Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania kwasu 2-(3-benzoilofenylo)-propionowe- go i jego soli dopuszczalnych farmakologicznie, wyikazujacych wybitne wlasciwosci (przeciwzapal¬ ne.Kwas 2-(3-benzoilofenylo)-propionowy i jego wlasciwosci farmakologiczne zostaly po raz pierw¬ szy opisane we francuskim opisie patentowym nr 1546 478. W opisie tym i dodatkowym do niego nr 94 930 opisano dwie drogi syntezy przedstawio¬ ne na schemacie 1 na którym hal oznacza atom chlorowca (chloru lub bromu) R oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów C, oraz na schemacie 2.Amine bedaca produktem wyjsciowym mozna otrzymac metoda F, Nerdela i L. Fischera, Ber. 87, 217 (1954).Proces syntezy kwasu 2-(3-benzoilofenylo)-pro- pionowego wedlug cytowanego opisu patentowego obejmuje siedem etapów, a wydajnosc koncowa wynosi 1,8%.Druga droga wedlug franc. opisu pat. nr 2 163 875 jest krótsza i przebiega wedlug schema¬ tu 3.Nitryl bedacy produktem wyjsciowym otrzymu¬ je sie przez kondensacje nitrylu kwasu propiono- wego z kwasem 2-chloro-benzoesowym wedlug metody E. R. Bichl'a J. Org. Chem. 31602 (1966); synteza ta jednakze praktycznie jest ograniczona do skali laboratoryjnej i wydaje sie, ze produ- 10 15 25 keja przemyslowa syntezy kwasu 2-(3-benzoilofe- nylo)-propionowego jest zaledwie wykonalna. Na¬ wet niewielki nadmiar odwazonej próbki powy¬ zej wartosci podanej przez autora powoduje zmniejszenie wydajnosci i czystosci. Proces w cieklym amoniaku w temperaturze —40°C i two¬ rzenie sie amidu sodowego podczas ladowania metalicznego sodu wymaga duzej pojemnosci urzadzen i skomplikowanego wyposazenia.Obecnie znaleziono nowy i wymagajacy mniej wysilku sposób wytwarzania kwasu 2-(3-benzo- ilofenylo)-propionowego, wychodzac z 3-propio- nylobenzofenonu, który jest zwiazkiem nowym.Synteza przebiega wedlug schematu 4 przedsta¬ wionego na rysunku.Jako produkt wyjsciowy przy otrzymywaniu nowego 3-propionylo-benzofenonu stosuje sie 3- -bromopropiofenon o wzorze 1 [J. Org. Chem. 23, 1412 (1958)].Nowy sposób wytwarzania kwasu 2-(3-benzo- ilofenylo)-propionowego o wzorze 7 polega na reakcji 3-propionylobenzofenonu o wzorze 5 z sola talu (III) w odpowiednim rozpuszczalniku i hydrolizie otrzymanego estru o wzorze ogólnym 6, w którym R oznacza metyl do produktu final¬ nego to jest kwasu 2-(3-benzoilofenylo)-propiono- wego o wzorze 7. Otrzymany kwas ewentualnie przeprowadza sie w sól farmakologicznie dopu¬ szczalna, taka jak sól metalu lub sól addycyjna z zasada azotowa. 114 485114 485 Korzystna sola talu {III) jest azotan talu (III).Odpowiednim rozpuszczalnikiem jest trójalki- lo(C1^4)-ortomrówczan, ewentualnie w mieszani¬ nie z 50% wagowo Ci_4-alkanolu.'Reakcja przebiega w ciagu 0,5—6 godzin i mo¬ ze byc przyspieszona przez uprzednie osadzenie soli talu (III) na odpowiednim nosniku jak za¬ kwaszona ziemia montmorylonitowa (tj. K-10, Siid-Chemie, Monachium) podczas gdy jako roz¬ puszczalnik, który moze ibyc stosowany w nad¬ miarze stosuje sie korzystnie heksan, pirydyne i czterochlorek wegla. W (tyim wypadku reakcja przebiega w ciagu 5 imin. do 2 godzin.Reakcja z sola talu (III) jest