Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 4-amino-2-piperydynochi- nazoliny a zwlaszcza pochodnych podstawionych w pozycji 4 grupy piperydynowej grupa alkoksy¬ lowa. Zwiazki te sa uzyteczne jako srodki regu¬ lujace prace ukladu sercowo-naczyniowego, a zwlaszcza w leczeniu nadcisnienia.Nowe pochodne otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa zwiazkami o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa a X oz¬ nacza grupe o wzorze —O—alk—OR1, w którym alk oznacza grupe etylenowa ewentualnie podsta¬ wiona jedna lub dwoma nizszymi gnupami alkilo¬ wymi a R1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe cykJloalkilowa o 3—6 atomach we¬ gla lub grupe o wzorze 2, w którym R2 i R3 nie¬ zaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe trójfluorometylowa, grupe o wzorze —CONR4R* lub —S02NR*Rs, w których R4 i R5 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkilowa, ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Okreslenie atom chlorowca oznacza atom flu¬ oru, chloru, bromu lub jodu. Okreslenie nizsza w odniesieniu do grup alkilowej lub alkoksylowej oz¬ nacza, ze grupa taka zawiera 1—6 atomów we¬ gla, korzystnie 1—4 atomów weglla i gdy grupa ta- 10 15 20 30 ka zawiera 3—6 atomów wegla to moze to byc grupa o lancuchu prostym lub rozgalezionym.Przez dopuszczalne farmaceutycznie sole addy¬ cyjne z kwasami nalezy rozumiec sole utworzo¬ ne z kwasami, które tworza nietoksyczne sole addycyjne zawierajace farmaceutycznie akcepto¬ walne aniony takie jak chlorowodorek, bromo- wodorek, siarczan lub kwasny siarczan, fosforan lub kwasny fosforan, octan, maleinian, fumary- nian, mleczan, winian, cytrynian, glukonian, cu¬ krzan lub p-tofluenosulfonian.Zwiazki o wzorze 1 zawierajace jeden lub wie¬ cej centrów asymetrii moga wystepowac w po¬ staci jednej lub wiekszej liczby par enancjome- rów i pary takie lub indywidualne izomery mo¬ ga byc oddzielane metodami fizycznymi np. przez frakcjonowana krystalizacje odpowiednich soli.Wynalazek obejmuje oddzielone pary jak rów¬ niez ich mieszaniny, jako mieszaniny racemiczne lub jako oddzielone d- lub 1-optycznie aktywne postacie izomeryczne.R korzystnie oznacza grupe metylowa X ozna¬ cza korzystnie grupy o wzorach —OCH2CH2OR1, —OCHz—CH(CH3)—OR1 lub —O—CHz—C(CH3)2— —OR1.R1 oznacza korzystnie atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla, grupe cyklopentylo- wa lut) fenyloiwa ewentualnie podstawiona nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, atomem 112 6383 112 638 4 chlorowca, grupe trójfluorometylowa lub karba- myilowa.W jednej z korzystnych grup zwiazków R1 jest inne niz grupa cykloalkilowa o 3—6 atomach we¬ gla a R2 i R3 sa inne niz grupa trójfluoromety¬ lowa.Dwoma korzystnymi indywidualnymi zwiazka¬ mi sa te, w których. R oznacza grupe metylowa, alk oznacza grupe etylenowa a R1 oznacza gru¬ pe etylowa, badz R oznacza grupe metylów^, alk oznacza grupe etylenowa a R1 oznacza grupe fe- nylowa.Sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne 4- -amino-2-piperydynochinazolliny wytwarza, sie" na- i 1) Zwiazki wytwkrza sie w reakcji chinazoliny o wzorze ogólnym j3, w którym Q oznacza grupe latwo Odszc^e^ialh^ taka jak chlor, brom, jod, nizsza grupa aUkokdyloiwa, nizsza alkilotio lub niz¬ sza alkilosulfonylowa, z piperydyna o wzorze ogól¬ nym 4, przy czym we wzorze 3 Q korzystnie oz¬ nacza chlor lub brom.Zazwyczaj reakcje prowadzi sie w obecnosci za¬ sady takiej jak trójetyfloamina lub nadmiar rea¬ genta o wzorze 4.W typowym postepowaniu reagenty ogrzewa sie razem, np. w temperaturze 70—130°C, korzystnie w temperaturze wrzenia w obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym np. n-butanolu przez okres az do okolo 48 godzin. Produkt mozna izolowac i o- ozyszczac metoda tradycyjna.Na przyklad, produkt zazwyczaj uzyskuje sie w postaci surowej przez odparowanie in vacuo mieszaniny reakcyjnej, zas surowy produkt oczy¬ szcza sie przez rekrystalizacje z odpowiedniego rozpuszczalnika lub przez konwersje np. do chlo¬ rowodorku, przez reakcje z chlorowodorem np. w etanolu, z nastepna rekrystalizacja soli. W niektó¬ rych przypadkach produkt reakcji bedzie sola taka jak chlorowodorek.Równiez w niektórych przypadkach surowy pro¬ dukt moze byc oczyszczany chromatograficznie np. przez zadanie zasada i ekstrakcje chloroformem, odparowanie ekstraktów chloroformowych i chro¬ matografowanie pozostalosci np. na obojetnym tlenku gdinu, przy czym produkt eluuje siev chlo¬ roformem lub mieszanina chloroformu i meta¬ nolu, Eluowany produkt mozna oczyszczac przez konwersje do soli chlorowodorkowej i nastepna rekrystalizacje jak powyzej.Zwiazki posrednie o wzorze 3 sa zwiazkami na ogól znanymi lub moga byc sporzadzone sposoba¬ mi analogicznymi do znanych.Zwiazki posrednie o wzorze 4 sa badz zwiaz¬ kami znanymi badz moga byc sporzadzone meto¬ dami tradycyjnymi na przyklad tak jak przed¬ stawiono: a) na schemacie 1 na rysunku, gdzie na N-ace- tylo-4-hydroksypiperydyne o wzorze 5 w dwume- tylofarmamidzie DMF dziala sie w obecnosci wo¬ dorku sodu, zwiazkiem o wzorach R1 O-alk-Br, R1 OHalk-Cl lub R* O-alk-mezyl, w których to wzorach R jest rózne od wodoru po czym prze¬ prowadza sie hydrolize kwasna lub zasadowa o- ' trzymanego zwiazku o wzorze 6 w celu odszcze- pienia grupy acetylowej. b) Piperydyny, w których „alk" oznacza grupe etylenowa podstawiona jedna lub dwoma nizszymi 6 grupami alkilowymi równiez mozna sporzadzic z odpowiednich N-acetylo-4-alkenoksyipiperydyn o wzorze 5, na przyklad tak jak przedstawiono na schemacie 2, na rysunku. W przypadku reakcji przedstawionych na schemacie 2 R1 moze oznaczac io wodór. c) 4-/2-hydroksyetoksy/piperydyne o wzorze 12 mozna sporzadzic w uprzednio opisany sposób tak jak przedstawiono na schemacie 3 na rysunku. d) 4-/2-hydroksyalkoksy/piperydyne mozna rów- 15 niez sporzadzic w sposób przedstawiony na sche¬ matach 4, 5 i 6, na których we wzorach 13—19 Prot oznacza odpowiednia' gprupe ochronna ato¬ mu azotu, na przyklad acetylowa; lub benzylowa, która mozna usunac na ostatnim etapie znanym 20 sposobem, zas „R" oznacza atom wodpra kuto niz¬ sza grupe alkilowa. e) 4-/2-alkoksyalkoksyyipiperydyny mozna spo¬ rzadzic przez poddanie reakcji N-chronionej 4-/2- -hydroksyalkoksy/piperydyny otrzymanej w jeden 25 z powyzszych sposobów z halogenkiem alkilu lub mezylanem aUkilu w obecnosci mocnej zasady, np. tak jak przedstawiono na schemacie 7, na rysun¬ ku, na którym R" i R'" oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa. 30 f) 4-/2-aryloksyalkoksy/piiperydyny o wzorze 26 mozna sporzadzic przez reakcje N-acetylo-4/2-hy- droksyallkoksy/lpiperydyny o wzorze 23 otrzymanej jak wyzej z odpowiednio podstawionym fenolem o wzorze 24 w obecnosci trójfenylofosfiny i azo- 35 dwukarboksylanu dwuimetylu (DEAD), tak jak to przedstawia schemat 8. R" i R"' na tym sche¬ macie maja znaczenia podane powyzej.Alternatywnie 4-/2-aryilotosya]koksy/piperydyny mozna sporzadzic z N-chronionej 4-/2-hydroksy- 40 alikoksy/piperydyny otrzymanej jak powyzej i z fluorobenzenu lub podstawionego flluorobenzenu w obecnosci NaH i dwumetylofojrmamidu wedlug schematu 9. R" i R"' maja znaczenia podane po¬ wyzej. f 45 2. Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne zwiazku o wzorze 1 z kwasami mozna sporzadzic sposobem tradycyjnym np. przez zmieszanie wol¬ nej zasady z odpowiednim kwasem w odpowied¬ nim rozpuszczalniku np. izopropanolu, przesacze- 50 nie i w razie potrzeby rekrystalizowanie tak o- trzymanej soli do uzyskania czystego produktu.Czesto produkt powyzszego cyklu reakcji przed¬ stawionych na schematach 1—9 bedzie wystepo¬ wal w postaci soli addycyjnych z kwasem. 55 Wynalazek obejmuje równiez farmaceutycznie dopuszczalne bioprekursory zwiazków o wzorze 1 i ich wymienionych soli.Okreslenie farmaceutycznie dopuszczalne biopre¬ kursory wymaga pewnego wyjasnienia. Jest oczy- 60 wiscie powszechna praktyka w chemii farmaceu¬ tycznej stosowanie obejsc pewnych niepozadanych wlasnosci fizycznych lub chemicznych lekaffisfcw przez przeksztalcenie lekarstwa w pochodna che¬ miczna, która nie wykazuje niepozadanych wlas- 65 nosci, ale która po podaniu zwierzeciu lub; czlo-5 112 638 6 wiekowi zastaje z powrotem przeksztalcona w lek macierzysty. Na przyklad jezeli po podaniu do¬ ustnym zwierzeciu lub czlowiekowi lek nie jest dobrze absorbowany, to jest mozliwe przeksztal¬ cenie tego leku w pochodna chemiczna, która jest dobrze absorbowana a która w osoczu lub w tkance zostaje z powrotem przeksztalcona w lek macierzysty.Podobnie, jezeli lek nie jest trwaly w roztwo¬ rze mozliwe bedzie sporzadzenie trwalej pochod¬ nej chemicznej leku, która moze byc podawana w roztworze, ale która zostaje z powrotem prze¬ ksztalcona w organizmie w lek macierzysty. Che¬ mik farmaceuta jest na ogól dobrze zapoznany z mozliwoscia obejscia naturalnych niedogodnosci wlasciwych danym lekom przez chemiczne mody¬ fikacje, które maja charakter tylko czasowy i po podaniu zwierzeciu lub pacjentowi podlegaja po¬ wrotowi do stanu poczatkowego.W niniejszym opisie okreslenie farmaceutycznie dopuszczalny bioprekursor zwiazku o wzorze 1 oznacza zwiazek majacy inny wzór strukturalny niz zwiazek o wzorze 1, tym niemniej po poda¬ niu zwierzeciu lub czlowiekowi zostaje w orga¬ nizmie pacjenta przeksztalcony w zwiazek o wzo¬ rze 1.Aktywnosc przeciwnadcisnieniowa zwiazków o- trzymaiiych sposobem wedlug wynalazku wykar zana jest przez ich zdolnosc do obnizania swia¬ domie wywolanego samoistnego nadcisnienia krwi u szczurów i swiadomie wywolanego nerkowego nadcisnienia krwi u psów po podaniu zwiazku doustnie w dawkach do 5 mg/kg.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna podawac same, ale na ogól podaje sie je zmieszane z nosnikiem farmaceutycznym do¬ branym z uwzglednieniem zamierzonej drogi po¬ dawania i praktyki farmaceutycznej. Moga byc one na przyklad podawane doustnie w postaci tabletek zawierajacych takie zarobki jak skro¬ bia lub laktoza lub w kapsulkach badz same badz zmieszane z zarobkami lub w postaci eliksirów lub zawiesin zawierajacych aromaty lub substan- 10 20 25 30 35 40 cje barwiace. Moga byc wstrzykiwane pozajeli- towo na przyklad domiesniowo, dozylnie lub pod¬ skórnie. Do podawania pozajelitowego korzystnie stosuje sie je w postaci sterylnych wodnych roz¬ tworów, które moga zawierac inne rozpuszczone substancje na przyklad sole lub glukozy w ilosci dostatecznej, aby uczynic roztwór izotonicznym.Kompozycja farmaceutyczna moze zawierac zwiazek o wzorze 1 lub jego farmaceutyoznie ak¬ ceptowalna sól addycyjna z kwasem, lacznie z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcienczalnikiem lub nosnikiem.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku przy leczeniu nadcisnienia moga byc podawane lu¬ dziom zarówno droga doustna jak i pozajelitowa.Doustna dawka moze byc podana w jednorazowej dawce lub podzielona na 3 dawki w przyblizeniu na poziomie 1—20 mg/dobe dla przecietnego do¬ roslego pacjenta (70 kg). Poziom dawek dozylnych powinien zgodnie z oczekiwaniem wynosic 1/5 do 1/10 doustnej dawki dziennej. Zatem dla przeciet¬ nego pacjenta doroslego poszczególne dawki do¬ ustne w tabletkach lub w kapsulkach beda w przyblizeniu zawieraly 5—100 mg aktywnego zwiaz¬ ku. Fachowcom bedzie wiadomo, ze w zaleznosci od wagi i stanu pacjenta, a zwlaszcza od wybra¬ nej drogi podawania moga okazac sie konieczne pewne zmiany.Przy leczeniu pacjentów majacych nadcisnienie podaje sie zwierzetom jak i ludziom przeciwnad- cisnieniowo skutecznej dawki zwiazku o wzorze 1 badz jego farmaceutycznie akceptowanej soli addycyjnej z kwasem badz wyzej omówionej kompozycji.Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek: Przyklad I. Chlorowodorek 4^aimino-6,7- -dwumetoksy-2-[4-/2-etoksyetoksy/piperydyno]pipe- rydyno chinazoliny. Wytwarzanie tego zwiazku przedstawia schemat 10 na rysunku. 4,3 g 4-amino-2-chloro-6,7-dwuinetoksychinazoili- ny, 3,2 g 4-72-etoksyetoksy/piperydyny i 10 ml trójetyloaminy w 400 mil n-butanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia Tablica 1 Ntr.Przykladu II III IV V VI •vii X —OCH2CH20-n-C4H9 ^OCH2-C(CH3)2OH —OCH2-C (CH3)2OC2H5 —OCHzCHjOCHCCHsJa „ —OCH2CH(CH3)-OC6H5 wzór 34 Postac wyizolowana i temperatura topnienia Chlorowodorek 199—201° Wolna zasada 204—205° Chlorowodorek jednowodzian 244^-246° Wodna zasada * 130—134° Chlorowodorek 222—223° Chlorowodorek 210—211° Analiza elementarna */o (Wartosci teoretyczne w nawiasach) C 57.5 (57.2) 61.0 {60.6) 54.7 (55.0) 60.9 (61.5) 60.1 (60.7) 57.9 (58.3) H 7.6 (7.5) , 7.7 (7.5) 7.5 (7.7) 7.7 (7.7) 6.4 L6.6) 7.2 (7.4) .N 12.7 (12.7) 14.9 (14.9) 12.1 (12.2) 13.8 (14.4) ' 12.0 (11.8) 12.4 (12.4)112 638 8 przez cala noc w atmosferze azotu. Nastepnie mie¬ szanine ochlodzono, odparowano in vacuo a po¬ zostalosc zalkalizowano za pomoca wodnego roz¬ tworu NazCOs i trzykrotnie ekstrahowano chlo¬ roformem. Polaczone ekstrakty chloroformowe od¬ parowano a pozostalosc chromatografowano na obojetnym tlenku glinu (150 g, Grade I, dezakty- wowany 5 ml wody). Z eluowania chloroformem otrzymano surowy produkt w ilosci 3,6 g, który przeksztalcono w chlorowodorek przez zadanie chlorowodorem w etanolu. Nastepnie chlorowodo¬ rek rekrystalizowano z mieszaniny etanolu z izo- propainolem otrzymujac 3,4 g chlorowodorku 4- -amino-6,7-dw\imetoksy-2-i[4-/2-etoik6ye1x)ksy/pipe- rydyno]chinazoliny o temperaturze topnienia 219— 220°C. 10 15 Analiza elementarna: obliczono dla Ci9H28N404. HCL C 55,3 H 7,l N 13,6; znaleziono °/o: C 55,4 H 7,2 N 13,5.Przyklady II—VII. Chinazoliny o wzorze 33 objete wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza grupe metylowa a X ma znaczenie podane w tab¬ licy 1 sporzadzona w sposób analogiczny do po¬ danego w przykladzie I, wychodzac z 4-amimo-2- -chloro-6,7^dwiumetoksyichinazoiliny i odpowiednio podstawionej piperydyny. Produkt izolowano w po¬ staci wskazanej w tablicy 1. Jedynymi róznicami w stosunku do postepowania wedlug przykladu I byly: w przykladzie III produkt po oczyszczaniu chromatograficznym rekrystalizowano bezposrednio bez przeksztalcania w chlorowodorek.W przykladach V i VII do oczyszczania chro- Tablica 2 Ntr przykladu IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI • XXII X —OCH2CH2OH wzór 35 wzór 36 wizór 37 wzór 38 wzór 39 wzór 35 wzór 41 wzór 40 ^OCHzCHaOCHa —OCH2CH2OC6H5 —OCH2CH(CH3)OH —OCH2CH(CH3)OaCH5 —OCH2C(CH3)aOCH3 Postac wyizolowana i temperatura topnienia °C • Chlorowodorek pólwodzian 252—253° chlorowodorek pólwodzian 216—217° chlorowodorek 226—227° chlorowodorek wodzian 195—196° chlorowodorek 203—204° chlorowodorek pólwodzian 207—209° chlorowodorek 259—261° . chlorowodorek wodzian 167—169° chlorowodorek pólwod'zian 272—273° chlorowodorek 220—222° chlorowodorek 232—233° chlorowodorek pólwodzian 245—246° chlorowodorek pólwodzian 217—218° chlorowodorek 239--242° Analiza elementarna •/• (Wartosci teoretyczne w nawiasach) C 51.8 (51.8) 60.0 (59,6) 57.6 (57.7) 56.8 (56.6) 57.5 (57,6) 57.4 <57.7) 54.0 (54.5) 55.2 (55.2) 56,4 (56.2) 53.8 (54.2) 59.5 <59.9) 52.8 (53.0) 55.6 (55J) 56.0 (56,3) H 6.3 (6.7) 5.4 (6.7) 5.9 (5.9) 6.2 (6.5) 6.3 (6.4) 6.3 (6.4) 5.4 (5;3) 6«2 (6.2) 5.9 (6.1) 7.0 (6.8) 6.6 (6.3) 6.7 (6.7) 7.2 (7.4) 7.5 (7.3) N 14.1 (14.2) 11.8 (H.6) 12.0 (11.7) 11.1 (11.0) 10.7 (10.8) 11.0 (iii) 10.9 (10.6) 13.4 (13.4) 14.0 (13.7) 14.1 (14.0) 12.3 (12.2) | 13.7 (13.7) 12.5 (12.8) 12.8 (13.1) |112 638 9 10 15 matograficznego stosowano krzemionke, w przy¬ kladzie VI pozostalosc po odparowaniu pierwotnej mieszaniny reakcyjnej, która byl chlorowodorek, reikrystalizowano z dwiumetyloformamidu a na¬ stepnie bezposrednio chromatografowano na krze- 5 Przyklad VIII. Chlorowodorek 4namino-6,7- -dwumetoksy-2-[4-/2-metoksy -n- propoksy/pipery- dyno]chiinazoliny. 3,6 g 4-amino-2-chloro-6,7-dwuinetoksychinazoli- ny, 3,0 g 4-(/2Hme*oksy-n-propoksy/piperydyny i 1,5 g trójetyloaminy w n-ibutanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w warunkach wrzenia przez 30 godzin. Rozpuszczalnik odparowano in vacuo, pozostalosc mieszano z eterem etylowym, cialo stale zebrano i reikrystalizowano dwukrotnie z izo- propanolu otrzymujac 2,8 g chlorowodorku 4-ami- no-6,7-dwumetoksy-2^[4-(/l2-metok'sy -n- propoksy/pi- perydyno]chinazoliny o temperaturze topnienia 239—24!10C.Analiza elementarna: obliczono dla Ci9Hg8N404. HClVo C 55,2 H 7,1 N 13,6; znaleziono °/o: C 55,1 H 7,2 N 13,6.Przyklady IX—XXII. Chinazoliny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe metylowa a X ma znaczenie podane w tablicy 2, sporza¬ dzono w sposób podany w przykladzie VIII, wy¬ chodzac z 4-amino-2-chloro-6,7-dwumetoksychinia- zoliny i odpowiednio podstawionej piperydyny.Produkt izolowano w postaci wskazanej w tab¬ licy 2.Ponizsze przyklady ilustruja wytwarzanie pew¬ nych materialów wyjsciowych stosowanych w po¬ przednich przykladach: Przyklad XXIII. Wytwarzanie 4n/2^metoksy- etoksy/piperydyny.Roztwór 30,5 g N-acetylo-4-hydroksypiperydyny w 200 ml diwumetyloformaimidu wfcroplono do mie¬ szanej zawiesiny wodorku sodu (11,26 g, 50% dy¬ spersja w oleju mineralnym) w 300 ml dwuimety- loformamidu w atmosferze azotu. Utrzymywano temperature mieszaniny reakcyjnej ponizej 30°C przez chlodzenie zewnetrzne i po zakonczeniu wkraplania mieszanie kontynuowano przez dal- 25 30 35 40 45 sza 1 godzine 15 minut. Roztwór 32,6 g 1-bromo- -2-metoksyetaniu w 100 ml dwumetyloformamiidu wkroplono nastepnie przy girzaniu zewnetrznym i otrzymany klarowny roztwór mieszano przez cala noc w temperaturze pokojowej.Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowano in vacuo, pozostalosc rozdzielono miedzy wode a chlo¬ roform, organiczne ekstrakty osuszono nad Na2S04 i odparowano do uzyskania 16,1 g surowej pozo¬ stalosci. Powyzsza faze wodna nasycono chlor¬ kiem sodu, nastepnie wyekstrahowano chlorofor¬ mem a faze wodna osuszono nad Na^C^ i odpa¬ rowano otrzymujac 9,2 g dalszej pozostalosci. Po¬ zostalosc te polaczono z pierwotna pozostaloscia i ogrzewano na lazni parowej przez noc z 243 ml 2n kwasu solnego. Mieszanine reakcyjna wyekstra¬ howano chloroformem do usuniecia pozostalosci oleju mineralnego, faze wodna zatezono, zalkalizo- wano do pH 12 za pomoca wodorotlenku sodu i nastepnie ponownie ekstrahowano chloroformem.Ekstrakty organiczne przemyto solanka, osu¬ szono nad Na2S04 i odparowano uzyskujac 8,3 g 4-/2-metoksyetoksy/piperydyny. Próbke produktu w octanie etylu przeksztalcono w sól szczawiano- wa przez dodanie roztworu eterowego kwasu szczawiowego i nastepna krystalizacje z etanolu.Otrzymany szczawian mial temperature topnienia 86—88°C.Analiza elementarna: obliczono dla C8Hi7N02. (C02H)2% C 48,2 H 7,7 N 5,6; znaleziono °/o: C 48,1 H 7,6 N 5,6.Sposobem podobnym do podanego w przykla¬ dzie XXIII sporzadzono nastepujace pochodne pi¬ perydyny wychodzac z N-acetylo-4-hydroksypipe- rydyny i odpowiedniego bromku. N-acetylowamego zwiazku posredniego z przykladu XXIV i XXVI prowadzono przy zastosowaniu rozcienczonego wo¬ dorotlenku sodu w miejsce rozcienczonego kwasu solnego.Przyklad XXVII. Wytwarzanie N-acetylo-4- -ralililoksypiperydyny.Roztwór 100 g N-acetylo-4-hydiroksypiperydyny w 250 ml dwumetyloformamidu wikroplano do wo¬ dorku sodu (38 g, 50% dyspersja w oleju mine- Tablica 3 Wytworzone zwiazki o wzorze 4 a.Nr przykladu XXIV XXV XXVI Y —OCH2CH2OC6H5 —OCH2CH20-n-C4H9 —OCHaCHjOCaHs Postac wyizolowania i temperatura topnienia °C szczawian 144^-145° szczawian pólwodzian 86—88° szczawian 93—95° Analiza elementarna (Wartosci teoretyczne w nawiasach) C 58.5 (57.9) 52.4 (52.0) 50.5 (50.2) H 6.8 (6.8) 8.4 (8.7) 8.2 (8.0) N 4.3 (4.5) 4.8 (4.7) 5.2 1 <5.3)112 638 11 12 ralnym) w atmosferze azotu. Mieszanine miesza¬ no przez 2 godziny, po czym powoli dodano 93 g bromku allilu utrzymujac w tym czasie tempera¬ ture reakcji 25°C przez chlodzenie zewnetrzne.Mieszanine nastepnie mieszano w temperaturze 5 pokojowej przez noc, rozcienczono 20 ml izopro- panolu i 500 ml eteru, odsaczono i odparowano in vacuo. Z destylacji pozostalosci otrzymano 108,8 g N-acetylo-4-aMiloksypiperydyny o tempe¬ raturze wrzenia 128°C przy 2 mm Hg, zidenty- io fikowanej spektroskopowo.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie 4-/2-etoksy- -n-propoksy/Jpiperydyny Roztwór 6,4 g N-aeetylo-4-al'liloksypiperydyny w 10 ml absolutnego etanolu wkroplono do mie- w szanej zawiesiny 11,5 g octanu rteciowego w 50 ml etanolu w temperaturze pokojowej. Po 20 minu¬ tach octan rteciowy rozpuscil sie i mieszanine mieszano przez dalsze 40 minut, chlodzono lodo¬ wata woda i nastepnie dodano 20 ml 5n wodo- 20 rotlenku sodowego. W trakcie dodaiwainia formo¬ wal sie zólty osad.Nastepnie dodano roztwór 1,3 g borowodorku sodu w 20 ml 5 n wodorotlenku sodu, mieszani¬ ne mieszano przez 10 minut i dodano kwasu oeto- 25 wego do pH 6. Mieszanine odsaczono od wytraco¬ nej rteci, etanol odparowano in vacuo i uzyskana faze wodna ekstrahowano chloroformem. Ekstrakty eterowe osuszono nad Na2S04, odparowano im va- cuo a otrzymana surowa stala pozostalosc w ilosci 30 7,5 g rozpuszczono w 50 ml etanolu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w temperaturze warzenia przez noc z 20 ml 5 n wodorotlenku sodowego i 20 ml wody.Wiekszosc etanolu nastepnie usunieto in vacuo, 35 warstwe wodna ekstrahowano eterem, ekstrakty osuszono nad Na2SC4 i odparowano uzyskujac 5 g pozostalosci. Chromatografia cienkowarstwowa wy¬ kazala niekompletna hydrolize grupy acetyflowej, zatem pozostalosc zadano 20 ml 2 n kwasu sol- 40 nego i ogrzewano na lazni parowej przez 10 go¬ dzin. Mieszanine nastepnie przemyto eterem, faze wodna zanalizowano NaaCOa, wyekstrahowano ete¬ rem i ekstrakt organiczny osuszono nad Na2S04 oraz odipaTowano uzyskujac 4,3 g pozostalosci. 45 Po destylacji pozostalosci otrzymano 3,0 g 4-/2- etoksy-n-:propoksyv1piperydyny o temperaturze wrzenia 112—116°C/10 mm Hg, z której sporzadzo¬ no póltoraszczawian przez reakcje eterowego roz¬ tworu piperydyny z eterowym roztworem kwasu 50 szczawiowego i nastepna rekrystalizacje z octanu etylu. Szczawian mial temperature topnienia 68— 70°C.Analiza elementarna:, obliczono •/• dla CioHjiNOa • 1,5(CÓ2H)2 C 48,4 H 55 7,5 N 4,4; znaleziono •/•: C 48,3 H 7,5 N 4,7.Przyklad XXIX. Wytwarzanie 4-i/2-hydroksy- • -n-propoksy/piperydyny 18 g N-acetylo-4-alililoksypiperydyny w 30 ml 80 czterowodorofuranu wkroplono do mieszanej zól¬ tej zawiesiny 34 g octanu rteciowego w miesza¬ ninie 120 ml wody i 120 ml czterowodorofuranu.Zawiesina rozpuscila sie w czasie dodawania a uzy¬ skany klarowny roztwór mieszano w temperaturze *5 pokojowej przez 20 minut, nastepnie dodano 70 ml 5n wodorotlenku sodowego przy jednoczesnym chlodzeniu mieszanina wody z lodem. Tak otrzy¬ many produkt posredni redukowano przez doda¬ nie 2 g borowodorku sodu w 40 ml 5n wodoro¬ tlenku sodowego nadmiair wodorku zniszczono po 10 minutach lodowatym kwasem octowym. Faze ciekla nastepnie zdekantowano, nasycono chlor¬ kiem sodu, faze organiczna oddzielono a pozostala warstwe wodna ekstrahowano czterokrotnie chlo¬ roformem.Polaczone fazy organiczne osuszano nad Na^O* i odparowano in vacuo uzyskujac 23 g bezbarwne¬ go oleju. Olej ten mieszano z 5n wodorotlenkiem sodowym w temperaturze pokojowej przez 16 go¬ dzin a nastepnie w temperaturze 100°C przez 2 godziny.Roztwór nastepnie ekstrahowano chloroformem czterokrotnie, polaczone ekstrakty osuszono nad Na2S04 i odparowano in vacuo otrzymujac 16,1 g surowego produktu krystalicznego. Produkt ten rozpuszczono w chlorku metylenu odsaczono, od¬ parowano a pozostalosc roztarto eterem naftowym o temperaturze wrzenia 40/60°C uzyskujac 11,0 g 4-/2-hydrOksy-n-propoksy^p(iperydyny o temperatu¬ rze topnienia 55—57°C. Sól szczawianowa tej po¬ chodnej sporzadzono jak w przykladzie XXVIII i rekrystalizowano z izopropanolu. Miala ona tem¬ perature topnienia 104—105°C.Analiza elementarna: obliczono dla C8Hi7N02 • (COzH^/o: C 48,2 H 7,7 N 5,6; znaleziono %: C 48,2 H 7,7, N 5,6.Przyklad XXX. Wytwarzanie -N-acetylo-4/2- -metyloalJliloksy/piperydyny. Zwiazek ten sporza¬ dzono podobnie jak w przykladzie XXVII, wycho¬ dzac z N-acetylo-4-hydrofcsypiperydyny oraz chlor¬ ku 2-metyloaliliku Otrzymany produkt destylowa¬ no i stosowano bezposrednio w nastepnym etapie.Mial on temperature wrzenia 128°C przy lmm.Przyklad XXXI. Wytwarzanie 4V2-metoksy- -2-metylo-n-propoksy/piperydyny. Zwiazek ten spo¬ rzadzono podobnie jak w przykladzie XXVIII, wy¬ chodzac z N-acetylo-4-!/l2-metyloalhloksy/piperydyny i mieszaniny octan rteciowy/metanol. Pólszczawian zwiazku mial temperature topnienia 208—210°C.Analliza elementarna: obliczono dla Ci0H2iNO2. 1/2 (C02H)2 f/e: C 56,9 H 9,6 N 6,0; znaleziono •/•: G 56,7 H 9,5 N 5,9.Przyklad XXXII. Wytwarzanie 4-/2-hydro- ksy-2-metylo-n-propoksy/piperydyny.Zwiazek ten o temperaturze topnienia $0—82°C sporzadzono podobnie jak w przykladzie XXIX, wychodzac z N-acetylo-4-/2-metyloallioksy/pipery- dyny i octanu rteciowego w mieszaninie wody i czterowodorofuranu.Analiza elementarna: obliczono dla C5Hi9N02 •/•: C 62,4 H 11,1 N 8,1; znaleziono •/•: C 62,2 H 11,1 N 8,3.Przyklad XXXIII. Wytwarzanie 4-/2-eto- ksy-2-imetylo-n-propoksyl/|piperydyny Zwiazek ten sporzadzono podobnie jak w przy¬ kladzie XXVIII, wychodzac z N acetylo-4*-/2-me- tyloa41iloksy!4)iperydyny i mieszaniny octan rtecio-13 112 638 14 wy/etanol i nastepna hydrolize zasadowa dla usu¬ niecia grupy N-acetylowej. Próbke przeksztalcono w pólszczawian który skrystalizowano z mie¬ szaniny octan etylu/metanol otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 184—185°C. 5 Analiza elementarna: obliczono dla C1A3NO2 • 1/2 C2H204 Vo: C 58,5 H 9,8 N 5,7; znaleziono Vo: G 58,6 H 9,7, N 5,8.Przyklad XXXIV: Wytwarzanie 4-^2-izopropo- 10 ksyetoksy/piperydyny Zwiazek ten sporzadzono w sposób podobny do przytkladu XXIII z N-acetylo-4-hydroksypiperydy- ny i l-bromo-2-izopropoksyetanu. Zwiazeik scha¬ rakteryzowano technika spektroskopowa. 15 Przyklad XXXV. Wytwarzanie 4-v'2~metoksy- -n-propoksy/ipiperydyny Zwiazek ten sporzadzono podobnie jak w przy¬ kladzie XXVIII wychodzac z N-acetylo-4Halliloksy- piperydyny i octanu rteciowego w metanolu. W ce- 20 lu poprawienia konwersji materialu wyjsciowego do produktu powtórzono 'dwukrotnie dodanie octa¬ nu rteciowyAmetanol uzyskujac N-acetylo-4-/2-me- toksy-n-propoksy/piperydyne, która hydrolizowano w roztworze wodorotlenku sodu i metanolu otr/zy- 25 mujac 4-/e-metokisy-n-pro|poksy/piperydyne. Prób¬ ke scharakteryzowano w postaci soli szczawiano- wej, która miala temperature topnienia 89—91°C.^ Analiza elementarna: obliczono dla CjrHigNOzCzHzO^/e: C 50,2 H 8,1 30 N 5,3; znaleziono °/t: C 49,6 H 7,9 N 5,3.Przyklad XXXVI: Wytwarzanie 4-/2-fenoksy- -nipropoksytfpiperydyny 12 g N-acetylo-4-/2-hydroksy-n-propoksy/pipery- 3$ dyny w 50 ml suchego dwumetyloformamidu wkroplono do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (5,0 g 50°/e dyspersja w oleju mineralnym) w 50 ml dwumetyloformamidu w temperaturze 60—70°C w atmosferze azotu. Zawiesine mieszano przez 3 *° godziny, nastepnie wkroplono 6,4 g fiuorobenzenu w 50 ml dwumetyloformamidu i zawiesine miesza¬ no w temperaturze 100°C przez 50 godzin.Chlodzony roztwór zadano 20 ml izopropanolu a nastepnie 200 ml wody, trzykrotnie ekstraho- 45 wano porcjami po 200 ml eteru naftowego i trzy¬ krotnie porcjami po 200 ml chloroformu, Polaczo¬ ne ekstrakty chloroformowe osuszono nad NaaS04 i rozpuszczalnik odparowano in vaouo. Aby z po¬ zostalosci uzyskac roztwór, ogrzewano ja w ilosci * 9,0 g w 20 ml 5n wodorotlenku sodu i 20 ml me¬ tanolu pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Metanol odparowano, po¬ zostalosc rozcienczono woda, nastepnie ekstraho¬ wano trzykrotnie porcjami po 50 ml chloroformu. 55 Polaczone ekstrakty chloroformowe przemyto trzykrotnie porcjami po 30 ml 2n HC1, polaczone wodne ekstrakty zalkalizowano do pH 12 za po¬ moca roztworu wodorotlenku sodowego i ekstra¬ howano trzykrotnie porcjami po 50 ml chlorofor- co mu. Polaczone wattisitwy chloroformowe osuszono nad Na2S04, rozpuszczalnik odparowano in vacuo, nastepnie pozostalosc roztarto z eterem i odsaczo¬ no. Przesacz zatezono, nastepnie oddestylowano otrzymujac 0,5 g 4H/2-fenofcsy-n-propoksy dyny o temperaturze wrzenia 118—122°C) 0,3 mm, scharakteryzowanej spektroskopowo.Przyklad XXXVII. 4-[2-/2,6-dwumetoksyfeno- ksy/etoksy] piperydyna Reakcje prowadzace do wytwarzania tego zwiaz¬ ku przedstawia schemat 11 na rysunku na któ¬ rym Ac oznacza grupe o wzorze CH3CO—. 23 g chlorku metanosulfonylu wkroplono do mie¬ szanego roztworu 20 g 2-/2,6-dwuimetoksyfenoksy/ /etanolu (J. Med. Chem. 1969, 12,326) w 50 ml pi^ perydyny. Roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej na 60 godzin, nastepnie odparowano rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszczono w chloroformie, prze¬ myto trzykrotnie porcjami po 100 ml wody i trzy¬ krotnie porcjami po 100 ml 5°/t roztworu kwas¬ nego weglanu sodu, osuszono.i rozpuszczalnik od¬ parowano. Pozostalosc roztarto z n-heksanem, cialo stale odebrano otrzymujac 11,3 g mezylanu 2-/2,6-dwumetoksyfenoksy/etylu scharakteryzowa¬ nego spektroskopowo. 4,3 g N-acetylo-4-hydroksypiperydyny w 50 ml dwumetyloformamidu wkroplono do mieszanej za¬ wiesiny wodorku sodu (3,0 g 50°/* dyspersja w oleju mineralnym) w 50 ml dwuimetyloformaimidu w atmosferze azotu. Po 3 godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej wkroplono 9,0 mezy¬ lanu 2-/2,6Hdwumetoksyfenóksy/etylu w 50 ml dwumetyloformamidu i kontynuowano mieszanie przez 20 godzin w temperaturze pokójowej.Rozpuszczalnik odparowano in vacuo, pozosta¬ losc rozpuszczono w wodzie, ekstrahowano trzy¬ krotnie porcjami po 100 ml chloroformu, warstwe organiczna osuszono nad Na2S04 i odparowano rozpuszczalnik. Po destylacji otrzymano 6,0 g N- -acetylo-4-[2-/2,6-dwumetoksyfenoksy/etoksylpiipe- rydyny o temperaturze wrzenia 200°C przy cis¬ nieniu 1 mm. 6,0 g tego produktu w 40 ml metanolu i 20ml5n roztworu wodorotlenku sodu ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna w temperaturze wrzenia przez 20 godzin. Metanol odparowano pod obnizonym cis¬ nieniem, pozostalosc wodna ekstrahowano eterem naftowym trzykrotnie porcjami po 30 ml oraz ete¬ rem etylowym równiez trzykrotnie porcjami po 30 ml. Ekstrakty eterowe osuszono nad Na2S04 i rozpuszczalnik odparowano. Pozostalosc w eterze zadano roztworem eterowym chlorowodoru i wy¬ tracony staly osad rekrystalizowano z izopropa¬ nolu otrzymujac 1,4 g chlorowodorku 4-[2-/2,6- -dwumetoksyfenoksy/etoksylpiperydyny o tempe¬ raturze topnienia 143—145°Q.Analiza elementarna: obliczono dla CicH23N04-HCl*/«: C 56,7 H 7,6 N 4,4; znaleziono •/•: C 56,4 H 7,6 N 4,3.Przyklad XXXVIII.A. Wytwarzanie N-acetylo-4-/2,2-dwuetoksy/pipe- rydyny. 57,2 g N-acetylo-4-hydroksypiperydyny w 250 ml suchego dwumetyloformamidu wkroplono do mie¬ szanej zawiesiny wodorku sodu (23,2 g, 50*/« dys¬ persja w oleju mineralnym) w 200 ml suchego dwumetyloformamidu w atmosferze azotu z chlo¬ dzeniem zewnetrznym na lazni wodno-lodowej.Zawiesinie pozwolono ogrzac sie do temperatury15 112 638 16 pokojowej po czym mieszano przez 5 godzin.Powoli do mieszanej mieszaniny reakcyjnej do¬ dano 94,7 g dwuetyloacetalu bromoacetaldehydu z chlodzeniem, po czym mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Dodano porcjami dalsze ilosci z 23,2 g wodorku sodu i mieszanie kontynuowano az ustalo burzenie sie.Dodano dalsze 100 ml suchego dwumetyloforma¬ midu i mieszanine chlodzono na lazni wod.nolo- dowej podczas powolnego dodawania drugiej tu¬ ry 94,7 g . dwuetyloacetalu bromoacetaldehydu.Mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, nastepnie dodano 150 ml izopro- panolu do rozlozenia nadmiaru wodorku sodu. Za¬ wiesine odsaczono, przesacz zatezono pod obnizo¬ nym cisnieniem, po czyni pozostalosc rozpuszczo¬ no w wodzie i ekstrahowano chloroformem. Eks¬ trakt chloroformowy osuszono nad Na2SC4, rozpu¬ szczalnik odparowano in vacuo, pozostalosc de¬ stylowano otrzymujac 61,5 g N-acetylo-4-/2,2-dwu- etoiksyetoksy (piperydyny o temperaturze wrzenia 142—145°C) 3 mm, scharakteryzowanej przez njm.r.B. Wytwarzanie ~N-acetylo-4-/2-hydroksyetoksy/ /piperydyny. 12 g N-.acetylO"4-/2,2-dwuetoksyetqksy/pipeTydy- ny w 50 ml 0,5 n kwasu solnego mieszano w tem¬ peraturze pokojowej przez noc. Roztwór nasyco¬ no chlorkiem sodu i kilkakrotnie ekstrahowano chloroformem (calkowita ilosc 500 ml). Ekstrakt chloroformowy osuszono nad NagSC^ i rozpuszczal¬ nik odparowano in vacuo, przy temperaturze laz¬ ni ponizej 30°C.Otrzymany w rezultacie posredni zwiazek tj. al¬ dehyd w ilosci 9,8 g redukowano natychmiast bo¬ rowodorkiem sodu (0,75 g) w 75 ml etanolu o pH 6. Po mieszaniu przez 3 godziny w tempera¬ turze pokojowej redukcja zostala zakonczona.Wówczas dodano wode do mieszanego roztworu i rozpuszczalnik organiczny odparowano in vacuo.Pozostalosc rozpuszczono w 30 ml wody ekstra¬ howano chloroformem dziesieciokrotnie porcjami po 30 ml. Polaczone ekstrakty chloroformowe osu¬ szono nad Na2S04 a rozpuszczalnik odparowano in vacuo.Pozostalosc rozpuszczono w 70 ml wody i prze¬ myto eterem • naftowym dwukrotnie porcjami • po 10 ml. Faze wodna .zatezono uzyskujac 6,9 g N- -acetylo-4-/2-hydroksyetofcsy/piperydyny scharakte¬ ryzowanej spektroskopowo. Przedestylowana prób¬ ka miala temperature wrzenia 139—140°C/0,3 mm.Analiza elementarna: obliczono dla C9Hi7N030/o: C 57,8 H 9,1 N 7,5; znaleziono °/o: C 57,5 H 9,1 N 7,6.C. 4-/2-cyklopentyloksyetoksy/piperydyna 5,0 g N-acetylo-4-/2-hydroksyetoksy/piperydyny w 25 ml dwumetyloformamidu wkroplono do mie¬ szanej zawiesiny wodorku sodu. (1,28 g, 50°/o sus- pensja w oleju mineralnym) w 50 ml suchego dwumetyloformamidu w atmosferze azotu. Gdy zostalo zakonczone burzenie sie powoli dodano 4,4 g mezylanu cyklopentylu (Tetrahedron 1972, 28,2469) w 10 ml dwumetyloformamidu i miesza¬ nine mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 godzin. Dodano dodatkowa porcje 0,64 g wo¬ dorku . sodu i nastepnie 2,2 g mezylanu cyklopen¬ tylu i mieszanine mieszano w temperaturze 60°C przez 7 godzin a nastepnie w temperaturze pokojowej przez 64 godziny. Dodano izopropa^ nolu, mieszanine odsaczono a przesacz zatezono 5 in vacuo.Pozostalosc ogrzewano w 30 ml 5n roztworu wo¬ dorotlenku sodowego w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Etanol usunieto in vacuo, pozostalosc rozcienczono woda io i ekstrahowano chloroformem/Ekstrakt chlorofor¬ mowy osuszono nad Na^C^, rozpuszczalnik od¬ parowano in vr.cuo, nastepnie pozostalosc w chlo¬ roformie zadano eterowym chlorowodorem* Roz¬ puszczalnik zdekantowano a pozostalosc roztarto 15 z eterem otrzymujac chlorowodorek 4-/2-cyklo- pentyloksyetoksy/pipeirydyny w postaci gumy.Produkt zawieral jako zanieczyszczenie pewna ilosc 4/2-hydroksyetoksy/piperydyny, ale zostal da¬ lej uzyty bezposrednio. 20 Przyklad XXXIX. Wytwarzanie 4/2-p-fluoro- fenoksyetaksy/piperydyny Roztwór 5,0 g N-aoetylo-4-/2-hydroksyetoksy/ /piperydyny, 8,4 g trójfenylofosfiny, 5,6 g azo- dwukarboksylanu dwuetylu i 3,36 g p-fluorofe- " 21 nolu w 75 ml swiezo przedestylowanego cztero- wodorofuranu mieszano na lazni lodowej przez 2 godziny a nastepnie pozostawiono w tempera¬ turze pokojowej na 48 godzin. Rozpuszczalnik od¬ parowano in vacuo, pozostalosc rozpuszczono w 30 chloroformie i przemyto dwukrotnie In roztwo¬ rem wodorotlenku sodowego i dwukrotnie woda, osuszono nad NagSC^ i rozpuszczalnik odparowa¬ no in vacuo.Pozostalosc rozpuszczono w minimalnej obje- 35 tosci wrzacego pod chlodnica zwrotna eteru, na¬ stepnie odstawiono na bok do ochlodzenia w lo¬ dówce. Zebrano wytracone cialo stale, przesacz odparowano a pozostalosc rozpuszczono w eterze i odstawiono do ochlodzenia. Z powrotem usunieto 40 wytracone cialo stale, przesacz odparowano a po¬ zostalosc ekstrahowano pieciokrotnie ogrzewajac je 100 ml eteru naftowego (60—80°) pod chlodnica zwrotna. Rozpuszczalnik odparowano in vaouo a pozostalosc w 50 ml etanolu i 50 ml roztworu wo- 45 dorotlenku sodowego ogrzewano pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia przez 5 godzin, nastepnie zneutralizowano 2n kwasem solnym i odparowano rozpuszczalnik organiczny. Pozosta¬ losc wodna zakwaszono do pH 2 za pomoca 2n 5o kwasu solnego i dwukrotnie ekstrahowano eterem.Faze wodna zalkalizowano do pH 12 za pomoca roztworu wodorotlenku sodu nastepnie ekstra¬ howano trzykrotnie porcjami po 100 ml chloro¬ formu. Polaczone ekstrakty chloroformowe osuszo- 55 no nad Na2S04 a rozpuszczalnik odparowano in vacuo otrzymujac 1,3 g 4-/2-p-fluorofenoksyetoksy/ /piperydyny. Prdbke tego produktu w chlorofor¬ mie przeksztalcono do chlorowodorku przez zada¬ nie eterowym chlorowodorem. Temperatura top- 60 nienia próbki wynosila 144-^145°C.Analiza elementarna, obliczono dla CiaHisFNO^HCWo C 56,6 H 6,9 N 5,1; znaleziono %: C 56,1 H 6,8 N 5,5.Przyklady XL—XLIII. Sposobem podobnym 65 do opisanego w przykladzie XXXIX sporzadzo-17 112 638 Tablica 4 18 Nr przykladu XL XLI XLII XLIII Ri wzór 48 wózr 49 wzór 50 wzór 51 Postac wyizolowana i temperatura topnienia °C chlorowodorek 145—146° chlorowodorek 197—198° szczawian 122—123° szczawian 151—153° Analiza elementarna (Wartosci teoretyczne w nawiasach) C 61.4 (61.9) 58.3 (58.4) 50.4 (50.7) 56.2 (56.3) H 8.1 (8.2) 7.8 (77) 5.3 (5.3) 6.9 (6.8) N 5.1 (5.2) 4.6 (4.9) - 3.7 (3.7) • 4.2 (Z4.1) , no nastepujace pochodne piperydyny wychodzac zestawione w tablicy 4 z N-acetylo-4-/2-hydroksy- etoksy/piperydyny i odpowiedniego fenolu. Otrzy¬ mane zwiazki odipowiadaly wzorowi 47.Przyklad XLIV. Wytwarzanie 4-[2-/4-pipe- rydyloksy] benzamidu. 1,0 g N-acetylo-4-/2-Jiydroksyetoksy/ipiperydyny, 0,82 g 4-hydroksybenzaimidu, 1,12 g azodwukarbo- ksylanu dwuetylu i 1,68 g trójfenylofosfiny w 30 ml czterowodorofuranu mieszano w temperaturze pokojowej przez 66 godzin. Odebrano wytracone cialo stale i osuszono otrzymujac 0,72 g 4-[2-/N- -aoetylo-4-pdperydyloksy/etoksy]benzamidu o tem¬ peraturze 154—155°C.Analiza elementarna: obliczono dla CieHj^O^/o: C 62,7 H 7,2 N 9*2; znaleziono */o: C 62,7 H 7,1 N 9,1. 4,3 g 4-[2-/N-acetylo-4-ipiperydylaksy/etoksy]iben- zamidoi w 60 ml etanolu, 30 ml wody i 10 mi 2n kwasu solnego ogrzewano pod chlodnica zwrot¬ na w temperaturze wrzenia przez 24 godziny po Czym odparowano rozpuszczalnik in vacuo. Pozo¬ stalosc rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano trzykrotnie chloroformem, faze wodna doprowa¬ dzano do pH 12 za pomoca roztworu weglanu so¬ du i ekstrahowano trzykrotnie chloroformem. Po¬ laczone ekstrakty chloroformowe odrzucono, fa¬ ze wodna nasycono chlorkiem sodu i ekstraho¬ wano chloroformem, warstwe chloroformowa osu¬ szono nad Na*504 a rozpuszczalnik odparowano in vacuo otrzymujac 0,36 g 4-[2-/4-piperydylloksy/ /etoksy]benzamidu. Faze wodna zatezono in vacuo a stala pozostalosc ekstrahowano 200 ml octanu etylu pod chlodnica zwrotna.Stala pozostalosc usunieto przez odsaczenie i przesacz od/parowano in vacuo otrzymujac 0,30 g 4- [2-/4ipiperydyiloksy/etofesy]ibenzamidu identyczne¬ go z otrzymanym powyzej. Próbke tego produktu w roztworze chloroform/metanol przeksztalcono w chlorowodorek przez zadanie eterowym chlo¬ rowodorem, nastepnie rekrystalizowano z roztwo¬ rem octan etylu/izopropanol. Produkt mial tem¬ perature topnienia 244—246°C i "ostal scharakte¬ ryzowany spektroskopowo.Przyklad XLV. Wytwarzanie 3-[2-/4-pipery- dynyloksy/etoksy]benzamidu 20 25 30 36 40 50 55 65 5,0 g N-acetylo-4-/2-hydroksyetoksy/piperydyny, 4,4 g 3-hydiroksybenzamidu, 5,6 g azodwukarfoo- ksylanu etylu i 8,4 g trójfenylofosfiny w 100 ml suchego czterowodorofuranu mieszano w tempera¬ turze 0°C przez 2 godziny a nastepnie w tempe¬ raturze pokojowej przez 64 godziny. Rozpuszczal¬ nik odparowano in vacuo, nastepnie pozostalosc zadano 3 fcrótilie porcjami po 100 ml eteru z ogrzewaniem pod chlodnica zwrotna, po czym roz¬ twór macierzysty zdekantov(#io.Pozostaly olej rozpuszczono w chloroformie i przemyto 40 ml rozcienczonego roztworu wodoro¬ tlenku sodu i 40 ml wody. Warstwe chloroformo¬ wa osuszono nad MgS04 a nastepnie rozpuszczal¬ nik odparowano in vacuo. Pozostaly olej zadano 50 ml eteru i odstawiono w lodówce. Otrzymane w rezultacie cialo stale odebrano, rozprowadzo¬ no w 30 ml eteru tworzac zawiesine, odsaczono a cialo stale przemyto eterem 30 ml otrzymujiac 3,7 g 4-[2-/N-acetylo-4-piperydylokisy/etoksy].ben- zamidu zawierajacego tlenek trójfenylofosfiny, w przyblizeniu 25*/t wedlug oznaczenia njm.r.Produkt ogrzewano w 48 ml etanolu, 24 ml wo¬ dy i 8 ml 2n kwasu solnego pod chlodnica zwrot¬ na w stanie wrzenia przez 24 godziny, nastepnie odparowano etanol in vacuo. Wodna pozostalosc ekstrahowano dwukrotnie porcjami po 100 ml ete¬ ru, nastepnie 100 ml chloroformu, po czym faze wodna doprowadzono do pH 12 za pomoca roz¬ tworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano dwu¬ krotnie porcjami po 100 ml chloroformu. Warstwe organiczna osuszono nad MgS04 i rozpuszczal¬ nik odparowano in vacuo, otrzymujac 0,55 g 3-[2- -/4-piperydyloksy/etoksy]benzamid Faze wodna nasycono chlorkiem sodu i ekstra¬ howano trzykrotnie porcjami po 100 mil chloro¬ formu. Polaczone ekstrakty chloroformowe osu¬ szono nad MgS04 i rozpuszczalnik odparowano in vacuo otrzymujac drugi rzut 3-[2-/4npiperydyloksy/ /etoksy] benzamidu w ilosci 0,26 g identycznego z otrzymanym powyzej. Próbke te scharakteryzo¬ wano w postaci chlorowodorku przez zadanie eta¬ nolowym roztworem eterowego chlorowodoru.Temperatura topnienia 144—146°C.Analiza elementarna, obliczono dla Ci^^Os^HCl^: C 55,9 H 7,1 N 9,3; znaleziono °/t: C 56,0 H 7,2 N 9,2.1* Zastrzezenia patentowe 1.. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- -amino-2-piperydynochinazoliny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza nizsza grupe -alkilowa a X oznacza grupe o wzorze -O-alk-OR1, w któ¬ rym alk oznacza grupe etylenowa ewentualnie podstawiona jedna lub dwoma nizszymi grupami alkilowymi a R1 oznacza atom wodoru, nizsza gru¬ pe alkilowa lub grupe o wzorze 2, w którym kaz¬ dy z podstawników R* i R3 oznacza atom wodo¬ ru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa grupe o wzorze —CONR4R5 - albo —SO2NR4R*, w których kazdy z podstawni¬ ków R4 i R5 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie a Q oznacza latwo odszczepiaina grupe, taka jak atom chloru, bromu, jodu, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkilotio lub nizsza grupe alkilosulfonylowa, poddaje sie reakcji z pi¬ perydyna o wzorze 4, w którym X ma wyzej po¬ dane znaczenie, i ewentualnie otrzymany produkt przeksztalca sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z nietoksycznym kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza grupe metylowa poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 4, w którym X oznacza grupe o wzorze —OCHjCHaOR1, —OCH^-^CHCC^OR1 lub —OCHj—C(CH3)2OR1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe o wzorze 2, w którym R2 i R3 oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza gru¬ pe alkoksylowa, atom chlorowca lub kanbamylo- wa a Q ma wyzej podane znaczenie. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza grupe metylowa poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym X oznacza grupe o wzorze -O-alk-OR1, w którym aflk oznacza grupe ety¬ lenowa, a R1 oznacza grupe etylowa lub fenylowa a Q ma wyzej podane znaczenie. *38 20 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- -amino-2-piperydynochinazoliny o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilo¬ wa a X oznacza grupe o wzorze -O-alk-ÓR1, w 5 którym alk oznacza grupe etylenowa ewentualnie podstawiona jedna lub dwoma nizszymi grupa¬ mi alkilowymi a R1 oznacza grupe cykloaMlowa o 3—6 atomach wegla, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej io podane znaczenie a Q oznacza latwo odszczepiaina grupe taka jak atom chloru, bromu, jodu, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkilotio lub niz¬ sza grupe aUkilosulfonylowa poddaje sie reakcji z piperydyna o wzorze 4, w którym X ma wyzej 15 podane znaczenie i ewentualnie otrzymany- pro¬ dukt przeksztalca sie w fairmeceutycznie dopusz¬ czalna sól addycyjna z nietoksycznym kwasem. 5, Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- -amino-2-piperydynochinazoliny o wzorze ogólnym 20 i, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa a X oznacza grupe- o wzorze ^O-alk-OR1, w któ-. rym alk oznacza grupe etylenowa ewentualnie podstawiona jedna lub dwoma nizszymi grupami alkilowymi a R1 oznacza grupe o wzorze 2, w któ- 25 rym kazdy z podstawników R* i R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe trójfluorometylo- wa lub grupe o wzorze —CONR4Rs albo --SO2NRW, w których kazdy z podstawników ao R4 i R* oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, z tym, ze co najmniej jeden z podstaw¬ ników R2 i R3 wchodzacych w Sklad grupy o wzo¬ rze 2 oznacza grupe trójfluorometytewa, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w 35 którym R ma wyzej podane znaczenie a Q ozna¬ cza latwo odszczepiaina grupe, taka jak atom chloru, bromu, jodu, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkilotio lub nizsza grupe alkilosul- fonylowa, poddaje sie reakcji z piperydyna o 40 ^wzorze 4, w którym X ma wyzej podane zna- , czenie i ewentualnie otrzymany produkt prze¬ ksztalca sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z nietoksycznym kwasem.112 638 RO RO MV Wzór l -X Wzór 2 X 4^ H Hzór4 Rz HN Y Wzór 4a i,)NaH/DMF -L hlJdrdCza X , i2)Rxo-o« -Br, LJ^r CiJ C=0 LubR*0-a(k -mesyl C=0 CH3 CH3 Wzór 6 Schemat ! H Wzór-1 OH V n'NaH/DMF. (2) CH,=CH.(HBr C=0 CH3 Schemat 0CH2CH=CH2 O.CH2CHOR1 iHgOAc/RttH r^ CH3 (2)NaBH C=0 CH3 Wzór ; c-o CH3 I hydroliza y krasna Lub zarodowa Wzór 8 O.CH,CHOR1 c, CH, H /i'av 9112 638 OuAlHVAO,r\unaPd OCMfHEPH 21 t ' xi\r CH^Ph CHaPh H Wzór W Wzór 11 Wzór 12 Schemat 3 OH RB OEt R" /0Et S NaH/BrCHCK. OCHO< V — SA OEt ! DMF I T vH+/H20 0CHCH£H R" NaBKi 0CH.CH0 Prot.Wzór 16 Schemat 4 Prot. Mzór 15112 638 OH W NqH/DMF | i^BrCHCOzH w. m) EtOH/H + mór 13 R" i 0CH.C02C2H5 W Prot ilzór 17 Li BH4/THF R" OCHCHzOH Schemat b Prot Wzór 16 OH Prot (DNoH.DMRTHF Wzór 18 Wzór 13 Schemat 6 XH2pH: Prot. lA/zcr 19 .R" OH R" R" OCH-CH.Ul ^NaH/DMF Prot (2)R1I(R1Br m R10S02CH3 mór 20 Schemat 7 R" R'" OCH-CH Ndr1 Prot Wzór 21 usuniecie grupy ochronnej R" R" 0CH-CH^0R1 Wzór 22 H112 638 « r« R" ? OCH-CH-OH OH C=0 CH3 Wzór 23 Wzór 24 Ph,P/DEAD THF Schemat 8 PCH-CH-O—O' K c=o I CH3 Wzór 25 hydroliza kwasna Lub zasadom R- R- OCH-CH ~o£ H /y?#- OCHCH-OH \ NT NaH/DMF GO CH3 Wzór 23 ""* 2? temperatura JOO°C Schemat 9 R" R'" 0CH-CHx *0O T c=o CH '3 /Izcy ¦ hydroliza R" ,R" OCH-CH so-/\ rt /tor CHP^^/N^/Cl CHp NH3 H CH£ -ii itcór 30 CH3O CH3O mor 31 Schemat 10 NH, /fcV &? N NH, X 0CH2CH,0 /-fay 3/ Wzd/- 33 XH2CH20^^V-C|_j mór 35 0CH2CH20 —-f\- F Wzór 36 -ocH2cR,o^yOCH 3 PYzor 37 CHjO OCH,(HO f ^ 2.^*^2 CHJO' W/0/- 38 -owp^-CS \—/ x v /y/0/" ?o ¦och^chohO^Lh h/zor 40 -OCHzCI-tO r\ o . mór 41 CNH;112 638 OCH: OHPtOH CH3S0,CI CH5 L— Wzór 4Z CH3O OCH2Cl-yO CHjD Wzór 46 hydroliza H OCH3 x^0CH2CH20S02CH3 Wzór 45 Schemat // Ht^^OCI^CHrOR1 Wzór 47 "0"CH3 Wzór 48 r\ OCH, Wzór 49 'YX -CF, /V*V 50 r\ OCH, /Ya^ 5/ Drukarnia Narodowa Z-6, zam. 24/82 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL