PL105493B1 - Sposob wytwarzania winkanu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia winkanu stanowiacego nowy alkaloid typu winkaminy oraz jego soli.

Stwierdzono, ze wsród produktów odbudowy al¬ kaloidu winkaminy wystepuja nowe, nie opisane dotychczas zwiazki o wartosciowych wlasciwos¬ ciach fizjologicznych. Takim terapeutycznie czyn¬ nym produktem jest nie wystepujacy w przyrodzie winkan o wzorze 1. Zwiazek ten sklada sie z nie- podstawionego pieciopierscieniowego ukladu, któ¬ ry mozna rozpatrywac jako podstawowy uklad szkieletowy winkaalkaloidów.

Wedlug wynalazku nowy winkan o wzorze 1 oraz jego sole otrzymuje sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym A~B oznacza gru¬ pe o wzorze (a) lub (b) redukuje sie wzglednie poddaje redukujacej dehydratacji i otrzymany winkan ewentualnie przeprowadza sie w sól addy¬ cyjna z kwasem albo w sól czwartorzedowa i/lub ewentualnie z otrzymanej soli uwalnia zasade winkaminy i/lub otrzymana sól przeprowadza sie w inna sól.

Zwiazki wyjsciowe stosowane w sposobie we¬ dlug wynalazku mozna otrzymac w sposób naste¬ pujacy: Zwiazki o wzorze 2, w którym A~B oznacza grupe o wzorze (a), to znaczy winkamenine, otrzymuje sie z kwasu winkaminowego albo z winkanolu w ten sposób, ze kwas winkaminowy poddaje sie dehydratacji i dekarboksylacji wzglednie winkanol poddaje sie dehydratacji.

Zwiazek o wzorze 2, w którym A~B oznacza grupe o wzorze (b), to znaczy winkanol, mozna otrzymac wedlug wegierskiego opisu patentowego nr 157 687 z winkaminy droga redukcji za pomoca wodorku litowoglinowego.

Redukcje zwiazków wyjsciowych o wzorze 2 mozna prowadzic za pomoca srodków redukuja¬ cych zdolnych do nasycenia podwójnego wiaza¬ nia obecnego jiuz pornded^y A i B albo przejsciowo utworzonego w trakcie reakcji. Redukcje te pro¬ wadzi sie korzystnie za poimoca katalitycznie ak¬ tywowanego wodoru alibo za- pomoca chemicznych srodków redukujacych, przy czym do redukcji winkameniny (zwiazek o wzorze 2, w którym A~B oznacza grupe (a)) szczególnie nadaje sie uwodornianie katalityczne, a do redukcji winkano¬ lu (zwiazek o wzorze 2, w którym A~B oznacza grupe (b)) korzystnie stosuje sie chemiczne srodki redukujace.

Do redukcja za pomoca katalitycznie aktywowa¬ nego wodoru jako katalizator wprowadza sie od¬ powiedni metal, taki jak pallad, platyna, nikiel, zelazo, miedz, kobalt, chrom, cynk, molibden, wol¬ fram itp. Mozna równiez stosowac tlenki lub siarczki wymienionych metali. Mozna równiez, zwlaszcza w przypadku metali szlachetnych, jako katalizatory stosowac metale naniesione na po¬ wierzchnie nosnika. Jako takie nosniki stosuje sie 105 493105 493 na przyklad wegiel, zwlaszcza wegiel aktywny. ponadto dwutlenek krzemu, tlenek glinu, siarcza¬ ny lub weglany metali ziem alkalicznych. Szcze¬ gólnie korzystnym katalizatorem okazal sie pal¬ lad osadzony na weglu aktywnym. Kataliczne uwodornianie prowadzi sie w rozpuszczalniku obojetnym w stosunku do skladników reakcji, ta¬ kim jak alkohol alifatyczny. Stosowana w reakcji katalitycznego uwodorniania temperatura, cisnie¬ nie i czas trwania reakcji nie maja zasadniczego znaczenia, korzystnie jednak reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmo¬ sferycznym, a uwodornianie prowadzi sie do mo¬ mentu pobrania obliczonej ilosci wodoru (1 mol).

Mieszanine poddaje sie nastepnie obróbce w zna¬ ny sposób, na przyklad przez odsaczenie kataliza¬ tora i odparowanie przesaczu. Jako pozostalosc po odparowaniu orhrzyirmuje sie wiinikain w postaci kry¬ stalicznej.

Jako chemiczny srodek redukujacy stosuje sie korzystnie kwas mrówkowy. W reakcji redukcji za pomoca kwasu mrówkowego pierwszy etap sta¬ nowi zasadniczo dehydratacje, po czym nastepuje nasycenie tak powstalego podwójnego wiazania.

Produkt posredni otrzymany w wyniku dehydra- tacji nie zostaje jednak wyodrebniany z mieszani¬ ny reakcyjnej i w ten sposób od razu nastepuje nasycenie. Reakcje prowadzi sie korzystnie w ten sposób, ze stosowany jako zwiazek wyjsciowy winkanol (zwiazek o wzorze 2, w którym A~B oznacza grupe (b), zadaje sie kwasem mrówko¬ wym, korzystnie 80% kwasem mrówkowym i mie¬ szanine "utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 0,5—3 godzin. Nastepnie mie¬ szanine poddaje sie obróbce w znany sposób, na przyklad tak, ze czesc nadmiaru kwasu mrówko¬ wego odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc przenosi do wody z lodem, mieszanine alkalizuje lekko za pomoca rozcienczonego roztwo¬ ru zasady, na przyklad za pomoca rozcienczonego roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje obojetnym rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszajacym sie z woda, takim jak chlorowcowa¬ ny • weglowodór, korzystnie chlorowany alifatycz¬ ny weglowodór, na przyklad dwuchlorometan lub chloroform.

Winkan o wzorze 1 jest zwiazkiem krystalicz- 40 45 nym, który ewentualnie mozna dalej oczyszczac droga przekrystalizowania. Jako rozpuszczalniki do tego celu stosuje sie rozpuszczalniki organiczne typu eterowego, na przyklad eter etylowy.

Winkan mozna przeprowadzac w odpowiednie Sole addycyjne z kwasami przez reakcje z rozmai¬ tymi kwasami. Reakcje prowadzi sie na ogól w obecnosci rozpuszczalników, na przyklad alkoholi alifatycznych, takich jak etanol. Jako kwasy sto¬ suje sie dowolne kwasy organiczne lub nieorga¬ niczne, zwlaszcza kwasy chlorowcowodorowe, na przyklad kwas solny. Otrzymane sole addycyjne z kwasami sa na ogól krystalicznymi, latwo daja¬ cymi sie identyfikowac substancjami.

Winkan mozna równiez przeprowadzac w sole czwartorzedowe. Do wytwarzania soli czwartorze¬ dowych stosuje sie na przyklad halogenki alkilo¬ we, zwlaszcza nizsze jodki alkilowe. W tym celu winkan rozpuszcza sie w obojetnym rozpuszczalni¬ ku organicznym, korzystnie w nizszym ketonie alifatycznym, na przyklad w acetonie, i roztwór zadaje srodkiem czwartorzedujacym. Sole czwar¬ torzedowe winkanu sa substancjami krystaliczny¬ mi o latwym do okreslenia punkcie topnienia.

Otrzymany sposobem wedlug wynalazku winkan i jego sole maja wartosciowe wlasciwosci farma¬ kologiczne.

Hemodynamiczne dzialanie chlorowodorku win¬ kanu badano na 8 psach pod narkoza. Zwierzeta uspiono za pomoca dozylnego podania 30 mg/kg pentokarbitalu. Nastepnie podawano substancje czynna równiez dozylnie w dawkach 1 mg/kg.

Mierzono nastepuijaice parametry: MABP — tetnicze cisnienie krwi HR — liczba uderzen pulsu CBF — przeplyw krwi w arteria carotis interna CVR — opór naczyniowy w arteria carotis interna FBF — przeplyw krwi w arteria femoralis FVR — opór naczyniowy w arteria femoralis Wartosci powyzszych parametrów mierzono przed traktowaniem (wartosc wyjsciowa) oraz po uplywie 3, 5, 10 i 15 minut po podaniu substancji czynnej. Zmiane wartosci podaje sie w procentach.

W ponizszej tablicy I podane sa wartosci srednie z 8 doswiadczen z rozrzutem w stosunku procen¬ towym do wartosci wyjsciowych.

Minuty po podaniu MABP HR CBF CVR FBF FVR - 3 +4,1±3,8 +0,6+9,3 +10,1±3,2 —9,5±2,8 —8,0±18,3 +4,4±8,3 Tablica I +2,4±3,0 —9,2±2,2 +5,4±2,4 —0,8±2,6 —0,9±4,2 +0,8+4,3 ±2,2±4,0 —9,0+1,8 +8,1+4,2 ^,6±2,6 —3,4±3,2 +4,7+3,6 —0,0±1,0 —11,2±4,2 +5,7±3,5 —4,8±3,3 +2,0±4,0 +0,9±4,0 Z tablicy wynika, ze chlorowodorek winkami obniza ilosc uderzen pulsu i wywiera okolo —10% dzialanie rozszerzajace naczynia w zakre¬ sie naczyn mózgowych.

Skuteczna dawka tej substancji czynnej przy 65 podawaniu dozylnym lub doustnym wynosi 1—5 mg/kg. Najkorzystniejsza dawka moze byc w konkretnym przypadku ustalana na podstawie sta¬ nu pacjenta i doswiadczenia lekarza.

W celu porównania efektu uzytkowego nowych5 105 493 6 zwiazków ze znanymi zwiazkami wyjsciowymi i zwiazkami znanymi o analogicznej strukturze przeprowadzono badanie hemodynamicznego dzia¬ lania winkaminy oraz winkanolu. Badanie prowa¬ dzono na 6 psach pod narkoza, podajac badany zwiazek dozylnie, w dawce 1 mg/kg. Wartosc po¬ danych wyzej parametrów mierzono po uplywie 3 minut po podaniu substancji czynnej. Wyniki ba¬ dan zestawiono w tablicy II.

Tablica II MABP HR CBF 1 CVR FBF FVR winkamina —12,6+4,5 —10,3+4,2 +3,2±1,0 —10,2±3,1 +18,5±9,8 —21,0+11,0 winkanol —32,4+6,2 —1,4±2,8 +4,6±2,3 —16,2+3,9 +15,1±6,0 —38,5±16,2 Z porównania danych tablicy I i tablicy II wy¬ nika, ze winkan wykazuje jakosciowo i ilosciowo zupelnie inne dzialanie niz zwiazki znane.

Otrzymany sposobem wedlug wynalazku winkan i jego sole jako substancje czynne mozna przera¬ biac na preparaty lecznicze do podawania poza¬ jelitowego lub dojelitowego przez zmieszanie ze zwyklymi stalymi lub cieklymi farmaceutycznymi nosnikami i/lub innymi farmaceutycznymi sub¬ stancjami pomocniczymi. Jako nosniki stosuje sie na przyklad wode, zelatyne, laktoze, skrobie, pak- tyne, stearynian magnezu, kwas stearynowy, talk, glikole polietylenowe, wazeline itp.

Preparaty farmaceutyczne mozna wytwarzac w postaci na przyklad tabletek, drazetek, kapsulek, pigulek, czopków itp. albo w postaci cieklej jako olejowe i wodne zawiesiny, emulsje, syropy, miek¬ kie kapsulki zelatynowe, wodne lub olejowe roz¬ twory do injekcji dtp. Preparaty takie moga rów¬ niez zawierac rózne farmaceutyczne srodki po¬ mocnicze, na przyklad srodki konserwujace, sta¬ bilizatory, substancje aromatyczne itp., a takze ewentualnie dalsze znane, terapeutycznie czynne zwiazki. Preparaty wytwarza sie korzystnie w dawkach jednostkowych nadajacych sie do stoso¬ wania leczniczego. Preparaty lecznicze mozna wy¬ twarzac w znany sposób, na przyklad droga mie¬ lenia, przesiewania, mieszania, granulowania, pra¬ sowania wzglednie rozpuszczania i mozna je ewentualnie poddawac dalszym obróbkom stosowa¬ nym w przemysle farmaceutycznym, na przyklad sterylizacji.

Jako dalsze terapeutycznie czynne zwiazki, któ¬ re mozna zestawiac ze zwiazkami otrzymywanymi sposobem wedlug wynalazku wymienia sie na przyklad teofiline, fenylobarbiturany, kwas acety¬ losalicylowy, dalej witaminy, na przyklad witami¬ ne E lub P, z którymi uzyskuje sie znaczne sy- nergetyczne podwyzszenie dzialania, oraz witami¬ ne C (kwas askorbinowy) oraz jego sole i pochod¬ ne kompleksowe, które na przyklad przy podawa¬ niu doustnym przyspieszaja resoinpcjie wiinkaoui i dzieki temu umozliwiaja szybsze wystapienie dzia¬ lania. Winkan mozna równiez stosowac jako sub¬ stancje czynna w postaci pamoanu, przez co uzyskuje sie dzialanie przedluzone. Przez zastoso¬ wanie dwuoktylosulfobursztynianu lub laurylosiar- czanu mozna w preparatach do podawania doust- nego wyeliminowac gorzki smak substancji czyn¬ nej. Preparaty moga ponadto zawierac pewne nie¬ organiczne sole, na przyklad fosforan monoamono- wy albo dwuwodorofosforan metalu alkalicznego, które przy podawaniu doustnym wyplywaja na ,0 trwalosc rozitworów. Soitolsitanoje czynna mozina sto¬ sowac tez w postaci adlkalo^ulfoniafliu albo 2-(keto- gloiitaraaiai.

Przyklad I. 2,78 g (0,1 mola) winkaneniny rozpuszcza sie w 20 ml absolutnego etanolu i roz- twór ten wlewa do 1.0 g katalizatora z 5% palla¬ du osadzonego na weglu aktywnym, który zostal wstepnie uwodorniony w 20 ml etanolu. W ciagu okolo 5 godzin zostaje pobrana obliczona ilosc wo¬ doru i reakcja uwodorniania zostaje zakonczona.

Katalizator usuwa sie droga saczenia i przemy¬ wa 3 porcjami po 10 ml absolutnego etanolu.

Przesacz odiparowiuije sie do sucha. Otrzymana ole¬ ista pozostalosc krzepnie podczas stania w szafie chlodniczej. Otrzymany surowy produkt mozna latwo przekrystalizowac z potrójnej ilosci aceto¬ nu. Otrzymuje sie 2,8 g surowego winkanu (100% wydajnosci teoretycznej). Podczas przekrystalizo- wania z acetonu otrzymuje sie 1,8 g czystego win¬ kami. Przez odparowanie lugu macierzystego moz¬ na otrzymac jeszcze dalsza ilosc bialego krysta¬ licznego produktu. Czysty produkt topnieje w temperaturze 75—76°C, [a]D*o = +2° (1%, w chloroformie), Przyklad II. 1,0 g zasady winkami (wy¬ tworzonej wedlug przykladu I) rozpuszcza sie w ml eteru i zadaje etanolowym roztworem 0,13 g kwasu solnego. Przez dodanie 40 ml eteru wytraca sie chlorowodorek winkanu z mieszaniny reak¬ cyjnej, otrzymuje sie 1,1 g produktu o tempera¬ turze topnienia 246—247°C.

Analiza dla C^H^iNs.HCl: Obliczono: C 72,02% H 7,94% N 9,83% znaleziono: C 72,15% H 7,93% N 9,10% Przyklad III. 1,47 g (0,005 mola) winkanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna z 8 g 80% kwasu mrówkowego w ciagu 1 godziny. Nadmiar kwasu odparowuje sie na¬ stepnie czesciowo pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc wylewa do wody z lodem. W otrzy¬ manym roztworze nastawia sie wartosc pH na 8—9 za pomoca wodnego In roztworu wodorotlen¬ ku sodowego, po czym ekstrahuje 4—5 razy dwu- chlorometanem. Otrzymany roztwór w dwuchlo- rometanie suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodu, saczy i przesacz odparowuje do sucha. 55 Otrzymuje sie 1,20 g oleistego produktu, który rozpuszcza sie w acetonie i pozostawia. Nastep¬ nego dnia oddziela sie wydzielone krysztaly dro¬ ga saczenia, przemywa niewielka iloscia eteru i suszy. Otrzymuje sie 0,60 g winkanu o tempe- 60 raturze topnienia 72—74°C.

Przyklad IV. 1,50 g winkanu rozpuszcza sie w 15 ma acetonu i rozftwór zadaije 3 mil jodku metylu. Roztwór pozostawia sie przez noc wtem- w peraturze pokojowej i nastepnego dnia oddziela105 4»3 8 wydzielone krysztaly. Otrzymuje sie 2,10 g me- tyllojodku winikaniowego o temiperaturize topnienia 268—270°C.

Claims (10)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania winkanu o wzorze 1 oraz jego soli addycyjnych z kwasami i soli czwartorzedowych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym A~B oznacza grupe o wzorze (a), redukuje sie i otrzymany winkan ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami albo w sole czwartorzedowe i/lub ewentualnie z otrzymanej soli uwalnia zasade wimlkanu i/lub otrzymana sól przeprowadza w inna sól.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca katalitycznie aktywowanego wodoru.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie katalizator metaliczny, korzystnie pal¬ lad osadzony na weglu aktywnym.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania soli addycyjnych z kwasami winikan poiddaje sie reakcji e, kwasem nieorga¬ nicznym, zwlaszcza z kwasem solnym.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania soli czwartorzedowych winkan poddaje sie reakcji z halogenkiem alkilowym o 1—6 atomach wegla w grupie alkilowej, zwlasz¬ cza z jodkiem metylu.

6. Sposób wytwarzania winkanu o wzorze 1 oraz 5 jego soli addycyjnych z kwasem i soli czwarto¬ rzedowych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym A~B oznacza grupe o wzorze (b) pod¬ daje sie redukujacej dehydratacji i otrzymany winkan ewentualnie przeprowadza sie w sole ad- 10 dycyjne z kwasami albo w sole czwartorzedowe i/lub ewentualnie z otrzymanej soli uwalnia za¬ sade winkanu i/lub otrzymana sól przeprowadza w inna sól.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze redukujaca dehydratacje prowadzi sie za pomoca chemicznego odwadniajacego srodka redukujacego.

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako odwadniajacy srodek redukujacy stosuje sie kwas mrówkowy.

9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze w celu otrzymania soli addycyjnych z kwasami winkan poddaje sie reakcji z kwasem nieorganicz¬ nym, zwlaszcza z kwasem solnym.

10. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze w celu otrzymania soli czwartorzedowych winkan poddaje sie reakcji z halogenkiem alkilowym o 1—6 atomach wegla w grupie alkilowej, zwlaszcza z jodkiem metylu. 15 20 25 -CH=CH — WZ0R (a) — C-CH2- /\ H OH WZ0R (b) PZG Koszalin D-llll 95 egz. A-4 Cena 45 zl