Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 6,7-dwumetoksy-l,2,3,4- -czterowodoro-1-iaochiinodiino-acsitaimidii o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, lufo grupe ibemyiolksylkanbonylowa, Rf oznacza ewen¬ tualnie podstawiana atomem chlorowca, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa alkoksy- lowa, alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla grupe fenylowa, pLrydylowa, chinoksalilowa albo tiazolilowa. 1-/2-benzyloksykarbonylo-6,7-dwumetoksy- 1,2,3,4-czterowodoro-izochinol-l/ oraz 6,7-dwume- tofcsy-1,2,3,4-czterowodoro-l-izochinodino-aceta- midy o ogólnym wzorze 1 sa zwiazkami nowymi.Najbardziej podobne do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, N-alkilo- oraz N- -aralkiloacetamidowe pochodne wytwarza sie spr* sobem opisanym przez Lonubardino, J. G. i in nych w J. Med. Chem. 3, 505 (1961 oraz w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3021 38a G. A. 57/786 d/1962 i zwiazki te stoso¬ wane sa jako substancje wyjsciowe do wytwarza¬ nia skondensowanych zwiazków cyklicznych./ Wyzej wymienione zwiazki stosowane sa rów¬ niez jako substancje wyjsciowe zgodnie z opisem patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3654 281 C. A. 77, 19688 a (1972). Aktywnosci bi<* . logicznej zwiazków o ogólnym wzorze i, wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku nie mozna 10 15 20 bylo przewidziec, na podstawie wyzej wymienio¬ nych odnosników.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie spo¬ sobem wedlug wynalazku na drodze reakcji kwa¬ su 6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoro-l-izoehino- linooctowego albo jego reaktywnej pochodnej o ogólnym wzorze 2, w którym R* oznacza grupe hydroksylowa, acyloksylowa, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca zwlaszcza atom chloru albo bromu, grupe aryloksylówa, ewentu¬ alnie podstawiona grupa hydroksylowa, nitrowa albo alkilowa o 1—4 atomach wegla grupe Jeno- ksylowa, z halogenkiem benzyloksykarbonyki i re¬ akcji otrzymanego kwasu 2-benzyloks.ykarponylo- -6,7-dwumetoksy-l ,2,3,4-czterowodoro-l-izochino- linooctowego o ogólnym wzorze 3 lub jego reak-; tywnej pochodnej o ogólnym wzorze 3, w którym R' ma wyzej ¦ podane znaczenie z amina o ogól-. nym wzorze Rf-NHt, w którym Rf ma wyzej po¬ dane znaczenie i ewentualnie usuwa grupe ben- zyloksykanbonylowa i ewentualnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna, sól albo uwalnia go z jego soli. Jesli Rf oznacza grupe acylowa to moze nia byc rodnik aromatycznego, lub heterocyklicznego kwasu karboksylowego- ko¬ rzystnie aUkanoilowy o 1—4 atomach wegla, ben- zoilowy, alkoksytkaacbonylowy lub heterocykliczny, karbonylowy.Reakcje w sposobie wedlug wynalazku prowa- 114 6773 114 677 4 dzi sie w rozpuszczalniku lub pod nieobecnosc roz¬ puszczalnika w temperaturze od —10 do +100°C.W czasie realkcji uwalnia sie kwas sólmy» który wiaze sie z zasada organiczna badz nieorganiczna.Jasko omganiczna zasade korzystnie stosuje sie trze¬ ciorzedowe aminy, talkie jak trójetyloamina, dwu- metyloamina lub pirydyna. Mozna stosowac rów¬ niez nadmiar pocho»dnych izochinolinawych jako sro¬ dek wiazacy kwas. Jako zasade nieorganiczna sto¬ suje sie wodorotlenek metali alkalicznych, wegla^ ny metali alkalicznych, wodorotlenki lub weglanv metali zaem alkalicznych. Reakcje mozna prowa¬ dzic w rozpuszczalniku. Jako rozpusziczalndk sto¬ suje sie wode, nizsze alkohole alkilowe, ketony i etery. Reakcje ' prowadzi sie przez dodawanie kwasu 6,7-dwoimftoksy-1,2,3,4-czterowodoro-1-izo- chiinoliinooctowego do roztworu równxmolowej ilo-. sci zasady i wkrapla sie podczas mieszalnia i chlo- ' dzenia chlorek benzyloksykarbonylu. Reakcja kon¬ czy sie po mieszaniu w oiaigu 1 do 8 godzin. Pro¬ dukt po zakwaszeniu wydziela przez saczenie lub ewentualnie odparowamie. Otrzymana w ten spo¬ sób substancje stala oczyszcza sie w razie po¬ trzeby przez krystalizacje. lub innymi metodami fizycznymi.Otrzymany kwas 6,7-dwumetoksy-2-benzyloksy- karbonylo-1,2,3,4-czterowodoro-1-dzochinolino oc¬ towy poddaje sie reakcji z aminami R2-NH2 w obecnosci trzeciorzedowej aminy, takiej jak trój- etyloamina i chlorku alkoksykarbonylu, takiego jak chlorku izofrutyloksykarbonylu. Reakcje te prowadzi sie ewentualnie w rozpuszczalniku. Ja¬ ko rozpuszczalnik stosuje sie korzystnie ketony, etery, takie jak aceton, metyloetyloketon, cztero- wodorofuran.. Reakcje, prowadzi siev w tempera¬ turze w zakresie od —15°C do +30°. Podczas reakcji korzystnie utrzymuje sie temperature po¬ nizej +5°C, a. konczy reakcje w temperaturze 20—25?C. Produkt wydziela sie korzystnie z mier szaniny reakcyjnej przez saczenie wytworzonej soli Irzeciofzedowej aminy i odparowanie przesa¬ czu., Pozos^losc, zawiera zadany produkt, który e^eirttrainie: oczyszcza sie metoda fizyczna, taka jakkrystai^zaeja...-.. ... . Zgodnie i innym' wykonaniem sposobu wetiiug wyfnalaaku fehtorek kwasowy wytwarza sie z kwa¬ su 6,7^wuhtfefteiksy-2-toetey^ 1,2,3 A** ^zterowodoróizochiiKlincoctowe^ 6 ogólnym wzorce J z *chWk&em fcwasii n^rgarricsafiego, ta* kim-' jafe : chlóreilt fóafórylu lub chlorek' tiónylu iT chloro'"kwasowy poddaje-'si^ reafccji z arnrria- o ogólnymi wzorze R*-NHj. Chlorek kwasowy wy¬ twarza sie w- rozpois^cz^ImfeUj-taldrn jak' benzen, rozpusabzalhikii chlorowane, takie jak chloroform, chociaz sarn srodek chlorujacy moze byc rówriicz Uzywany jako rozpuszczalnik. ' Chlorek kwasowy Wytwarza sie w temperaturze 20-^100aC, lcbirzy- striie w temperaturze wrzenia roipbszczalnika lub srodka ehlorujacego, a wytworzony w ten sposób gaztówy chlorowodór lub dwutlenek saarki-usuwa si$'-z .'btóefeahfiiy rea&cyjriej; P^ wytworzeniu cftlotókiikwasowego, nadimiar srodka chlorujacego oraz rozpuszczalnik oddestylowuje sie, a pozosta¬ ly; s\ij^wy- crilóTelt kwasowy' stosuje sie do wy¬ twarzania amidu. Wytwarzanie amidu prowadzi: sie korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas- Jako srodki wiazace kwas stosuje sie zasady or¬ ganiczne i nieorganiczne. 5 Chlorek kwasowy lub jego roztwór benzenowy wkrapla sie do aminy/lub jej roztworu benzeno¬ wego równoczesnie z wodnym roztworem wodo¬ rotlenku sodu lub weglanu. Alternatywnie, chlorek kwasowy dodaje sie do mieszaniny lub roztworu io aminy i zasady organicznej, takiej jak trójetylo- amina. W tym przypadku reakcje prowadzi sie korzystnie w warunkach bezwodnych. Reakcje prowadzi sde w czasie 1—5 godzin w tempera¬ turze od —10°C do +100°C. Produkt wydziela 15 sie przez saczenie lub odparowanie miesaaindiny re¬ akcyjnej. Ewentualnie produkt oczyszcza sie przez krystalizacje lub innymi metodami fizycznymi. zgodnie z innym wykonaniem sposobu wedlug, wynalazku ester alkilowy lub arylowy kwasu 2- 20 benzyloksykarbonylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czte- rowodoroizochinolinooctowego-1 o ogólnym wzo¬ rze 3 (otrzymany z kwasu lub chlorku kwasowego znanym sposobem per se) poddaje sie reakcji z amina b ogólnym wzorze R2-NH2. Reakcje pro¬ wadzi sie w rozpuszczalniku lub pod nieobecnosc rozpuszczalnika przez ogrzewanie reagentów. Jako rozpuszczalnik stosuje sie weglowodory aroma¬ tyczne lub alifatyczne, alkohole, etery. Alkohol wytworzony podczas reakcji korzystnie oddestylo¬ wuje sie. Reakcja moze byc prowadzona przy uzyciu tak zwainych aktywnych estrów, takich jak ester p-ndtrofenylowy, ester N-hydroksyftali- midowy lub 3-hydroksy-4/3H/-chinazolinowy.Tem¬ peratura i czas reakcji zaleza od podstawnika R8, tj. rodzaju stosowanego w reakcji estru. W przy¬ padku estrów alkilowych wymaga sie wyzszej temperatury, tj. 50—150°C, i dluzszego czasu Te- akcji, tj. 2—10 godz., niz w przypadku estrów ary- lowych, zwtószcza estrów aktywnych. Po zakon¬ czeniu reakcji substancje stala wydziela sie przez saczenie lub odparowanie. Ewentualnie substancje stala oczyszcza sie metodami fizycznymi, takimi Jak krystalizacja. [5!: Wedlug innego wykonania sposobu wedlug wy* nalazku kwas ; 2-benzylaksykaflrbonylo-&,7-dwume- toksy-1,2,3,4-czterowodoroizochinolinooctowy-1 pod¬ daje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze R2-NH* w obecnosci karbodwuiimidów, takich jak dwucy- ¦ kloheksylokarbodwuttmid. Reakcja przebiega. ko¬ rzystnie; w rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik, korzystnie stosuje, sie weglowodory aromatyczne lub alifatyczne, ta-kie jak benzen i jego homologi, benzyna itp. ketony, takie jak aceton, aeetoienon, 5 etery, .takie jak eter etylowy, dioksan, czterowo- dorofiuran. Reakcja przebiega latwo. Z tego wzgle-= du reakcje prowadzi sie w nizszej temperaturze,, takiej jak —20°C do +30°C. W czasie reakcji z karbodwuimidu wytwarza sie pochodna mocz- j: naika, która wytraca sie w postaci nierozpuszczal¬ nej substancji stalej. Po zakonczeniu reakcji, roz¬ puszczalna pochodna mocznika odsacza sie, a prze¬ sacz odparowuje w celu wydzielenia produktu, któty ewentualnie oczyszcza sie przez krystaliza- £ Cje lub innymi metodami fizycznymi.5 114 677 6 , Wedlug innego alterntywnego wykonania sposo¬ bu- wedlug wynalazku kwas 2-benizyloksykarbo- nylo-6,7rdwumetaiksy-1,2,3,4,-czterowodoiroizochi- nolinooctowy-1 o ogólnym wzorze 3 poddaje re¬ akcji z amina o ogólnym wzorze R2-NH2, korzy¬ stnie podczas ogrzewania. Reakcje prowadzi sie w obecnosci lub pod nieobecnosc rozpuszczalnika.Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje sie roz¬ puszczalnik nie mieszajacy sie z woda, a wytwo¬ rzona podczas reakcji woda usuwa sie za pomoca destylacji azeotropowej. W ten sposób przesuwa sie równowage w kierunku bezposredniego wy¬ twarzania amidów kwasowych o wzorze 1.Jezeli reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika, kwasy o ogólnym wzorze 3 poddaje sie ogrzewa¬ niu wraz z aminami o ogólnym wzorze R2-NH2 w temperaturze 100—200°C. W tym przypadku rów¬ niez jest pozadane usuwanie wytworzonej wody.Usuwanie to moze zachodzic przez przeprowadza¬ nie reakcji w owtartym naczyniu albo przepusz¬ czalnie nad mieszanina reakcyjna azotu lub inne¬ go gazu obojetnego. W przypadku stosowania rozpuszczalnika usuwa sie go przez destylacje po zakonczeniu reakcji i otrzymany w ten sposób produkt ewentualnie oczyszcza przez krystali¬ zacje.Nastepnie z otrzymanych pochodnych 2-benzy- loksyikarbonylo-,6,7-dwiumetoksy-l,2,3,4-czterowo- doro-1-iizochinolinoacetamidowych ewentualnie usuwa sie grupe benzylofcsykarbonylowa, przez rozpuszczenie pochodnej benzyloksykarbonylowej w stezonym kwasie octowym, zawierajacym bro- mowodór, a po odstaniu z roztworu wykrystali¬ zowalje pochodna 6,7-dwiumetoksy-l,2,3,4-czterowo- doro-1-izochinolinoacetamidowa, która wydziela sie przez saczenie.Grupe benzyloksyikarbonylowa usuwa sie rów¬ niez przez katalityczne uwodornienie. Pochodna benzyloksykarbonylowa rozpuszcza sie w rozpusz¬ czalniku i prowadzi uwodornienie w obecnosci katalizatora transferujacego wodór, takiego jak pallad.. na weglu drzewnym. Katalizator odsacza sie, a produkt wydziela przez saczenie lub odpa¬ rowanie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa efektywnymi srodkami przeciwzapal¬ nymi. Ich aktywnosc przeciwzapalna jest wyzs .a niz aktywnosc przeciwzapalna znanego fenylo- butazonu, a toksycznosc nowych zwiazków jest równoczesnie nizsza od toksycznosci fenylobuta- zonu. W tescie karagendnowym obrzeku lapy my¬ szy N-/2-chiinoksalilo/-6,7-dwumetoiksy-ll2,3,4-czte- rowodoro-1-izochinonnoacetamid w dawce do¬ otrzewnowej 25 mg/kg, szczura w dawce Z,5 mg/kg i szczura w dawce 10 mg/kg inhibituje stan za¬ palny odpowiednio w 44%, 30% i 47%. W poda¬ waniu dootrzewnowym myszom dawki 80 mg/kg nie obserwuje sie zadnych objawów smiertelnosci.W tescie karageninowym obrzeku lapy szczurów NVp^nietoksyfenyIo/-6,7-dwiumetoksy-l,2,3,4-czte- rowodoro-1-izocbinolinoacetamid w dawce do¬ otrzewnowej. 10 mg/kg i w dawce 25 mg/kg inhi¬ bituje stan zapalny odpowiednio w 25% i 57%.Toksycznosc przy dootrzewnowym podawaniu my¬ szom wynosi 280 mg/kg.Znana indometacyna, tj. kwas l-/p-chloroben- zoilo/-2-metylo-5-metoksy-2-indolilooctowy, powo¬ duje 50% inhibitowanie stanu zapalnego w tescie karageninowym obrzeku lapy szczura w dawce dootrzewnowej 10 mg/kg, a jej toksycznosc w dawce doustnej wynosi 33 mg/kg.Fenylobutazon (4-n-butylo-l,2-dwufenylopirazo- liidynK3,5-dion) powoduje 22% inihibiltowanie stanu zapalnego w karageninowym tescie obrzeku lapy szczura w dawce 30 mg/kg, a jego toksycznosc w dawce doustnej dla myszy wynosi 660 mg/kg.Ponizsze przyklady ilustruja dalsze szczególy niniejszego wynalazku bez ograniczania zakresu wynalazku do tych przykladów.Przyklad I. W 50 ml wodnego roztworu 4 g wodorotlenku sodu rozpuszcza sie 28,7 g (0,1 mo¬ la) kwasu 6,7-dwumetaksy-l,2,3,4-czteirowodoro-l- -izochinolinooctowego. Roztwór chlodzi do tempe¬ ratury od —10 do —15°C i do roztworu w czasie 30 minut podczas chlodzenia wkrapla 17 g (0,1 mo¬ la) chlorku benzyloksykarbonylu. Podczas chlodze¬ nia i mieszania, reakcje kontynuuje sie w ciagu dalszych 3 godzin, po czym zakwasza 40 ml 20% roztworu kwasu solnego. Wytracone krysztaly od¬ sacza sie, przemywai wodia, suszy i refcrystalizuje.Otrzymuje sie 32,5 g kwasu 2-benzyloksykariboiiy- lo-6,7-dwiumetoksy-l,2,3,4-czterowodoro-l-izochi- noliinooctowego o temperaturze topnienia 153— 154°C.Przyklad III. W 30 ml chloroformu rozpu¬ szcza sie 7,7 g (0,02 mola) kwasu 2-benzyloksykar- banylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoro-l-dzo- chinolinooctowego. Roztwór ogrzewa sie z 2,83 g (0,024 mola) chlorku tionylu, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godzi¬ ny. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostaly chlo¬ rek kwasowy rozpuszcza sie w 10 ml benzenu. 10 15 20 25 30 35 : 40 45 50 55 GO Analiza dla wzoru C2iH2«N06 obliczono: 65,44% C, 6,01% H, 3,63% N znaleziono: 65,26% C, 5,90% H, 3,46% N 35 Przyklad II. W 80 ml bezwodnego cztero- wodorofuranu rozpuszcza sie 0,02 mola kwasu 2- -benzyloksykarbonylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czte- rowodoro-1-izochinolinoootowego. Roztwór chlodzi sie do temperatury od —10 do —15°C i równo- . 40 czesnie w ciagu 5 minut podczas mieszania wkra¬ pla 0,02 mola trójetyloaminy oraz 0,02 mola chlor¬ ku izobutylokarbonylu w 5 ml czterowodorofura¬ nu. Po mieszaniu w ciagu dalszych 5 minut do mieszaniny reakcyjnej w 20 ml czterowodorofu- 45 ranu wkrapla sie 0,02 mola odpowiadajacej aminy.Mieszanine miesza sie w ciagu 5 godzin i pozo¬ stawia do odstania na noc. Wytracony chlorek trójetyloamonowy odsacza sie i przemywa czte- rowodofuranem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 70 ml octanu etylu i przemywa 2,6 ml wody i 1% roztworem wodorotlenku sodu i powtórnie woda do zobojetniania. Octan suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc krystalizuje sie. Dane otrzymanego 55 zwiazku przedstawiono w tablicy I.1 114 677 8 aniliny i w temperaturze 0°C podczas mieszania wkrapla sie 4,52 g (0,022 mola) diwucykloheksyle- kairbodwuimidu w 20 ml czlarowodorofuranu. Mie¬ szanina miesza sie w temepraturze 0°C w ciagu 5 1 godziny i w temperaturze pokojowej w czasie 2 godzin. Wytracony dwoicykloheksylomocznik od¬ sacza sie, przemywa czterowodorofuiranem i prze¬ sacz odparowuje. Otrzymuje sie 9,2 g 2-benzylo- ksy-karbonylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-cizterowo- 10 doro-1-iizochinoliloacetanilidu o temperaturze top¬ nienia 104—106°C po krystalizacji z mieszaninv benzen : eter.Przyklad VI. 7,7 g <0,02 mola) kwasu 2-ben- zyloksykarbonylo-e^-dwumetoksy-l^.S^czteró- 15 wodoro-l-izocbinolinooctowego' miesza sie razem z 2,9 g <0,02 mola) 2-aminochirHksaliny i ogrzewa mieszanine do temperatury 170-^180°P w czasie 3 godzin przy lagodnym przepuszczaniu azotu. Po schlodzeniu otrzymuje sie 8,2 g 2-/2^benzyloksy- 20 karbonyli6-6,7^diwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoro- -l-izochinolilo-acetamiido/-chinoksaliiny o tempera¬ turze topnienia 16^-166°C po przekrystalizowaniu z mieszania?y etanol—eter.P r z y kl a d VII. 0,02 mole 2-benzyloksyikarbo- nylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-izocMnolmo-acetami- du rozpuszcza sie w roztworze 4—5 równowazni¬ ków 30% bromowodóru w lodowatym kwasie octo¬ wym. Po 30 do 50 minutach Wypadaja krysztaly i roztwór zestala sie. Po dodaniu eteru nastepuje pelna krystalizacja. Osad odsacza sie, przemywa eterem, suszy i nastepnie rekrystalizuje. Dane fizykochemiczne otrzymanych produktów zestawio¬ no w tablicy 2.Tablica 1 Stale fizyczne i chemiczne zwiazków o wzorze 1 wytworzonych wedlug przykladu II R1 oznacza grupe benzyloksykarbonylowa Rf '."'", 1 x fenyl p-tolil 4-fluorofenyl : 4-bromofenyl ; 4-metoksyfenyl 3-chlorp-4-metylofenyl 2,4-dwubromofenyl 4-acetylofenyl 3-pirydyl Temperatura topnienia Rozpuszczalnik krystalizacji 2 104—106°C benzen—eter 168—169°C etanol 142—144°C benezn—eter 15G—154°C «tanol—eter 145°C benzen—eter naftowy 185—186°C benzen 125—126°C benzen—eter 168—169°C benzen 113—115°C benzen—eter Wydaj¬ nosc .» Analiza obliczono/znaleziono C . 