Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindoliny o wzorze ogólnym 2, w którym Y oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik al- koksylowy zawierajacy w czesci alkilowej 1—4 ato¬ mów wegla, grupe cyjanowa lub nitro, R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 2—4 atomach wegla, rodnik alkinylowy o 2--4 atomach wegla, rodnik hydroksyalkilowy zawierajacy w czesci alkilowej 1—4 atomów wegla lub rodnik fenylowy.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania zwiazków podobnych do opisanych w opisie paten¬ towym PRL nr 90061, obejmujacym wytwarzanie zwiazków o wlasnosciach uspokajajacych i prze- ciwdrgawkowych, o ogólnym wzorze 1, w którym A i Aj oznaczaly zwlaszcza grupe CH, n, liczbe zero, X w pozycjach 5 i 6 grupe CH, X w pozycji 7 grupe CY, a- X w pozycji 8 atom azotu, z tym, ze sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania tych z wy¬ mienionych zwiazków o wzorze 1, w którym trzy sposród grup oznaczonych symbolem Z oznaczaja atom wodoru, a czwarta oznacza rodnik -CF3.Zwiazki te wykazuja przedluzone dzialanie w sto¬ sunku do zwiazków opisanych w opisie patentowym nr 90061.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R i Y maja wyzej podane zna¬ czenie, wytwarza sie przez reakcje 1-chlorokarbony- lo-piperazyny o ogólnym wzorze 3,, w którym R ma 10 15 20 25 30 podane znaczenie z pochodna izoindoliny o ogólnym wzorze 4, w którym Y ma podane znaczenie.Reakcje te przeprowadza sie zazwyczaj miedzy substancja o ogólnym wzorze 3 i sola alkaliczna substancji o ogólnym wzorze 4, wytworzona ewen¬ tualnie „in situ", przy zastosowaniu bezwodnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak na przy¬ klad dwumetyloformamid lub czterowodorofuran, w temperaturze ponizej 60°C.Reakcje te mozna równiez przeprowadzac przy zastosowaniu soli substancji o ogólnym wzorze 3, korzystnie chlorowodorku i substancji o ogólnym wzorze 4, w srodowisku pirydyny i ewentualnie w obecnosci trzeciorzedowej aminy, takiej - jak trój- etyloamina, powodujacej rozszczepianie soli i uwol¬ nienie substancji o ogólnym wzorze 3.Pochodna izoindoliny o ogólnym wzorze 4, mozna sporzadzic przez czesóiowa redukcje imidu o ogól¬ nym wzorze 5, w którym Y ma* wyzej podane zna¬ czenie. Proces redukcji prowadzi sie zwykle przy uzyciu alkalicznego borowodorku, w roztworze w rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie roz¬ puszczalnika organicznego z woda, na przyklad w mieszaninie dwuoksanu z metanolem, dwuoksanu z woda, metanolu z woda, albo etanolu z woda.Proces czesciowej redukcji zwiazku o ogólnym wzorze 5, prowadzic moze do powstawania produk¬ tów izomerycznych, które rozdziela sie metodami fizykochemicznymi np. droga krystalizacji frak¬ cjonowanej lub chromatografii. 111 0603 Imid o ogólnym wzorze 3, mozna sporzadzic przez reakcje 2-amino-naftyrydyny o ogólnym wzorze 6, w którym Y ma powyzej okreslone znaczenie, z bez¬ wodnikiem o ogólnym wzorze 7. Reakcja ta moze ewentualnie przebiegac z wytworzeniem produktu posredniego o ogólnym wzorze 8, w którym Y ma powyzej podane znaczenie.Reakcje miedzy 2-amino^naftyrydyna o ogólnym wzorze 6 i bezwodnikiem o ogólnym wzorze 7, pro¬ wadzi sie zazwyczaj w podwyzszonej temperaturze W obecnosci rozpuszczalnika organicznego, takiego jak kwas octowy, dwumetyloformamid, acetonitryl lub tlenek fenylu.Proces cyklizacji zwiazku o ogólnym wzorze 8 do produktu o ogólnym wzorze 5, mozna zwykle pro¬ wadzic przez ogrzewanie z chlorkiem acetylu w srodowisku kwasu octowego lub bezwodnika kwasu octowego, albo przez dzialanie srodkiem kondensa¬ cyjnym, takim jak dwuimid kwasu N^-dwucykk*- heksylokarboksylowego w srodowisku dwumetylo- formamidu, w temperaturze ponizej 100°C.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 2, mozna ewen¬ tualnie oczyszczac metodami fizycznymi,, na przy¬ klad przez destylacje, krystalizacje, chromatogra¬ fie lub metodami chemicznymi, na przyklad przez wytwarzanie soli, która nastepnie przekrystalizo- WUje sie i poddaje rozkladowi w srodowisku alka¬ licznym; w przypadku zastosowania tej ostatniej metody rodzaj anionu wchodzacego w sklad soli nie odgrywa roli, z tym jednym warunkiem, ze sól win¬ na charakteryzowac sie jednoznacznie okreslonym skladem chemicznym oraz latwoscia wykrystalizo¬ wania.' Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc przetwarzane w sole addycyjne z kwasa¬ mi.Sole addycyjne wytwarza sie przez reakcje zwiaz¬ ków o wzorze 2 z kwasami, w srodowisku odpowied¬ nich rozpuszczalników. Jako rozpuszczalnik orga¬ niczny stosuje sie na przyklad alkohole, etefy, keto¬ ny lub chlorowane rozpuszczalniki; powstajaca sól wytraca sie po ewentualnym zatezeniu jej roztworu i jest oddzielana przez odsaczenie lub przez dekan- tacje.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku, a takze ich sole addycyjne posiadaja cen¬ ne Wlasciwosci farmakologiczne. Wykazuja one szczególnie silne dzialanie jako srodki uspokajajace i pfzeciwdrgawkowe o przedluzonym dzialaniu.Ptzy podawaniu zwierzetom (myszy) do przewodu pokarmowego sa one skuteczne w dawkach 0,1— —100 mg/kg, co mozna wykazac W oparciu O' naste¬ pujace próby: m * — bitWa pod Wplywem elektrycznosci,' sposób wy¬ konania tych prób opisany jest przez Tedeschiego iwsp. W J. Pharmacol., 125, 28 (1959). — konwulsje wywolywane pod wplywem pentetra- zolu; sposób Wykonania tej próby zblizony jest do opisanego przez £vefetta i Richardea w J. Pharma- col., 81, 402 (1944), — Wstrzasy elektryczne (supermaksymalne); Sposób wykonania opracowany jest przez Swinyarda i wsp., J. Pharmacol., 106, 319 (1952) oraz (badania czynnos¬ ci ruchowej przeprowadzane metoda Courvoisiers' (Congres des Medecins Alisnistes et Neurológistes- 060 4 -Tours-(8—13 czerwca 1959)) i Joulou (Bulletin de la Societe de Pharmacie de Lille, nr 2, s. 7. styczen 1967).W próbie wywolywania konwulsji pod wplywem 5 pentetrazolu porównano produkt otrzymany w po¬ nizszym przykladzie I z produktem wedlug przy¬ kladu I i opisu patentowego PRL nr 90061, który byl uznany za produkt najlepszy.Tabela Produkt Z przykladu I Z przykladu I opisu patento¬ wego nr 90061 DA50 mg/kg podany doustnie po 45 minu¬ tach 0,6 0,1 po 24 godzi¬ nach 4,5 • . 60 Dane te wyraznie wskazuja, ze produkt wedlug przykladu I ma bardziej progresywne oraz przedlu- 25 zone dzialanie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku charakteryzuja sie mala toksycznoscia; dawka smiertelna w 50% -(wartosc LDgo) przy podawaniu do przewodu pokarmowego tych zwiazków wynosi 30 dla myszy zwykle powyzej 300 mg/kg.Szczególnie korzystne' wlasciwosci posiadaja te zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza atom chlorowca, a R oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla oraz ich sole addycyjne z kwa- 85 sami. Sposród tych produktów wymienic mozna zwlaszcza 2-(7-chloro-l,8^naftyrydyn-2-ylo)-4-mety- lo-l-piperazynylo^S-karbonyloksy-S-trójfluorome- tylo-izoindolirton-1.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku 40 stosowane sa w lecznictwie w postaci zasad lub ad¬ dycyjnych soli kwasów dopuszczalnych ze Wzgledów farmakologicznych, to znaczy nietoksycznych, w stosowanych dawkach.Jako przyklady addycyjnych soli kwasowych do^ 45 puszczalnych ze wzgledów farmakologicznych wy¬ mienic mozna sole kwasów nieorganicznych, na przyklad chlorowodorki, siarczany, azotany, fosfo¬ rany lub sole kwasów organicznyeh; na przyklad octany, propioniany, bursztyniany, benzoesany, fu- 5fl marany, maleiniany, teofilinooctany, salicylany, fe- nolftaleiniany, metyleno-bis-P-oksynaftoesany lub sole pochodnych otrzymanych przez podstawienie tych kwasów.Sposób praktycznej realizacji wynalazku zilustro- 55 Wano nastepujacymi przykladami.Przyklad I. Do zawiesniy 4,8 g 2-(7-chlafo- -l,8-naftyrydynylo-2(-3-hydróksy-5-trójfluoromety- loizoindolinonu-1 w 480 ml chlorku metylenu, 10,2 g (14,2 ml) trójetyloaminy i 66 ml pirydyny dodano w 60 temperaturze 20—2lbC 7,5 g chlorowodorku 1-dhlo- rokarbonylo-4-metylo-piperazyny. Po uplywie 5 go¬ dzin dodano dalsze 7,6 g chlorowodorku 1-chloro- karbonylo-4-metylo-piperazyny. Mieszanie konty¬ nuowano W ciagu 15 godzin, a nastepnie przeprowa- 65 dzono hydrolize za pomoca 480 ml wody. WarstweV 111 ( a organiczna zdekantowanó, a warstwe wodna eks¬ trahowano za pomoca 300 ml chlorku metylenu^ Warstwy organiczne polaczono, przemyto 150 ml wody* a nastepnie osuszono nad 15 g bezwodnego siarczanusodu. 5 Pozostalosc (9,5 g) pO przesaczeniu i odparowaniu do sucha roztarto ze 100 ml wody. Produkt odsa¬ czono, przemyto 60 ml wody, a nastepnie przekiTy- stalizowano z 42 ml dwuchloroetanU; Osuszony osad wytrzasano przez 1 godzine z 37 ml wody, odsaczo- 10 no, przemyto i osuszono. Tym sposobem otrzymano 3,3 g 2-(7-chioro-l,8-tiaftyrydynyló-2(-4^metylo-l-pi- peirazynylo^3-karb^nylóksy-5-trójfiuoroiilietyl)crzo- indolincnu-1 o temperaturze topnienia 222°C. 2-(7-chloro-l,8-ilaftyrydynylo-2)-3-hydroksy-5- is -trójflubrometyla-izoindolinon-l óraz jego izomer 2-(7-chlcró-l,8-ri&ftyrydynylo-2)-3-hydiroksy-6- trójfluorofnetyloizoindólihon-l sporzadzono W na¬ stepujacy sposób: Do zawiesiny 03,6 g imidu kwasu 5^trójflUorome- & tylo-N-(7-chlof©-ii8-naftytydyiiyiG-2){taldWeg6 W 420 ml metanolu i 420 ml dioksanu dodano W i&tn- peraturze 15—1B°C 12 g borowodorku potasu. Mie¬ szanie kontynuowano W ciagu dalszych 2 godziil a nastepnie oziebiono od zewnatrz ria lazni lodó- AS Wej* Powstajacy osad odsaczono* a nastepnie prze- mytd 40 ml mieszaniny równych objetosci metanolu i dioksanu. Osad oddzielono przez odsaczenie, osu¬ szono, a nastepnie wytrzasano przez 30 minut z 200 ml tej samej mieszaniny, po czym osad odsa- 30 czono i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z 200 ml etanolu. Po oziebieniu zawiesiny i odsaczeniu otrzymano 21,9 g 2-(7-chloro- -l,8-naftyTydynylo-2)-3-hyd!roksy-5-trójfluoromety- loizoindolinon-1 o temperaturze topnienia powyzej a* 300°C.Roztwór otrzymany po przesaczeniu srodowiska reakcyjnego polaczono z przepluczynami metanolo- wo-dioksanowymi i zmieszano z 2500 ml wody. Pow¬ stajacy osad odsaczono, przemyto 600 ml wody, *o a nastepnie przekrystalizowano dwukrotnie z mie¬ szaniny 5 czesci objetosciowych wody z 5 czesciami metanolu. Ta droga otrzymanoJ.5,3 g 2-(7-chloro-l,8- ^naftydyrynylo-2)-3-hydroksy-6-trójfluorometylo- izoindolinonu-1 o temperaturze topnienia 265°C. « Imid kwasu 5-trójfluorometylo-N-(7-chloro-l,8- nnaftyrydynylo-2)-ftalowego sporzadzono nastepuja¬ cym sposobem: 73,5 g bezwodnika kwasu 4-trójfluorometylofta¬ lowego i 50,2 g imidu kwasu N-hydroksybursztyno- w wego ogrzewano w 1500 ml dwumetyloformamidu w ciagu 18 godzin w temperaturze 75—78°C. Nastep¬ nie dodano 61,4 g 2-amino-7-chloro-l,8-naftyrydyny i 140 g dwuimidu kwasu N^-dwucykloheksylo- -karboksylowego i ogrzewano w tej samej tempera- 55 turze w ciagu dalszych 3 godzin. Mieszanine ozie¬ biono, powstajacy osad odsaczono, przemyto 100 ml dwumetyloformamidu, a nastepnie 200 ml tlenku izopropylu.Do srodowiska reakcyjnego dodano 1500 ml wody. 60 Powstajacy osad , odsaczono. i przemyto 1500 ml chlorku metylenu. Nierozpuszczona substancje od¬ dzielono przez odsaczenie, a przesacz nastepnie od¬ parowano do sucha. Ta droga otrzymano 83,6 g imi¬ du kwasu 5-trójfluorometylo-N-(7-chloro-l,8-nafty- 65 rydynylo-2)ftalowego o temperaturze topnienia 265°C.Bezwodnik kwasu 4-lffójilUorornetyloitalóWego sporzadzono w sposób nastepujacy: 106,6 g kwasu 4-trójfluOfornetyloftalowego oraz 215 ml bezwodnika kwasu octowego ogrzewana w ciagu 30 minut w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Mieszanine zatezono pod cisiiteniem obnizonym do 30 mm Hg, a pozostalosc wytrzasano z 420 ml cykloheksanu. Roztwór przesaczona i odpa¬ rowano do sucha uzyskujac 735 g bezwodnika kwa¬ ski 4-trójiluorometyloftalowego o temperaturze top¬ nienia 54°C.Kwas 4-trójfluorometyloftalowy sporzadzono w sposób nastepujacy. 102,3 g 2-cyjanV4^trójiluorometylOberizoesanu metylu, 108 g wodorotlenku sodu w pastylkach, 900 ml wody i 1900 ml metanolu ogrzewano w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin. Roztwór odbarwiono za pomoca 0,6 g wegla pochodzenia zwierzecego. Roztwór przesaczo¬ no, dodano 100 ml kwasu solnego o gestosci 1,19 i ekstrahowano za pomoca 2,25 litra eteru etylowe¬ go. Warstwe organiczna osuszono nad 40 g bezwod¬ nego siarczanu magnezu. Roztwór przesaczono i za¬ tezono otrzymujac &9,1 g kwasu 4^trójfluorometylo- ftalowego o temperaturze topnienia 178°C. 2^cyjano-4^trójfluorometykbenLoesan metylu spo¬ rzadzono w 9pósób nastepujacy: Ze 144,6 g 2-amino-4-trójfluorometylobenzoesanu metylu sporzadzono zawiesine w mieszaninie 1,3 kg. lodu, 730 ml wody i 171,5 ml kwasu solnego o ges¬ tosci 1,19. Do otrzymanego roztworu dodano od razu roztwór 49,9 g azotynu sodu w 172 ml wody. Roz¬ twór mieszano w ciagu 2,5 godzin w temperaturze 0—1°C. Mieszanine reakcyjna przesaczono a naste¬ pnie utrzymujac temperature 4—5°C wkroplono w ciagu 1 godziny 20 minut do roztworu 226 g siarcza¬ nu miedzi i 261 g cyjanku potasu w 1320 ml wody (roztwór sporzadzony wedlug receptury Gabriela, (ker., 52, 1089 (1919).^ + W czasie dodawania zwiazku dwuazowego utrzy¬ mywano odczyn o wartosci pH 6—7, przez dodawa¬ nie do mieszaniny 10% roztworu weglanu sodu.Mieszanie kontynuowano pozwalajac na wzrost tem¬ peratury do 20°C. Wtedy przeprowadzono ekstrakcje za pomoca 3 litrów eteru. Warstwe eterowa przemy¬ to za pomoca 150 ml wody, a nastepnie osuszono nad 30 g bezwodnego siarczanu magnezu. Pó przesacze¬ niu i zatezeniu roztworu otrzymano 94,9 g 2-cyjano- -4-trójfluorometylobenzoesanu metylu o temperatu¬ rze topnienia 52°C. 2-amino-4-trójfluorometylobenzoesan metylu spo¬ rzadzono w sposób nastepujacy. 141,2 g kwasu 2-amino-4-trójfluorometylobenzo- esowego, 1,51 litra metanolu i 506 ml eteratu trój- fluorku boru ogrzewano w ciagu 99 godzin w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Otrzy¬ many roztwór dodano do roztworu 350 g weglanu sodu w 2,8 kg lodowatej wody. Mieszanine mieszano w ciagu 15 minut, a nastepnie ekstrahowano za po¬ moca 3 litrów eteru etylowego. Warstwe eterowa przemyto 250 ml wody, a nastepnie osuszono nad 30 g bezwodnego siarczanu magnezu. Po przesacze¬ niu i zatezeniu otrzymano 137 g 2-amino-4-trójfluo- y7 rometylobenzoesanu metylu o temperaturze top¬ nienia 64°C.Synteze kwasu 2-amino-4-trójfluorometylo-ben- zoesowego przeprowadzac mozna metoda Haupt- scheina i wsp., opisana w J. Amer. Chem, Soc, 76 1051 (1954).Przyklad II. Reakcje syntezy prowadzono spo¬ sobem identycznym do zilustrowanego w przykla¬ dzie I, lecz stosujac w charakterze substratów 4,8 g 2-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-3-hydxoksy-6-trój- fluarometyloizoindolinonu-1, 15,1 g chlorowodorku l-chlorokarbonylo-4-metylo-piperazyny, 14,2 njl (10,2 g) trójetyloaminy i 66 ml pirydyny w 250 ml chlorku metylenu. Otrzymano 7,8 g surowego pro¬ duktu, który roztarto z 50 ml wody. Powstajacy osad odsaczono i przemyto 30 ml wody. Po pirzekry- stalizowaniu z 240 ml izopropanolu otrzymano 4,7 g 2-(7-chloro-1,8-naftyrydynylo-2)-4-metylo-1-pipera- zynylo-3-karbonyloksy-6-trójfluorometyloizoindo- linonu^l o temperaturze topnienia 219°C. 2-(7-chloro-l,8-naftyirydynylo-2)-3-hydroksy-6- -trójfluoTometylo-izoindolinon-1 mozna sporzadzic sposobem zilustrowanym w przykladzie I.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowej pochodnej izpindo- liny o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza atom L 060 8 wodoru lub chlorowca lub (rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik alkoksylowy zawierajacy w czesci alkilowej 1—4 atomów wegla, grupe cyjano- wa lub nitro, R oznacza atom wodoru lub rodnik al- 5 kilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 2—4 atomach wegla, rodnik alkinylowy o 2—4 atomach wegla, rodnik hydroksyalkilowy zawiera¬ jacy w czesci alkilowej 1—4 atomów wegla lub rod¬ nik fenylowy, ewentualnie w postaci jej soli addy- 10 cyjnych z kwasami, znamienny tym, ze prowadzi sie reakcje 1-chlorokarbonylopiperazyny o ogólnym wzorze 3 z pochodna izoindoliny o ogólnym wzorze 4, w których R i Y maja wyzej okreslone znaczenie, a nastepnie otrzymany produkt przeksztalca sie is ewentualnie w sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje miedzy chlorokarbonylopiperazyna a sola alkaliczna, ewentualnie wytworzona in situ, pochod¬ nej naftyrydyny prowadzi sie w srodowisku orga- 20 nicznego rozpuszczalnika, a nastepnie ewentualnie przeksztalca sie otrzymany produkt w addycyjna sól z kwasem. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje miedzy sola chlorokarbonylopiperazyny a 25 pochodna naftyrydyny prowadzi sie w srodowisku pirydyny, ewentualnie w obecnosci trzeciorzedowej zasady organicznej^ a nastepnie ewentualnie prze¬ ksztalca sie otrzymany produkt w addycyjna sól z kwasem. **111 060 Wzór i o-co-CN Wzór Z o-co-CN Wzór 3 Wzór 4111 060 9 CFcCI -W"Y r5^ II O nar 5 H2N -J^V-V Nzór6 CFsHC)Ó II o Wzór 7 Ylz&r8 LDA. Zakl. 2. Zam. 840/81. 105 egz.Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL