DD140145A5

DD140145A5 - Verfahren zur herstellung von 4-amino-2-piperidino-chinazolin-derivaten

Info

Publication number: DD140145A5
Application number: DD20913378A
Authority: DD
Inventors: Simon F Campbell; John C Danilewicz; Colin W Greengrass
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1977-11-16
Filing date: 1978-11-16
Publication date: 1980-02-13
Also published as: GR72239B; IT1101414B; YU263878A; ZA786423B; AR219773A1; PT68784A; NO783829L; FI63935C; PL112638B1; IE47510B1; IE782254L; FI63935B; NZ188915A; PL210982A1; PH13927A; IL55934A; IT7829773A0; DK440378A; IL55934A0; FI783477A7

Description

Die Erfindung "bezieht sich auf therapeutisch wirksame Mittel, die neue Derivate des 4-Amino-2-piperidino-chinazolins sind, insbesondere auf solche Derivate mit einer substituierten Alkoxygruppe in 4-Stellung der Piperidingruppe. Solche Verbindungen sind als Regulatoren des kardiovaskulären Systems brauchbar, insbesondere zur Behandlung der Hypertension. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel. Darlegung des Wesens der Erfindung:

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel

RO

(I)

worin R Hiederalkyl und X eine Gruppe der Formel

-0-alk-OR¹,

'worin "alk" eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylgruppen substituierte Äthylengruppe bedeutet, und R Wasserstoff, Niederalkyl, C^-Cg-Cycloalkyl oder eine Gruppe der Formel

ff

2 3

worin R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen,. CF^, -COEErR -SOpM R sind, wobei R und ^

oaer

piiXi. ^ pj-iiuj wuucj. ι«. uuiVA j.», jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.

Hier bedeutet "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Der Ausdruck "nieder", der in Verbindung mit einer Alkyl-oder Alkoxygruppe, verwendet wird, gibt an₅ daß eine solche Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, enthält, und wenn eine solche Gruppe 3 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist, kann sie geradkettig oder verzweigtkettig sein«

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind solche mit Säuren, die nicht-toxische Säureadditionssalze "bilden, die pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, wie das Hydrochloride Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tar-trat, Citrat, Gluconat, Saccharat oder p-Toluolsulfonat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem oder mehreren Asymmetriezentren existieren als ein oder mehrere Paare von Enantiomeren, und solche Paare einzelner Isomerer können nach physikalischen Methoden getrennt v/erden, z.B. durchfraktionierte Kristallisation geeigneter Salze. Die Erfindung umfaßt die getrennten Paare sowie deren Gemische, racemische Gemische oder getrennte d- und 1- optisch aktive isomere Formen.

R ist vorzugsweise Methyl. CH,

1 ' 1

X ist vorzugsweise -OCH₂CH₂OR , -OCH₂-CH-OR oder

-0-CH₀-C-OR¹

² /

R ist vorzugsweise Wasserstoff, C .,-C,-Alkyl, Cyclopentyl oder Phenyl, gegebenenfalls durch Mederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Carbamoyl substituiert.

1 Bei einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen hat R eine

2 3

andere Bedeutung als C^-Cg-Cycloalkyl und R und R haben

andere Bedeutungen als Trifluormethyl.

Die beiden bevorzugten Einzelverbindungen sind die, in denen (a) R CH₅, "alk" -CH₂CH₂- und R¹ C₂H₅ ist und (b) R CH₅. "alk" -CH₂CH₂- und R¹ Phenyl ist.

Die erfindimgsgemäßen Verbindungen können nach, mehreren Wegen-hergestellt v/erden, wozu folgende gehören:

(1) Die Verbindungen können durch Umsetzen eines Chinazoline der Formel

— (H)

worin Q eine leicht austretende Gruppe, wie Chlor, Brom, Jod, Niederalkoxy, (Niederalkyl)thiο oder (Niederalkyl)sulfonyl bedeutet, mit einem Piperidin der Formel

—- (III)

hergestellt werden. Q ist vorzugsweise Chlor oder Brom»

Die Umsetzung erfolgt typischerweise in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, oder von überschüssigem Reagens der Formel (III).

Bei einer typischen Arbeitsweise werden die Reaktionskompo~ nenten zusammen erhitzt,' z.B. auf eine Temperatur von 70 bis 130⁰C, vorzugsweise unter Rückfluß in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. n-Butanol, für. bis zu etwa 48 h. Das Produkt kann nach herkömmlichen Arbeitsweisen'isoliert und gereinigt werden.

Beispielsweise wird das Produkt typischerweise in roher Form durch Einengen des Reaktionsgemischs im Vakuum erhalten, und es kann entweder durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Überführen z.B. in das Hydrochlorid durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff z.B. in Äthanol mit anschließendem Umkristallisieren des Salzes gereinigt v/erden. In manchen Fällen ist das Reaktionsprodukt natürlich das Hydrochlorid. In manchen Fällen kann das Rohprodukt auch chromatographisch gereinigt werden» z.B., indem es basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte eingeengt und der Rückstand z.B. an neutralem Aluminiumoxid chromatographiert wird, wozu das Produkt mit Chloroform oder mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol eluiert wird. Das eluierte Produkt kann durch Überführen in das Hydrochlorid mit anschließendem Umkristallisieren, wie oben, gereinigt v/erden.

Die Zwischenstufen der Formel (II) sind im allgemeinen bekannte Verbindungen oder können nach dem Stand der Technik analogen Verfahren hergestellt v/erden.

Die Zwischenstufen der Formel (III) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, z.B. v/ie folgt:

(i) NaH/DMF

(2) RJO-alk-Br,

R*O-alk-Cl or R O-alk-mesyl (R¹ ± H)

O Hydrolyse (sauer oder basisch)

C=O

CH₃

/DMF = Dimethylformamid /

9 133

(b) Die Piperidines in denen "alk" eine durch 1 oder 2 Niederalkylgruppen substituierte Äthylengruppe ist, sind auch über die entsprechenden 1-Acetyl-4-alkeno:xypiperidine herstellbar,, ζ_βΒ_β folgendermaßen (R kann bei diesem Weg Wasserstoff sein):

C=O CH.

(1) NaH/DMF

(2) CH₂=CH.CH₂Br

OCH .CH=CH

(I)HgOAc/R OH -(2JNaBH,

C=O

CH.

P.CH CHOR

«C 1

Hydrolyse 4/( sauer oder basisch)

O.CH_CHOR • 2i

(c) 4~(2-Hydroxyäthoxy)piperidin kann auf dem früher beschriebenen Yfeg hergestellt v/erden:

LiAlH₄/feLCl

CH₂Ph

OCH₂CH₂OH

H2/PCL ·,

OCH₀CH₀OH ι 2. Z

(d) 4»(2-Hydroxyalkoxy)piperidine können auch auf den folgen·^ den herkömmlichen Wegen hergestellt werden:

ζ-B-(i)

OH

Prot.

R" OEt NaH/BrCHCH '

R" I

OCH.CH OH

DMF

NaBH.

R"

OEt

OCH.CH '

OEt

Prot.

H+/H₂0

OCH.CHO

Prot.

(worin Prot. eine geeignete N-Schutzgruppe ist, z.B. Acetyl oder Benzyl, und nach herkömmlichen Methoden in der Endstufe entfernt werden kann, und R" H oder Niederalkyl ist)

Ui).

(i) Nall/DMF

R" (ii) BrCHCO₂H

(iii) EtOH/H+

Prot.

_R OCHCH₂OH

(Prot, und R" sind wie oben'definiert) ^Prot·

cder(iü)

(i) NaH, DMF, THF (ii)"

OCH-CH 2

R"

OH

(Prote und R" sind v/ie oben definiert)

(e) 4~(2"Alkoxyalkoxy)piperidine können durch. Umsetzen eines N-geschützten 4-(2~-Hydroxyalkoxy)piperidins, erhalten auf einem der vorstehenden Wege, mit einem Alkylhalοgenid oder Mesylat in Gegenwart einer starken Base hergestellt v/erden,

z.B.

(i) NaH/DMF (ii) R¹I, R¹Br

Prot.

oder R¹OSO₂CH₃.

R" R^mI I

OCH-CH

Prot.

Schutzgruppenabspaltung

R" R'"

I I

OCH-CH

(Prot. und R" -sind wie oben definiert; R" ^f = H oder Nieder· alkyl) und

9 13

(f) 4-(2-Aryloxyalkoxy)piperidine können hergestellt werden durch

(i) Umsetzen eines N-Acetyl-4-(2-hydroxyalkoxy)piperidins, wie oben erhalten, mit einem geeignet substituierten Phenol in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diäthylazodicarboxylat

R" R¹" ( t

OCH-CH-OH

C=O

CH.

P^P/D.E.A.D., THF

R" R¹" I I

OCH-CH-O

Hydrolyse (sauer oder R¹¹' basisch)

(R" und R"¹ sind wie oben definiert)

(ii) 4-(2-Aryloxyalkoxypiperidine können alternativ aus einem 4-(2~Hydroxyalkoxy)piperidin mit N-Schutzgruppe, wie oben erhalten, und Fluorbenzol oder einem substituierten Fluorbenzol in Gegenwart von NaH und DMF hergestellt werden:

R" R"'

I i

CH-CH-OH

C=O

CH.

R" R¹" < I

OCH-CH

Hydrolyse

(R" und B"' sind wie oben definiert)

(2) Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Mischen der freien Base mit der geeigneten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, ZeB. iso-Propanol, Filtrieren und, wenn nötig, Umkristallisieren des so hergestellten Salzes bis zur Reinheit. Häufig liegt natürlich das Produkt des Y/eges (1) in Form eines Säureadditionssalzes vor.

Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch annehmbaren Biovorstufen der Verbindungen der Formel (I) und deren Säureadditionssalze.

Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Biovorstufe" erfordert eine Erklärung. Es ist natürlich in der pharmazeutischen

Chemie übliche Praxis, einige unerwünschte physikalische oder chemische Eigenschaften eines Arzneimittels durch Überführen in ein chemisches Derivat zu überwinden, das die unerwünschte Eigenschaft nicht hat, das aber nach Verabreichung an ein tierisches oder menschliches Wesen in den Stairtmwirkstoff zurückverwandelt wird. Wird z.B. ein Arzneimittel das einem Tier oder einem Patienten verabreicht wird, auf oralem Wege nicht gut absorbiert, kann es in ein chemisches Derivat überführt werden, das gut absorbiert wird und im Serum oder in Geweben in den Ausgangswirks'toff zurückverwandelt wird. Auch wenn ein Wirkstoff in Lösung instabil ist, kann ein chemisches Derivat hergestellt werden, das stabil ist und in Lösung verabreicht v/erden kann, das aber im Körper in den Ausgangswirkstoff zurückverwandelt wird. Der pharmazeutische Chemiker ist sich der Möglichkeit der Überwindung in der Natur eines Wirkstoffs liegender Nachteile durch chemische Abwandlungen wohl bewußt, die nur vorübergehend und nach Verabreichung an das Tier oder den Patienten reversibel sind.

In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Biovorstufe" einer Verbindung der Formel (I) eine Verbindung mit einer von den Verbindungen der Formel (i) verschiedenen Strukturformel,, die aber dennoch nach Verabreichung an ein Tier oder einen Menschen im Körper des Patienten in eine Verbindung der Formel (I) überführt wird.

Die antihypertonische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt sich in ihrer Fähigkeit zur Senkung des Blutdrucks bei Bewußtsein befindlicher, spontan hypertonischer Ratten und bei Bewußtsein befindlicher, renal hypertonischer Hunde bei oraler Verabreichung in Dosen von bis zu 5 mg/kg.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein verabreicht werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis gewählt wird«, Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten mit Excipientien, wie Stärke oder lactose, oder in Kapseln, entweder allein oder im Gemisch mit Excipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen mit Aroma und Farbstoffen, verabreicht, werden* Sie können parenteral injiziert v/erden, z«B. intramuskulär, intravenös oder subkutan· Pur parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, ζ.B* genügend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen«

So führt die Erfindung auch zu einem Arzneimittel mit einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dem Menschen zur Behandlung von Hypertension entweder oral oder parenteral verabreicht werden, oral in Dosismengen etwa im Bereich von 1 bis 20 mg/Tag für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg), in einer Einzeldosis oder in bis zu drei Teildosen. Intravenöse Dosierungsmengen sind etwa 1/5 bis i/10 der oralen Tagesdosis« So liegen für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten orale Einzeldosen in Tabletten- oder Kapselform etwa im Bereich von 5 bis 100 mg der aktiven Verbindung vor. Schwankungen treten notwendigerweise in Abhängigkeit vom Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten und dem besonderen Verabreichungsweg auf, wie dem Fachmann geläufig.

Die Erfindung führt ferner zu einem Verfahren zum Behandeln eines Tieres, den Menschen eingeschlossen, mit Hypertension,

wobei dem Tier eine antihypertensive Menge einer Verbindung der Formel (I) oder von deren pharmazeutisch annehmbarem Säureadditionssalz oder eines wie oben definierten Arzneimittels verabreicht wird.

Ausführungsbeispiele:

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung:

Beispiel 1

Herstellung von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-/4-(2-äthoxyäthoxy)-piperidinoychinazolin°Hydro chlorid -

CH₃O

/ V

OCH-CH₀OC₀K

4-Amino-2-clilor-6,7-dimethoxychinazolin (4,3 g)» 4-(2~Äth~ oxyäthoxy)piperidin (3,2 g) und Triäthylamin (10 ml) in n-Butanol (400 ml) wurden über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt, im Yakuum eingeengt, und.der Rückstand (mit wässrigem Na₂C(X) basisch gemacht und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden eingeengt, und der Rückstand wurde an neutralem Aluminiumoxid (150 g, Qualität I, mit 5 ml V/asser desaktiviert) chromatographiert. Elution mit Chloroform ergab ein Rohprodukt (3,6 g), das durch Behandeln mit Chlorwasserstoff in Äthanol in das Hydrochlorid überführt wurde. Das Hydrochlorid wurde dann aus Äthanol/Isopropanol umkristallisiert und lieferte 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-/4-(2-äthoxyäthoxyJpiperidino^chinazolin-Hydrochlorid (3,4 g), Schmp. 219 - 220^r

C.

Analyjse^

gefe ber. für

O,*HCl:

C 55,4; H 7,2 N 15,5 % C 55,5; H 7,1 N 13,6 %

Beispiele 2-7

Die folgenden Chinazoline wurden ähnlich Beispiel 1 hergestellt 5 ausgehend von 4~Amino«-2-chlor-6,7™dimethoxychinazolin und dein geeignet substituierten Piperidin, und wurden in der angegebenen Porm isoliert..

Beispiel	X	isolierte Form ,-u. Schmp. <°c>	Analyse % (Theoretiscli in Klammern) C H ' N
2	-OCH₂CH₂O-Jl-C₄H	Hydrochlorid 199-201°	57.5 7.6 12.7 (57.2 7.5 12.7)
3	Γ³ -OCH-C-OH CH ^CH3	freie Base, 204-205°	61.0 7.7 14.9 (60.6 7.5 14.9)
4	-OCH₀-C-OC-H,. 2 j 2 5 CH₃	Hydrochlorid- Mo nohydrat 244-246°	54.7 7.5 12.1 (55.0 7.7 12.2)

Beispiel	*	isolierte Form	Analyse ί	C	H	h	Klammern)	N
		u. Schmp. (°c)	(Theoretisch in	60.9	7.7	13.8
			(61.5	7.7	14.4)
C		freie Bnse,
	2 2 3 2	130-134°	60.1	6.4	12.0
	^CH3		(60.7	6.6	11.8)
6	-OCH₀CH-OC-H₁.	Hydrochlorid ,	57.9 .	7.2	12.4
	<£ ob	22X - 223°	(58.3	7.4	12.4)
7	-OCH₂CH₂O-^J	Hydrochlorid
	210-21 ίο '

-π- 209 133

Die folgenden geringen Unterschiede bei der Arbeitsweise gegenüber Beispiel 1 sollten erwähnt werden. In Beispiel 3 wurde das Produkt aus der chromatographischen Reinigung direkt ohne Überführung in ein Hydrochlorid umkriställisiert. In den Beispielen 5 und 7 wurde Siliciumdioxid für die chromatographische Reinigung verwendet. Beim Beispiel 6 wurde der Rückstand nach dem Einengen des ursprünglichen Reaktionsgemische (der ein Hydrochlorid war) aus Dimethylformamid umkristallisiert und dann direkt an Siliciumdioxid chromatographiert.

Beispiel,8

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-/4-(2-methoxy-n-propoxy)piperidinq7-chinaz olin-Hydr ο chi or id '

4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin (3,6 g), 4-(2-Methoxy-n-propoxy)piperidin (3,0 g) und Triäthylamin (1,5 g) in n-Butanol wurden 30 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit Diäthyläther gerührt, der Feststoff gesammelt und zweimal aus Isopropanol umkristallisiert, um 4-Amino-6,7-dimethoxy~2-/4-(2-methoxy-n-propoxy)piperidino_7chinazolin-Hydrochlorid (2,8 g), Schmp. 239 - 241⁰C, zu ergeben.

Analyse:

gef*: - C 55,1; H 7,2; N 13,6 %

ber. für C₁QH₉₀N₇₁O. -HCl: C 55,2; H 7,1; N 13,6 %.

Beispiele 9-22

Die folgenden Chinazoline wurden ähnlich Beispiel 8, ausgehend von 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und dem geeignet substituierten Piperidin, hergestellt und in der angegebenen Form isoliert.

ΟΗ,Ο

Beispiel	X	-OCH₂CH₂OH.	isolierte Form u. Schmp. (°c)	Analys Θ % (Theoretisch, in Klammern) C H N
-9	-OCH CH 0 —V V~~ ^CH, \ — /	Hydrochlorid- Hemihydrat , 252-253°	51.8 6.3 14.1 (51.8 6.7 14.2)
ΙΌ	-OCH₂CH₂O —-γ y— F	Hydrochlorid - Hemihydrat , 216-217°	60.0 6.4 11.8 (59.6 6.7 . 11.6) *
11	Hydrochlorid 226-227°	57.6 5.9 12.0 (57.7 5.9 11.7)

CH₃O

Beispiel	X	isolierte Porm u, Schmp. (°c)	Analyse % (Theoretiscli in Klammern) C H N-
1-2	-OCH-CH₀O (f 7 OCH, \ —· /	Hydro chlor id- Hydrate, 195-196	56.8 6.2 . 11.1 (56.6 6.5 11.0)
13	CH₃O--, -v -OCH₂CH₂O —(/ y	Hydrochlorid , 203-204°	57.5 6.3 10.7 (57.6 6.4 10.8)
14	-OCH₂CH₂O —(ζ. y ^ OCH₃	Hydrochlorid— Hemihydrat , 207 - 209	57.4 6.3 11.0 (57.7 6.4 11.2)

Beispiel	X if	isolierte Form u. Schmp. ^fOc)	Analys Θ % (Theoretisch in Klammem) C H N-
IS	-OCH₀CH₀O —( )— CF,	HydrOchlorid , 259-261°	54.0 5.4 . 10.9 (54.5 5.3 10.6)
16	/—s. ° -OCH₀CH₀O —( 7 CNH₀	Hydrochlorid- Hemihydrat , 272-273°	56.4 5.9 14.0 (56.2 6.1 13.7)
17	-OCH₂CH₂O —^ ^> ₀ CNH₂	Hydro chlor id. Hydrat , · 167-169°	55.2 6.2 13.4 (55.2 6.2 13.4)

CH₃O

Beispiel	X S	isolierte JOrm u. Schmp.( O	Analyse % (Theoretisch in Klammern) CHN
' ¹⁸	ι -OCH-CH₉OCH	Hydrochlorid 220 - 222°	53.8 7.0 14.1 (54.2 6.8 14.0)

CH₃O

Beispiel	X '	-OCH₀CH₀OC-H-	isolierte Form u. Schmp. (°c)	Analys e % (Theoreti sch in Klammern) CHN
1'9	fs -OCH₂CHOH	Hydrochlorid 232-233°	59.5 6.6 12.3 (59.9 6.3 12.2)
20	CH I ³ -OCH₀CK-OC₀H	Hydrochlorid- Hem ihydrat 245-246°	52.8 6.7 13.7 (53.0 6.7 . 13.7)
21	CH . I ³ -OCH-C.OCH- 2, 3 CH	Hydrochlorid — H eraihydrat · 217-218°	55.6 7.2 12.5 (55.1 7.4 12.8)
• 22	Hydrochlor id 239-242°	56.0 7.5 12.8 (56.3 7.3 13.1)

-23- 209 1

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien, die in den vorhergehenden Beispielen verwendet wurden:

Beispiel A Herstellung von 4-(2-Methoxyäthoxy)piperidin

Eine Lösung von N-Acetyl-4-hydroxypiperidin (30,5 g) in Dimethylformamid (200 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (11,26 g, 50 %ige Dispersion in Mineralöl) in Dimethylformamid (500 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Die Reaktionstemperatur wurde durch Außenkühlung unter 30⁰C gehalten, und nach "beendeter Zugabe wurde weitere 1,25 h gerührt. Eine Lösung von 1-Brom-2-methoxyäthan (32,6 g) in Dimethylformamid (100 ml) wurde dann unter Außenkühlung zugetropft, und die erhaltene klare Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt, der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt, die organischen Extrakte (über Na₂SO.) getrocknet und eingeengt, um einen rohen Rückstand (16,1 g) zu hinterlassen. Die obige wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt, weiter mit Chloroform extrahiert, und die organische Phase wurde (über NapSO,) getrocknet und eingeengt, um einen weiteren Rückstand (9,2 g) zurückzulassen. Dieser Rückstand wurde mit dem ersten Rückstand vereinigt und auf einein Dampfbad über Nacht mit Salzsäure (243 ml, 2 n) erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform extrahiert, um restliches Mineralöl zu entfernen, die v/ässrige Phase wurde aufkonzentriert, mit Natriumhydroxid (pH 12) basisch gemacht, dann erneut mit Chloroform extrahiert.

Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, (über Na₂SO.) getrocknet und eingeengt, um 4—(2-Methoxyäth-

oxy)piperidin (8,3 g) zurückzulassen. Eine Probe dieses Produkts in Äthylacetat wurde durch Zugabe ätherischer Oxalsäure in das Oxalat überführt, worauf aus Äthanol umkristallisiert wurde j das Oxalat hatte einen Schmp. von 86 - 88⁰C.

Analyse:

gef« ber„ für

C 48,1; H 7,6; N 5,6 % C 48,2; H 7,7; N 5,6 %

Die folgenden Piperidinderivate wurden nach Arbeitsweisen ähnlieh der des Beispiels A hergestellt, ausgehend von N-Aeetyl-4-hydroxypiperidin und dem geeigneten Bromid. Hydrolyse der N-acetylierten Zwischenstufen in Beispielen B und D erfolgte unter Verwendung von verdünntem Natriumhydroxid anstelle von verdünnter Salzsäure.

"O~

Beispie	Y	isolierte Form u. Schmp. (°c)	C	Analys e % (Theoretisch Klammern) H	in N
B	-OCH₂CH₂OC₆H₅	Oxalat 144 - 145°	58.5 (57.9	6.8 6.8	4.3 4.5)
C	-OCH₂CH₂O-Ii-C₄H₉	Oxalat- Hemihydrat 86 - 88°	52.4 (52.0	8.4 8.7	4.8 4.7)
D	-OCH₂CH₂OC₂H₅	Oxalat 93 - 95°	50.5 (50.2	8.2 8.0	5.2 5.3)

-25- 209 1

Beispiel E Herstellung von N-Acetyl-4-allyloxypiperidin

'Eine Lösung von N-Acetyl-4-hydroxypiperidin (100 g) in Dimethylformamid (250 ml) wurde zu Natriumhydrid (38 g, 50 %ige Mineralöldispersion) unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Das Gemisch wurde 2 h gerührt, dann wurde Allylbromid (93 g) langsam zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur durch Außenkühlung bei 25⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit Isopropanol (20 ml) und Äther (500 ml) verdünnt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Destillation des Rückstands lieferte N-Acetyl-4-allyloxypiperidin (108,8 g), Sdp. 128°C/2 mm, spektroskopisch identifiziert.

Beispiel F Herstellung von 4-(2-Äthoxy-n-propoxy)piperidin

Eine Lösung von N-Acetyl-4-allyloxypiperidin (6,4 g) in absolutem Äthanol (10 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Quecksilber(Il)acetat (11,5 g) in Äthanol (50 ml) bei Raumtemperatur getropft. Nach 20 min hatte sich das Quecksilber(II)acetat gelöst, und das Gemisch wurde weitere 40 min gerührt, in Eiswasser gekühlt, und dann wurde Natriumhydroxid (20 ml, 5 n) zugesetzt. Während der Zugabe bildete sich ein gelber Niederschlag. Eine Lösung von Natriumborhydrid (1,3 g) in Natriumhydroxid (20 ml, 5 n) wurde dann zugegeben, das Gemisch 10 min gerührt und Essigsäure zugesetzt, um den pH auf S zu bringen. Das Gemisch wurde vom ausgefallenen Quecksilber abfiltriert, das Äthanol im Vakuum eingeengt und die erhaltene wässrige Phase mit Chloroform extrahiert.

Die organischen Extrakte wurden (über Na^SO.) getrocknet, im

9 133

133

Vakuum eingeengt, und der erhaltene rohe Rückstand (7,5 g) in Äthanol (50 ml) aufgenommen und über Nacht mit Natriumhydroxid (20 ml, 5 n) und Wasser (20 ml) unter Rückfluß erhitzt. Der größte Teil des Äthanols wurde dann im Vakuum entfernt, die wässrige Schicht mit Äther extrahiert, die Extrakte (über Na₂SO,) getrocknet und eingeengt, um einen Rückstand (5 g) zu hinterlassen. DünnschichtChromatographie zeigte unvollständige Hydrolyse der Acetylfunktion an, so daß der Rückstand mit Salzsäure (20 ml, 2 n) behandelt und auf einem Dampfbad 10 h erhitzt wurde. Das Gemisch wurde dann mit Äther gewaschen, die wässrige !Phase (mit Na₂CO.,) basisch gemacht, mit Äther extrahiert, und der organische Extrakt (über Na₂SO.) getrocknet und eingeengt, um einen Rückstand (4,3 g) zurückzulassen. Destillation des Rückstands lieferte 4~(2-Äthoxy-n-propoxy)piperidin (3,0 g), Sdp. 112 - 116°C/10 mm, wovon das Sesquioxalat durch Umsetzen einer ätherischen Lösung des Piperidins mit ätherischer Oxalsäure hergestellt wurde, dann wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, das Oxalat hatte einen Schmp. von 68 - 70⁰C.

Analyse;

gef.: C 48,3; H 7,5; N 4,7 %

ber. für C₁₀H₂₁NO₂.1,5(CO₂H)₂: C 48,4; H 7,5; N 4,4 %

Beispiel G Herstellung von 4-(2-Hydroxy-n-propoxy)piperidin

N-Acetyl-4~allyloxypiperidin (18 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde zu einer gerührten gelben Suspension von Quecksilber(ll)acetat (34 g) in einem Gemisch von Wasser (120 ml) und Tetrahydrofuran (120 ml) getropft. Die Suspension löste sich während der Zugabe, und die erhaltene klare lösung wurde'20 min bei Raumtemperatur gelöst, dann wurde

Natriumhydroxid (70 ml, 5 η) zugesetzt, wobei mit Eis/Was- ser gekühlt wurde. Die so erhaltene Zwischenverbindung wurde dann durch Zugabe von Natriumborhydrid (2 g) in Natriumhydroxid (40 ml, 5 n) reduziert, worauf d'as überschüssige Hydrid nach 10 min mit Eisessig zerstört wurde. Die flüssige Phase wurde dann dekantiert, mit Natriumchlorid gesättigt, die organische Phase abgetrennt und die verbleibende wässrige Schicht viermal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden (über Na₂SO.) getrocknet und im Vakuum unter Zurücklassung eines farblosen Öls (23 g) eingeengt.

Dieses Öl wurde mit 5 η Natriumhydroxid bei Raumtemperatur 16h, dann 2 h bei 100⁰C, gerührt. Die lösung wurde dann mit Chloroform (viermal) extrahiert, die vereinigten Extrakte (über Na^SO,) getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein rohes, kristallines Produkt (16,1 g) zu hinterlassen. Dieses wurde in Methylenchlorid aufgenommen, filtriert, eingeengt, und der Rückstand wurde mit Petroläther (Sdp. 40/60⁰C) verrieben, um 4-(2-Hydroxy-n-propoxy)piperidin (11,0 g), Schmp. 55 - 57⁰C, zu liefern. Das Oxalat wurde wie in Beispiel P hergestellt und aus Isopropanol umkristallisiert, Schmp. 104 - 105°C

Analyse;

gef.: C 48,2; H 7,7; N 5,6 %

ber. für C₈H₁₇NO₂-(CO₂H)₂: C 48,2; H 7,7; N 5,6 %

Beispiel H Herstellung von N-Acetyl-4-(2-methylallyloxy)piperidin

Diese Verbindung wurde ähnlich Beispiel E hergestellt, ausgehend von N-Acetyl-4-hydroxypiperidin und 2-Kethylallyl-

- 28 - fe>^ y ^s --- --* *

Chlorid, und wurde destilliert und direkt in der nächsten Stufe verwendet. Es hatte einen Sdp. von 128°C/1 mm.

Beispiel I Herstellung von 4".(2»Methoxy-2~methyl-n-propoxy)piperidin

Diese Verbindung wurde ähnlich Beispiel P hergestellt, ausgehend von N"Acetyl«4~(2»inethylallyloxy)piperidin und Quecksil"ber(Il)acetat/Methanol. Die Verbindung wurde als Hemioxalat charakterisiert, Schmp.208 - 21O⁰C.

Analyse;

gef.: C 56,7; H 9,5; N 5,9 %

Toer. für C₁₀H₂₁NO₂'1/2(CO₂H)₂: C 56,9; H 9,6; N 6,0 %

Beispiel.J Herstellung von 4-(2-Hydroxy-2Hmethyl-n-propoxy)piperidin

Diese Verbindung, Schmp· 80 - 82°, wurde ähnlich Beispiel G-hergestellt, ausgehend von N-Acetyl~4~(2-methylallyloxy)pi~ peridin und Quecksilber(Il)acetat in einem Gemisch aus Wasser und Tetrahydrofuran.

Analyse;

gef.: · C 62,2; H 11,1; U .8,3 %

ber. für C₉H₁₉NO₂: C 62,4; H 11,1; N 8,1 %

Beispiel K .

Herstellung von 4"(2-Äthoxy-2-methyl-n-propoxy)piperidin Diese Ve'rbindung wurde ähnlich Beispiel P hergestellt, aus-

- 29 - 209 1 33

gehend von N-Acetyl-4-(2-methylallyloxy)piperidin und Quecksilber (II )ace tat /Äthanol, worauf "basisch hydrolysiert wurde, um die N-Acetylgruppe zu entfernen. Eine Probe wurde in das Hemioxalat überführt, das aus Äthylacetat/Methanol umkristallisiert wurde, Schmp. 184 - 185⁰C.

Analyse;

gef. C 58,6; H 9,7; N 5,8 %

ber. für C^H₂₃NO₂*1/2C₂H₂O₄: C 58,5; H 9,8; N 5,7 %

Beispiel L Herstellung von 4-(2-Isopropoxyäthoxy)piperidin

Diese Verbindung wurde ähnlich Beispiel A aus N-Acetyl-4-hydroxypiperidin und i-Brom-2-isopropoxyäthan hergestellt. Die Verbindung wurde spektroskopisch charakterisiert.

Beispiel M Herstellung von 4-(2-Hethoxy-n-propoxy)piperidin

Diese Verbindung wurde ähnlich Beispiel F hergestellt, ausgehend von H-Acetyl^-allyloxypiperidin und Quecksilber(II)-acetat in Methanol. Zur Verbesserung der Überführung des Aüsgangsmaterials in das Produkt wurde die Quecksilber(II)-acetat/Methanol-Behandlung zweimal wiederholt, um N-Acetyl-4-(2-methoxy-n-propoxy)piperidin zu liefern, das in Natriumhydroxid und Methanollösung hydrolysiert wurde, um 4-(2-Methoxy-n-propoxy)piperidin zu liefern. Eine Probe wurde als Oxalat charakterisiert, Schmp. 89 - 91⁰C.

fi

Analyse;

gef.:' C. 49,6; H 7,9; N 5,3 %

ber. für C₉II₁₉NO₂ ⁰C₂H₂O₄: C 50,2,; H 8,1; N 5,3 %

'^J. 2 Beispiel__N

He rs telJ-Uiig^jvon^ 4.-, (2 -Phenoxy °n~pr op oxy) pip eridin

N-Acetyl~4-(2-hydroxy-n~propoxy)piperidin (12 g) in trockenem DMF (50 ml) wurde zu einer gerührten Suspension, von Natriumhydrid (5,0 g, 50 %ige Dispersion in Mineralöl) in DMF (50 ml) bei 60 - 70⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Die Suspension wurde 3 h gerührt, dann wurde Fluorbenzol (6,4 g) in DMF (50 ml) zugetropft und die Suspension 50 h bei 100⁰C gerührt« Die gekühlte Lösung wurde mit Isopropanol (20 ml), dann Wasser (200 ml) behandelt, mit Petroläther (3 χ 200 ml) und Chloroform (3 χ 200 ml) extrahiert, Die vereinigten Chloroformextrakte wurden (über Na₂SO₄) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand (9,0 g) in Natriumhydroxid (20 ml, 5 n) und Methanol (20 ml) wurde 5 h auf Rückfluß erhitzt, um in Lösung zu bringen. Das Methanol wurde verdampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt, dann mit Chloroform (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit 2 η HCl (3 x 30 ml) gewaschen, die vereinigten wässrigen Extrakte mit Natriumhydroxidlösung auf pH 12 basisch gemacht und mit Chloroform (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten wurden (über Na₂SO₄) getrocknet, das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, dann wurde der Rückstand mit Äther verrieben und filtriert. Das Piltrat wurde konzentriert, dann destilliert, um 4-(2-Phenoxy-n-propoxy)piperidin (0,5 g), Sdp. 118 - 122°C/O,3 mm, zu ergeben, das spektroskopisch charakterisiert wurde.

Beispiel 0

4-(2-/2 _f6-Dimethoxyphenoxy^äthoxy)piperidin

OCH,

OCH.

Ac-N V~OH

Hydrolyse

2^CV°

/Ac =

Methansulfonylchlorid (23 g) wurde zu einer gerührten .Lösung von 2-/2,6-Dimethoxyphenoxx7äthanol (20 g) (J. Med. Chem

1969, 1_2, 326) in Pyridin (50 ml) getropft. Die Lösung wurde 60 Ii "bei Raumtemperatur belassen, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen, mit Wasser (3 χ 100 ml) und Natriumbicarbonatlösung (5 %_f 3 x 100 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mit η-Hexan verrieben und der Feststoff gesammelt, um 2-/2,6-Dimethoxyphenoxy_7-äthylmesylat (11,3 g) zu ergeben, das spektroskopisch charakterisiert wurde.

- 32 - &W W 1 J

N~Acetyl-4-hydroxypiperidin (4,3 g) in DMP (50 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (3,0 g, 50 %ige Dispersion in Mineralöl) in DMP (50 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde 2-/2,o-DimethoxyphenoxyJathylmesylat (9,0 g) in DMF (50 ml) zugetropft und weitere 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand in V/asser aufgenommen, mit Chloroform (3 χ 100 ml) extrahiert, die organische Schicht (über Na₂SO,) getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Destillation lieferte N-Acetyl-4-(2-/2,6~dimethoxyphenoxy_7-äthoxy)piperidin (6,0 g), Sdp. 200°C/1 mm.

Dieses Produkt (6,0 g) in Methanol (40 ml) und Natriumhydroxidlösung (20 ml, 5 n) wurde 20 h auf Rückfluß erhitzt. Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der wässrige Rückstand mit Petroläther (3 x 30 ml) und Äther (3 x 30 ml) extrahiert. Der Ätherextrakt wurde (über Na₂SO,) getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand in Äther wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, und der ausgefallene Feststoff wurde aus Isopropanol umkristallisiert, um 4-(2-/2,6-Dimethoxyphenoxy_7äthoxy)piperidin-Hydr ο Chlorid (1,4 g), Schrnp. 143 - 145°C, zu ergeben.

Analyse;

gef.: ' C 56,4; H 7,6; N4,3 %.

ber. für C₁P-H_9xNO. ·HCl: C 56,7; H 7,6; H4_f4 V=

Beispiel P (A) Herstellung von N-Acetyl-4-(2,2-diäthoxyäthoxy)piperidin

N-Acetyl-4-hydroxypiperidin (57,2 g) in trockenem IMF (250 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (23,2 g, 50 %ige Dispersion in Mineralöl) in trockenem

DMP (200 ιοί) unter einer Stickstoffatmosphäre und Außenkühlung in einem Eis/Wasser-Bad getropft. Die Suspension konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann 5 h gerührt. Bromacetaldehyd-diäthylacetal (94,7 g) wurde dem gerührten Reaktionsgemisch unter Kühlen langsam zugesetzt, dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 18h gerührt. Weiteres Natriumhydrid (23,2 g) wurde portionsweise zugesetzt, und es wurde weiter gerührt, bis das Aufbrausen aufgehört hatte. Weitere 100 ml trockenes DME¹ wurden dem in einem Eis/Wasser-Bad gekühlten Gemisch zugesetzt, während eine zweite Bromacetaldehyd-diäthylacetal-Menge (94,7 g) langsam zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Isopropanol (150 ml) zur Zerstörung überschüssigen Natriumhydrids zugesetzt. Die Suspension wurde filtriert, das Piltrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert, dann der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde (über Na₂SO.) getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt und der Rückstand destilliert, um N-Acetyl-4-(2,2-diäthoxyäthoxy)piperidin (61,5 g), Sdp. 142 - 145⁰C/3 mm, zu liefern, charakterisiert durch NMR.

(B) Herstellung von N-Acetyl-4-(2-hydrox.yäthoxy)piperidin

N-Acetyl-4-(2,2-diäthoxyäthoxy)piperidin (12 g) in 0,5 η Salzsäure (50 ml) wurde bei Raumtemperatur.über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mehrmals mit Chloroform (insgesamt 500 ml) extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde (über Na₂SO.) getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum und bei einer Badtemperatur unter 30⁰C abgezogen. Der erhaltene Aldehyd als Zwischenstufe (9,8 g) wurde sofort mit Natriuinborhydrid (0,75 g) in ' Äthanol (75 ml) bei pH 6 reduziert. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur war die Reduktion vollständig. Dann wurde der gerührten Lösung Wasser zugesetzt, und das organi-

sehe lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Wasser (30 ml) aufgenommen, mit Chloroform (10 χ 30 ml) extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte (über NapSO.) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt« Der Rückstand wurde in Wasser (70 ml) aufgenommen und mit Petroläther (2x10 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde eingeengt, um N-Acetyl-4-(2-hydroxyäthoxy)piperidin (6,9 g), spektroskopisch charakterisiert, zu liefern. Eine Probe wurde destilliert und hatte einen Sdp. von 139 - 14O⁰C/ 0,3 nun.'

Analyse;

gef.: C 57,5; H- 9,1; N 7,6 %

ber. für C₉H₁₇NO₅: C 57,8; H 9,1_;N 7,5 %

(C) 4-(2-Cyclopentyloxyäthoxy)piperidin

N~Acetyl=4-(2-hydroxyäthoxy)piperidin (5,0 g) in DKF (25 ml) wurden zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (1,28 g, 50 %ige Mineralöldispersion) in trockenem DME¹ (50 ml) unter Stickstoffatmosphäre getropft. Wenn das Aufbrausen aufgehört hatte, wurde Cyclopentylmesylat (4,4 g) (Tetrahedron 1972, 28, 2469) in DME¹ (10 ml) langsam zuge-> setzt, und das Gemisch wurde 40 h bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliche Mengen Natriumhydrid (0,64 g) und dann Cyclopentylmesylat (2,2 g) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 7 h bei 60⁰C, dann 64 h bei Raumtemperatur gerührt. Isopropanol wurde zugesetzt, das Gemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand in Äthanol (30 ml) und 5 η Natriumhydroxidlösung (30 ml) wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde (über Na₂SO-) getrocknet, Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, dann der Rückstand in Chloroform mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Lösungsmittel

209 133

wurde dekantiert und der Rückstand mit Äther verrieben, um 4-(2-Cyclopentyloxyäthoxy)piperidin-Hydrochlorid als Harz zu ergeben. Das Produkt enthielt etwas Verunreinigung an 4-(2-Hydroxyäthoxy)piperidin, wurde aber direkt verwendet.

Beispiel Q Herstellung von 4-(2-p-Fluorphenoxyäthoxy)piperidin

Eine Lösung von N-Acetyl-4-(2-hydroxyäthoxy)piperidin (5,0 g), Triphenylphosphin (8,4 g), Diäthylazodicarboxylat (5,6 g) und p-Pluorphenol (3,36 g) in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (75 ml) wurde in einem Eisbad 2 h gerührt und dann 48 h bei Raumtemperatur gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und zweimal mit 1 η Natriumhydroxidlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, (über Na₂SO.) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde im Mindestvolumen Äther unter Rückfluß aufgenommen, dann in einem Kühlschrank gekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde .gesammelt, das Piltrat eingeengt und der Rückstand in Äther aufgenommen und zum Kühlen zur Seite gestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde wieder entfernt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit Petroläther (60 - 80°, 5 χ 100 ml) unter Rückfluß extrahiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Äthanol (50 ml) und Natriumhydroxidlösung (50 ml) 5 h auf Rückfluß erhitzt, dann mit 2 η Salzsäure neutralisiert und das organische Lösungsmittel abgedampft. Der wässrige Rückstand wurde mit 2 η Salzsäure auf pH 2 angesäuert und zweimal mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 2 η Natriumhydroxidlösung auf pH basisch gemacht und dann mit Chloroform (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloformextrakte wurden (über Na₂SO,) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 4-(2-p~Fluorphenoxyäthoxy)piperidin (1,3 g) zu liefern.

Eine Probe dieses Produkts in Chloroform wurde durch Behandeln mit ätherischem Chlorwasserstoff in das Hydrochloric! überführt und hatte einen Schmp, von 144 - 145°C.

Analyse; gef.:

ber. für C.

_1δΕΝΟ₂·HCl:

C 56,1 j H 6,8; N 5,5 % C 56,6; H 6,9; N 5,1 %

Beispiele R bis U

Die folgenden Piperidinderivate wurden nach einer dem Beispiel Q ähnlichen Arbeitsweise hergestellt, ausgehend von N-Acetyl-4-(2-hydroxyäthoxy)piperidin und dem geeigneten Phenol.

Beispiel V Herstellung von 4-^~(4-Pipe,ridyloxy)äthoxy.7benzamid

N-Acetyl-4-(2-hydroxyäthoxy)piperidin (1,0 g), 4-Hydroxybenzaraid (0,82 g), Diäthylazodicarboxylat (1,12 g) und Tripheny!phosphin (1,68 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurden 66 h bei Raumtemperatur gerührt» Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt und getrocknet, um. 4-/2-(N-Acetyl-4-piperidyloxy)äthoxy7benzamid (0,72 g), Schmp. 154 - 155⁰C, zu liefern.

Analyse;

gef.: ber. für

C 62,7; H 7,1; N 9,1 % C 62,7; H 7,2; N 9,2 %

HN V-OCH₂CH₂-OR¹

Beispiel

isolierte Form u. Schmp.(°c)

Analys e % (Theoretisch in Klammern)

C HN

Hydrochlorid ' 145 - 146°

61.4 (61.9

8.1 8.2

5.1 5.2)

OCH,

Hydrochlorid 197 - 198°

58.3 (58.4

7.8 7.7

4.6 4.9)

Oxalat 122 - 123°

50.4 (50.7

5.3 5.3

3.7 3.7)

OCH,

Qxalat , 151 - 153^C

56.2 (56.3

6.9 6.8

4.2 4.1)

4-/2-(N-Aeetyl~4-piperidyloxy)äthoxy7benzaHud (4,3 g) in Äthanol (60 ml), Wasser (30 ml).und 2 η Salzsäure (10 ml) wurden 24 h unter Rückfluß erhitzt, dann .wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und dreimal mit Chloroform extrahiert, die wässrige Phase wurde mit Natriumcarbonatlösung auf pH 12 eingestellt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden verworfen, die wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform extra-Mert, die Chloroformschicht (über ITa₂SO.) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt, um 4-/2-(4-Piperidyloxy)äthoxyjbenzamid (0,36 g) zu liefern. Die wässrige Phase wurde imVakuum eingeengt und der verbliebene Feststoff mit Äthylacetat (200 ml) unter Rückfluß extrahiert. Der Peststoff wurde abfiltriert und das Piltrat im Vakuum eingeengt, um weiteres 4-/2-(4-Piperidyloxy)äthoxy7benzamid (0,30 g) zu ergeben, das mit dem oben erhaltenen identisch'war. Eine ..Probe dieses Produkts in Chloroform/Methanol wurde durch Behandeln mit ätherischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt, dann aus Athylacetat/Isopropanol umkristallisiert, Schmp. 244 - 246⁰C, spektroskopisch charakterisiert.

Beispiel W Herstellung von 5-Z2-(47Piperidyloxy)äthoxy7benzainid

lT-Acetyl-4-(2-hydroxyäthoxy)piperidin (5,0 g), 3-Hydroxybenzamid (4,4 g), Diäthylazodicarboxylat (5,6 g) und Triphenylphosphin (8,4 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurden 2h bei O⁰C, dann 64 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, dann wurde der Rückstand mit.Äther (3 x 100 ml) unter Rückfluß behandelt und die Mutterlaugen dekantiert. Das zurückbleibende Öl wurde in Chloroform aufgenommen und mit verdünnter Katriumhydroxidlösung (40 mlJ und Wasser (40 ml) gewaschen. Die Ohio-

-39- 209 133

roformschicht wurde (über MgSO.) getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das zurückbleibende Öl wurde, mit Äther (50 ml) behandelt und in einen Kühlschrank gestellt. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt, mit Äther (30 ml) aufgeschlämmt, filtriert und mit Äther (30 ml) gewaschen, um 4-Z2-(N-Acetyl-4-piperidyloxy)äthoxy_7benzamid (3,7 g) mit etwas Triphenylphosphinoxid (etwa 25 % nach NMR) zu ergeben.

Das Produkt wurde in Äthanol (48 ml), Yfasser (24 ml) und 2 η Salzsäure (8 ml) 24 h auf Rückfluß erhitzt, dann wurde das Äthanol im Vakuum abgezogen. Der wässrige Rückstand wurde mit Äther (2 χ 100 ml), dann mit Chloroform (100 ml) extrahiert, die wässrige Phase wurde mit Natriumhydroxidlösung auf pH 12 eingestellt und mit Chloroform (2 χ 100 ml) extrahiert. LIe organische Schicht wurde (über MgSO.) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 3-Z2-(4-Piperidyloxy)-äthoxy_7benzair,id (0,55 g) zu ergeben. Die wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform (3 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte' wurden (über MgSO.) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um eine zweite Ausbeute an 3-/2-(4-Piperidyloxy)-äthoxy_7benzamid (0,26 g) zu ergeben, das mit dem zuvor erhaltenen identisch war. Diese Probe wurde durch Behandeln einer äthanolischen Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff als Hydrochlorid charakterisiert, Schmp. 144 - 146⁰C.

Analyse:

gef.: C 56,0; H 7,2; N 9,2 %

ber. für C₁.H_9nNpO,-HCl: C 55,9; H 7,1; N 9,3 %.

Claims

- «fO -

Erfindungsanspruch:

1, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

NH₁

worin R Niederalkyl und X eine Gruppe der Formel

-0-alk-OR¹,

worin "alk" eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere

Alkylgruppen substituierte Äthylengruppe bedeutet, und

E Wasserstoff, Niederalkyl, C „-C ,--Cycloalkyl oder eine

Gruppe der Formel

2 3
worin R -und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff,

Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, CF_, -CONR R oder

4 5 h 5 ^

-SO₂NR R sind, wobei R und R jeweils unabhängig voneinander

9 1

Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ro

(51

•worin R wie oben definiert und Q eine leicht austretende Gruppe wie Chlor, Brom, Jod, Niederalkoxy, Niederalkylthio oder Alkylsulfonyl-ist, mit-einem Piperidin der Formel

worin X wie oben definiert ist, umgesetzt wird, -woraufhin, falls gewünscht, die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umgewandelt wird.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R Methy ψ ^

X -OCH₂CH₂OR¹Z-OCH₂-CHOr'¹ oder

- CH .

ι J

-OCH₉ - C - OR
*- t

R Wasserstoff, C - C^ - Alkyl, Cyclopentyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

R³

ist, worin

2 3

R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Niedrigal-kyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Trif luormethyl oder Carborayl stehen.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R Methyl, "alk" - CHgCHg - und R Äthyl oder Phenyl ist.