3 1 ^ hb ba 72 64 fc6 82 84 76 89 70,41 69,91 70,86 : 70,81 67,77 67,47 60,11 59,06 . 68,55 68,87 69,30 69,64 66,07 66,40 52,44 52,55 61,66 67,32 H 5 6,13 6.05 6.37 6,41 5.69 5.75 5 04 5.00 6.16 6.&D 6,02 6,63 5,74 6.01 4,4 4.48 5.90 R 15 N 6 6,08 6,17 5,90 6J6 5,86 6.00 540 5,09 5,71 5 85 5,66 6.02 5,51 5,74 4.53 4,41 | 9,11 | 8.92 W 10 ml benzenu rozpuszcza sie 2,9 g (0,02 mo¬ la) 2-ami:.nochinoksaliny i równoczesnie roztwór chlorku 2-benzyloksykairbonylo-6,7-diwumetoksy-l- -izochinóliinyloootowego otrzymany w sposób opi¬ sany powyzej oraz 15 ml 2N (roztworu wodoro¬ tlenku sodu wkrapla sie do mieszaniny reakcyj¬ nej w temperaiturze OPC. Po dodaniu mieszanine pozostawia sie do ogrzania i miesza ja w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 3 godzin. Po oddzie¬ leniu /warstwe benzenowa przemywa sie 2N roz¬ tworem wodorotlenku sodu i woda. Roztwór ben¬ zenowy osusza sie i odparowuje. Otrzymuje sie 9,4 g 2-/2-benzyloksyikairbonylo/-6,7-dwumetoksy- -1,2,3,4-czterowodoro-1-izochmoliloacetamido/-chi- nóksaliny o temperaturze topnienia 166—167°C po krystalizacji z etanolu i eteru.Przyklad IV. 10,12 g {0,02 mola) estru p-ini- trofenylowego kwasu /2^benzyloksykarbonylo-6,7- -dwuimetoksy-1,2,3,4-czterowodoro-1-izochinoliino/ /octowego i 2,14 g 1(0,02 mola) p-toluidyny w 50 mi toluenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 3 godzin. Mieszanine reak¬ cyjna chlodzi sie i przemywa IN roztworem wo¬ dorotlenku sodu oraz woda. Toluenowy roztwór suszy sie bezwodnym siarczanem sodu i odparo¬ wuje. Otrzymuje sie 9,2 g Nntolilo-/2-'benzyloksy- karbonylo/-6,7^dwufmetoksy-l,2,3,4-czterowodoro- -l-izochinolilo/-acetaimidu o temperaturze topnie¬ nia 167—169°C.Przyklad V. W 80 ml czterowodorofuranu rozpuszcza sie 7,7 g <0,02 mola) kwasu 2-benzylo- ksykarbonylo-6,7-dwumetoksy-1,2,3,4Hczterowodo- ro-1-izochinolinooctowego oraz 1,86 g (0,02 mola)IM 677 10 1 1.- •'. l,3-tiazolil-2 ; 2-chinoksyalil :.-¦ 2-.: .:... . ¦,-.¦¦¦: i w postaci oleju 116^167°C ¦¦' etanol—eter' 3 . . 78 70 4 61,66 62,02 67,91 67,89 5 5.3»- 5.56 s .sn 5 OS ¦ ,6 ¦ •¦ , 8.9* 8,75. ¦ 10.93 10,85 | Tablica 2 Stale fizyczne i chemiczne zwiazków o wzorze 1 wytworzonych wedlug przykladu VII R1 oznacza atom wodoru R2 fenyl p-tolil 4-fluorofenyl 4-Bromofenyl 4-metoksyfenyl 3-chloro-4-metylofenyl 2,4-dwubromofanyl 4-acetylofenyl 3-pirydyl l,3-Tiazolil-2 2-Chinoksalil Temperatura topnienia ¦¦ Rozpuszczalnik krystalizacji I 232—253 °C etanol—woda 3:2 253—254°C etanol—woda | 3:2 232—234UC etanol—woda | 4:1 234—236UG etanol—woda 3:2 238—239°C etanol—woda 2:3 224—225°C etanol—woda 4:1 207—208°C etanol—woda i 9:1 206—208°C etanol—woda 7:3 [ 224^226°C etanol—woda 9:1 | 238—240 °C etanol—woda 1:1 1 192—194°C etanol—woda 7:3 1 Wydaj¬ nosc "74 84 1. 72 1 82 90 94 95 86 88 , | 72 84 Amailiza oibli czono/zaialeziotto ¦ C ; ]'-' '56,02 55,92 57,01 57,25 53,65 54,02 46,93 46,80 54,92 55,12 52,70 53,01 40,38 40,79 56,13 55,98 42,6l 42,36 1 i 1 mole 46,39 46,53 52,83 52,83 . . H 5,69 5,67 5,98 6,10 5,21 5,35 4,56 4.50 5,76 5,69 5,31 5.48 3,75 3,93 5,61 5,85 4,96 5,13 m wody 4,87 5,03 5,28 5,23 ¦ :¦ N •' 6.88 6.49 6.59 6,14 6,40 6,63 ¦ - 4,06 4,91 6,24 6,17 8,28 8,66 11,74 11,38 • ¦ • Br. ., jon 18,97 18,67 jon 18,19 18,18 jon 32,87 kowalen¬ cyjny 32,90 jon 17,53 17,40 jon 14,13 14,57 31,51 30,98 jon 1 19,29 19,12 | 16,76 16,48 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wyljwarzamia nowych pochodnych 6,7- -dwumetoksy-l,2,3,4-czteTowodoro-l-iiziochinolino- acetamidu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe benzyloks-ykar.bonylQT. wa, R2 oznacza ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa alkoksylowa, alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla grupe fenylowa, pirydylowa, chi- noksalilowa albo tiazolilowa oraz ich soli, zna¬ mienny tym, ze kwas 6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czte- rowodoro-1-izochinoliinooctowy albo jego reaktyw¬ na pochodna o wzorze ogólnym 2, w którym R3 ,oznacza grupe hydroksylowa, acyloksylowa, alko¬ ksylowa o 1—4 artomach wegla, atom chlorowca, zwlaszcza atom chloru albo bromu, grupe arylo- ksylowa, ewentualnie podstawiona grupa hydro-11 114 677 12 ksylowa, Mitrowa albo alkilowa o 1—4 atomach wegla grupe fenoksylowa poddaje sie reakcji z halogenkiem benzyloksykarbonylu i otrzymany kwas 2^benzyloksykairbonylo-6,7-dwuime1;oksy- -1,2,3,4-czterowodoro-l-izochinolinooctowy lub jego reaktywaia pochodna o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R* ma wyzej podaine znaczenie poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze R*-NH2, w któ¬ rym Rl ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie usuwa grupe benzyloksykarbonylowa i ewentual¬ nie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 prze¬ prowadza sie w jego farmakilogiczniie dopuszczalna sól lub .uwalnia go z jego soli. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie mieszany bezwodnik z kwasu 2-ben- zyloksykarbonylo-6,7-dwumetoksy-1,2,3,4-cztero- wodoro-1-izochinolinooctowego i chlorku izobutylo- ksyUcarbonylu i otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji z arniina o ogólnym wzorze Rf-NH2, w któ¬ rym R2 ma znaczenie podane wyzej. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 2-benzyloksykarbonylo-6,7-dwumetoksy- 5 -1,2,3,4-czterowodoro-l-izochinolinoootowy poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze R2-NH2, w którym R£ ma znaczenie podane wyzej, w obec¬ nosci dwucykloheksylokarbodwuinnidu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 usuwa sie grupe benzyloksykarbonylowa z otrzy¬ manej pochodnej 2-benzyloksykarbonylo-l,2,3,4- -czterowodoro-1-iizochinolinoacetamidowej na dro¬ dze reakcji z bromowodorem w lodowatym kwasie octowym. 15 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze grupe benzyloksykarbonylowa z otrzymanej po¬ chodnej 2-benzyloksyikarbonylo-l,2,3,4-czterowodo- roizochinoliinoacetamidowej usuwa sie na drodze katalitycznego uwodornienia.N-R1 H2-C0NH-R2 CH3—0 CH3-0 WZÓR 1 WZÓR 2 CH9-C-R3 I 0 WZÓR 3 PZGraf. Koszalin D-441 90 egz. A-L Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL