NO783829L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye quinazolinderivater - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av nye quinazolinderivater.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av den nye 4-amino-2-piperidino-kinazolinderivater og spesielt derivater med en substituert alkoksygruppe i 4-still-ing i piperidinogruppen. Slike forbindelser er anvendelige som regulatorer av det kardibvaskulæresystem, og spesielt ved behandling av hypertensjonen.

De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er sådanne med den generelle formel:

hvor "alk" representerer en etylengruppe eventuelt substituert ved en eller to lavere alkylgrupper, og R er hydrogen, lavere alkyl, C^- cykloalkyl, eller en gruppe med formelen

2 3

hvor R og R uavhengig representerer hydrogen,

4 5 lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, CF_, -CONR R 4 5 4 5

eller -SC^NR R hvor R og R hver uavhengig representerer hydrogen eller lavere alkyl, og farmasøytisk fordrageligé syreaddisjonssalter derav.

I foreliggende beskrivelse betyr "halogen" fluor, klor, brom eller jod. Uttrykket "lavere" anvendt på en alkyl eller alkoksygruppe indikerer at denne gruppen inneholder fra 1-6 karbonatomer fortrinnsvis fra 1-4 karbonatomer, og hvor slike grupper inneholder fra 3-6 karbonatomer/ kan derfor være rett eller forgrenet.

Farmasøytisk fordrageligé syreaddisjonssalter er sådanne som dannes fra syrer som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter som inneholder farmasøytisk fordrageligé anioner, slik som hydroklorider, hydrobromider, sulfat ellér bisulfatet, fosfatet eller det sure fosfatet,acetatet,. maleatet, fumaratet, laktatet, tartratet, sitrat-et, glukonatet, saccaratet eller p-toluensulfonatsalter.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen inneholder et eller flere asymetriske sentere som vil foreligge som et eller flere enantiomerpar, og slike par eller individuelle isomere kan adskilles ved fysikalske metoder, f.eks. ved fraksjonert krystali-sasjon av egnede salter.

Oppfinnelsen innbefatter fremstilling av de separerte par så vel som blandinger derav, og rasemiske blandinger eller separerte d-

og 1-optiskaktiv isomere former.

R er fortrinnsvis metyl, CH3CH3

X er fortrinnsvis -OCH2CH2OR , -OCH2-CH-OR eller -0-CH2~C-OR

CH3

R"<*>" er fortrinnsivis hydrogen, C^-C^alkyl, cyklopentyl, eller fenyl, eventuelt substituert ved lavere alkyl, alkoksy, halogen, trifluormetyl eller karbamoyl. 1 .1 en foretrukket grupp2 e av3forbindelene er R"<*>" forskjellig fra C^-Cg cykloalkyl og R og R er forskjellig fra trifluormetyl.

|De to foretrukne individuelle forbindelser er sådanne oq qår i "(aal) kR " eer r C-CHH32, CH"2a- lko" g er R1 -Cer H2CHfe2n- yolg . R 1er C2H5 og (b) R er CH3,

Forbindelsene kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved flere metoder som omfatter de følgende: 1) Forbindelsene kan fremstilles ved å omsette et kinazolin med formelen

hvor Q representerer en avgangsgruppe som er lett å fjerne, slik som klor, brom, jod, lavere alkoksy, (lavere alkyl) tio- eller (lavere alkyl)sulfonyl med et piperidin med formelen

Q er fortrinnsvis klor eller brom.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base som trietylamin eller overskudd reagens med formelen (III).

Ved en typisk metode oppvarmes reaktantene sammen, f.eks. ved en temperatur 70 til 130°C, fortrinnsvis under tilbakeløp i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. n-butanol i tidsrom opp til ca. 48 timer. Produktet kan isoleres og renses ved konvensjonelle metoder.

F.eks. erholdes produktet fortrinnsvis i rå form Ved inndampning av reaksjonsblandingen i våkum, og det rå produktet kan renses enten ved omkrystalisering fra et egnet løsningsmiddel eller ve 1d overføring til f.eks. hydrokloridsaltet ved omsetning med hydrogenklorid i f.eks. etanol etterfulgt av omkrystalisering av saltet. I noen tilfellér vil selvfølgelig reaksjonsproduktet være hydrokloridsaltet. I noen tilfeller kan råproduktet også renses kromato-grafisk, f.eks. ved å gjøre det basisk og ekstrahere kloroform/inn-dampe kloroformekstraktene og kromatografere restene på f.eks. nøytralt aluminiumoksyd i det produktet elueres med kloroform eller en blanding av klororform og metanol. Det eluerte produktet kan renses ved overføring til hydrokloridsaltet, etterfulgt av omkrystalisering som ovenfor.

Mellomprodukt med formel (II) er i alminnelighet kjente forbindelser, eller kan fremstilles ved metoder som er analoge med de tidligere kjente.

Mellomproduktene med formel (III) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved konvensjonelle metoder, f.eks. som følger:

b) Piperidinene hvori "alk" er en etylengruppe som er substituert med en eller to lavere alkylgrupper kan også fremstilles via de tilsvarende l-acetyl-4-alkenoksypiperidiner, f.eks. som følger (R"1" kan være hydrogen ved denne metoden) : c) 4-(2-hydroksyetoksy)piperidin kan fremstilles ved den forutbeskrevne metode: d) 4-(2-hydroksyalkoksy)priperidiner kan også fremstilles ved de følgende konvensjonelle metoder:

riu l..

[hvori Prot. er en egnet N-beskyttelses gruppe, f.eks. acetyl eller benzyl, og kan fjernes ved konvensjonelle metoder i slutt-trinnet, og R" er H eller lavere alkyl]

7 je) 4-(2-alkoksyalkoksy)piperidiner kan fremstilles ved omsetning av et N-beskyttet 4-(2-hydroksyalkoksy)piperidin er-hold ved en av de ovenstående metoder med et alkylhalogenid eller mesylat i nærvær av en sterk base, f.eks.: (Prot. og R" er som ovenfor angitt, R"<1>= H eller lavere alkyl) og f) 4-(2-aryloksyalkoksy)piperidiner kan fremstilles ved : i) omsetning av N-acetyl-4-(2-hydroksyalkoksy)piperidin erholdt som ovenfor med et egnet substituert med fenol i nærvær av trif enylf osf in og dietyl azodikarboksylat ( "D. E. A. D. " ). :

(R" og R'" er som ovenfor angitt)

ii) 4-(2-aryloksyalkoksy)piperidiner kan alternativt fremstilles fra et N-beskyttet 4-(2-hydroksyalkoksy)piperidin erholdt som ovenfor og fluorbenzen eller et substituert fluorbenzen i nærvær av NaH og D.M.F.:

2) De farmasøytisk fordrageligé syreaddisjonssalter av en forbindelse med formel (I) kan fremstilles ved konvensjonelle metoder, f.eks. ved å blande en fri base med den riktige mengde syre i et egnet løsningsmiddel, f.eks. isopropanol, filtrering og om nødvendig omkrystalisering av det således dannede salt til dette er rent. Ofte vil selvfølgelig produktet fra metode (I) være i form av et syreaddisjonssalt. Oppfinnelsen omfatter også de farma-søytisk fordrageligé bioprekursorer av forbindelsen med formel (I) og nevnte salter derav.

Uttrykket "farmasøytisk fordrageligé bioprekursor" krever en hvis forklaring. Det er selvfølgelig vanlig praksis i farmasøytisk kjemi å overvinne disseUønskede fysikalske eller kjemiske egen-skaper av en droge ved å overføre drogen i et kjemisk derivat som ikke har samme uønskede egenskap, men som ved administrering til et dyr eller et menneskelig vesen tilbakeføres til utgangsdrogen. F.eks. kan det hvis drogen ikke blir godt absorbert når den blir gitt til dyret eller pasienten ad oral vei, være mulig å overføre drogen i et kjemisk derivat som absorberes godt og som i serium eller vev tilbakeføres til utgangsdrogen. Hvis igjen en droge er ustabil i løsning kan det være mulig å fremstille et kjemisk derivat av drogen som er stabilt og som administreres i løsning/men som tilbakeføres i kroppen for å gi utgangsdrogen. Den farmasøytiske kjemiker, er vel kjent med muligheten av å overvinne i bondemangler hos en droge ved kjemiske modifikasjoner som bare er midlertidig og er reversible etter administrering til dyr eller pasient.

For formålet i denne beskrivelsen betyr uttrykket "farmasøytisk fordragelig bioprekursor" av en forbindelse med formel (I) en forbindelse med en struktur form som er forskjellig fra forbindelsen med formel (I) men som ikke destod mindre etter administrering til et dyr eller menneskelig vesen overføres i pasientens legeme til en forbindelse med formelen (I).

Den antihypertensive virkningen til forbindelsen ifølge oppfinnelsen er vist ved dens evne til å senke blodtrykket hos bevist spontant

hypertensive rotter og bevist renalt hypertensive hunder ved administrering oralt i doser på opptil 5 mg/kg.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan gis alene, men vil generelt gis blanding med et farmasøytisk bæremiddel valgt under hensyn-tagen til den tilsiktede administreringsvei og vanlig farmasøytisk praksis. F.eks. kan det gis oralt i form av tabletter som. inneholder slike eksipienter som stivelse eller laktose eller kapsler enten av alene eller i blanding med eksipienter, eller i form av eleksyre eller

suspensjoner som inneholder smaks- eller fargestoffer. De kan in-jiseres par enter alt f. eks. intramuskulært, intravinøst eller subku-tant. For parenteral administrering brukes det helst i form av en steril vandig løsning som kan inneholde andre løslige stoffer, f.eks. nok salter eller glukose til å gjøre løsningen isotonisk.

Således gir oppfinnelsen også en farmasøytisk komposisjon som omfatter en forbindelse med formel(I) eller et farmasøytisk fordrageligé syreaddisjonssalt derav, sammen med et farmasøytisk fordragelig fortynningsmiddel eller bæremiddel.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan gis til mennesker for behandling av hypertensjon enten ad oral eller parenteral vei og kan gis oralt i mengder tilnærmet i området 1-20 mg/dag for en gjennomsnittelig voksen pasient. (70 kg) gitt i en enkelt dose eller opptil 3 oppdelte doser. Intravinøse doseringsmengder ville ventes å være ca. 1/5 -1/10 av den dagelig orale dose. For en gjennomsnittelig voksen pasient vil individuelle orale doseringer tablett eller kapselform være approximativt i området fra 5 - 100 mg av den aktive forbindelse. Variasjoner vil nødvendigvis opptre avhengig av vekten og tilstanden til individet som behandles og den spesielle administrerings vei som er valgt vil være kjent for fagmannen.

Oppfinnelsen gir nå vidre en fremgangsmåte for behandling av et dyr omfattende et menneskelig vesen med hypertensjon som omfatter administrering til dyret av en antihypertensiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller farmasøytisk fordrageligé syreaddisjonssalter derav, eller farmasøytiske komposisjoner som ovenfor definert.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:

i Eksempel 1 | Fremstilling av 4- amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 2- etoksyetoksy) pipredino] kinazolinhydroklorid

4-amino-kloro-6,7-dimetoksykinazolin(4,3 g), 4-(2-etoksyetoksy) pipredin (3,2 g) og trietylamin (10 ml) i N-butanol (400 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over i en nitrogenatmosfære. Blandingen ble så avkjølet, inndampet i våkum og resten gjort basisk (vandig Na2CH3) og ekstrahert 3 ganger med kloroform.'De sammen-slåtte kloroformekstrakter ble inndampet og resten kromatografert på nøytral aluminiumoksyd (150 g, grad 1, deaktivert med 5 ml

vann). Eluering med kloroform gav råproduktet (3,6 g) som ble overført til hydrokloridsaltet ved behandling av hydrogenklorid i etanol. Hydrokloridet ble så omkrystalisert fra etanol/isopropanol og gav 4- amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 2- etoksyetoksy) pipridino] kinazolinhydroklorid (3,4 g), smp. 219-220°C.

Funnet : C, 55.4; H, 7.2; N, 13.5 Kalkulert for<C>19H28N4°4"HCL: C'55-3'H 1N' 13-6

Eksempel 2- 7

De følgende kinazoliner ble fremstilt i likhet med eksempel 1 utfra 4-amino-2-kloro-6,7-dimetoksykinazolin og det tilsvarende substituerte piperidin, og ble isolert i den indikerte form.

li

i I

iDe følgende små forskjeller i fremgangsmå-ten fra eksempel 1 bør nevnes. I eksempel 3 ble produktet fra den kromatografiske rensning omkrystalisert direkte uten forutgående overføring til

et hydrokloridsalt. I eksemplene 5 og 7 ble kiselgel anvendt for den kromatografiske rensningen. I eksempel 6 ble resten som var tilbake etter inndampning av den opprinnelige reaksjonsblanding .

(som var et hydrokloridsalt) omkrystaliert fra dimetylformamid og så direkte kromatografert på kiselgel.

Eksempel 8

4- amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 2- metoksy- n- propoksy) piperidino] kinazolinhydroklorid.

4-amino-2-kloro-6,7-dimetoksykinazolin (3,6 g), 4-(2-metoksy-n-propoksy ) piperidin (3.0 g) og trietylamin (1,5 g) i n-butanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet i våkum, resten rørt med dietyleter, det faste stoff samlet og omkrystalisert to ganger fra isopropanol hvilket gav 4- amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 2- metoksy- n- propoksy) piperidino] kinazolinhydroklorid (2.8 g), smp. 239-241°C.

Funnet : C, 55.1; H, 7.2; N, 13.6Kalkulert for C19<H>28N404'HC1: C'55-2'H'7'1'N'13*6

Eksempel 9- 22

De følgende kinazoliner ble fremstilt i likhet med eksempel

8 utfra 4-amino-2-kloro-6,7-dimetoksykinazolin og den tilsvarende substituerte piperidin og ble isolert i den indikerte form.

De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av visse av utgangsmaterialene som brukes i de foregående eksempler:

Eksempel A

Fremstilling av 4-( 2- metoksyetoksy) piperidin

En oppløsning av N-acetyl-4-hydroksypiperidin (30.5 g) i dimetylformamid (200 ml) ble satt dråpevis til en rørt suspensjon av natriumhydrid (11,26 g, 50 %-ig dispersjon i mineralolje) i dimetylformamid (300 ml) under en nitrogenatmosfære. Reaksjonstemperaturen ble holdt under 30°C ved utvendig kjøling og, etter ferdig tilsetning, ble røringen fortsatt i ytteligere 1 1/4 time. En løsning av l-brom-2-metoksyetane (32.6 g) i dimetylformamid (100 ml) ble så satt dråpevis til under utvendig kjøling og den resulterende klare oppløsning ble rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble inndampet i våkum, resten fordelt mellom vann og kloroform, de organiske ekstraktene tørket(Na2SO^) og inndampet hvilket gav en rå rest (16.1 g). Den ovennevnte vandige fase ble mettet med natriumklorid, ytteligere ekstrahert med kloroform og den organiske fasen ble tørket (Na-jSO^) og inndampet hvilket gav en ytteligere rest (9.2 g). Den resten ble slått sammen med den opprinnelige resten og oppvarmet på et dampbad natten over med saltsyre (243 ml, 2N). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med kloroform for å fjerne resterende mineralolje den vandige fasen ble konsentrert, gjort basisk med natriumhydroks;

(pH 12), og så reekstrahert med kloroform.

De organiske ekstraktene ble vasket med saltløsning, tørket (Na2SO og inndampet hvilket gav 4-(2-metoksyetoksy)piperidin (8,3 g).

En prøve av dette produktet i etylacetat ble overført til oksalatsaltet med tilsetning av eterisk oksalsyre etterfulgt av omkrystal sering fra etanol og oksalatet hadde et smeltepunkt på 86-88°C.

Analyse:

Funnet : C, 48.1; H, 7.6; N, 5.6. Kalkulert for CRH JO.-ICO.H),: C, 48.2; H, 7.7; N, 5.6

De følgende piperidinderivater ble fremstilt ved fremgangsmåter i I i likhet med eksempel A ut fra N-acetyl-4-hydroksypiperidin og det tilsvarende bromid. Hydrolyse av de N-acetylerte mellom-produkter i eksemplene B og D ble utført ved bruk av fortynnet natriumhydroksyd i stedet for fortynnet saltsyre.

Eksempel E

Fremstilling av N- acetyl- 4- allyloksypiperidin

En oppløsning av N-acetyl-4-hydroksypiperidin (100 g) i dimetylformamid (250 ml) ble satt dråpevis til natriumhydrid (38 g, 50 % mineraloljedispersjon) under en atmosfære av nitrogen. Blandingen ble rørt 2 timer, så ble allylbromid (93 g) langsomt tilsatt mens reaksjonstemperaturen ble holdt på 25°C ved utvendig kjøling. Blandingen ble så rørt ved romtemperatur natten over, fortynnet ■med isopropanol (20 ml) og eter (500 ml), filtrert og inndampet, ■-i--våkum. Destilasjon av resten gav N-acetyl-4-allylksypiperidin

1(108.8 g)/kokepunkt 128 C/2 mm., spektroskopisk identifisert. I

Eksempel F

Fremstilling av 4-( 2- etoksy- n- propoksy) piperidin

En oppløsning av N-acetyl-4-allyloksypiperidin (6.4 g) i absolutt "etanol (10 ml) ble satt dråpevis til en rørt løsning av kvikksølv-acetat (11,5 g) i etanol (50 ml) ved romtemperatur. Etter 20 min. var kvikksølvacetatet oppløst og blandingen ble rørt i ytteligere 4 0 min. kjølt i isvann og natriumhydroksyd (20 ml, 5N) ble så tilsatt." Et gult presipitat dannet seg under tilsetningen. En løsning av natriumborhydrid (1,3 g) i natriumhydroksyd (20 ml, 5N) ble så tilsatt, blandingen rørt 10 min. og eddiksyre tilsatt for å bringe pH på 6. Blandingen ble filtrert fra utfelt kvikksølv, etanolen inndampet i våkum, og den resulterende vandige fase ekstraheres med kloroform.

De organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04), inndampet i våkum

og den resulterende rå rest (7,5 g ) tatt opp i etanol (50 ml)'

og oppvarmet under tilbakeløp natten over med natriumhydroksyd (20 ml, 5N) og vann (20 ml). Det meste av etanolen ble så fjernet i våkum, det vandige sjiket ekstrahert med eter, ekstraktene tørket (Na2SO^) og inndampet hvilket gav en rest (5 g). Tynnsjiktkromato-grafi indikerte at ufullstendig hydrolyse av acetylfunksjonen fore-lå slik at resten ble behandlet med saltsyre (20 ml, 2N) og varmet på et dampbad i 10 timer. Blandingen ble så vasket med eter, vann-fasen gjort basisk (Na2S03), ekstrahert med eter og det organiske ekstraktet tørket (Na2S04) og inndampet hvilket gav en rest (4,3 g). Destilasjon av resten gav 4-(2--.etoksy-n-propoksy) piperidin (3.0 g) kokepunkt 112-ll6°C/10 mm, fra hvilket sesquioksalatsaltet ble fremstilt ved omsetning med en eterløsning av piperidinet med eterisk oksalsyre, etterfulgt av omkrystalisering fra etylacetat og oksalatet hadde et s.m.p. på 68 - 70°C.

Analyse %:

Funnet C, 48.3; H, 7.5; N, 4.7 |Kalkulert for c10H21NO2*1 * 5(C02H)2:C'48-4'H, 7.5; N, 4.4

Eksempel G

Fremstilling av 4-( 2- hydroksy- n- propoksy) piperidin

N-acetyl-4-allyloksypiperidin (18 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ble satt dråpevis til en rørt gul suspensjon av kvikksølvacetat (34 g) i en blanding av vann (120 ml) og tetrahydrofuran (120 ml).

--Suspensjonen gikk i oppløsning under tilsetningen og den resulterende klare løsningen ble rørt ved romtemperatur i 20 min., deretter ble natriumhydroksyd (70 ml, 5N) tilsatt samtidig med

kjøling av is/vann. Det således erholdte mellomprodukt ble så redusert ved tilsetning av natriumborhydrid (2 g) i natriumhydroksyd (40 ml, 5N) i det overskuddhydrid ble spaltet etter 10 min. med iseddik. Væskefasen ble så dekantert fra, mettet

med natriumklorid, den organiske fasen skilt fra og det tilbake-værende vandige sjiktet ekstrahert.4 ganger med kloroform.

De samlede organiske fasene ble tørket (Na2SC>4), og inndampet i våkum, hvilket gav en fargeløs olje (23 g).

Denne oljen ble rørt med 5N natriumhydroksyd ved romtemperatur

i 16 timer og så ved 100°C i to timer. Løsningen ble så ekstrahert med kloroform (4 ganger), de samlede ekstrakter tørket (Na-jSO^) og inndampet i våkum hvilket gav et rått krystalinsk produkt (16,1 g). Dette ble tatt opp i metylenklorid, filtrert/inndampet og resten revet med petroleter (k.p. 40 - 60°C) hvilket gav 4-(2-hydroksy-n-propoksy)piperidin (11.0 g), smp. 55-57°C. Oksalatsaltet derav ble fremstilt som eksempel F og omkrystalisert fra isopropanol, smp. 104-105°C.

Analyse %:

Funnet C, 48.2; H, 7.7; N, 5.6 Kalkulert for<C>gH17N02.(C02H)2: C, 48.2; H, 7.7; N, 5.6

Eksempel H

I [ Fremstilling av N- acetyl- 4-( 2- metylallyloksy) piperidin

Denne forbindelse ble fremstilt i likhet med eksempel E ut fra ;

N-acetyl-4-hydroksypiperidin og 2-metylallylklorid, og ble de-stillert og brukt direkte i det neste trinnet. Det hadde et k.p. 128°C lmm Hg.

Eksempel I

" Fremstilling av 4-( 2- metoksy- 2- metyl- n- propoksy) piperidin

Denne forbindelsen ble fremstilt i likhet med eksempel F ut fra N-acetyl-4-(2-metylallyloksy)piperidin og kvikksølvacetat/metanol. Forbindelsen blekarakterisertsom hemioksalat smp. 208-210°C.

Analyse %:

Funnet: : C, 56.7; H, 9.5; N, 5.9 Kalkulert for C10H21<N>O2.1/2(C02H)2:C, 56.9; H,.9.6; N, 6.0

Eksempel J

Fremstilling av 4-( 2- hydroksy- 2- metyl- n- propoksy) piperidin

Denne forbindelsen, smp. 80 - 82°C, ble fremstilt i likhet med eksempel G ut fra N-acetyl-4-(2-metylallyloksy)piperidin og kvikksølvacetat i en blanding av vann og tetrahydrofuran.

Analyse %:

Funnet : C, 62.2; H, 11.1; N, 8.3

Kalkulert for CgH^NC^: C, 62.4; H, 11.1; N, 8.1

Eksempel K

Fremstilling av 4-( 2- etoksy- 2- metyl- n- propoksy) piperidin

Denne forbindelsen ble fremstilt i likhet med eksempel F ut

fra N-acetyl-4-(2-metylallyloksy)piperidin og kvikksølvacetat/

[ letanol etterfulgt av basisk hydrolyse for å fjerne N-acetylgruppien.

I I

En prøve ble overført til hemi-oksalatsaltet som ble omkrystalisert fra etylacetat/metanol, smp. 184-185°C.

Analyse %:

Funnet : C, 58.6; H, 9.7; N, 5.8 Kalkulert for C11H23N02 * 1//2C2H204: C'58'5; H'9'8'N'5-7

Eksampel L

Fremstilling av 4- ( 2- isopropoksy, etoksy) piperidin

Denne forbindelsen ble fremstilt i likhet med eksempel A ut fra N-acetyl-4-hydroksypiperidin og l-brom-2-isopropoksyetan. Forbindelsen blekarakterisert vedspektroskopiske metoder.

Eksempel M

Fremstilling av 4-( 2- metoksy- n- propoksy) piperidin

Denne forbindelsen ble fremstilt i likhet med eksempel F ut fra N-acetyl-4-allyloksypiperidin og kvikksølvacetat i metanol. For å bedre overføringen av utgangsmaterialet i produktet ble kvikk-sølvacetat/metanolbehandlingen gjentatt to ganger hvilket gav N-acetyl-4-(2-metoksy-l-propoksy)piperidin som ble hydrolysert i natriumhydroksyd og metanolløsning, hvilket gav 4-( 2- metoksy-l- propoksy) piperidin. En prøve blekarakterisertsom oksalatsaltet, smp. 89-91°C.

Analyse %:

Funnet : C, 49,6; H, 7.9; N,5.3Kalkulert for CgH19N<0>2.<C>2<H>2<0>4: C, 50.2; H, 8.1; N, 5.3

Eksempel N

i . Fremstilling av 4-( 2- fenoksy- n- propoksy) piperidin j!

N-acetyl-4-(2-hydroksy-n-propoksy)piperidin (12 g) i tørt DMF<I>'

(50 ml) ble satt dråpevis til en omrørt løsning av natriumhydrid (5,0 g, 50% dispersjon i mineralolje) i DMF (50 ml) ved 60 - 70°C under en nitrogenatmosfære. Suspensjonen ble rørt 3 timer, og deretter ble fluorbenzen (6.4 g) i DMF (50 ml) tilsatt dråpevis og suspensjonen rørt ved 100°C i 50 timer. Den avkjølte løsningen ble behandlet med isopropanol (20 ml), deretter vann (200 ml)fekstrahert med petroleter (3 x 200 ml) og kloroform (3 x 200 ml). De samlede kloroform ekstrakter ble tørket (Na-jSO^) og løsnings-middelet fordampet i våkum. Resten (9.0 g) i natriumhydroksyd-løsning (20 ml, 5N) og metanol (20 ml) ble oppvarmet under til-bakeløp i 5 timer for å bevirke oppløsning. Metanolen ble avdampet resten fortynnet med vann, deretter ekstrahert med kloroform (3 x 50 ml). De samlede kloroformekstrakter ble vasket med 2N HC1 (3 x 30 ml), de samlede vandige ekstrakter gjort basisk til pH 12 med natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med kloroform (3 x 50 ml). De samlede kloroformsjiktene ble tørket (Na2S04), løsningsmiddelet avdampet i våkum, og resten ble så revet med eter og filtrert. Filtratet ble konsentrert, så destilert hvilket gav 4-(2-fenoksy-n-propoksy)piperidin (0,5 g), k.p. 118-122°C/

0,3 mm,karakterisert vedspektroskopi.

Eksempel 0 I

4-( 2-[ 2, 6- dimetoksyfenoksy] etoksy) piperidin

Metansulfonylklorid (23 g) ble satt dråpevis til en omrørt opp-løsning av 2-[2,6-dimetoksyfenoksy]etanol (20 g) (J.Med.Chem. 1969, 12, 326) i pyridin (50 ml). Oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 60 timer og løsningsmiddelet ble deretter avdampet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i kloroform, vasket med vann, (3 x 100 ml) og natriumbikarbonatoppløsning (5%, 3 x 100 ml), tørket og løsningsmiddelet fordampet.

Resten ble revet med n-heksan og det faste stoffet oppsamlet hvilket gav 2-[2,6-dimetoksyfenokdy]etylmesylat (11.3 g) som blekarakterisert vedspektroskopi.

N-acetyl-4-hydroksypiperidin (4.3 g) i DMF (50 ml) ble satt dråpevis til en omrørt løsning av natriumhydrid (3.0 g, 50% dispersjon

i mineralolje) i DMF (50 ml) under en nitrogenatmosfære. Etter<I>j

i 3 timers røring ved romtemperatur ble 2-[2,6-dimetoksyfenoksy] etylmesylat (9.0 g) i DMF (50 ml) tilsatt dråpevis og rørt kontinuerlig i 20 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet ble fordampet i våkum og resten tatt opp i vann, ekstrahert med kloroform (3 x 100 ml), det organiske sjiktet tørket (Na2SO^) og løsningsmiddelet fordampet. Destilasjonen gav N-acetyl-4-(2-[2,6-dimetoksyfenoksy]etoksy)piperidin (6.0 g), smp.200°C/l mm Hg.

Dette produktet (6.0 g) i metanol (40 ml) og natriumhydroksyd

oppløsning (20 ml, 5N) ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Metanolen ble fordampet under redusert trykk, den vandige resten ekstrahert med petroleter (3 x 30 ml) og eter (3 x 30 ml). Eter-ekstraktet ble tørket (Na2SO^) og løsningsmiddelet fordampet. Resten i eter ble behandlet med eterisk hydrogenklorid og det utfelte faste stoffet omkrystalisert fra isopropanol hvilket gav 4-(2-[2,6-dimetoksyfenoksy]etoksy)piperidinhydroklorid

(1.4 g), smp. 143-145°C.

Analyse %:

Funnet : C, 56.4; H, 7.6; N, 4.3 Kalkulert for C15H23N04•HC1: C'56-7; H>7-6?N'4-4

Eksempel P

(A) Fremstilling av N- acetyl- 4-( 2, 2- dietoksyetoksy) piperidin

N-acetyl-4-hydroksypiperidin (57.2 g) i tørt DMF (250 ml) ble

satt dråpevis til en omrørt løsning av natriumhydrid (23.2 g, 50% dispersjon i mineralolje) i tørr DMF (200 ml) under en nitrogenatmosfære og utvendig kjøling i et is/vannbad. Suspensjonen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble så rørt i

5 timer. Bromacetaldehyddietylacetal (94.7 g) ble tilsatt langsomt til den omrørte reaksjonsblanding under kjøling og deretter ble blandingen rørt i romtemperatur i 18 timer. En ytteligere mengde natriumhydrid (23.2 g) ble tilsatt porsjons-vis og røringen forsatte inntil skummingen hadde opphørt. Ytte-rligere 100 ml tørt DMF ble tilsatt og blandingen kjølt i et is/j

•vannbad mens en andre sats bromacetaldehyddietylacetal (94.7 g)

<p>le langsomt tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og så tilsatt isopropanol (150 ml) for å spalte over-skuddet av natriumhydrid. Suspensjonen ble filtrert, filtratet konsentrert under redusert trykk, så resten tatt opp i vann og ekstrahert på kloroform. Kloroformekstraktet ble tørket (Na2SC>4)/løsningsmiddelet fordampet under våkum og resten destilert, hvilket gav N-acetyl-4-(2,2-dietoksyetoksy)piperidin (61,5 g), k.p. 142-145°C/3 mm.,karakterisert vedn.m.r.

(B) Fremstilling av N- acetyl- 4-( 2- hydroksyetoksy) piperidin

N-acetyl-4-(2,2-dietoksyétoksy)piperidin (12 g) i 0,5N saltsyre

(50 ml) ble ved romtemperatur rørt natten over. Løsningen ble mettet med natriumklorid og ekstrahert flere ganger med kloroform (totalt 500 ml). Kloroformekstraktet ble tørket (Na2S04)

og løsningsmiddelet fordampet i våkum og med en badetemperatur på 30°C. Det resulterende intermediære aldehydet (9,8 g) ble redusert umidelbart med natriumborhydrid (0,75 g) i etanol (75 ml) ved pH 6. Etter 3 timers røring ved romtemperatur var reduksjonen fullstendig. Vann ble så satt til den rørte løsningen og det organiske løsningsmiddelet avdampet i våkum. Resten ble tatt opp i vann (30 ml) ekstrahert med kloroform (10 x 30 ml), de samlede kloroformekstrakter tørket (Na2S04) og løsningsmiddelet avdampet i våkum. Resten ble tatt opp i vann (70 ml) og vasket med petroleter (2 x 10 ml). Den vandige fasen ble konsentrert hvilket gav N-acetyl-4-(2-hydroksyetoksy)piperidin (6,9 g) som ble spektroskopiskkarakterisert. En prøve ble destilert og hadde et kokepunkt på 139-140°C/0,3 mm.

Analyse %:

Funnet : C, 57,5; H, 9.1; N, 7,6

Kalkulert for C9H17N03: C, 57,8; H, 9.1; N, 7.5

(C) 4-( 2- cyklopentyloksyetoksy) piperidin

N-acetyl-4-(2-hydroksyetoksy)piperidin (5.0 g) i DMF (25 ml)

ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (1,28 g, 50% dispersjon i mineralolje) i tørt DMF (50 ml) i en nitrogenatmosfære. Etter at skummingen hadde opphørt ble cyklopentylmesylat (4,4 g) (tetrahedron 1972 , _28, 2469) i DMF (10 ml) tilsatt langsomt og blandingen rørt ved romtemperatur - i 40 timer. Ytteligere mengder natriumhydrid (0,64 g) og deretter cyklopentylmesilat (2,2 g) ble tilsatt og blandingen rørt ved 60°C i 7 timer og deretter romtemperatur i 64 timer. Isopropanol ble tilsatt, blandingen filtrert og filtratet konsentrert i våkum. Resten i etanol (30 ml) og 5N natriumhydroksyd oppløs-ning (30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etanolen ble fjernet i våkum, resten fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble tørket (Na-jSO^), løsnings-middel fordampet i våkum, så resten behandlet i kloroform méd eterisk hydrogenklorid. Løsningsmiddelet ble dekantert og resten revet med eter, hvilket gav 4-(2-cyklopentyloksyetosky)piperidin hydroklorid som en gummi. Produktet inneholdt noe 4-(2-hydroksyetoksy ) piperidin-urenheter men ble brukt direkte.

Eksempel Q

Fremstilling av 4-( 2- p- fluorfenoksyetoksy) piperidin

En oppløsning av N-cetyl-4-(2-hydroksyetoksy)piperidin (5,0 g), trifonylfosfin (8,4 g), dietylazodikarboksylat (5,6 g) og p-fluorfenol (3,36 g) i friskt destilert tetrahydrofuran (75 ml) ble rørt i et isbad i to timer og fikk så stå ved romtemperatur i 48 timer. Løsningsmiddelet fordampet i våkum, resten tatt opp i kloroform og vasket to ganger med IN natriumhydroksydoppløsning og to ganger med vann, tørket (Na2S04) og løsningsmiddelet fordampet i våkum. Resten ble tatt opp i minimum volum reflekserende eter og deretter satt til side for kjøling i et kjøleskap. Det utfelte faste stoff ble samlet, filtratet inndampet og resten tatt opp i eter og satt til side for kjøling. Det utfelte faste stoff ble igjen fjernet, filtratet inndampet og resten ekstra-"hert med tilbakeløpskokende petroleter (60-80°C, 5 x 100 ml). Løsningsmiddelet ble fordampet i våkum og resten ble oppvarmet under tilbakeløp 5 timer i etanol (50 ml) som natriumhydroksyd-løsning (50 ml), så nøytralisert med 2N saltsyre og det organiske løsningsmiddelet fordampet. Den vandige resten ble surgjort i pH 12 med 2N-saltsyre, ekstrahert'to ganger med eter. Den vandige fasen ble gjort basisk til pH 12 med 2N natriumhydroksydløsning og så ekstrahert med kloroform (3 x 100 ml).

De samlede kloroform ekstrakter ble tørket (Na2S04) og løsnings-middelet fordampet i våkum hvilket gav 4-(2-p-fluorofenoksyetoksy) piperidin (1.3 g).

En prøve av dette produktet i kloroform ble overført til hydrokloridsaltet ved behandling med eterisk hydrogenklorid og hadde et smp. 144 - 145°C.

Analyse %:

Funnet : C, 56.1; H, 6.8; N, 5.5 Kalkulert for C13HlgFN02.HC1: C, 56.6; H, 6.9; N, 5.1

Eksempler R - U

De følgende piperidinderivater ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som i eksempel Q ut fra N-acetyl-4-(2-hydroksyetosky) piperidin og det tilsvarende fenol.

Eksempel V

Fremstilling av 4-[2-(4-piperidyloksy)etoksy]benzamid

N-acetyl-4-(2-hydroksyetoksy)piperidin (1,0 g), 4-hydroksybenzamid (0,82 g),dietylazodikarboksylat(1,12 g) og trifenylfosfin (1,68 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ble rørt ved romtemperatur i 6 6 timer. Det utfelte faste stoff ble oppsamlet og tørket hvilket gav 4-[2-(N-acetyl-4-piperidylpksy)etoksy]benzamid (0,72 g), smp.

154 - 155°C.

