Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych w pozycji 11 podstawionych 5,11-dwuhydro- -6H-pirydo[2,3-b] [l,4]benzodwuazepinonów-6 oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicz¬ nymi lub organicznymi kwasami, o wartosciowych wlasciwosciach terapeutycznych.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, ,prosta lub rozgaleziona, jedno- lub kilkakrotnie nienasycona alifatyczna grupe weglo¬ wodorowa o 3—20 atomach wegla, grupe fenylo- alkilowa o 1—4 atomach wegla w reszcie alkile- nowej lub grupe cynamylowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa albo etylowa, A oznacza prosta albo rozgaleziona grupe alkile- nowa o 2—5 atomach wegla.Ri moze oznaczac w szczególnosci grupe mety¬ lowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, n-buty- lowa., izobutylowa, II-rzed.butylowa, III-rzed.buty- lcwa, neopentylowa, izopentylowa, n-pentylowa lub n-heksylowa. Dalej miedzy innymi Ri moze ozna¬ czac grupe alkilowa, 2-metyloallilowa, 3-metylobu- tylowa-2/lub prenylowa, n-heptenylowa-6, farne- zylowa, nerylowa, geranylowa, cytronelilowa lub fitylowa, ale równiez i grupe benzylowa-2-fenylo- etylowa, 1- lub 2- lub 3-fenylopropylowa lub feny- lobutylowa lub atom wodoru.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje 5,ll-dwuhydro-ll-[l-piperazynylo/- -acylo]- 6 H - pirydo[2,3-b] [l,4]benzodwuazepinonu-6 10 is 20 30 2 o wzorze ogólnym 2, w którym R2i A maja wyzej podane znaczenie, z halogienkiem o wzorze ogól¬ nym 3, w którym Ri ma znaczenie podane wyzej i Hal oznacza atom chlorowca.Reakcja zachodzi w obojetnym rozpuszczalniku, zwlaszcza w alkoholu, takim jak etanol, n-propanol lub izopropanol, w eterze, takim jak dioksan lub tetrahydrofuran lub w ketonie, takim jak aceton, w podwyzszonych temperaturach, zwlaszcza w tem¬ peraturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Zaleca sie wiazanie uwalniajacego sie chlprowcpwodorku za pomoca srodka wiazacego chlorowcowodór, np. weglanu metalu alkalicznego, wodoroweglanu, me¬ talu alkalicznego lub trzeciorzedowej organicznej aminy, takiej jak trójetyloamina, pirydyna lub cwumetyloanilina.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1, mozna przeprowadzac przez reakcje z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami w ich fizjologicznie dopusz¬ czalne sole. Reakcje prowadzi sie w znany sposób.Jako kwasy stosuje sie, np. kwas solny, bromowo- dorowy, siarkowy, fosforowy, winowy, fumarowy, cytrynowy, maleinowy, bursztynowy lub szczawio¬ wy.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 wytwa¬ rza sie nastepujaco: 5,ll-dwuhydro-6H-pirydo[2,3-b] [l,4]benzodwuazepinon-6 o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym R2 ma wyzej podane znaczenie, wprowadza sie w reakcje z halogenkiem chlorowcoacylowym o 113 623113 623 3 wzorze ogólnym 5, w którym A ma wyzej podane znaczenie, Hal oraz Hal' sa takie same lub rózne i oz;;acz;;ji atomy chlorowca, takie jak chlor, brom, jod, otrzymuje sie przy tym zwiazek o wzorze ogólnym 6 W którym A, R2 i Hal maja wyzej po- dar-:2 znaczenie. Reakcja zachodzi zwlaszcza w obo- jetr/m rozpuszczalniku w obecnosci srodka wia¬ zacego chlorowcowodór, w podwyzszonej tempera¬ turze, zwlaszcza w temperaturze wrzenia miesza¬ niny reakcyjnej. Jako rozpuszczalniki stosuje sie aromatyczne weglowodory, np. benzen, toluen, ksy¬ len lub etery, takie jak eter dwuetylowy, eter dwu- propyljwy l.ib zwlaszcza etery cykliczne, takie jak dioksan. Jako srodki wiazace chlorowodór nadaja sie trzeciorzedowe organiczne aminy, takie jak trój- etyloamina, N,N-dwumetyloanilina i pirydyna.Moina stosowac równiez nieorganiczne zasady, takie jak weglany metalF alkalicznych lub wodo¬ roweglany metali alkalicznych. Przeróbka miesza¬ niny reakcyjnej zachodzi w znany sposób. Utwo¬ rzone zwiazki chlorowcoacylowe o wzorze ogól¬ nym 6 sa w wiekszosci dobrze krystalizujacymi substancjami, które równiez bez dalszego oczysz¬ czania jako surowe produkty mozna stosowac do dalszej reakcji.Zwiazki o wzorze ogólnym 4 sa znane z litera¬ tury (DT-PS 1 179 943 i 1 204 680).Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 4 otrzy¬ muje sie najskuteczniej ze zwiazków o wzorze ogólnym 6 przez reakcje z N-benzylopiperazyna w rozpuszczalniku, takim jak eter, dioksan, etanol, propanol lub benzen, w temperaturze orosienia.Po oddzieleniu rozpuszczalnika powstaje krysta¬ liczny osad ze zwiazku o wzorze ogólnym 7, w któ¬ rym R2 ma wyzej podane znaczenie. Zwiazek ten nastepnie rozpuszcza sie w alkoholu, np. w meta¬ nolu, etanolu i uwodornia w obecnosci palladu na weglu w temperaturze 20—80°C, zwlaszcza 50°C pod cisnieniem wodoru wynoszacym 1—100 atm, zwlaszcza 50 atm. Z mieszaniny reakcyjnej wyod¬ rebnia sie nastepnie odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 2.Nowe zwiazki i ich sole wykazuja wartosciowe wlasciwosci, w szczególnosci maja one dzialanie hamujace wrzody i czynnosc wydzielania.Pod wzgledem dzialania hamujacego tworzenie sie wrzodów stresowych u szczurów i na dzialanie spazmolityczne w odniesieniu do atropiny oraz z uwzglednieniem ostrej toksycznosci przebadano nastepujace substancje: A = 11 - [3-(4-benz^lo-l- piperazynylo) - propionyloj- 5,11-dwuhydro-eH-pirydo [2,3-b] [l,4]benzodwu- azepinon-6 B = 5,11 -dwuhydro-ll-{3-[4T(2-fenyloetylo)-l - pipe¬ razynylo] -propioriylo}-6H-pirydo[2,3-b] [l,4]ben- zodwuazepinon-6.Dzialanie hamujaca tworzenie sie wrzodów stre¬ sowych u szczurów badano metoda K. Takagi i S. Okabe, Jap. Journ. Pharmac. 18, str. 9—18 (1968). Nakarmione samice szczurów o wadze ciala 220—260 g umieszczono pojedynczo w malych klatkach z drutu i nastepnie wstawiono pionowo w kapieli wodnej, tak ze tylko glowa i mostek wystawaly ponad powierzchnia wody. Temperatura wody byla stala i wynosila 23°C. Szczury trzymano ;/ wodzie przez 16 godzin. Substancje czynna po¬ dano zwierzetom doustnie na okolo 5—10 minut przedtem. Kazda substancje aplikowano pieciu 5 zwierzetom. Zwierzeta kontrolne otrzymaly w ten sam sposób 1 ml 0,9% roztworu fizjologicznego soli kuchennej lub 1 ml l°/o roztworu tylozy. Po 18 godzinach zwierzeta zabito za pomoca przedaw¬ kowania chlorku etylowego, wyjeto zoladki, prze- 10 cieto wzdluz duzej krzywizny i rozpieto na krazku korkowym. Oszacowanie prowadzono metod** Marazzi-Uberti'ego i Turba podana w Med. Exp., 4, str. 284^-292 (1961) i wedlug Takagi i Okabe, opi¬ sanej w wyzej podanej literaturze. 15 Dzialanie spazmolityczne -oznaczono in vitro na . okreznicy swinek morskich metoda R. Magnus'a, Pfliigers Archiv, 102, str. 123 (1904). Do osiagniecia skurczu sluzyla acetylocholina, jako substancja porównawcza siarczan atropiny. Srodek spastyczny 20 dawano na 1 minute przed podaniem srodka spaz- molitycznego, czas dzialania srodla spazmolitycz¬ nego wynosil 1 minute. Mozna bylo równiez na szczurach zauwazyc, ze uboczne dzialanie w rodzaju atropiny, jak zahamowanie wydzielania sie sliny, 2, przy stosowaniu substancji A i B nie wystepowalo lub bylo znacznie zmniejszone.Ostra toksycznosc oznaczono po aplikowaniu do¬ ustnym substancji czynnych, czczym bialym my¬ szom o wadze ciala 18—20 g. ^zas obserwacji wynosil 14 dni.Znalezione wartosci podane sr, w nastepujacej tablicy: 35 40 45 50 55 60 Sub¬ stan¬ cja A B Zahamowanie wrzodów w °/o (szczura) po do¬ ustnym apliko¬ waniu 50 90 87 25 mg/kg 68 56 12,5 58 34 Spazmoliza (acetylo¬ cholina) w odniesie liu do atropi¬ ny = :. 1/43 1/700 dl50 doustnie mg/kg myszy 3000+ ~1500++ + oznacza, ze przy 3000 mg/kg z 5 zwierzat padlo 1. ++ oznacza, ze przy 1500 mg/kg z 6 zwierzat padly 3.Spazmolityczne dzialanie substancji A iB w po¬ równaniu z siarczanem atropiny jest znacznie slab¬ sze, jak równiez przy tym wystepujace dzialania uboczne rodzaju atropiny. Substancje A i B sa praktycznie nie toksyczne.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przerabiac w znany sposób na zwykle stosowane preparaty farmaceutyczne, np. na roztwory, czopki, tabletki lub napary. Dawka jednostkowa wynosi dla do¬ roslych przy stosowaniu doustnym 5—50 mg, ko¬ rzystnie 10—30 mg, dawka dzienna wynosi 20— —100 mg, korzystnie 30—100 mg.Przyklad I. 5,ll-dwuhydro-ll-[3-(4-pr«nylo- -1-piperazynylo) - propionylo]-6 H-pirydo [2,3-b] [1,4]-. benzodwuazepinon-6. 3,5 g 5,ll-dwuhydro-ll-[3-(l-piperazynylo)-pro- 55 pionylo]-6H-pirydo[2,3-b] [l,4]benzodwuazepinonu-6fV::.71!3 623 6 1,1 g trójetyloaminy i 2 g bromku prenylu ogrzewa sie w 50 ml n-propanolu przez c3 godziny pod chlód- uica zwrotna. Odparowuje siej w prózni do sucha, miesza z woda i przekrystc.lizowuje nierozpuszczona substancje z izopropanolu. Temperatura topnienia: 199—201°C. Wydajnosc: 38% wydajnosci teoretycz¬ nej.P r:: y k l a d II. ll-[3-(4-benzylu 1-piperazynylo)- - propionylo] - 5,ll-dwuhydro-6 H-pirvdo[2 ,3-b] [1,4]- benzodwuazepinon-6. 3,51 g 5,ll-dwuhydro-li-(3-/l-piperazynylo)-pro- p]'onylo)-6H-pirydo[2,3-b] [],4]benzodwuazepinohu - 6 i 1,6 g weglanu sodowego, zadaje sie w 100 ml absolutnego etanolu 2,14 g bromku benzylowego 10 15 i ogrzewa do wrzenia przez 6 godzin pod chlodnica wrotna. Odciaga sie na goraco, odparowuje prze- s cz do sucha i oczyszcza za pomoca kolumny z zelu krzemionkowego. Pozostalosc z eluatu prze- krystalizowuje z ksylenu. Temperatura topnienia: 205—207°C. Wydajnosc: 42% wydajnosci teoretycz¬ nej. Oczyszczanie za pomoca chromatografii kolum¬ nowej surowego produktu zachodzi we wszystkich przykladach w kolumnie z zelu krzemionkowego, stosujac jako rozpuszczalnik lub eluent miesza¬ nine chloroformu:metanolu: cykloheksanu:stezonego amoniaku = 68:15:15:2.Analogicznie jak w przykladach I—II wytwarza sie zwiazki w nizej podanej tablicy w wymienio¬ nych przykladach III—IX: Przyklad | 1 III IV V VI VII Ri 1 2 -CH3 1 -CH3 -CH:rCH=CH2 1 wzór 8 wzór 9 VIII wzór 10 IX -CH3 R2 3 H H H H H H H A 1 4 -CH(CH3) * -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)5- Temperatura topnienia (przekrystalizowany z) 5 223—224°C (octan etylu) 232—233°C (octan etylu — etanol) dwuchlorowodorek 235°C (etanol) 205—207°C (etanol) 210—211°C (etanol) dwuchlorowodorek 207—209°C (absolutny etanol) dwuchlorowodorek 204—210°C (rozklad) (etanol) 179—181°C (octan etylu) Wy¬ daj¬ nosc 1 6 30 28 31 35 36 42 37 Wytwo¬ rzony wedlug przykladu 7 II II II II I I i II Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych w pozycji 11 pod¬ stawionych 5,ll-dwuhydro-6H-pirydo[2,3-b] [1,4]- benzodwuazepinonów-6 o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach \yegla, prosta lub rozgaleziona, raz lub kilkakrotnie nienasycona alifatyczna grupe weglowodorowa o 3—20 atomach wegla, grupe fenyloalkilowa o 1—4 atomach wegla w reszcie alkilenowej lub grupe cynamylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa i A oznacza prosta lub roz- teleziona grupe alkilenowa o 2—5 atomach wegla, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z nie¬ organicznymi lub organicznymi kwasami, znamien¬ ny tym, ze 5,ll-dwuhydro-ll-[(l-piperazynylo)- -acylo] - 6H-pirydo [2, 3-b] [l,4]-benzodwuazepinon-6 o wzorze ogólnym 2, w którym R2 i A maja 45 50 55 wyzej podane znaczenie, wprowadza sie w reakcje z halogenkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie i Hal oznacza atom chlorowca, w obojetnym rozpuszczal¬ niku i tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w jego sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze do tempera¬ tury wrzenia mieszaniny reakcyjnej i uwalniajacy sie chlorowcowodór wiaze sie za pomoca srodka wiazacego chlorowcowodór. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalniki stosuje sie alkohole, ketony, etery lub aromatyczne weglowodory, a jako srodki wiazace chlorowcowodór stosuje sie weglany iretali alkalicznych, wodoroweglany metali alka¬ licznych lub trzeciorzedowe organiczne aminy.113 823 oc CO-A-N N-r.WZÓR 1 0=C-A-fOj-H W20R 2 Ri — HaL WZÓR 3 N^CO aNX5 WZÓR 4 O II Hal'-C- A-HaL WZÓR 5 R, O I2 II I O-C-A-Hal WZÓR 6 % cOd 0= C- A - lT~N - CH2-<^ CH, CH, -CH2-CH = C -CH2-CH -C,H= C H3CX /C= CH-at2-CH H3C- WZÓR 7 CH, I 3 -CHL-C ¦ CH, -C^-C a 2 ?ffr- WZÓR 8 WZÓR 9 ^3 ^ •CH2-CH=C-(CH2)3-CH-(CH,) H3\ H3C WZÓR 10 '2'3 \h OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 131 (90+15) 8.82 Cena 100 zl CZYTELNIA Urzedu Pa*ert*f*r hbkiij litr* PL PL PL PL PL PL PL PL