Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych 1-detia-l-oksacefamowych o wzo¬ rze 1, w którym A oznacza grupe aminowa lub podstawiona grupe aminowa, o wzorze RlCONH— w którym R1 oznacza wolna grupe fenylowa albo grupe fenylowa podstawiona grupa nitrowa, cy- janowa, metylowa lub atomem chloru albo R1 oznacza grupe benzylowa lub fenoksymetylowa, E oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, a COB oznacza grupe karboksylowa lub grupe karboksylowa ochroniona, taka jak benzyloksy- karbonylowa lub dwufenylometyioksykarbonylowa, X oznacza atom wodoru lub grupe nukleofilna, ta¬ ka jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, ace- toksyIowa, nizsza grupa alkilotio, 1-metylotetrazoli- lo-5-tio, l,3,4-tiadiazolilo-5-tio lub 2-metylo-l,3,4- -tiadiazolilo-5-tio, a linia przerywana oznacza po¬ dwójne wiazanie w polozeniu 2—3 lub 3—4.Z opisu patentowego RFN-OLS nr 2355209 zna¬ ny jest sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 1.Sposób ten ilustruje reakcja (1) przedstawiona na schemacie 2.Obecnie opracowano nowy sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 z zastosowaniem nowych zwiazków wyjsciowych o wzorze 2, w którym A, E, Xi COB maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe odszczepialna, taka jak atom chlo¬ rowca, grupa chlorowcoacetoksylowa lub hydro¬ ksylowa.Nowe zwiazki stosowane w sposobie wedlug wy- 25 10 2 nalazku sa tansze i wplywaja na obnizenie kosz¬ tów produktu wytwarzanego sposobem wedlug wy¬ nalazku.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie wedlug wynalazku polega na tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym wszystkie symbole ma¬ ja wyzej podane znaczenie, poddaje sie dzialaniu zasady w przypadku gdy Z oznacza grupe chlo¬ rowcoacetoksylowa, lub atom chlorowca, albo dzia¬ laniu odczynnika chlorowcujacego lub acylujacego w przypadku gdy Z oznacza grupe hydroksylowa, w rozpuszczalniku w temperaturze od — 50°C do temperatury pokojowej w ciagu od 10 minut do 5 dni, przy czym wydziela sie ze zwiazku o wzo¬ rze 2 zwiazek o wzorze H—Z, w którym Z ma wyzej podane znaczenie.Zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne jako substancje wyjsciowe do wytwarzania 1-oiksadetiacefelosporyn o wysokiej potencji przeciwbakteryjnej lub jako czynniki przeciwbakteryjne.Ochroniona grupa karboksylowa oznaczona sym¬ bolem COB moze byc jedna z konwencjonalnych grup w chemii (3-laktanu i tolerowana w warun¬ kach prowadzenia sposobu wedlug wynalazku. Ge¬ neralnie, grupa karboksylowa objeta symbolem COB moze byc ochroniona w postaci, na przyklad estru. Zazwyczaj, po reakcji grupe ochronna wy¬ dziela sie, a jej struktura moze byc rózna w sze¬ rokim zakresie bez wplywu na produkt koncowy. 117 5023 117 502 4 Oznaczone symbolem X grupy nukleofilowe obej¬ muja kazda grupe mozliwa do wprowadzenia przy grupie metylowej przylaczonej w polozeniu 3 piers¬ cienia cefemowego w miejsce grupy acetoksylowej w kwasie cefalosporanowym. Typowe przyklady podstawnika X obejmuja atom chlorowca, np. chlorku, bromu, jodu, grupe hydroksylowa, grupe metoksylowa, nizsza alkilotio, grupe arylotio np. l-metylotetrazolilo-5-tio, l,3,4-tiadiazolilo-5-tio, 2- -metylo-l,3,4-tiadiazolilo-5-tio.Odszczepialna grupe oznaczona symbolem Z mo¬ ze stanowic anionowa czesc reagenta nukleofilo- wego. Jednakze, w tym przypadku grupa Z moze pochodzic z wymienionej grupy nukleofilowej lub grupy zdolnej do podstawiania w miejsce wymie¬ nionej grupy nukleofilowej. Typowe przyklady obejmujace ta grupe stanowia atom chlorowca, grupa hydroksylowa, lub chlorowcoacetoksylowa.Jezeli podstawniki R1, COB lub Z wykazuja nie¬ pozadane zmiany, to mozna nastepnie poddac je ochronie i odszczepieniu w dowolnym etapie pro¬ cesu.Powodowanie migracji podwójnego wiazania, wprowadzenia grupy nukleofilowe, wydzielenie lub podobnych reakcji, moze miec miejsce w czasie tej reakcji i moga byc one stosowane w celu polepsze¬ nia procesu, wchodzac w zakres wynalazku.Reakcje prowadzona sposobem wedlug wynalaz¬ ku ilustruje schemat 1.Sposób wedlug wynalazku przeprowadza sie przez wydzielanie grupy Z z sasiadujacym atomem wodoru ze zwiazku o wzorze 2 (odpowiadajacemu wzorowi 3), w którym A i E maja wyzej podane znaczenia, a Y oznacza grupe o wzorze 5—9, z uzy¬ skaniem pochodnym A2- lub A3-cefemowych. Izo¬ mery o podwójnym wiazaniu wytwarza sie zalez¬ nie od umieszczenia eliminowanego atomu wodoru, lecz izomery te moga byc wynikiem migracji wy¬ tworzonego podwójnego wiazania w warunkach reakcji lub podczas obróbki.Jezeli reaktywnosc grupy Z jest wysoka, HZ wy¬ dziela sie bez stosowania reagenta, np. przez utrzy¬ mywanie w podwyzszonej temperaturze.Jezeli Z oznacza atom chlorowca, np. atom chlo¬ ru, bromu, jodu, albo grupe chlorowcoacetyloksy- lowa wydzielanie przyspiesza sie przez dodanie akceptora kwasu, np. alifatycznej aminy, aroma¬ tycznej aminy, aromatycznej zasady, soli slabego kwasu organicznego i mocnej zasady, wodorotlen¬ ku metalu alkaliczego, kwasnego weglanu, merka- ptydu lub alkoholanu, tlenku metalu ziem alka¬ licznych, wodorotlenku, wodoroweglanu lub weg¬ lanu, tlenku glinu lub zelu krzemionkowego.Jezeli Z oznacza grupe hydroksylowa, wydziela¬ nie przyspiesza sie przez dodatek reagenta odwad¬ niajacego, np. halogenku tionylu, pieciotlenku fos¬ foru, kwasu mineralnego, kwasu Lewisa, mocne¬ go kwasu karboksylowego, alifatycznego lub aro¬ matycznego kwasu sulfonowego lub fosfonowego, nieorganicznej lub organicznej zasady, tlenku glinu, amidu zelu krzemionkowego, reagenta chlorowcu¬ jacego, np. pieciochlorku fosforu, trójchlorku fos¬ foru, trójchlorku fosforu, tlenochlorku fosforu, ha¬ logenku tionylu, halogenku sulfurylu, reagenta acylujacego, np. bezwodnika kwasowego, halogen¬ ku kwasowego, izocyjanku kwasowego lub podob¬ nego reagenta, ewentualnie w obecnosci akceptora kwasu, np. wymienionego akceptora kwasu.Reakcje prowadzi sie w temperaturze od —50°C • do temperatury, pokojowej, podczas mieszania, w temperaturze gazu obojetnego, np. azotu, argonu lub dwutlenku wegla, w rozpuszczalniku, np. wy¬ mienionym weglowodorze, chlorowcowanym weglo¬ wodorze, eterze, estrze, ketonie, alkoholu, sulfo- tlenku, nitrylu, zasadzie, takiej jak pirydyna lub chinolina, kwasie, bezwodniku kwasowym, takim jak bezwodnik octowy lub trójfluorooctowy lub podobnych rozpuszczalnikach albo w ich mieszani¬ nach. # Stwierdzono, ze zwiazek o wzorze 3 moze by6 poddany innym strukturalnym modyfikacjom sto¬ sowanym zwykle w chemii (3-laktamu np. migra¬ cji podwójnego wiazania, ochronie i usunieciu gru¬ py chroniacej funkcje karboksylowa dla podstaw¬ nika COB, ochronie i usunieciu grupy chroniacej funkcje aminowa dla podstawnika A, wprowadze¬ niu lub zastapieniu grupy X reagentem nukleofilo- wym albo transformacji grupy X lub Z w zakresie definicji obejmujacych acylowanie, hydrolize, utlenianie lub redukcje oraz inne podobne mody¬ fikacje.Zwiazki o wzorze 1, moga byc wyizolowane z. mieszaniny reakcyjnej przez usuniecie stosowanego rozpuszczalnika, nieprzereagowanych materialów, produktów ubocznych oraz innych zanieczyszczen przez zatezenie, ekstrakcje, przemywanie, osusze¬ nie lub inne zwykle stosowane sposoby, a oczysz¬ czane przez wytracenie, chromatografie, krystali¬ zacje, absorpcje lub innymi zwyklymi sposobami oczyszczania. vStereoizomery w polozeniu 3 lub 7 moga byc od¬ dzielone bezpiecznie przez chromatografie, frakcjo¬ nowana rekrystalizacje lub inna konwencjonalna metoda. Korzystnie, stereoizomery poddaje sie na¬ stepnym obróbkom bez wydzielenia.Ponizej opisano zastosowanie produktów.Zwiazki o wzorze 1, moga byc stosowane jaka substraty do wytwarzania, np. znanych 1-detia-l- -oksacefalosporyn o wlasciwosciach antybakteryj- nych, co opisuje opublikowane japonskie zglosze¬ nie patentowe nr 49-133594 i nr 51-149295, z wy¬ soka wydajnoscia przez wprowadzenie lub migra¬ cje podwójnego wiazania w polozeniu 3, zastapie¬ nie podstawnika A przez korzystny lancuch bocz¬ ny o wlasciwosciach antybiotyku i/lub usuniecie- grupy, chroniacej funkcje karboksylowa COB, i ewentualnie wprowadzenie odpowiedniej grupy X o wlasciwosciach antybiotyku przy wiazaniu metylenowym w polozeniu 3 pierscienia 1-detia-l- -oksacefemowego jak przedstawiono powyzej. Oczy¬ wiscie, wymienione podwójne wiazanie oraz pod¬ stawniki A, COB i X moga byc zastapione gru¬ pami o wlasciwosciach antybakteryjnych uprzed¬ nio stosowanymi do wytwarzania zadanegp ukladu cefemowego. Dobór wymienionych grup A, COB i X w subistratach i produktach przejsciowych mo¬ ze zalezec od latwosci reakcji, traktowania, zasto¬ sowania, stabilnosci w warunkach reakcji i obrób¬ ki, zanieczyszczen, kosztów lub innych praktycz¬ nych parametrów. 15 20 25 tt 35 40 45 50 55 60117 502 6 Zwiazki o wzorze 1, zawierajace jako podstaw¬ nik COB grupe karboksylowa maja wlasciwosci antybakteryjne.Ponizej przedstawiono korzysci wynalazku w-sto¬ sunku do znanego stanu techniki.Znany sposób wytwarzania 1-detia-l-oksacefalo- .sporyn wedlug opublikowanego japonskiego zglo¬ szenia patentowego nr 51-149295 polega na wyjs¬ ciu z penicylin i poddaniu rozszczepienia pierscie¬ nia tiazolidynowego, wytworzeniu prostego azety- dyncnotiolu i zwiazaniu "grujp alkoholu o 5 atomach wegla z wytworzeniem bicyklicznego ukladu aze- tydynooksazynowego. Inna ogólna metoda syntezy wedlug opublikowanego, japonskiego zgloszenia pa¬ tentowego nr 49-133594, wymaga nie dajacej sie utrzymac (untenable) wewnatrzczasteczkowej cykli- zacji z wytworzeniem pierscienia dwuhydroksazy- nowego.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie pro¬ dukt bez straty wegla w wyjsciowych penicylinach co powoduje latwiejsza cyklizacje wewnetrzna oraz mniejsza ilosc produktów ubocznych i w ten spo¬ sób uzyskuje sie wyzsza wydajnosc.Poniewaz posrednictwo jonu karboniowego w polozeniu 4 wyjsciowego azetydynonu w znanych sposobach wplywa na wytwarzanie mieszaniny eteru 4a i 4 (3 w stosunku okolo 1:1, traci sie oko¬ lo polowe wytworzonego eteru. Sposób wedlug wy¬ nalazku charakteryzuje sie stereoselektywnoscia i zgodnie z praktyka nie wydziela sie zadnych tego rodzaju stereoizomerów.W wyniku stereospecyficznych reakcji uzyskuje sie z wysoka wydajnoscia produkty, które latwo krystalizuja po prostym i na skale przemyslowa stosowanym oczyszczeniu.Ponizsze przyklady ilustruja szczególy wynalazku bez ograniczania jego zakresu.Zwykle pierscienie zwiazków oznaczono w przy¬ kladach zgodnie z ukladem 1|3H, 5|3H- lub /lR,5S/-7- -keto-4-oksa-2,6-dwuzabicyklo[3,2,0]heptenowym-2 wedlug wzoru 10 oraz 1-detia-l-oksacefamowym wedlug wzoru 11.Stereochemia wokól wegla nr 1 ukladu bicyklo- heptenowego-2 jest taka sama jak 6-epipenicyliny w polozeniu 6, a woikól wegla nr 5 ukladu bicy- kloheptenowego-2 jest odwrotna jak w cefalospo- rynie w polozeniu 6.Stereochemia wokól wegla 6 ukladu pierscienia 1-detia-l-oksacefamowego jest taka sama jak ce- falosporyny w polozeniu 6.Stereochemia podstawnika COB w tych wzorach jest zazwyczaj taka sama jak w penicylinie, tj. konfiguracji R w przypadku wystepowania izome¬ rów lecz nie ogranicza sie do niego.Bledy w doswiadczeniach badania widma pod¬ czerwieni -IR mieszcza sie w zakresie ±10 cm-1, a widma magnetycznego rezonansu jadrowego -NMR, w zakresie ±0,2 ppm. Temperatur topnie¬ nia nie korygowano. Do osuszania roztworu stoso¬ wano bezwodny siarczan sodu. Stale fizyczne pro¬ duktów podsumowano w tablicy 3 i 4.Ponizej przedstawiono reakcje wydzielenia pro¬ wadzona sposobem wedlug wynalazku.Przyklady I —XXXIII. Roztwór pochod¬ nej 1-detia-l-oksacefamowej w rozpuszczalniku miesza sie z reagentem wydzielajacym w warun¬ kach podanych w tablicy 1 z otrzymaniem pochod¬ nej 1-detia-l-oksacefanowej. Warunki reakcji prze¬ prowadzonej sposobem wg wynalazku przedstawio- 5 no równiez w tablicy 2.Szczególy reakcji nr XII podano ponizej.Reakcje przedstawiono na schemacie 3. Do roz¬ tworu 15,0 g estru. dwutfenylornetylowego kwasu 7rc-benzamido-3f-hydroksy-3f-metylo-l-detia-l-ok- 10 sacefamokarboksylowego-4tt w 100 ml dwuchloro- metanu dodaje sie, ipodczas mieszania i chlodizenia lodem, 6,8 ml ipirydyny orasz 3 ml chlorku tionylu.Mieszanine miesza sie w ciagu 7,25 godzin w tej samej temperaturze, w ciagu 2,25 godzin w tem- 15 peraturze pokojowej i wlewa do wody z lodem.Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa woda, suszy i Cidparowuije. Pozostalosc .poddaje sie chro- matoigrafowaniu na 350 g zelu krzemionkowego deaktywowanego 10% wody. Eluat z mieszaniny 20 benzenu i octanu etylu (9:1) daje 2,65 ig estru dwu- fenylometylowego kwasu 7a-benzamido-3-metylo-l- -detia-l-oiksa-3-cefemoikarbofesylowego-4 o tempe¬ raturze toipnienia 144—146°C z wydajnoscia 25,2% oraz 1,05 g estru dwufenylometylowego kwasu la- 25 ibenzamido - 3-im eityl o-I-detia-l-olks a-2-cefemokar bo- ksylowego-4a o IR: CHCI3 v 3440, 1782, 1745, 1676, 1663 sh cm"i, max ' ' ' ' ' z wydajnoscia 10,8%. 30 Przyklad XXXIV. Reakcja wedlug sche¬ matu 4.Do roztworu 1,00 g estru dwufenylometylowego kwasu 7a-benzamido-3-chlorometylo-3-chloro-l-de- tia-l-oksacefamokarboksylowego-4a w 20 ml dwu- 35 chlorometanu dodaje sie 1,5 równowaznika 1,18 N roztworu chloru w czterochlorku wegla. Do mie¬ szaniny tej dodaje sie 3,8 równowaznika 1,89 N roztworu metanolanu sodu w metanolu w czasie 5,5 minuty w temperaturze od — 55°C do — 50°C. 40 Po 10 minutach mieszania, mieszanine zakwasza sie kwa"sem octowym, miesza w czasie 5 minut, rozciencza wodnym roztworem wodoroweglanu so¬ du i ekstrahuje sie dwuchlorometanem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje. 45 Otrzymuje sie 0,52 g estru dwufenylometylowego kwasu 7 (3-benzamido-7a-metoksy-3-chlorometylo- -l-detia-l-oksa-3-cefemokarboksylowego-4.CHC1 IR: v max33430, 1787, 1682 cm-i 80 NMR: 8 CDCL3 3,63s3H, 4,50s2H, 4,55s2H, 5,25slH, 7,00slH, 7,1—7,95ml6H.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej i stosujac zamiast 3,8 równowazników 1,89 N roztworu metanolanu sodu w metanolu 5,0 55 równowazników 2,00 N roztworu metanolanu pota¬ su w metanolu i kontynuuje reakcje z mieszaniem w czasie 15 minut. Otrzmuje sie 0,44 g tego sa¬ mego produktu.Przyklad XXXV. Reakcje wedlug sche¬ do matu 5.Do roztworu 519 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7a-benzamido-3-egzometyleno-l-detia-l-ok- sacefamokarboksylowego-4a w 5 ml dwuchlorome- tanu dodaje sie 1,6 ml 0,76 N roztworu chloru w « czterochlorku wegla i mieszanine miesza sie na-117 502 swietlajac promieniami podczerwonymi z lampy wolframowej w temperaturze od —20°C do —30°C w czasie 40 minut, miesza z 0,14 ml cyklopentenu i miesza w czasie 5 minut.Mieszanina reakcyjna miesza sie z 0,14 ml 1,5- -dwuazabicyklo[3,4,0]nonenu-5 w temperaturze — 20°C, przemywa rozcienczonym kwasem solnym oraz woda, suszy i odparowuje. Krystaliczna pozo¬ stalosc rekrystalizuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 484 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7a-benzamido-3-chlorometylo-l-detia-l-oksa-3-ce- femokarboksylowego-4 o temperaturze topnienia 120—128°C z wydajnoscia 86%.W sposób analogiczny do powyzszego 705 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7a-fenyloaceta- mido-3-metyleno-l-detia-l-oksacefamokarboksylo- wego-4a poddaje sie reakcji z 1,77 równowaznikami chloru w 7 ml chlorku metylenu w temperaturze ponizej — 25°C z otrzymaniem estru dwufenylo¬ metylowego kwasu 7a-fenyloacetamido-3|-chloro- -3^-chlorometylo- 1-detia-l-oksacefamokarboksylo- wego-4a.Nastepnie zadaje sie go 0,16 ml piperydyny w temperaturze 15°C w czasie 40 minut. Otrzymuje sie 586 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7a-fenyloacetamido-3-chlorometylo-l-detiaoksa-3- -cefemokarboksylowego-4 o temperaturze topnienia 179—182°C (rozklad) z wydajnoscia 78,4%.Przyklad XXXVI. Reakcja wedlug sche¬ matu 6 Do roztworu 187 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7tf-benzoamido-3f-bromo-3f bromoetylo-1- detia-l-oksacefamokarboksylowego-4a w 1 ml bez¬ wodnego dwuchlorometanu dodaje sie 46 \xl pod¬ chlorynu Illrz. -butylu i 0,17 ml 2 molarnego roz¬ tworu metylanu litu w metanolu w temperaturze — 30°C i mieszanine miesza sie w tej samej tempe¬ raturze w czasie 1 godziny. Nastepnie miesza z roztworem 100 mg l-metylotetrazolilo-5-merkapty- du w 1 ml acetonu i miesza w czasie 1,5 godziny w temperaturze pokojowej.Mieszanine reakcyjna rozciencza sie dwuchloro- metanem, przemywa wodnym roztworem wodoro¬ weglanu oraz solanka, suszy i odparowuje. Pozo¬ stalosc (180 mg) poddaje sie chromatografii na ko¬ lumnie z zelem krzemionkowym. Eluaty z miesza¬ nina benzenu i octanu etylu (1:1) daja 108 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7(3-benzamido- -7 -detia-l-oksa-3-cefemokarboksylowego-4 o tempe¬ raturze topnienia 101—103°C.Przyklad XXXVII. Reakcje wedlug sche¬ matu 7.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXXVI lecz zastepujac 1-metylotetra- zolilo-5- merkaptyd sodu l,3,4-tiadiazolilo-5-mer- kaptydem potasu i prowadzac reakcje podczas mie¬ szania w temperaturze pokojowej w czasie 6 go¬ dzin otrzymuje sie 100 mg estru dwufenylometylo¬ wego kwasu 7(3-benzamido 7a-metoksy-3-/l,3,4-tia- diazolilo/tiometylo-l-detia-l-oksa-3-cefemokarbo- ksylowego-4 w postaci stalej piany.NMR: 8 CDC133,62 s 3H, [4,23 d+4,25 d] (14 Hz) 2H, 4,58 s 2H, 5,17 s 1H, 6,93 s 1H, 8.88 s 1H.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie" XXXVI lecz zastepujac 1-metylote- trazolilo-5-merkaptyd sodu 2-metylo-l,3,4-tiadiazo- lilo-5-merkaptydem sodu, prowadzac reakcje pod- i czas mieszania w temperaturze 30°C w czasie 3 go¬ dzin otrzymuje sie 110 mg estru dwufenylometylo¬ wego kwasu 7p-benzamido- 7a-metoksy-3-/2-mety- lo-l,3,4-tiadiazolilo-5/tiometylo-l-detia-l-oksa-3- -cefemokarboksylowego-4 w postaci stalej piany. 10 NMR. 8 CDC13 2,27 s 3H, 3,62 s 3H, 4,42d (4Hz) 2 H, 4,63 s 2H, 5,20s 1H, 7,12 s 1H, 8,93 s 1H.CHC13 IR: v 3430, 1785, 1721, 1688 cm-1 max ' ' ' 15 Przyklad XXXVIII. Reakcje wedlug sche¬ matu 8 Do roztworu 200 mg estru dwufenylometylowego 7a-p-toluoiloamino-3|-chloro-3?-chlorometylo-l- -detia-l-oksacefamokarboksylowego-4a dodaje sie 74 ml podchlorynu IHrz-butylu oraz 0,3 ml 2N roz¬ tworu butanolanu litu w metanolu w temperaturze — 50°C i mieszanine miesza sie w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 1 godziny. Nastepnie miesza z roztworem 160 mg l,3,4-tiadiazolilo-5-merkaptydu sodu w 1,8 ml acetonu i miesza w temperaturze pokojowej w czasie 1,5 godziny.Mieszanine reakcyjna rozciencza sie dwuchloro- metanem, przemywa wodnym roztworem wodoro¬ weglanu sodu oraz solanka, suszy i odparowuje.Pozostalosc poddaje sie chromatografowaniu na ko¬ lumnie z zelu krzemionkowego, otrzymujac 160 mg estru dwufenylometylowego 7|3-p-toluiloamino-7a- metoksy-3-/l-3-4-tiadiazolilo-5/tiometylo-l-detia-l- 35 -oksa-3-cefemokarboksylowego-4.CHCI3 20 30 55 IR: v max 3430, 1785, 1721, 1688 cm-1 NMR: 8 CDCI3 2,2/7 s 3H; 3,62 s 3H, 4,42 d (4Hz)2H, ^ 4,63 s 2H, 5,20 s 1H, 7,12 s 1H, 8,93 s 1H.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej i zastepujac l,3,4-tiadiazolilo-5-merkaptyd sodu 2-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-5-merkaptydem' so- 45 du otrzymuje sie ester dwufenylometylowy kwasu 7(3-p-toluoiloamino-7a-metoksy-3-/2-metylo-l,3,4- -tiadiazolilo-5/tiometylo-l-detia-l-oksa-3-cefemo- karboksylowy-4.CHCI3 50 IR: v 3430, 1785, 1722, 1687 cm-1 max NMR: 8 CDCI3 2,37 s 2H, 2,62 s 3H, 3,58 s H, 4,32 d (4Hz, 4,53 s 2H, 5,15 s 1H. 6,u L s 1H.Ponizej podano wyjasnienie skrótów uzytych w tablicach.—Ph = fenyl —Stetr = l-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo-5 —C6H4N02-p = p-nitrofenylo —C6H4CH3-p = p-tolilo TO —C6H4CN-p = p-cyjanofenylo —C6H4Cl-p = p-chlorofenylo —But-t = IHrz.-butylo —CH2 = ciezar wagowy wyjsciowej pochodnej 3-egzometylenowej THF = czterowodorofuren DBN = 1,5-dwuazabicyklo [3.4.0] nonen-5 65 /CH2/5NH = piperydyna117 502 10 GO =3 '3 D j »o ] »«J § Wydaj O^ W) E 1 CO u a u J D o * 1 Q /—n T3 o zalnik ) U ^-i ozpusz (m 1 * 3 6 w N X « ¦H Ph T3 '—' t- 1 1 t^ °^ g vc s t-l •- lO oj On, w 8cf § w o o o i—i X i ca.E O * | 3 1 ^ 1 PU E ¦U 1 <£ Ch 1 1-1 O O i-H m cn 2 X E 0 E U o o CN 5 m "** en i-H O m 1 E O X U u 9 - i* " O m 2 E O 1 2 ; I-H CJ | 2 5 ! vO ' 1 I 1 i OJ ^ CN en .—i 4- wn * en (J II '*~y 5 PQ | fi i 5 1 l-H 00 o\ 31^. en ° B en O * CN ** 3 2 o Q en ¦ § i-H 2 W O 1 1 co 1 5 • U 1 CN 00 § cn »-H tt 2 ; 00 "* Tf en en o S O i-H E u o i-H ^ 04 0 X u Tf x\ ca. I 1 w 1 co 1 ^ 1 W 1 ^ 1 VK Tf ^ en 1 1 00 00 'S in i-H en i-H O u o u PQ i o ~ r- CN vO 51 en 2 o 8*: co U o s^ * 1 i O On O : i-H 5 1 W o 0Q_ 1 E 1 K U 1 - •—• •—• X o « 1 2 5 X CH i-H ON m ^ ^ 8«: co U /^n ^g ^-^ O BffS U Q & 2 X O C£L 1 S ; X : i i v£ On eN O <* 2 §£ en o ^% O ^ PU CJ /—\ o eN 0 CJ en ON = = 2 ; 1 < II II N N m ^h CN ^h 1 1 o o i^ m vO O CN ^H ^ ^ m on o ^ en Vw/ co U O o 09 0 X u o o o m i-H 2 X o 1 s * •—• i-H CN i-H en CN V o s* U o 5io /—s ^ SC U 8 ° -< u X CN m CN m CN ¦o, CN 2 O o 00 co 1 (^ et 0 rf u en 00 ^ ca | X v ¦ L O 'W 1 1 ' M CJ o CJ o 1 : ; »—1 HH " I-H X X O | 0 . 1 ; »-H X vO 00 r* 00 ^ o i-H O CN 1 O i-H " 2 X m QJ II ^^ 2 U 1 = ; 1 X S 00 t^ en On i-H vO i-H O in 1 X o X u m CJ NO * g en CJ O 1 0 - = 5 hH fi On i-H i-H ^2- i-H CN 1 X o os hJ O I ^ CN CN v-^ " i-H 3 5 2 1 •—•117 502 11 12 ¦3 •8 en i—i CN i—i o\ 00 vO eo CN i-H in co o^ CN 1 O Q o *—x 0 in K - U II CO. 1 1 »h PQ i 1 2 2 X = STetr 1 i-H i-H in i-H U o* *h <- h co O U M eo X u CN hf? 00. 1 JH 1 (-1 m l Ph E 1 Ph 1 X 1 in i-H O? . 2 II o ^ co U m 0 X CN 00 i-H 5 X o 1 u co 1 2 2 X X CN ho. o o X X U § o m u o 8 1 u 1 2 2 & 1 1 U x\ ! | i—* X X 00 eO^ 2 O CN CN 2 2 2 A a i i d •* E U 1 | *—* X X CN 00 co^ 2 § CO 00 2 2 2 2 a 1 E cJ 1 | X! X **• 00 00 co_ o 1 X o £3 V ' 2 2 5 2 a i 0 X to 1 1 ¦—1 X ho i-H in CN o o" X w E U o Jh CN CJ E CO. 1 5 u 1 ^ 1 Ph IN X 1 1 Ph 1 S X t i-H 51 in 1 E O eo X u 2 f z °^ ^ ^ m i-H CN co E u o 1 . 2 u h co 1 5 2 co i-H hi o X X u 6 o i-H CN : 2 0 1 o 1 Ph 1 = •—< X X CN CN - i-H 1 O vO o' CO vO X os n N ii co. 1 2 X X in co_ CN~ i-H 1 P 8 3 ii 2 : i 2 2 •—• X X 2 2 X X X ^ o in 1 O eo X u U _ 2 f CN w vO 0 X CO CO o o i-H U i-H CO X hh' CN v© ffi - U ! II eo X u o 1 0 1 u h co 1 Ph T Ph 1 X X X CO. 1 2 1 ^ 1 Ph X 1 ^ 1 Ph O 1 X= STetr 1 1 i-H O CO 1 X o X u 3? O o OJ ^. o CN v_^ 3 X eo u o 8 1 PQ 1 u PQ 1 jS I 1 1 1 1 -H hH X ^ 1 - O I CO 1 o" O i ? « SE _ U' U O ° 3 *J CN i i-H [, CO CN 1 2 1 3 1 2 Ph u 1 •—< ?—1 l X X X13 117 502 14 <^ a u •** Xi ot i-" fi Xi CJ co W) 3 T3 0 £ rt •C7 .* tó Uwagi Wydajnosc fi Czas (min) i? (U w eo CJ a. 0 w 3 x 1 co eN w Czas (min) uf cj g, 0 ^ u Ilosc (mg) PQ * Reakcja CH3-ester czesciowa wymiana en On 0 in 1 0 v© co T—1 O i-H m 1 cm cn CN t£ i-h 1—( xi Pu X 1 Oh 1 *¦ 1—i 00 CN S 1 0 o\ CN O 0 CN t- °Xen 0 in 0 m PLh X I 1 Ph 1 CN cn 00 On 5 2 0 CN CN m CN 0 cn cT cT i-H O i—t = ^ i 1 cn CN : : cn 3 xi 0 CN O in 1 in i-? O" CN O O i—1 : 1 1 "^ On l m ! 0 0 en CN XI 0 i-H 2 CN "^ ^ ci O i-H ON en 2 a 1 E U X co 1 m — 1 okreslony jako 1 3-CH2 STetr CN 0 r-H 2 **• X! 2 i-H i-H X CN 2 1 U U 1 vO 2 1 |S : 2 in X! m i-H 2 en V© O i-H 5 u co 1 I okreslony jako 3-CH2 STetr 1 CN cn m in 1 0 en X! O CN O 1 O O O vO i-H 1—1 in cn 0 CN Ph 1 « X u X CJ X I CJ 1 Ph I 00 1 2 1 0 en 0 cn 1 0 cn XI 0 CN O cn 1 0 0 H CN CN CN a O X • E 1 Ph 1 On " 1 ON i-H in 1 0 X! O en cn 1 0 0 O 00 H O in i-H N Ph 1 i-H117 502 15 16 Tablica 3 Wlasciwosci zwiazków o wzorze 12 Nr 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 R1 -Ph " '¦ " " -CH2OP " -CH2Ph B1 -CH2Ph -CHPh2 " " " -CH2Ph -CHPh2 -CH2Ph -CHPh2 X -Cl -Br -STetr -H -Cl -STetr -Br -Cl » -Cl Temperatura topnienia (°C) 186—188 165—169 186—189 144—146 120—128 203—205 162—164 162—164 137—140 180—183 CHC13 cm-1 IR: v 3 max 3250, 1771, 1729, 1643 (Nujol) "3275, 178071742," 1647 3430, 1791, 1724, 1675, 1634, 1584 3440, 1782, 1722, 1663 3375, 1790, 1728, 1670 3450, 1792, 1725, 1680 3400, 1790, 1727, 1668 3420, 1796, 1725, 1695 3420, 1794, 1725, 1695 3265, 1780, 1736, 1660 (Nujol) 3295, 1788, 1733, 1658, 1536 (Nujol) CDCI3 (Hz oznaczaja wartosci NMR: 0 . . ppm sprzegania) 4,56s2H, 4,60s2H, 4,93dd(8; 1Hz)1H, 5,33d(lHz)lH, 5,36s2H, 8,1—7,2mlOH, 9,42dd(8; 1Hz)1H(CD3SOCD3) f 4,48s2H, 4,63s2H, 4,97dd(8; lHz)lH,5,32d(lHz)lH, 5,38s2H, 7,3—8,0ml0H, 9,40d(8Hz)lH(CD3SOCD3) | 3,81s3H, 4,20ABq(13Hz)2H, 4,55s2H, 4,93dlH, 5,05slH, 5,27s2H, 7,22—7,6m9H, 7,7—7,85m2H | l,92s3H, 4,23s2H, 4,90slH, 5,07d(8Hz)lH, ,6,88slH, 7,1—8,0ml6H | 4,35s2H, 4,48s2H, 4,98slH, 5,02d(6Hz)lH, 6,90slH, 7,1—8,0ml6H | 3,77s3H, 4,20s2H, 4,57s2H, 4,90d(7Hz)lH, 5,07slH, 6,93slH, 7,2—7,9ml6H | (4,1 Od +4,27d)ABq(7Hz)2H, 4,63brs2H, 5,00slH, 5,00d(7Hz)lH, 6,90slH, 7,2—7,9ml6H | 4,48s2H, 4,56s4H, 4,90d(8Hz)lH, 5,10slH, 7,03slH, 6,6—7,7ml6H | 4,48s2H, 4,56s4H, 4,90d(8Hz)lH, 5,10slH, 7,03slH, 7,7—6,7ml6H | 3,45s2H, 4,45s2H, 4,51s2H, 1 4,83d(8Hz)lH, 4,95slH, 5,31s2H, 7,2—7,7mlOH(CD3SOCD+ CDC13) | 3,57s2H, 4,4—4,6m4H, 4,73d(8Hz)lH, 5,07slH, 6,90slH, 7,0—8,0ml5H, 8,75d(8Hz)lH/ (CD3SOCD3+ CD3OD).117 502 17 18 Tablica 4 Wlasciwosci zwiazku o wzorze 13 Nr 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 R1 -Ph » " Ph— Ph— Ph- " " Pcic6Hr pNCC9H4 P02NC6 H4 pCHgCg H4- P—CH3C6 H4- N02CflH4- B1 -CHPh2 " " —CH2C6 H4CH3-P —CH2C6 H4Cl-p -CH2 (naftyl) -CH2Ph -CHPhJ " -CHPhJ " " " -CHPhJ 1 X -H -Cl -STetr " " " -Cl - STetr -Cl -STetr " -STetr " " -Cl " Temperatura topnienia (°Q — — 101—103 176—178 CHC13 IR: v max 3430, 1788, 1728, 1688 3430, 1787, 1728, 1682 3420, 2840, 1790, 1725, 1680 3420, 1780, 1718, 1680 3425, 1791, 1729, 1690 3430, 1790, 1728, 1688 3410, 1788, 1725, 1698 3410, 1792, 1700 3425, 2230, 1790, 1721, 1693, 1632 1790, 1725, 1695 1788, 1720, 1683 1788, 1727, 1680 1788, 1728, 1690 NMR: SCDCI3 (Hz wartosci sprzegania) 1 l,95s3H, 3,63s3H, 4,25s2H, 5,12slH, 6,96slH, 7,2—8,lml5H | 3,63s3H, 4,50s2H, 4,55s2H, 5,25slH, 7,00slH, 7,1—7,95ml6H [ 3,62s3H, 3,77s3H, 4,26s2H, 4,63s2H, 5,18slH, 6,93slH, 7,03slH, 7,1—8,0m20H | 2,33s3H, 3,56s3H, 3,83s3H, 4,25s2H, 4,58s2H, 5,13slH, 5,28s2H, 6,9—8,0ml0H | 3,56s3H, 3,83s3H, 4,26s2H, 4,60s2H, 5,llslH, 5,25s2H, 6,95slH, 7,1—8,0m9H | 3,58s3H, 3,80s3H, 4,25s2H, 4,60s2H, 5,15slH, 5,85s2H, 6,98slH, 7,2—8,3ml2H | 3,38s3H, 3,60s2H, 4,42s4H, 5,02slH, 5,27s2H, 6,70brslH, 7,27—7,33mlOH | 3,40s3H, 3,60s2H, 3,80s3H, 4,22s2H, 4,55s2H, 5,00slH, 5,27s2H, 6,55brslH, 7,25—7,35mlOH 3,43s3H, 3,63s211, 4,48s4H, 5,07slH, 6,40brslH, 6,92slH, 7,23—7,60ml5H | 342s3H, 3,60s2H, 3,67s3H, 4,17s2H, 4,53brs2H, 5,02slH, 6,77brslH, 6,87slH, 7,17—7,50 ml5H 3,60s3H, 3,77s3H, 4,25s2H, 4,63s2H, 5,15slH, 6,92slH, 7—8ml4H | 3,63s3H, 3,73s3H, 4,25brs2H, 5,17brs2H, 5,17s2H, 6,92slH, 7,2—8,3ml4H | 3,65s3H, 3,80s3H, 4,25s2H, 4,66s2H, 5,16slH, 6,88slH, 7,1—8,4ml4H | 2,38s3H, 3,60s3H, 3,76s3H, 4,26s2H, 4,61s2H, 5,16slH, 6,91slH, 6,96slH, 7,1—7,9ml4H | 2,38s3H, 3,60s3H, 4,45s2H 4,50s2H, 5,20slH, 6,93slH, 7,06—7,96ml4H | 3,61s3H, 4,45s2H, 4,55s2H, 5,21slH, 6,93slH,7,06—8,36ml4H117 502 19 20 Temp = temperatura reakcji rt = temperatura pokojowa h = godzina hv = swiatlo podczerwone A2 lub A3 dla Z = podwójne wiazanie w 2 (3) lub 3 (4) oznacza zamiast odszczepialnej grupy w polozeniu 3 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 1-detia-l- -oksaacefamowych o wzorze 1, w którym A ozna¬ cza grupe aminowa lub podstawiona grupe amino¬ wa o wzorze R1 CONH—, w którym R1 oznacza wolna grupe fenylowa lub grupe fenylowa podsta¬ wiona grupa nitrowa, cyjanowa, metylowa lub ato¬ mem chloru albo R1 oznacza grupe benzylowa lub fenoksymetylowa, E oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, COB oznacza grupe karboksy¬ lowa lub grupe karboksylowa ochroniona, taka jak benzyloksykarbonylowa lub dwufenylometoksykar- bonylowa, X oznacza atom wodoru lub grupe nu- kleofilna, taka jak atom chlorowca, grupa hydro¬ ksylowa, acetoksylowa, nizsza alkilotio, 1-metylo- tetrazolilo-5-tio, l,3,4-tiadiazolilo-5-tio lub 2-mety- lo-l,3,4-tiadiazolilo-5-tio, a linia przerywana ozna¬ cza podwójne wiazanie w polozeniu 2—3 lub 3—4, znamienny tym, ze ze zwiazku o wzorze 2, w któ¬ rym A, E, COB i X maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza grupe Odszczepialna, taka jak atom chlorowca lub chlorowcoacetyloksylowa, wydziela 30 sie zwiazek o wzorze H—Z, w którym Z ma wy¬ zej podane znaczenie, przez podanie zwiazku o wzorze 2, dzialaniu zasady i prowadzi reakcje w rozpuszczalniku w temperaturze od — 50°C do tem¬ peratury pokojowej w czasie od 10 minut do 5 dni. 2. Sposób wytwarzania pochodnych 1-detia-l- -oksacefamowych o wzorze 1, w którym A ozna¬ cza grupe aminowa lub podstawiona grupe amino¬ wa o wzorze R1 CONH—, w którym R1 oznacza wolna grupe fenylowa lub grupe fenylowa podsta¬ wiona grupa nitrowa, cyjanowa, metylowa lub ato¬ mem chloru albo R1 oznacza grupe benzylowa lub fenoksymetylowa, E oznacza atom wodoru lub gru¬ pe metoksylowa, COB oznacza grupe- karboksylowa lub grupe karboksylowa ochroniona, taka jak ben¬ zyloksykarbonylowa lub dwufenylometoksykarbo- nylowa, X oznacza atom wodoru lub grupe nu- kleofilna, taka jak atom chlorowca, grupa hydro¬ ksylowa, acetoksylowa, nizsza alkilotio, 1-metylo- tetrazolilo-5-tio, l,3,4-tiadiazolilo-5-tio lub 2-mety- lo-l,3,4-tiadiazolilo-5-tio, a linia przerywana ozna¬ cza podwójne wiazanie w polozeniu 2—3 lub 3—1 znamienny tym, ze ze zwiazku o wzorze 2 w któ¬ rym A, E, COB i X maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza grupe odszczepialna, taka jak grupa hydroksylowa wydziela sie zwiazek o wzorze H—Z, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, przez poddanie zwiazku o wzorze 2, dzialaniu odczynni¬ ka chlorowcujacego lub acylujacego i prowadzi reakcje w rozpuszczalniku w temperaturze od — 50°C do temperatury pokojowej w czasie od 10 minut do 5 dni. ii 15 JO117 502 r | | Z. HZ wydzielanie •CH2X 0. 0 J CH^ COB COB WZÓR 2 WZÓR 1 SCHEMAT 1 R'CONH CH-PO(OR )2 z di 1 3 COOR wed fug wynalazk RCONH ; o O 12) COOR SCHEMAT 2117 502 -CH0 I 2 -CHCZCH0X I 2 COB WZÓR 5 -ChL I 2 ¦CHC CH.Hi COB WZÓR 6 -ChL I 2 ¦CH-C =CH, I COB WZÓR 7 -CH II •CH-CCH0X I 2 COB WZÓR 8 -CH2 -C=CCHJ< COB WZÓR 9 •0£2 (£££ WZÓR 11 R1CONH H -N^^.CH2x COOB1 WZÓR 12 , OChb R'CONH " ó 0<^N"Y^CH2X COOB1 WZÓR B PhCONH 0" O -N OH CH- COOCHPh- PhCONH SOCl, C5H5N "" 0^~N [ CH3 COOCHPh- + PhCONH Q COOCHPh2 SCHEMAT 3117 502 PhCONH H /Nci O <^N Y< CH2CL COOCHPh^ 1/ Cl-; PhCONH 2/ NaOCH3 lub KOCHa OCH3 COOCHPhn SCHEMAT 4 PhCONH ,0, O ^Y^CH2 COOCHPh- PhCONH O , CH2CL COOCHPh2 PhCONH DBN •.. O CH2CL COOCHPh: SCHEMAT 5 PhCONH O -^0 er ^V COOCHPh- PhCONH i OCH3 .0.* CH2Br COOCHPh- PhCONH ?CH3 0^f^CH2STetr.COOCHPh2 SCHEMAT 6117 501 PhCONH Br PhCONH?CH3 - COOCHPh2 COOCHPh- ^yJ^c^Br * o^NvA^CH2Br N—N ¦* PhCONH ?CH: IN IN \i ms^icu-r r~^ "i N— N o^Ah2s^r COOCHPh, ^ ^R = H,CH3 . M= K , Na SCHEMAT 7 H ... /T\ ^„.P01"^ ch3^conh , 0 _J^-H^Va O^yCcHd cT^C^l CCOCHPh2 C00CHPh2 ^^ OCH3 _^ CH3^VC0NHJ^CL N_N Na N_N S ^C^R S^K 0 2 COOCHPh2 (R=H,CH3) SCHEMAT 8 A V pJconh ; ^P COOBi ; coob1 SCHEMAT 9117 502 rIconh oW 1 /CL RCONH. ,o COOB1 0^V COOB1 CH2Cl Uu 0CH3 R'C0NH -w0^ COOB1 SCHEMAT 10 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL