PL104823B1 - Sposob wytwarzania monoestrow kwasow arylomalonowych - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania monoestrów kwasów arylomalonowych, bedacych waznymi pólproduktami do syntezy srodków leczniczych a w szczególnosci pólsyntetycznych penicylin.

Monoestry kwasów dwukarboksylowych otrzymuje sie zwykle przez dzialanie odpowiednich bezwodników kwasowych na alkohole w obecnosci zasad organicznych (np. pirydyny, trójetyloaminy itp). Ten sposób postepowania nie moze byc zastosowany do otrzymywania monoestrów pochodnych kwasu malonowego, poniewaz nie daja one bezwodników kwasowych. Inne metody, polegajace na selektywnej estryfikacji jednej z grup karboksylowych, lub czesciowej hydrolizie dwuestru sa powaznie ograniczone latwa dekarboksylacja pochodnych kwasów arylomalonowych.

Znana metoda wytwarzania jednego z monoestrów kwasów arylomalonowych, a mianowicie monoestru benzylowego kwasu fenylomalonowego polega na estryfikacji kwasu fenylomalonowego alkoholem benzylowym w obecnosci kompleksu chlorku tionylu z dwumetyloformamidem (opis patentowy RFN nr 1963645") Surowiec wyjsciowy w tej syntezie, kwas fenylomalonowy otrzymuje sie w reakcji fenylooctanu etylu lub cyjanku benzylu ze szczawianem etylowym lub weglanem etylowym w obecnosci alkoholanów (Org. Synth. Coli. Vol. II 267 i 268; Org. Synth. 30, 43 (1950), amidków lub wodorotlenku sodowego w cieklym amoniaku (K. Shimo, S.

Wakamatsu,T. Kawasaki i M. Nakamura, J. Chem. Soc. Japan 62, 204, 1959).

Trójetapowa synteza monoestru benzylowego kwasu fenylomalonowego z fenylooctanu etylowego lub cyjanku benzylu, polegajaca na kondensacji estrowej, hydrolizie estru kwasu fenylomalowego do wolnego kwasu i powtórnej estryfikacji tylko jednej grupy karboksylowej, mimo wysokich wydajnosci poszczególnych etapów daje koncowy produkt z wydajnoscia jedynie 18-22% liczac na wyjsciowy fenylooctan lub cyjanek benzylu.

Ponadto etapy kondensacji estrowej i monoestryfikacji wymagaja uzycia absolutnie suchych rozpuszczalników i niebezpiecznych reagentów takich jak sód, amidek sodowy i chlorek tionylu, co czyni ten znany sposób uciazliwym przy reakcji na skale przemyslowa.

Celem wynalazku bylo opracowanie takiej syntezy monoestrów kwasów arylomalonowych, która zachodzi w jednym etapie, nie wymaga stosowania skomplikowanej aparatury a produkt otrzymuje sie z duza wydajnoscia ponad 60%.2 104 823 Stwierdzono, ze cel ten uzyskuje sie, jezeli ester kwasu arylooctowego o wzorze ogólnym Ar CH2COOR, w którym Ar oznacza fenyl podstawiony fenyl lub naftyl, a R oznacza alkil, benzyl lub aryl, karboksylujc sie za pomoca dwutlenku wegla w obecnosci czynnika zasadowego, takiego jak arylan metalu alkalicznego, w roztworze nieprotonowego, polarnego rozpuszczalnika, zwlaszcza dwumetyloformamidu lub dwumctylosulfotlenku, lub w mieszaninie zinertnym rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak benzen, toluen, ksylen, po czym produkt wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej w dowolny znany sposób.

Jako arylany metali alkalicznych wedlug wynalazku stosuje sie zwiazki o wzorze ArOMe, w którym Ar oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona nizsza grupe alkilowa, a Me oznacza metal alkaliczny, taki jak sód, potas lub lit.

Proces wedlug wynalazku prowadzi sie przepuszczajac suchy, gazowy dwutlenek wegla przez roztwór estru kwasu arylooctowego i arylanu metalu alkalicznego w nieprotonowym polarnym rozpuszczalniku ewentualnie zmieszanym z benzenem, ksylenem lub toluenem, przy czym stosunek molowy estru kwasu arylooctowego do arylanu waha sie w granicach od 1 :1 do 1 :3, • Reakcje prowadzi sie w ciagu 4—8 godzin w temperaturze od pokojowej ao 50°C. Po zakonczeniu procesu, mieszanine rozciencza sie woda, po oddzieleniu warstwy organicznej, produkt wydziela sie przez parcjalne wykwaszenie wodnego roztworu soli metalu alkalicznego monoestru i fenolu lub laczne wykwaszenie tych zwiazków a nastepnie oddzielenie produktu od fenolu np. przez lugowanie roztworem kwasnego weglanu sodowego.

Sposób wedlug wynalazku cechuja proste operacje, przygotowanie surowców wyjsciowych nie nastrecza wiekszych trudnosci, a proces jest powtarzalny i zapewnia wysoka wydajnosc produktu koncowego.

Przyklad I. W reaktorze zaopatrzonym w mieszadlo i nasadke azeotropowa zabezpieczona rurka z wodorotlenkiem potasowym umieszczono 600 ml toluenu, 141 g fenolu oraz roztwór 60 g wodorotlenku sodowego w 60 ml wody. Mieszanine ogrzewano do wrzenia w ciagu 3 godzin odbierajac z nasadki 85—90 ml wody. Nastepnie oddestylowano 450 ml toluenu, mieszanine reakcyjna ochlodzono do 40°C, dodano 200 ml suchego dwumetyloformamidu i mieszano do calkowitego rozpuszczenia fenolanu sodowego, po czym dodano 226 g fenylooctanu benzylowego i calosc ochlodzono do 25°C.

Nastepnie wymieniono rurke z KOH na rurke z zelem krzemionkowym i rozpoczeto podczas mieszania przepuszczanie osuszonego w pluczce z kwasem siarkowym dwutlenku wegla. Przepuszczanie dwutlenku wegla kontynuowano w ciagu 4 godzin utrzymujac temperature 25—35°C (poczatkowo lekki efekt egzotermiczny), po czym mieszano jeszcze przez 2 godziny. Po tym czasie roztwór ochlodzono do temperatury 20°C i dodano zimny roztwór 20 g wodorotlenku sodowego w 700 ml wody.

Nastepnie, po oddzieleniu warstwy organicznej, roztwór wodny kilkakrotnie ekstrahowano chlorkiem metylenu (100, 200, 300 ml). Polaczone warstwy organiczne poddano rozdestylowaniu oddzielajac chlorek metylenu, toluen i dwumetyloformamid, a nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem przedestylowano nieprzereagowany ester (140—145 g). Warstwa wodna po ekstrakcji chlorkiem metylenu zakwaszono stezonym kwasem solnym do pH2 i ekstrahowano trzykrotnie chlorkiem metylenu (100, 200, 300 ml). Polaczone ekstrakty wytrzasano z 500 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego. Z warstwy wodnej po powtórnym zakwaszeniu kwasem solnym do pH 2 wydzielono przez ekstrakcje chlorkiem metylenu monoester benzylowy kwasu fenylomalonowego o czystosci 90-94% w ilosci 105-110 g co stanowi 92—95% wydajnosci w przeliczeniu na przereagowany fenylooctan benzylu; produkt po krystalizacji z czterochloroetylenu topi sie w temperaturze 76—78°C. Z warstwy organicznej regenerowano fenol.

Przyklad II. Postepowano identycznie jak w przykladzie I zastosowano zamiast fenylooctanu benzylowego 164g fenylooctanu etylu i zamiast fenolu, 108 g p-krezolu. Zregenerowano 118 g nieprzereagowanego fenylooctanu etylu. Otrzymano monoester etylowy o temperaturze topnienia 49—50°C i temperaturze wrzenia 146-150/10 mm Hg w ilosci 42 g, co stanowi 69% w przeliczeniu na ester wyjsciowy.

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania monoestrów kwasów arylomalonowych, znamienny tym, ze ester kwasu arylooctowego o wzorze ogólnym Ar CH2COOR, w którym Ar, oznacza fenyl, podstawiony fenyl lub naftyl, R oznacza alkil, benzyl lub aryl, karboksyluje sie za pomoca dwutlenku wegla w obecnosci czynnika zasadowego, takiego jak arylan metalu alkalicznego, w roztworze nieprotonowego, polarnego rozpuszczalnika, zwlaszcza dwumetyloformamidu lub dwumetylosulfotlenku, lub w mieszaninie z inertnym rozpuszczalnikiem takim jak benzen, toluen, ksylen, po czym produkt wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej w dowolny znany sposób.

2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako arylany stosuje sie zwiazki o wzorze Ar OMe, w którym Ar oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona nizsza grupe alkilowa a Me oznacza metal alkaliczny, taki jak sód, potas, lit. Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 45 zl