Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 1-fenyloetanoloaminy, uzy¬ tecznych do miejscowego stosowania w stanach lub chorobach zapalnych.Znany jest fakt, ze pochodne 1-fenyloetanolo¬ aminy, takie jak np. l-(amino-3,5-dwuchlorofeny- lo)-2-t-butyloaminoetanol (tzw. clenbuterol), sa sil¬ nymi stymulatorami 0-receptorów adrenergicz- nych (Von G. Engelhardt, Arzneimittelforschung, 1976, 26, 1403—1420). Wiadomo równiez (np. z bry¬ tyjskiego opisu patentowego nr 1486156), ze po¬ chodne takie, jak np. l-fenylo-2-(l,l-dwumetylo- -2-)2-fenyloacetyloamido(etyloamino)etanol posia¬ daja wlasnosci stymulowania P-receptorów adre- nergicznych.Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze pewna tjrupa pochodnych 1-fenyloetanoloaminy o podob¬ nej budowie chemicznej do zwiazków wyzej po¬ danych wykazuja uzyteczne wlasciwosci przeciw¬ zapalne przy stosowaniu miejscowym.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 i R3 niezaleznie od sie¬ bie oznaczaja atom wodoru lub rodnik Cj-4-alki- lowy, a oznacza rodnik Ci-4-alkilenowy, a Q ozna¬ cza rodnik fenyloacetylowy, fenoksyacetylowy, fe- nyloaminokarbonylowy lub C4-20-alkanoilowy.Wzór obejmuje takze te zwiazki w postaci farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami. 10 15 20 25 30 Zwiazki o wzorze 1, w zaleznosci od rodzaju podstawników, zawieraja jeden lub wiecej asyme¬ trycznych atomów wegla, wobec czego moga wy¬ stepowac w jednej lub wielu postaciach racemicz- nych i w dwóch lub wiecej postaciach optycznie czynnych. Zatem wynalazek swym zakresem obej¬ muje wytwarzanie tych zwiazków w dowolnej po¬ staci racemicznej lub optycznie czynnej, wykazu¬ jacej wyzej wspomniane wlasnosci uzyteczne. Wia¬ domo przy tym, ze postacie optycznie czynne otrzymuje sie przez rozdzielanie znanymi metoda¬ mi racematów lub stosujac do syntezy zwiazki wyjsciowe optycznie czynne.Znane sa równiez typowe badania, w których oznacza sie dzialanie przeciwzapalne zwiazków.Badania te beda opisane w dalszej czesci opisu.Gdy R2 i R3 oznaczaja rodniki Ci-4-alkilowe, ko¬ rzystnie sa to rodniki metylowe.A oznacza korzystnie rodnik metylenowy, etyle¬ nowy, etylidenowy lub izopropylidenowy, z któ¬ rych najkorzystniejszy jest rodnik metylenowy.Gdy Q oznacza rodnik C4-2o-alkanoilowy, ko¬ rzystnie jest to rodnik oktadekanoilowy (stearo- ilowy).Korzystna grupe zwiazków stanowia pochodne o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, oba R2 i R3 oznaczaja badz atomy wodoru badz rodniki metylowe, A oznacza rodnik metylenowy, a Q oznacza rodnik fenyloacetylowy, fenoksyace¬ tylowy, fenyloaminokarbonylowy lub oktadeka- 114 031114 031 3 4 noilowy, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.Jako korzystne sole zwiazków o wzorze 1, po¬ chodzace od kwasów zawierajacych anion do- dopuszczalny pod wzgledem farmaceutycznym, wymienia sie sole kwasów nieorganicznych, jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, fosforo¬ wy lub siarkowy, lub sole kwasów organicznych, jak np. kwas szczawiowy, winowy, mlekowy, fu¬ marowy, cytrynowy, octowy, salicylowy, benzoeso¬ wy, beta-naftoesowy, metanosulfonowy lub* adypi¬ nowy. Sole te moga zawierac jeden lub dwa rów¬ nowazniki molowe kwasu.Szczególnie korzystny jest l-(4-amino-3,5-dwu- chlorofenylo)-2-(l,l-dwumetylo-2-(2-fenyloacetami- do(-etyloamino)etanol oraz jego sole addycyjne z kwasami.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania po¬ chodnych 1-fenyloetanoloaminy o wyzej zdefinio¬ wanym wzorze 1 polega na tym, ze poddaje sie reakcji aldehyd o wzorze 2 albo wodzian lub pól- acetal tego aldehydu, z amina o wzorze H2N- .CR2R3.A.NHQ, w którym R2, R3, A i Q maja wy¬ zej podane znaczenie, w warunkach redukujacych.Szczególnie korzystne warunki dla powyzszej reakcji uzyskuje sie, na przyklad, stosujac boro¬ wodorek lub cyjanoborowodorek metalu, np. bo¬ rowodorek sodu lub cyjanoborowodorek sodu. Spo¬ sób dogodnie prowadzi sie w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, np. w acetonitrylu, metanolu, etanolu lub propanolu-2, w temperaturze np. w zakresie od —20 do 30°C. Gdy stosuje sie cyjano¬ borowodorek sodu, wówczas reakcji korzystnie prowadzi sie przy pH4 lub bliskiej tej wartosci, np. w obecnosci kwasu octowego.Sposób wedlug wynalazku jest przykladem ogól¬ nie znanej metody, polegajacej na alkilowaniu re¬ dukcyjnym. Sposób ten przynajmniej czesciowo przebiega poprzez produkt posredni o wzorze 3, wobec czego mozna go prowadzic w dwóch od¬ dzielnych etapach obejmujacych wytworzenie pro¬ duktu posredniego o wzorze 3, a nastepnie jego redukcje.Wyjsciowe aldehydy o wzorze 2 otrzymuje sie dogodnie w sposób opisany w przykladach, pole¬ gajacy na utlenianiu dwutlenkiem selenu odpo¬ wiedniego acetofenonu. Inny sposób polega na utlenianiu dwumetylosulfotlenkiem odpowiedniego bromku fenacylu.Postacie optycznie czynne zwiazków o wzorze 1 mozna otrzymac konwencjonalnymi metodami, np^ rozdzielajac odpowiedni racemat zwiazku o wzo¬ rze 1. Tak wiec mozna racemiczny zwiazek pod¬ dac reakcji z optycznie czynnym kwasem, a na¬ stepnie wytworzona tak mieszanine diastereoizo- merycznych soli rozdzielic przez krystalizacje frakcyjna z odpowiedniego rozpuszczalnika, np. z etanolu. Z oddzielonej soli zadany zwiazek op¬ tycznie czynny o wzorze 1 otrzymuje sie przez po¬ traktowanie zasada w lagodnych warunkach. Do tego celu jako kwas optycznie czynny odpowiedni jest zwlaszcza kwas (+) — lub (—) -0,0-dwu-p- -toluilowinowy.Zwiazek o wzorze 1, otrzymany w postaci wol¬ nej zasady, mozna przeprowadzic w farmaceutycz¬ nie dopuszczalna sól addycyjna poddajac ten zwia¬ zek reakcji z odpowiednim pod wzgledem farma¬ ceutycznym kwasem, w typowych warunkach.Jak juz wspomniano na wstepie, zwiazki o wzo¬ rze 1 przy stosowaniu miejscowym wykazuja dzia¬ lanie przeciwzapalne i wobec tego sa szczególnie- uzyteczne do miejscowego leczenia chorób zapal¬ nych lub usuwania stanów zapalnych skóry.Wlasciwosci przeciwzapalne zwiazków o wzorze- 1 mozna wykazac w typowym badaniu, polegaja¬ cym na hamowaniu stanu zapalnego w uchu my¬ szy wywolanego olejem krotonowym. Zwiazki o wzorze 1 w tym badaniu wykazuja aktywnosc za¬ lezna od budowy chemicznej danego zwiazku, przy tym wyrazne hamowanie stwierdzono przy daw¬ ce miejscowej 0,20 mg lub mniejszej do jednego ucha. W badaniu tym nie stwierdzono szkodliwego dzialania ubocznego.Do miejscowego stosowania u zwierzat cieplo- krwistych, np. u ludzi, w celu usuniecia stanu za¬ palnego skóry, dawka dzienna zwiazku o wzorze 1 moze wynosic od 20 mikrogramów do 15 miligra¬ mów, lub równowazna ilosc farmaceutycznie do¬ puszczalnej soli tego zwiazku, przy tym calkowita dawke odpowiednio sie dzieli na mniejsze dawki.Zrozumiale jest, ze calodzienna dawka zwiazku o wzorze 1 zalezec bedzie od tego, jak powazny jest stan zapalny oraz jak duzy obszar skóry obej¬ muje.Dla przykladu mozna podac, ze wytworzony spo¬ sobem wedlug wynalazku l-(4-amino-3,5-dwuchlo- rofenylo)-2-(l-dwumetylo-2)2-fenyloacetamido(-ety- loamino)etanol w odniesieniu do zwierzat cieplo- krwistych, np. ludzi, stosuje sie miejscowo na ob¬ szar objety stanem zapalnym w calkowitej dawce dziennej od 20 mikrogramów do 5 miligramów, lufr równowazna ilosc soli tego zwiazku.Zwiazki o wzorze 1 mozna miejscowo stosowaó do chorób i stanów zapalnych nie tylko skóry, lecz równiez innych powierzchni ciala, np. tych które- wplywaja na pluca.Wynalazek ilustruja nizej podane przyklady, w których: a) jesli nie zaznaczono inaczej, wszystkie czynno¬ sci przeprowadzono w temperaturze pokojowej, ta znaczy w zakresie 18—26°C; b) frakcje eteru naftowego stosowane jako roz¬ puszczalnik okreslono podaniem w nawiasach tem¬ peratury wrzenia; c) wydajnosci maja wylacznie charakter ilustra¬ cyjny i nie oznaczaja wydajnosci maksymalnych.- Przyklad I. Przez 16 godzin mieszano w tem¬ peraturze pokojowej 1,18 g wodzianu 4-amino-3,5- dwuchlorofenyloglioksalu i 1,03 g l,l-dwumetylo-2- -(2-fenyloacetamido)-etytloaminy w 20 ml metano¬ lu. Po przesaczeniu do energicznie mieszanego roztworu wkroplono roztwór 500 mg borowodor¬ ku sodu w 2 ml wody i mieszano dalej przez 2 go¬ dziny.Nastepnie mieszanine zakwaszono do pH 2—3 stezonym kwasem solnym i odparowano. Stala po¬ zostalosc zawieszono w 50 ml wody i ekstrahowa¬ no 100 ml eteru. Warstwe wodna zalkalizowano* wodnym amoniakiem (gestosc 0,88) do uzyskania pH 12—13 i ekstrahowano eterem (2X100 1). Po¬ lo 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 114 031 6 laczone ekstrakty wysuszono nad siarczanem ma¬ gnezu i odparowano. Otrzymany olej rozpuszczo¬ no w 5 ml propanolu-2 i dodano eterowego roz¬ tworu chlorowodoru do uzyskania pH 2—3.Nastepnie dodano nadmiar suchego eteru, który wytracil 1,05 g (43%) dwuchlorowodorku l-(4-ami- no-3,5-dwuchlorofenylo)-2-(l,l-dwumetylo-2-)2-feny- loacetamido(etyloamino)etanolu o temperaturze topnienia 105—108°C.Przyklad II. Postepujac jak wyzej, lecz sto¬ sujac jako zwiazki wyjsciowe l,l-dwumetylo-2-(2- -fenoksyacetamido) etyloamine i wodzian 4-amino- -3,5-dwuchlorofenyloglioksalu, otrzymano l-(4- -amino-3,5-dwuchlorofenylo)-2-(l,l-dwumetylo-2-(2- -fenoksyacetamido (etyloamino)etanol. Wydajnosc wynosi 35°/o, t.t. 107—109°C (chlorowodorek, jed*- nowodzian).Zwiazki wyjsciowe, stosowane w przykladach I i II otrzymano nastepujaco: a) l,l-dwumetylo-2-(2-fenyloacetamido)etyloami- na. Roztwór 8,8 g 1,1-dwumetyloetylenodwuaminy w 250 ml eteru dodano w ciagu 2 godzin do mie- szania roztworu 15,4 g chlorku fenacetylowego w 250 ml eteru i calosc mieszano dalej przez 2 go¬ dziny. Nastepnie substancje stala odsaczono i roz¬ puszczono w 150 ml cieplej wody. Tak otrzymany roztwór przesaczono, zalkalizowano dodajac nad¬ miar (50 ml) nasyconego roztworu wodnego wegla¬ nu sodowego i ekstrahowano chloroform (3+250 ml). Polaczone ekstrakty wysuszono (MgS04) i od¬ parowano otrzymujac olej, do którego dodano mieszanine 1: 1 (obj.) eteru i eteru naftowego (60— —80°), co spowodowalo wykrystalizowanie 1,1- -dwumetylo-2-(2-fenyloacetamido)etyloaminy (13,1 g 63°/o) o t.t. 47—48°C. b) 1,l-dwumetylo-2-(2-fenoksyacetamido)etylo- amina. Zwiazek ten otrzymano w postaci ciala stalego, t.t. 42—46°C, postepujac analogicznie jak w (a), lecz stosujac chlorek fenoksyacetylu jako zwiazek wyjsciowy. c) Wodzian 4-amino-3,5-dwuchlorofenyloglioksa- lu. Do roztworu 12,0 g 4-amino-3,5-dwuchloroace- tofenonu w mieszaninie 60 ml dioksanu i 2 ml wody dodano 10,0 g dwutlenku selenu i calosc przez 4 godziny ogrzewano w 95°C na lazni paro¬ wej. Nastepnie odsaczono osad, a przesacz odpa¬ rowano otrzymujac olej, który ponownie rozpusz¬ czono w toluenie i odparowano w celu usuniecia wody. Pozostalosc rozpuszczono w 500 ml eteru, dodano wegla w celu odbarwienia i po przesacze¬ niu roztwór zatezono do objetosci okolo 200 ml i oddzielono staly wodzian 4-amino-3,5-dwuchloro- fenyloglioksalu (8,0 g, 58°/o) t.t. 95—98°C.Przyklad III. Mieszanine 1,16 g wodzianu 4-amino-3,5-dwuchlorofenyloglioksalu i 1,77 g 1,1- -dwumetylo-2-(stearoiloamino)-etyloaminy w 25 ml metanolu mieszano w ciagu 16 godzin. W tym cza¬ sie powoli wytracal sie bialy osad. Nastepnie do mieszanej zawiesiny wkroplono roztwór 500 mg borowodorku sodu w 5 ml wody. Podczas tego wkraplania bialy osad rozpuscil sie i powstal kla¬ rowny roztwór mieszaniny, który mieszano jeszcze przez 2 godziny i zakwaszano kwasem octowym do pH 5. Po odparowaniu pozostalosc zawieszono w 50 ml wody i ekstrahowano eterem (2X50 ml).Polaczone ekstrakty wysuszono (MgS04), odparo¬ wano i pozostalosc w postaci oleju rozpuszczono w 25 ml eteru. Po oziebieniu tego roztworu otrzy¬ mano 0,9 g (40°/o) l-(4-amino-3,5-dwuchlorofenylo)- 5 -2-( 1,l-dwumetylo-2-)stearoiloamino(etyloamino) etanolu, t.t. 74^76°/oC.Wyjsciowa pochodna etyloaminowa otrzymane nastepujaco: Roztwór 3,6 g 1,1-dwumetyloetylenodwuaminy w io 100 ml eteru dodano w ciagu 2 godzin do miesza¬ nego roztworu 12,12 g chlorku stearoilu w 250 ml eteru i calosc mieszano jeszcze przez godzine. Wy— tworzony osad odsaczono, rozpuszczono w 300 ml goracej wody, przesaczono i zalikalizowano doda- 15 jac 30 ml nasyconego roztworu wodnego weglanu sodu. Otrzymano 8,0 g l,l-dwumetylo-2-(stearoilo- amino)ety!oamine, która po przemyciu woda i wy¬ suszeniu na powietrzu wykazywala temperature topnienia 56—58°C. 20 Przyklad IV. 1,77 g wodzianu 4-amino-3,5- -dwuchlorofenyloglioksalu i 1,55 g 1,1-dwumetylo- -2-(fenyloureido)etyloaminy w 30 ml metanolu mieszano przez 30 minut, nastepnie wkroplono roztwór 750 mg borowodorku sodu w 5 ml wody 25 i mieszano jeszcze przez 2 godziny. Mieszanine za¬ kwaszono kwasem octowym do pH 5, odparowano i pozostalosc ekstrahowano eterem (2X100 ml). Po¬ laczone ekstrakty wysuszono (MgS04) i odparowa¬ no, a otrzymany olej rozpuszczono w 5 ml pro- 30 panolu-2. Do tego roztworu dodano chlorowodoru w eterze w celu uzyskania pH 2—3, a nastepnie suchego eteru do wtracenia stalego chlorowodor¬ ku l-(amino^3-5-dwuchlorofenylo)-2-(l,l-dwumety- lo-2-)fenyloureido(-etyloamino)etanolu, który po 35 przekrystalizowaniu z metanolu i eteru wykazywal t.t. 197—198°C (wydajnosc 1,2 g, 36*/o).Wyjsciowa pochodna etyloaminy otrzymano w nastepujacy sposób.Do mieszaniny roztworu 8,8 g 1,1-dwumetyloety- 40 lenodwuaminy w 250 ml eteru wkroplono w ciagu dwóch godzin roztwór 11,9 g izocyjanianiu fenylo- wego w 250 ml eteru i mieszano nadal przez dal¬ sze dwie godziny. Nastepnie odsaczono osad, który wytrzasano z nadmiarem 1 n kwasu solnego. Nie- 45 rozpuszczona pochodna dwumocznika odsaczono, a przesacz zalkalizowano nadmiarem nasyconego roztworu wodnego weglanu potasu, otrzymujac l,l-dwumetylo-2-(fenyloureido)etyloamine (6,5 g) o t.t. 124—126°C (po przemyciu woda i wysuszeniu 50 na powietrzu).Przyklad V. 2,35 g wodzianu 4-amino-3,5- -dwuchlorofenyloglioksalu i 2,06 g 1,1-dwumetylo- -2-(2-fenyloacetamido)-etyloaminy w 50 ml aceto- nitrylu i 3 ml kwasu octowego mieszano przez 30 55 minut, po czym dodano w ciagu 5 minut 1,26 g cyjanoborowodorku sodu. Calosc mieszano przez. 16 godzin, po czym odparowano i pozostalosc roz¬ dzielono miedzy 10^/e obj. kwasu octowy (100 ml) i octan etylu (100 ml). Warstwe organiczna od- 60 dzielono, wysuszono (MgS04) i odparowano. Pólsta¬ la pozostalosc rozpuszczono w 10 ml propanolu-2 i dodano eterowego roztworu chlorowodoru do uzyskania pH 2—3.Nastepnie po dodaniu suchego eteru otrzyma- 65 no osad (2,8 g, 63Vo) dwuchlorowodorku l-(4-ami-114 031 no-3,5-dwuchlorofenylo)-2-(l,l-dwumetylo-2-)2-fe- nyloacetamido(etyloamino)etanolu, t.t. 105—108°C.Zwiazek ten w postaci wolnej zasady (t.t. 96— —98°C) otrzymano dodajac dwuchlorowodorek do nadmiaru 10% wodnego roztworu weglanu sodu 5 i eteru, a nastepnie oddzielajac i odparowujac wy¬ suszone (MgS04) ekstrakty.Przyklad VI. Postepowano jak opisano w przykladzie I, lecz stosujac jako zwiazki wyjscio¬ we wodzian 4-amino-3,5-dwuchlorofenyloglioksalu 10 i N-(2-fenyloacetylo)-etylodwuamine. Otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-3,5-dwuchlorofenylo)-2- (2-)2-fenyloacetamido(-etyloamino)etanolu o t.t. 118—120°C. 15 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1- -fenyloetanoloaminy o wzorze ogólnym 1, w któ- 20 rym R1 oznacza atom wodoru, R2 i R8 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub rodnik Ci-4- -alkilowy, A oznacza rodnik Ci-4-alkilenowy, w Q oznacza rodnik fenyloacetylowy, fenoksyacetylowy, fenyloaminokarbonylowy lub C4-i2.-alkanoilowy, 25 ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze aldehyd o wzorze 2, albo jego wodzian lub pól- acetal tego aldehydu, poddaje sie reakcji z amina o wzorze NH2.CR2R8.A.NHQ, w którym R2, R8, A 30 i Q maja wyzej podane znaczenie, w warunkach redukujacych, po czym, gdy wymagany jest zwia¬ zek o wzorze 1 w postaci farmaceutycznie dopusz¬ czalnej soli addycyjnej z kwasem, zwiazek ten w postaci wolnej zasady poddaje sie reakcji w zwy- 35 kly sposób z kwasem dostarczajacym farmaceu¬ tycznie dopuszczalnego anionu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zapewnia sie warunki redukujace stosujac boro¬ wodorek lub cyjanoborowodorek metalu alkalicz¬ nego w rozpuszczalniku lub rozcienczalniku takim, jak acetonitryl, metanol, etanol lub propanol-2, w temperaturze w zakresie od —20°C do 30°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie amine o wzorze NH2.CR2R8.A..NHQ, w którym R2 i R8 oznaczaja rodniki metylo¬ we, A oznacza rodnik metylenowy, a Q oznacza rodnik fenyloacetylenowy, fenoksyacetylenowy lub fenyloaminokarbonylowy. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1- -fenyloetanoloaminy o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R1 oznacza atom wodoru, R2 i R8 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub rodnik Ci-4- -alkilowy, A oznacza rodnik Ci-4-alkenylowy, a Q oznacza rodnik Ci3-2o-alkanoilowy, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami, znamienny tym, ze aldehyd o wzorze 2, albo wodzian lub pólacetal tego alde¬ hydu, poddaje sie reakcji z amina o wzorze NH2..CR2RVA.NHQ, w którym R2, R8, A i Q maja wy¬ zej podane znaczenia, w warunkach redukujacych, po czym, gdy wymagany jest zwiazek o wzorze 1 w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli ad¬ dycyjnej z kwasem, zwiazek ten w postaci wod¬ nej zasady poddaje sie reakcji w zwykly sposób z kwasem dostarczajacym farmaceutycznie dopusz¬ czalnego anionu. . 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze zapewnia sie warunki redukujace stosujac boro¬ wodorek lub cyjanoborowodorek sodu w rozpusz¬ czalniku lub rozcienczalniku takim, jak acetoni¬ tryl, metanol, etanol lub propanol-2, w tempera¬ turze w zakresie od —20°C do 30°C. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie amine o wzorze NH2.CR2R8.A..NHQ, w którym R2 i R8 oznaczaja rodniki mety¬ lowe, A oznacza rodnik metylenowy, a Q oznacza rodnik oktadekanoilowy.114 031 a. oh ¦Ok PL PL PL PL PL PL PL PL PL