mozliwa w grani¬ cach 0° do temperatury wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna, temperatura wrzenia jest ko¬ rzystna. » i Hydrolize estru o wzorze 6 przeprowadza sie w konwencjonalny sposób, albo za pomoca silnej zasady, albo silnego kwasu, korzystnie w umiar¬ kowanie wzrastajacej temperaturze tj. 20—80°C.W tej temperaturze reakcja jest zakonczona w ciagu 5 godzin.Najbardziej dogodne jest prowadzenie reakcji przez ogrzewanie produktu o wzorze 6 pod chlod¬ nica zwrotna (65—70°C) w mieszaninie meta¬ nol/woda w obecnosci zasady mp. roztworu wodo¬ rotlenku sodu lub potasu lub w obecnosci kwasu nip. Ikwaisiu siarkowego. W 'tej Itemperaiturze realkcja jest zakonczona w ciagu 2 godzin. .Surowy kwas 2^(3Hbenzo:ilofenylo)-propionowy o wzorze 7 otrzymany w postaci zabarwionego ole¬ ju, oczyszcza sie w konwencjonalny sposób np. przez krystalizacje z acetonitrylu lub mieszaniny eter naftowy /benzen, aceton/woda lub eta¬ nol/woda.Realkaja trójwodzianu azotanu talu z trójime- tyloortomrówczanem powoduje odszczepienie wo¬ dy krystalizaeyjinej, dzieki czemu stosowane re¬ agenty azotan talu i metanol sa adsorbowane na powierzchni zakwaszonej ziemi montmorylonito- wej.Metoda utleniajacego przegrupowania na drodze utleniania talem przy zastosowaniu azotanu talu na nosniku z ziemi jest znana [E. C. Taylor, C.S. Chiang, A. Mc. Killop, J. F. White, JACS. 98, 6750 (1976) i J. A. iWailker M. D. PillaH, Tetrahed- ran Letters 42, 3707 (1977)], dotychczas reakcja ta zostala opisana tylko dla acetofenonu, propio- fenonu !i kilku p-afl!ki'lo- lub chlorowco- podsta¬ wionych fenyloallkilo-ketonów.W przeprowadzonych przez zglaszajacego do¬ swiadczeniach utleniania talem 3-propionyloben- EofenoinU, zwiazku zawierajacego dwie grupy karbonylowe w czasteczce, nieoczekiwanie stwier¬ dzono, ze uttlenianie tailam jest przeprowadzane selektywnie tyUko w igrupie propiionylowej pod¬ czas gdy igrupia karibonylawa (nie posiadajaca ato¬ mu wodoru w pozycji a) we fragmencie czastecz¬ ki benzofenonu nie bierze udzialu w reakcji.Utlenianie talem zwiazków posiadajacych dwie lub wiecej grup karbonylowych w czasteczce jest nowe i wykracza poza metody opisane w cyto¬ wanej powyzej literaturze.Wydajnosc reakcji utleniania talem 3-propip- nylo-benzofenonu jest praktycznie ilosciowa (98%).Proces utleniania talem 3-propionylobenzofeno- nu sposobem wedlug wynalazku za ipomoca aizota- 9 nu talu osadzonego na nosniku (zakwaszonej zie¬ mi montmorylonitowej) jest korzystny w porów¬ naniu do analogicznego procesu w którym stosu¬ je sie trójwodzian azotanu talu w roztworze me¬ tanolowym poniewaz ten ostatni daje produkt 10 zawierajacy pozostalosci talu (absorpcja atomo¬ wa: 9 ppm talu) podczas gdy stosowanie nosnika daje produkt wolny od jakichkolwiek pozostalo¬ sci talu (absorpcja atomowa: 0 ppm taluj.Sposobem wedlug wynalazku uzyskuje sie cal- 15 kowita wydajnosc syntezy kwasu 2-<3-benzoilo- fenylo)-propionowego 21,0%, podczas gdy w pro¬ cesie opisanym we franc. opisie pat. tylko 1,8%.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady: Przyklad I. Wytwarzanie substratu -3-pro- 20 pionylo benzofenonu o wzorze 5.W kolbie na 500 ml miesza sie 54 g CuCN, 106,5 g 3-bromopropiofenonu i 75 ml dwumety- loformamidu w 155—170°C. Po 6 godzinach mie¬ szanine reakcyjna przelewa sie do roztworu 25 200 g FeCl3 • 6H20 w 300 ml wody zakwaszonej 50 ml stezonego HC1 i miesza w ciagu 20 minut w 60—70°C. Ekstrahuje sie czterema 200 ml porcjami toluenu i polaczone ekstrakty przemy¬ wa 125 ml 20%-owego [obj./obj.] HO, 125 ml M wody i 125 ml 10%-owego [wag./wag. = 1 g/100 g] NaOH. Suszy sie nad NaaS04 i na koniec odpa¬ rowuje do suchosci. Wydajnosc: 62,3 g (78,3% teor.) 3-cyjanopropiofenonu o wzorze 2; t. t. 47° do 51°C. 50 g otrzymanego nitrylu rozpuszcza 35 sie w 539 ml mieszaniny etanol/woda (obj. 1 :1) i podczas mieszania dodaje 36,6 g KOH. Po 24 godz. ogrzewania pod chlodnica zwrotna w 82°C, odparowuje sie do suchosci, rozpuszcza w 900 ml wody, miesza w ciagu 15 minut z 5 g wegla 40 aktywnego i po oddzieleniu wegla wytraca 5% [obj./obj.] HC1 do pH=l. Po odsaczeniu i wy¬ suszeniu w piecu prózniowym w 50°C, uzyskuje sie 42,1 g (75,2%) 3-karboksypropiofenonu o wzo¬ rze 3; t t. 119° do 124°C. 45 Do zawiesiny 40 g 3-karboksypropiofenonu w 150 ml CC14 dodaje sie 4,68 g PC15 i ogrzewa do 40°C. Po 30 minutach sa odparowane CCI4 i POCI3, a pozostalosc przenosi sie do aiparaitu de¬ stylacyjnego. Glówna frakcja destyluje w 125°— 50 133°C/0,5 mm Hg. Uzyskuje sie 28,1 g chlorku 3-ipropionylobenzoilu o wzorze 4 o (t. t. 73—76°C.Wydajnosc 63,6%. 27 g chlorku 3-propionylobenzoilowego rozpusz¬ cza sie w 50 ml benzenu i wkrapla do zawiesiny 55 36,7 g AICI3 (sproszkowanego, bezwodnego) w 120 ml benzenu. Temperatura jest starannie kon¬ trolowana w granicach 0° do —5°C. Po zakon¬ czeniu wkraplania, mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie w ciagu 1 godziny do 80°C, nastepnie ozie- 60 bia i hydrolizuje na 500 g lodu zakwaszajac 50 ml stezonego HC1. Po 2 godzinach mieszania, rozdziela sie warstwy, warstwe organiczna prze¬ mywa 50 ml wody, suszy nad Na^SC^ i odparo¬ wuje. Otrzymuje sie 31,5 g (96,3%) oleistego 3- 65 -propionylobenzofenonu o wzorze 5. Temperatu-114 485 xa topnienia po krystalizacji wynosi 28—33°C.Analizy: 1H: rezonans ijadrowy (CDClj)TiMS 8(—COCHjsCHs) : 6,90 (q) ^(9H) : 1,50 do 2,60 (m).Przyklad II. (proces wedlug wynalazku).W kolbie 100 ml wyposazonej w mieszadlo, ter¬ mometr i chlodnice zwrotna, rozpuszcza sie 9,0 g ' T1(N03)3 • 3H2O w 30 ml itrójmetyloortomrówczanu i metanolu w stosunku 1:1 i dodaje do niego roztworu 4,76 g 3-propionylobenzofenonu w rów¬ nej ilosci rozpuszczalnika. Podczas mieszania ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna (ok. 60°C) i po 3 godzinach oziebia i odsacza wytracony TINO3. Przesacz rozciencza sie 150 ml wody, su¬ szy nad Na^SO^ przesacza i odparowuje.Wydajnosc: 5,0 g (93,3%) jasno-zóltego produktu 2-(3-ibenzoi/lofenylo(Hpiro(pionian'u metalu o zawarto¬ sci 91% (GC) i 9 ppm Tl (absorpcja atomowa).Zwiazek o wzorze 6 mozna równiez otrzymac za pomoca Tl(NO3)3/K-10 |[E. C. Taylor, C. S.Chiang, A. Mc Killop, J. F. Whiite, JACS 98, 6750 (1976)] przez zmieszanie w kolbie 500 ml roztworu 10 g 3-propionylobenzofenonu w 170 g CCI4 z 72 g trójazotanu talu, który jest zaadsor- bowany na ziemi montmorylonitpwej (K-10) pod chlodnica zwrotna (ok. 76°iC). Po 1 godzinie rea¬ gent odsacza sie, przesacz przemywa dwukrotnie 50 ml wody, isuszy nad Na2S04 d odiparowuje do suchosci. Otrzymuje sie 10,3 g (91,5%) oleistego jasnozólltego 2-(3^benzoiloifeinylo)-propioinianii me¬ tylu o wzorze 6. Zawartosc: 90% (GC); zawartosc Tl: 0 ppm (absorpcja atomowa). 5,0 g otrzymanego estru o wzorze 6 rozpuszcza sie w 53 ml mieszaniny metanol/woda (10 :1) do¬ daje 3,26 g KOH podczas mieszania i ogrzewa do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna (65 do 70°C). Po 2 godzinach odiparowuje sie do suchosci i pozostalosc rozpuszcza w 50 ml wody, ekstrahuje 25 ml eteru i wodna faze zakwasza 5% [obj./obj.] HC1 do pH—1. Zywicowaty pro¬ dukt ekstrahuje sie dwiema porcjami 40 ml ete- :ru, przemywa 30 ml wody i suszy nad Na2S04.Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostaje 3,8 g 10 15 20 30 35 40 45 (80,2% teor.) zywicowatego produktu, który kry¬ stalizuje po 24 godzinach (t. t. 89°—93,5°C). Ten ostatni rekrystalizuje sie z acetonitrylu (1,3 ml/g) i otrzymuje sie 3,04 g (80%) kwasu 2-(3-benzoilo- fenylopropionowego o wzorze 7 o t. t. 92,5 do 95°C, wolnego od sladów taiu (absorpcja atomo¬ wa) d wytkazudacego slady 'zamieczyszczen (TLC).Zawartosc: 99,7% (miareczkowa).Analizy: 1H : rezonans jadrowy (CDC13/TMS) 6(—CH3): 8,40 ppm (d) 5(^CH—): 6,05 (q) 6(9H): 2,70 (m) 6(—OH): 0,5 (s) Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasu 2-(3-benzoilofe- nylo)-propionowego o wzorze 7 i jego farmako¬ logicznie dopuszczalnych soli znamienny tym, ze 3-propionylobenzofenon o wzorze 5 traktuje sie sola talu (III) w rozpuszczalniku i otrzymany ester o wzorze ogólnym 6, w którym R oznacza metyl hydrolizuje sie, a otrzymany zwiazek o wzorze 7 ewentualnie przeksztalca sie w farma¬ kologicznie dopuszczalna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sól talu (III) stosuje sie azotan talu (III). 3. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatu¬ ry wrzenia pod chlodnica zwrotna. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozpuszczalnik stosuje sie w nadmiarze. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie trójalkiloorto- mrówczan zawierajacy w czesci alkilowej 1—4 atomów C, zawierajacy ewentualnie do 50% wa¬ gowych alkanolu o 1—4 atomach C. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie sól talu (III) osadzona na nosniku i obojetny rozpuszczalnik taki jak heksan, pirydy¬ na i czterochlorek wegla. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako nosnik stosuje sie zakwaszona ziemie motnt- morylonitowa. .H00C CH, C0- j^D^O^hol 0-W^OH^CN CN CH-COOH CN C-COOR I Schemat 1 CH,114 485 r^ri-CH-COOH r^V CH-COOH H^^ tu ___ HS . CH II O ^COW^cH-COOH Cn^rCH-COW o -^ CHa ¦" CHs n3 ^Y :H2y^rCH-C00H ^YC0VVCH-C00H ^y I ^z1 WJ l CH3 CH, Schemat Z Br^yCOC^Hs ^^ NC^^jpCOC^s 1. OH DMF Wzór? Nzór£ HCO benzen /T^r.3 CCl4 ^^ |} CO^^cOC^s Schemat 4 HOX-T^rCH-CN ClOC-f^rCH-CN CH, *~ CH- '3 fY VvCH-CN [^Y^W CH-COOH CH3 ^ CH3 Schemat 3 ^^^CO^^/CH-COOR .^/CO^^/CHCOOH Wzór. 6 PZGraf. Koszalin A-61 100 A-4 Cena 100 zl PL