Analyse %:

Funnet : C, 62,7; H, 7,1; N. 9,1 Kalkulert for C16H22N204: C'62'7'H'7'2'N'9,2

4[2-(N-acetyl-4-piperidyloksy)etoksy]benzamid (4.3 g) i etanol (60 ml), vann (30 ml) og 2N saltsyre ble (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer og løsningsmiddelet så avdampet i våkum. Resten ble tatt opp i vann, ekstrahert 3 ganger med kloroform, den vandige fase justert til pH 12 med natriumkarbonat-løsning og ekstrahert 3 ganger med kloroform. Samlede kloroformekstrakter ble kastet, den vandige fasen ble mettet med natriumklorid, ekstrahert med kloroform, kloroformsjiktet tørket (Na2SO^) og løsningsmiddelet inndampet i våkum, hvilket gav 4-[2-(4-piperidyloksy)etoksy]benzamid (0,36 g). Den vandige fasen ble konsentrert i våkum og det resterende faste stoff ekstrahert med tilbakeløpskokende etylacetat (200 ml).

Det faste stoff ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet i våkum hvilket gav ytteligere 4-[2-(4-piperidyloksy)etoksy] benzamid (0,30 g) identisk med det ovenfor erholdte. En prøve av dette produktet i kloroform/metanol ble overført til hydrokloridsaltet ved behandling med eterisk hydrogenklorid, så omkrystalisert fra etylacetat/isopropanol, s.m.p. 244 - 246°C ogkarakterisertspektorskopisk.

Eksempel W

I Fremstilling av 3-[ 2-( 4- piperidyloksy] etoksy) benzamid

N-acetyl-4-(2-hydroksyetoksy)piperidin (5.0 g), 3-hydroksybenzamid (4,4 g), dietylazodikarboksylat (5,6 g) og trifenylfosfin (8,4 g) i tør tetrahydrofuran (100 ml) ble rørt ved 0°C i 2 timer og deretter ved romtemperatur i 64 timer. Løsnings-middelet ble avdampet i våkum, og resten så behandlet med tilbake-løpskokende eter (3 x 100 ml) og moderlutene dekantert. ° Resten av oljen ble tatt opp i kloroform og vasket med fortynnet natrium-hydroksydoppløsning (40 ml) og vann (40 ml). Kloroformsjiktet - ble tørket (MgSO^) og løsningsmiddelet så avdampet i våkum. 01je-resten ble behandlet med eter- (50 ml) og satt til side i fryser. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet, oppslemmet med eter (30 ml) filtrert og det faste stoff vasket med eter (30 ml) hvilket gav 4-[2-(N-acetyl-4-piperidyloksy)etoksy]benzamid (3.7 g) inneholdende noe trifenylfosfinoksyd (omtrent 25% ifølge n.m.r.).

Produktet i etanol (48 ml), vann (24 ml) og 2N saltsyre (8 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer og etanolen så fordampet i våkum. Den vandige resten blé ekstrahert med eter (2 x 100 ml), så kloroform (100 ml), deretter ble den vandige fasen justert til pH 12 med natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med kloroform (2 x 100 ml). Det organiske sjiktet ble tørket (MgSO^) og løsningsmiddelet fordampet i våkum, hvilket gav 3-[2-(4-piperidyloksy)etoksy]benzamid (0,55 g). Den vandige fasen ble mettet med natriumklorid og ekstrahert med kloroform ( 3 x 100 ml). De samlede kloroformekstraktene ble tørket (MgS04) og løsnings-middelet fordampet i våkum hvilket gav et ytteligere utbytte av 3-[2-(4-piperidyloksy)etoksy]benzamid (0,26 g) identisk med det ovenfor erholdte. Denne prøven blekarakterisertsom hydrokloridsaltet ved behandling av en etanoloppløsning med eterisk hydrogenklorid, smp. 144 - 146°C.

Analyse %:

Funnet C, 56.0; H, 7.2; N, 9.2 Kalkulert for cl4H2o<N>2°3'<H>C1: C'55-9'H'1N' 9-3

Claims (3)

1. .1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:

   hvor R er lavere alkyl, og X er en gruppe med formelen -0-alk-OR <1> hvor "alk" representer en etylengruppe eventuelt substituret med en eller to lavere alkylgrupper, og R" <1> " er hydrogen, lavere alkyl C., - Cg cykloalkyl, eller en gruppe med formelen

   hvori R 2 og R 3hver uavhengig representerer hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen CF-., -CONR 4 R5 4 5 4 5 eller -SC^NR R , hvor R og R hver uavhengig repres enterer hydrogen eller lavere alkyl; og de farmasøytisk fordrageligé syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen

   hvor R er som ovenfor definert og Q er en reaktiv avgangsgruppe som klor, brom, jod,,lavere alkoksy, lavere alkyltio eller lavere alkylsulfonyl, med et piperidin med formelen

   hvor X er som ovenfor angitt, eventuelt at man deretter overfører produktet med formel (I) til et farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt ved behandling med en ikke-toksisk syre.
2. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender utgangsmaterialer hvori R er CH^ t X er CH3 CH3 -OCI^-CH^ OR <1> , -OCI^-CHOR <1> eller -OCI^-C-OR <1> , og R1 er H, C^- CH3 alkyl, cyklojjentyl, fenyl eventuelt substituret med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, trifluormetyl eller karbamoyl.
3. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender utgangsmaterialer hvor R er CH_, "alk" er -CH2 CH2 -, og R 1er C2 H5 eller Cgl^ .