzy¬ skuje sie produkt o temperaturze topnienia 178— « —180°C. Chromatografia cienkowarstwowa produktu na zelu krzemionkowym wykazuje obecnosc plamki przy Rf=0,19 /chlorek metylenu — aceton — me¬ tanol, 5:1:1, do wywolywania stosuje sie jod/. 50 Analiza wykazuje: C£1UC1N£3 /ciezar czastecz¬ kowy. 2^5,67/. Obliczono: C—40,77 H—5,39 N-4tf,83% Znaleziono: C—40,9*6 H—5,99 N^18,00% j5 Widmo w podczerwieni /cm-1/ 33/90, 3300, 3(200 /NH,, NH/, 1660 /CONH/, 1650, 1540 /CONH*/. Przyklad VIII. Otrzymywanie N-/4-chloro- butyrylo/*P-aminopropionamidu /wzór 2, w którym K^/CHt/i, n=0,Rt=Cl/. 60 Analogicznie jak w przykladzie VI, z N-/4-chlo- robutyrylo/-P-alaniny otrzymuje sie N-/4-chlorobu- tyrylo/-P-aminopropionamid o temperaturze topnie¬ nia 1^4—126°C /z dioksanu/, Rf=0,76 /warunki jak w przykladzieII/. « 8 Analiza wykazuje: CyHi^ClN^Oa /ciezar czastecz¬ kowy 192,6/. Obliczono: C^43,«64 H—6,80 N—14,54% Znaleziono: C—43,86 H^6,66 N--14,61% Widmo w podczerwieni /cm"1/: 3860, 3310 /NH2/, 3190 ,/NH/, 1660—1630 /CONH2, CONH/, 1540 /CONH/. Przyklad IX. Otrzymywanie amidu N-/4- -chlorobutyrylo/glicyny /wzór 2, w którym X=CH2, n=0, R!=C1/. Analogicznie jak w przykladzie VI, z N-/4-chlo- robutyrylo/glicyny otrzymuje sie amid N-/4-chlo- robutyrylo/glicyny o temperaturze topnienia 128— —130°C /octan etylu/. Chromatografia cienkowarstwowa produlctu wy¬ kazuje obecnosc plamki przy Rf=0,43 /chlorek me¬ tylenu — aceton — metanol, 5:5:1, do wywolywa¬ nia stosuje sie jod/. Analiza wykazuje: GeH^N^Cl /ciezar czastecz¬ kowy 178,62/. Obliczono: C—40,34 H—6,21 N—-15,68% Znaleziono: C—40,46 H-^5,97 N—15,54% Widmo w podczerwieni /cm-1/ 3400, 3510, 3200, 1680—1(620, 1550, 1500. Przyklad X. Otrzymywanie 2-ketopirolidy- no-acetamidu przez cyklizacje amidu /4-chlorobu- tyrylo/glicyny przy uzyciu wodorotlenku sodu. Ogrzewajac 10 g /0,O56 mola/ amidu /4-chloro- butyrylo/glicyny do temperatury 50°C, dodaje sie 100 ml bezwodnego etanolu oraz kroplami podczas mieszania 1 n wodorotlenek sodu w etanolu /5,9 ml, 0,056 mola/. Roztwór reakcyjny ogrzewa sie przez 10 minut pod chlodnica zwrotna do tempe¬ ratury wrzenia. Po ochlodzeniu, otrzymany chlo¬ rek sodu ,/2,9 g, 89%/ oddziela sie przez przesa¬ czenie. Po usunieciu rozpuszczalnika i dodaniu izopropanolu otrzymuje sie 6,9 g /86%/ bialych krysztalów o temperaturze topnienia 145—147°C. Przyklad XI. Otrzymywanie 2-ketopirolidy- no-acetamidu przez cyklizacje, przy uzyciu IHrz.- -butanolanu sodu. Podczas ogrzewania 4 g /0,022 mola/ amidu 4-chlorobutyryloglicyny rozpuszcza sie w 80 ml dioksanu. Do roztworu dodaje sie mieszajac zawiesine 0,022 mola IHrz.- -butanolanu sodu w 20 ml bezwodnego dioksanu. Mieszanine miesza sie przez jedna godzine w tem¬ peraturze pokojowej i oddziela pozostalosc przez saczenie, otrzymujac 12 g /94%/ chlorku sodu. Roz¬ twór macierzysty zateza sie do sucha i krystali¬ zuje surowy produkt z izopropanolu, otrzymujac 2,55 g /84%/ produktu o temperaturze topnienia 146—149°C. Analogicznie poddaje sie cyklizacji amid 4-chlo¬ robutyryloglicyny, stosujac metanolan sodu lub eta- nolan sodu. Przyklad XII. Otrzymywanie 2-ketopirolidy- no-acetamidu przez cyklizacje amidu 4-chloro'buty- ryloglicyny, przy uzyciu pirolidynosodu. 8,9 g /0,05 mola/ amidu 4-chlorobutyryloglicyny ogrzewa sie w 200 ml dioksanu, dodaje do zawie¬ siny zawierajacej 0,05 mola pirolidynosodu w 200 ml absolutnego toluenu i chlodzi do temperatury po¬ kojowej. Roztwór miesza sie przez jedna godzine w temperaturze pokojowej i odsacza wytracony9 osad. Po usunieciu rozpuszczalnika pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i dodaniu mieszaniny izopropa- i nol — eter otrzymuje sie bialy, krystaliczny pro¬ dukt w ilosci 4,5 g /d3%/ ii o temperaturze top¬ nienia 145-^147*0. Przyklad XIII. Otrzymywanie 2-ketopiroli- dynoacetamidu przez cyklizacje amidu 4-chlorobu- tyryloglicyny, przy uzyciu wymieniaczy aniono¬ wych. W 15 ml bezwodnego etanolu rozpuszcza sie 2,2 g /0,0124 mola/ amidu 4-chlonobutyryloglicyny i do¬ daje do zawiesiny wymieniacza jonowego Dowex-l w etanolu. Zawiesina zawiera suchy wymieniacz jonowy Dowex-l w postaci —OH ,/20 ml/ w 30 ml bezwodnego etanolu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez jedna godzine w temperaturze 20—25°C, dekantuje, przemywa pozostalosc dodatkowo 20 ml etanolu i odparowuje rozpuszczalnik z polaczonych roztworów etanolowych, pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Stala pozostalosc poddaje sie krystalizacji z izopropanolu, otrzymujac krystaliczny produkt barwy bialej, w ilosci 1,25 g /71*/i/, o temperaturze topnienia 145—147QC. Analogicznie, po powtórnej krystalizacji z izo¬ propanolu otrzymuje sie zasadniczo bardziej czy¬ sty produkt z wydajnoscia 85°/o, o temperaturze topnienia 148—150°C, jesli roztwór amidu 4-chlo- robutyryloglicyny w etanolu przepusci sie przez kolumne wypelniona zywica jonowymienna. Przyklad XIV. Otrzymywanie 2-ketopiioli- dyno-butyramidu /wzór 1, w którym X=/CHi/9t n=0/. W 5 ml absolutnego etanolu rozpuszcza sie 1,03 g /O,05 mola/ N-/4-chlorobutyrylo/-Y-aminobutyrami- du. Dodaje sie 1 n wodorotlenek sodu w 5 ml ab¬ solutnego etanolu i miesza sie roztwór przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Wytracony osad odsacza sie a z przesaczu usuwa rozpuszczalnik przez destylacje. Otrzymuje sie olej, który poddaje sie krystalizacji dodajac izopropanol i eter. Po powtórnej krystalizacji z mieszaniny izopropanolu z eterem otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 98—100°C /wedlug literatury 99,8— —100,5°C/. Przyklad XV. Otrzymywanie amidu 2-keto- pirolidynoacetyloglicyny /wzór 1, w którym R=H, X=CH2, n=l/. Sporzadza sie zawiesine 2 g /0,008 mola/ amidu N-(/4-chlorobutyrylo/glicyloglicyny w 50 ml abso¬ lutnego etanolu i dodaje wymieniacz jonowy Do- wex-l, o objetosci 20 ml i w postaci OH-. Mie¬ szanine miesza sie w temperaturze 25°C przez 3 godziny w ciagu których substancja rozpuszcza sie. Po oddzieleniu wymieniacza jonowego i oddestylo¬ waniu rozpuszczalnika otrzymuje sie najpierw produkt, który latwo krystalizuje. Wydajnosc wy¬ nosi 79*/o, temperatura topnienia 134—136°C. Po oczyszczeniu przez krystalizacje z etanolu tempe¬ ratura topnienia wynosi 138—13i9°C. Wspólczynnik Rf otrzymany na drodze chroma- oo tografii cienkowarstwowej wedlug przykladu II wynosi 0,30. Analiza wykazuje: C8HlsN*Os /ciezar czasteczko¬ wy 199,29/. Obliczono: C—48,23 H—6^8 N—21,10^/c ^ 102 996 Znaleziono: C—48,02 H—6,58 N—20l98Ve Widmo w podczerwieni /cm-1/ 3360, 3320, $190 /NH* NH/ 1690—1060 /CON, OONH, CONH,/, 1650 /CONH/. Przyklad XVI. Otrzymywanie 2-ketopiroli- dyno-propionamidu /wzór 1, w którym X~/CHg/1, n=ty. 40 45 50 55 Analogicznie jak w przykladzie XIV, z N-/4-chló- robutyrylo/-|3-aminopropionamidu otrzymuje sie 2- -ketopirolidyno-propionamid o temperaturze topnie¬ nia 141—142°C /w literaturze podano 14^-a43°C/. Chromatografia cienkowarstwowa ha zelu krze¬ mionkowym wykazuje obecnosc plamki przy Rf= =0y53 i/warunki jak w przykladzie I/. Przyklad XVII. Otrzymywanie 2-ketopiroli- dyno-/a-benzylo/acetamidu /wzór 1, w którym X=C*HBCH2CH, n=0/. Analogicznie jak w przykladzie I i VI, otrzymu¬ je sie amid N-/4-chlorobutyrylo/-fenyloalaniny o temperaturze topnienia 178—17f9°C. Analiza wykazuje: CwH^N^O^Cl /ciezar czastecz¬ kowy 268,7i5(/. Obliczono: C—58,09 H—6,38 N—10,4#/o Znaleziono: C—58,32 H—6,02 N—10,4«Vt Widmo w podczerwieni /cm-1/: 3370, 3310, 3180 /NH* NH/, ,1660, 1640 /CONH, OONH2/, 1530 /CONH/, 740, 700 /C-^CeH*/. Sposobem z przykladu XIV produkt ten prze¬ ksztalca sie w 2-ketopirolidyno-/a-benzylo/-aceta- mid b temperaturze topnienia 138—1<39°C. Analiza wykazuje: ClfH1^Nf02 ciezar czasteczko¬ wy 232,28/. Obliczono: C—67,22 H—6,94 N—12,06#/t Znaleziono: C^67,45 H—6,95 N—12,07t/§ Widmo w podczerwieni /cm-1/: 3000, 3160 /NHf, NH/, 1680, 1665 /CON, CONH, CONH2/, 700, 755 /C-CsH5/. PL PL PL PL PL PL PL