DK142365B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af naphthyridinderivater eller syreadditionssalte deraf. - Google Patents

Description

(^RE^) (11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 142365 DANMARK (51) Int. Cl.3 C 07 D 471/04 §(21) Ansøgning nr. ^-2.^)0/^6 (22) Indleveret den 21. Sep. 1^76 (24) Løbedag 21 . sep. 1976 (44) Ansøgningen fremlagt og , .

fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 2U . OKT>, 1 9 80

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Pnontet begæret fra den

22. sep. 1975, 7528951, FR

(71) RHONE-POULENC S.A., 22 avenue Montaigne, Paris 8, FR.

(72) Opfinder: Claude Cotrel, 17 A, Avenue du Docteur Arnold Netter, 75012 Paris, FR: Cornel“Crisan, 10 bis rue Mozart, Bceaux (Hauts-de-Seine), fr:

Claude Jeanmart, T5, rue des Lievres, Brunov (Essonne), FR: Mayer Naoum Messer,“17, allee des Marguerites, Bievres (Essonne), FR.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co. _____^ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af naphthyridlnderivater eller syreadditionssalte deraf.

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte naphthyridlnderivater eller syreadditionssalte deraf.

I belgisk patentskrift nr. 815.019 beskrives der forbindelser med den almene formel O .. X.

A X rrX/ %X

I 1 (ZA i Aa/ Λ7/ /—\

O-CO-N N-R

'-^ (0>„ 142365 2 i hvilken A og A1 betegner gruppen CH, n betyder nul, og X betegner i stillingerne 5 og 6 gruppen CH, i stilling 7 gruppen CY og i stilling 8 et nitrogenatom.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte forbindelser med en tilsvarende formel, i hvilken tre af symbolerne Z betegner hydrogenatomer, og det fjerde symbol Z betegner gruppen -CF3, dvs. hidtil ukendte naphthyridinderivater med den almene formel o ^iT)»—L JL J—y CF3_ /-\ O - CO - N N - CH, \_/ 3 i hvilken Y betegner et halogenatom, eller syreadditionssalte deraf.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en 1-chlorcarbonylpiperazin med formlen /-\

Cl - CO - N N - CH, (II) \_/ 3 omsættes med et naphthyridinderivat med den almene formel O . .

du) ^ ii L Jl —γ (III) CF3-L li /

OH

i hvilken Y har den ovenfor angivne betydning, hvorefter man eventuelt omdanner den dannede forbindelse til et syreadditionssalt deraf.

Sædvanligvis omsættes en forbindelse med formlen (II) med et alkalimetalsalt, eventuelt fremstillet in situ, af en forbindelse med formlen (III), idet der arbejdes i et vandfrit organisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid eller tetrahydrofuran, ved en temperatur under 60°C.

Reaktionen kan også gennemføres på den måde, at et salt af forbindelsen med formlen (II), fortrinsvis et hydrochlorid, omsættes med en forbindelse med formlen (III), idet der arbejdes i pyridin og even- 3 1A2365 tuelt i nærværelse af en tertiær amin, f.eks. triethylamin, som fri-gører forbindelsen med formlen (II) fra dens salt.

Isoindolinderivatet med formlen (III) kan fremstilles ved partiel reduktion af et imid med den almene formel 0 , ..

X (iv) r ii /—C /X J·—γ CF3 U li /

O

i hvilken Y har den ovenfor angivne betydning.

Denne reduktion gennemføres sædvanligvis ved hjælp af et alkali-metalborhydrid, idet der arbejdes i en organisk eller vandholdigt organisk opløsning, såsom en blanding af dioxan og methanol, en blanding af dioxan og vand, en blanding af methanol og vand, eller en blanding af ethanol og vand.

Den partielle reduktion af forbindelsen med formlen (IV) kan føre til isomere produkter, der kan fraskilles ved anvendelse af fy-sisk-kemiske metoder, f.eks. fraktioneret krystallisation eller chro-matografi.

Imiderne med formlen (IV) kan fremstilles ved, at en 2-amino-naphthyridin med den almene formel (V)

Η N-L i' J-Y

i hvilken Y har den ovenfor angivne betydning, omsættes med et anhy-drid med formlen I li X0 (VI) CF3~Vx\/ o idet reaktionen eventuelt forløber via et mellemprodukt med den almene formel 4 142365

11 I

_L λ_Y (VII)

CF _L I

J X^^COOH

i hvilken Y har den ovenfor angivne betydning.

Reaktionen mellem 2-aminonaphthyridinen med formlen (V) og anhydridet med formlen (VI) gennemføres almindeligvis ved opvarmning i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. eddikesyre, dimethylformamid, acetonitril eller phenylether.

Ringslutningen af forbindelsen med formlen (VII) til forbindelsen med formlen (IV) kan ske enten ved opvarmning med acetylchlorid i eddikesyre eller eddikesyreanhydrid, eller ved indvirkning af et kondensationsmiddel, f.eks. N,N'-dicyclohexylcarbodiimid, i dimethyl-formamid ved en temperatur under 100°C.

De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel (I) kan eventuelt renses ved anvendelse af fysiske metoder, såsom destillation, krystallisation eller chromatografi, eller ved anvendelse af kemiske metoder, f.eks. saltdannelse, krystallisation af saltet og sønderdeling i alkalisk medium. Ved denne behandling er arten af saltets anion ligegyldig, og den eneste betingelse er, at saltet er veldefineret og er let at krystallisere.

De hidtil ukendte forbindelser med formlen (I) kan omdannes til additionssalte med syrer.

Additionssaltene kan fremstilles ved, at de hidtil ukendte forbindelser (I) omsættes med syrer i egnede opløsningsmidler. Som organiske opløsningsmidler kan man f.eks. anvende alkoholer, ethere, ketoner eller chlorerede opløsningsmidler. Det dannede salt udfældes efter eventuel koncentrering af opløsningen og skilles fra ved filtrering eller dekantering.

De hidtil ukendte forbindelser med formlen (I) og deres syreadditionssalte udviser interessante farmakologiske egenskaber. De har navnlig vist sig at være virksomme som beroligende midler og som midler mod kramper.

Forbindelserne har vist sig at være virksomme ved oral indgivelse til mus i doser på mellem 0,1 og 100 mg/kg, især ved følgende forsøg:

Slagsmål fremkaldt ved hjælp af elektriske stød ifølge en teknik i lighed med den, der er beskrevet af Tedeschi et al., U2365 5 J. Pharmacol., 125, 28 (1959).

Kramper fremkaldt med pentetrazol ifølge en teknik i lighed med den, der er beskrevet af Everett og Richards, J. Pharmacol., 81, 402 (1944).

Supramaksimalt elektrochok ifølge den teknik, der er beskrevet af Swinyard et al., J. Pharmacol., 106, 319 (1952).

Lokomotorisk aktivitet ifølge den teknik, der er beskrevet af Courvoisier (Congrés des Médecins Aliémistes et Neurologistes, Tours, 8.-13. juni, 1959), og Julou (Bulletin de la Société de Pharmacie de Lille, nr. 2, januar 1967, side 7).

Desuden udviser de nye forbindelser med formlen (I) kun en ubetydelig toksicitet. Ved oral indgivelse til mus er den lethale dosis (50%) (DL[-q) almindeligvis større end 300 mg/kg.

Af ganske særlig interesse er forbindelsen 2-(7-chlor-l,8--naphthyridin-2-yl)-3-(4-methyl-l-piperazinyl)-carbonyloxy-5-tri-fluormethylisoindolin-l-on.

Fra dansk patentansøgning nr. 2633/74 (fremlæggelsesskrift nr. 136.819) kendes der forbindelser, der strukturelt er nært beslægtede med forbindelserne med formlen (I), og det er i den nævnte ansøgning angivet, at de dér beskrevne forbindelser bl.a. har virkning mod kramper.

Forbindelserne med formlen (I) er imidlertid overraskende fordelagtige i forhold til de kendte forbindelser, jf. nedenstående tabel, hvor forbindelsen ifølge det efterfølgende eksempel er sammenlignet med forbindelsen ifølge eksempel 1 i ans. nr.

2633/74. Forsøgsforbindelsernes virkning mod kramper fremkaldt med pentetrazol bestemtes til forskellige tidspunkter (forsøgsmetoden er angivet ovenfor). Der opnåedes følgende resultater: DA50 mg/kg p.o. DA5q mg/kg p.o.

ForsøgsforbindeIse_ efter 45 min. efter 24 timer

Forbindelsen ifølge det efterstående eksempel 0,6 4,5

Forbindelsen ifølge eksempel 1 i ans. nr. 2633/74 0,1 60

Forbindelsen fremstillet ifølge nærværende fremgangsmåde har således en meget mere langvarig virkning end den kendte sammenligningsforbindelse, hvilket er en stor fordel ved farmakologisk anvendelse.

6 142365

Til medicinske anvendelser kan forbindelserne med formlen (Il anvendes enten i form af baser eller i form af farmaceutisk acceptable additionssalte, dvs. som er ugiftige i de benyttede doser.

Som eksempler på farmaceutisk acceptable additionssalte kan nævnes salte med uorganiske syrer, f.eks. hydrochlorider, sulfater, nitrater og phosphater, salte med organiske syrer, f.eks. acetater, propionater, succinater, benzoater, fumarater, maleinater, teophyllin-acetater, salicylater, phenolphthaleinater og methylen-bis-Ø-oxy-naphthoater, og salte med substitutionsderivater af disse syrer.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i det følgende eksempel.

Eksempel

Til en suspension af 4,8 g 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)- -3-hydroxy-5-trifluormethylisoindolin-l-on i 480 cm3 methylenchlorid, 3 3 10,2 g (14,2 cm ) triethylamin og 66 cm pyridin sættes der 7,5 g hydrochlorid af l-chlorcarbonyl-4-methylpiperazin ved en temperatur på 20-21°C. Efter 5 timer tilsættes der yderligere 7,6 g hydrochlorid af l-chlorcarbonyl-4-methylpiperazin. Omrøringen fortsættes i 15 timer, 3 hvorpå der hydrolyseres med 480 cm vand. Det organiske lag skilles 3 fra ved dekantering, og det vandige lag ekstraheres med 300 cm methy- 3 lenchlorid. De organiske lag forenes, vaskes med 150 cm vand og tørres derpå over 15 g vandfrit natriumsulfat. Efter filtrering og 3 koncentrering til tørhed udrives remanensen (9,5 g) med 100 cm 3 vand. Efter filtrering vaskes produktet med 60 cm vand og omkry- 3 stalliseres fra 42 cm dichlorethan. Den tørre fældning omrøres i 3 1 time med 37 cm vand, hvorpå der filtreres, vaskes og tørres. Herved fås 3,3 g 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(4-methyl-l-pi-perazinyl)-carbonyloxy-5-trifluormethylisoindolin-l-on med smp. 222°C.

2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-5-trifluormethyl-isoindolin-l-on og dens isomere 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)--3-hydroxy-6-trifluormethylisoindolin-l-on kan fremstilles på følgende måde:

Til en suspension af 83,6 g 5-trifluormethyl-N-(7-chlor-l,8- 3 3 -naphthyridin-2-yl)-phthalimid i 420 cm methanol og 420 cm dioxan sættes der 12 g kaliumborhydrid ved en temperatur på 15-18°C. Bian- 142365 7 dingen omrøres i 2 timer, hvorpå der afkøles i et isbad. Den dannede 3 fældning skilles fra ved filtrering og vaskes med 40 cm af en blanding af lige store rumfang methanol og dioxan. Fældningen fraskilles ved filtrering og tørres, hvorefter den omrøres i 30 minutter med 3 200 cm af samme blanding. Den herved dannede fældning skilles fra 3 ved filtrering og opvarmes i 200 cm ethanol under kogning ved tilbagesvaling. Efter afkøling af suspensionen og filtrering fås der 21,9 g 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-5-trifluormethyl-isoindolin-l-on med smp. over 300°C.

Den efter filtrering af reaktionsblandingen fremkomne opløsning forenes med vaskeopløsningerne fra vaskningerne med blandingen af 3 methanol og dioxan. Der tilsættes 2500 cm vand. Den herved dannede 3 fældning skilles fra ved filtrering, vaskes med 600 cm vand og omkrystalliseres 2 gange fra en blanding af lige store rumfang methanol og dioxan. Herved fås 15,3 g 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-hy-droxy-6-trifluormethylisoindolin-l-on med smp. 265°C.

Forbindelsen 5-trifluormethyl-N-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)--phthalimid kan fremstilles på følgende måde: 73,5 g 4-trifluormethyl- 3 phthalsyreanhydrid, 50,2 g N-hydroxysuccinimid og 1500 cm dimethyl-formamid opvarmes i 18 timer ved 75-78°C. Derpå tilsættes der 61,4 g 2-amino-7-chlor-l,8-naphthyridin og 140 g Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid, hvorefter der opvarmes i yderligere 3 timer ved samme temperatur.

Efter afkøling fraskilles den dannede fældning ved filtrering og va- 3 3 skes med 100 cm dimethylformamid og derpå med 200 cm isopropylether.

3

Der sættes 1500 cm vand til reaktionsblandingen. Den dannede 3 fældning skilles fra ved filtrering og vaskes med 1500 cm methylen-chlorid. Begge fældningerne forenes og optages i 8 liter methylen-chlorid. Et uopløseligt stof fraskilles ved filtrering, hvorpå filtratet koncentreres til tørhed. Der fås herved 83,6 g 5-trifluormethyl--N-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-phthalimid med smp. 265°C.

4-trifluormethylphthalsyreanhydrid kan fremstilles på følgende 3 måde: 106,6 g 4-trifluormethylphthalsyre og 215 cm eddikesyreanhydrid koges under tilbagesvaling i 30 minutter. Efter koncentrering under 3 formindsket tryk (30 mm Hg) omrøres remanensen med 420 cm cyclohexan. Efter filtrering og tørring fås der 73,5 g 4-trifluormethylphthalsyreanhydrid med smp. 54°C.

4-trifluormethylphthalsyre kan fremstilles på følgende måde: 102,3 g methyl-2-cyano-4-trifluormethylbenzoat, 108 g natriumhydroxid 3 3 (pastiller), 900 cm vand og 1900 cm methanol opvarmes til kogning 1A2365 8 under tilbagesvaling i 12 timer. Opløsningen affarves dernæst med 3 0,6 g benkul. Efter filtrering tilsættes der 100 cm saltsyre (d = 1,19).

Der ekstraheres med 2,25 liter ethylether. Det organiske lag tørres over 40 g vandfrit magnesiumsulfat. Efter filtrering og koncentrering af filtratet fås der 99,1 g 4-trifluormethylphthalsyre med smp. 178°C.

Methyl-2-cyano-4-trifluormethylbenzoat kan fremstilles på følgende måde: 144,6 g methyl-2-amino-4-trifluormethylbenzoat suspende- 3 3 res i en blanding af 1,3 kg is, 730 cm vand og 171,5 cm saltsyre (d = 1,19). Til denne fremkomne opløsning sættes der på én gang en 3 opløsning af 49,9 g natriumnitrit i 172 cm vand. Der omrøres i 2 timer og 30 minutter ved 0,1°C. Reaktionsblandingen filtreres, hvorpå den i løbet af 1 time og 20 minutter dråbevis sættes til en opløsning (der holdes ved 4-5°C) af 226 g kobbersulfat og 261 g 3 kaliumcyanid i 1320 cm vand. Denne opløsning er fremstillet ifølge

Gabriel, Berichte, _52, 1089 (1919). Under tilsætningen af diazofor- bindelsen holdes pH-værdien på 6-7 ved tilsætning af en 10%'s natrium- carbonatopløsning. Man fortsætter omrøringen og lader temperaturen stige til 20°C. Der ekstraheres derpå med 3 liter ether. Etherlaget 3 vaskes med 150 cm vand og tørres derpå over 30 g vandfrit magnesiumsulfat. Efter filtrering og koncentrering fås der 94,9 g methyl-2--cyano-4-trifluormethylbenzoat med smp. 52°C.

Methyl-2-amino-4-trifluormethylbenzoat kan fremstilles på følgende måde: 141,2 g 2-amino-4-trifluormethylbenzoesyre, 1,51 liter 3 methanol og 506 cm bortrifluorid-etherat opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 99 timer. Den fremkomne opløsning sættes til en opløsning af 350 g natriumcarbonat i 2,8 kg isvand. Der omrøres i 15 minutter, hvorpå der ekstraheres med 3 liter ethylether. Etherla- 3 get vaskes med 250 cm vand og tørres derefter over 30 g vandfrit magnesiumsulfat. Efter filtrering og koncentrering fås der 137 g methyl-2-amino-4-trifluormethylbenzoat med smp. 64°C.

2-amino-4-trifluormethylbenzoesyre kan fremstilles ifølge den metode, der er beskrevet af Hauptschein et al., J. Amer. Chem.

Soc., 76, 1051 (1954).