SU833162A3 - Способ получени 1-оксадетиацефалоспоринов - Google Patents

Description

. . : . . . Изобретение относитс  к синтезу новых производных 1-оксадетиацефало . споринов которые могут быть использованы в качествеполупродуктов в синтезе.биологически активных соеди нений. Известен способ получени  1-6ксадетиацефалоспоринов формулы о Al -CH CONH- f где Ar - 2- или 3-тиенил,фенил, п-о сифейил или п-ацетоксифенил; СОВ / и СОВ - независимо друг от. друйа, свободна  иди защищенна  карбоксильна  группа, ацилированием 7-амино-7-метокси-1-оксадетиацефало спорина соответствующей арилмалоновой кислотой или ее реакционноспособным производным. Эти соединени  обладают биологически активными свойствами fl. Цель изобретени  - расширение ассортимента полупродуктов дл  синтеза биологически активных веществ. Эта цель достигаетс  спосббом цо 1-оксадетиацефалоспоринов ., атомводорода, алкил., ариЛоксиалкил , аралкил или арил; атом водорода или галогена, окси-, ацилокси-, низший алкилтио-, низший алкилсульфонилокси- или 1-метилтетразол-5-илтио-группа; атом галогена или окси- илиацилокси-группа; или X и Z вместе -означают кислород или простую химическую св зь; свободна  или защищенна  в виде алкильного или аралкильного сложного эфира карбоксигруппа , заключаетс  в том, что соедирмулы л-W-CH-CC; f- I н X ° сооё где R, X, Z и COOB имеют указанны значени , обрабатывают неорганической кислотой или сульфокислотой, ил сильной карбоновой кислотой, или ки лотой Льюиса, в среде в качестве ра творител  углеводорода, или галоидзамещенного углеводорода, или прост го эфира, или сложного эфира, или кетона, или сульфоксида, или нитрил или спирта или карбоновой кислоты, при температуре от -30 до в те чение от 5 мин до 10 ч в случае нео ( ХОДИМОСТИ с последующим сн тием гру пы, защищающей карбоксильнуюгруппу обработкой кислотой. В качестве минеральной кислоты можно использовать, например, сол ную , серную или фосфорную кислоту, в качестве сульфокислоты или сильно карбоновой кислоты - метансульфокислоту , толуолсульфокислоту, трифторметансульфокислоты или трифторуксусную кислоту , а в качестве кислоты по Льюису - трехфтористый бор, хлорид цинка, хлорид.олова, бромид олова, хлорид сурьмы или треххлорис тый титан. Реакцию чаще всего ведут в течение от 15 мин до 3ч, при температу ре 15-30с. При необходимости реакцию можно проводить при перемешивании или в приб тствии инертного газа например азота, аргона или углекисло го газа,. Типичные инертные растворители включают как углеводород, например гексан,. циклогексан, бензол или толуол , как галоидоуглеводород, например дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан , тетрахлорметан или хлорбензол как эфир. Например диэтиловый эфир, -изобутиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран , Как сложный эфир,

co/vH., , r.

IL ,. ногрероние / си, о чспитепь

зГП 1Г

loOB -/VWCCH,

SQ/гог енирующии агент,

9

ж.

онисаитепо

I1It (и - IVn.ur

т :. h-CQOff J /tCHCCH X

К t(

9

D Г

ен сен.

Ni

Ш

1 он

соов

HOnpuJuepj Ы-Зрошсукцими/иид

R

г основание

1-I

I соое

соов пример этилацетат, бутилацетат или метилбензоат, как кетон, например ацетон, металэтилкетон или циклогексанон , как сульфоксид, например диме-; тилсульфоксид, как нитрил, например ацетонитрил или бензонитрил, или их смеси. Растворители, у которых имеетс  гидроксильна  группа, реагируют с исходными веществами (II), вед  к образованию побочных продуктов, но они могут использоватьс  в контролируемых услови х протекани  еакции. Типичными примерами таких гидроксильныхрастворителей  вл ютс  спирт, например метанол, этанол,Третбутанол или бензиловый спирт, кислота, например муравьина , уксусна  или пропионова  или их смеси. Свободна  гидроксильна  группа оксазолиноазетидина формулы (.11) может быть защищена заранее посредством группировки, блокирующей гидроксильную группу, котора  легко удал етс  в услови х реакции, например формил или тетрагидропиранил. Преимущественно 1 ч. оксазолиноазетидина (II) раствор ют в смеси 5-10 ч галоидуглёводорода, например хлороформа или дихлорметана, и 010 ч. эфирного растворител , например эфира или диоксана, смешанных с 0,005-5 мол рного эквивалента кислоты , например фирата фтористого бора , толуолсульфокислоти, сульфата меди, хлорида цинка или хлористого олова, после этого раствор выдерживают при температуре 10-60°С в течение 0,5-10 ч, .что приводит к образованию соответствующего соедине- , ни  (I) ,с выходом 50-95%. Исходные вещества готов т из б-эпипенициллин-1-оксидов в соответствии со следующей последовательностью , реакций где R , COOB и X имеют указанные значени . Соединени  (I),полученные в резул тате циклизации, могут быть выделены из реакционной смеси посредством удалени  использованного растворител , непрореагировавших веществ, побочных продуктов и подобных загр зн ющих примесей в процессе концентри ровани , экстрагировани , промывки, высушивани  или аналогичных методов. и очищены при помощи повторного осео дени , хроматографии, кристаллизации абсорбции или аналогичных методов очистки. Стереризомеры в положени х 3 или 7 отдел ют в результате тщател ной хроматографии или фракционирован ной рекристаллизации. При желании стереоизомеры. подвергают последующей .обработке без их отделени . Использование полученных продукт тов. ,. Соединени  (1) используют в качестве исходных веществ дл  полу .чени , например, известных бактерицидных 1-детиа-1-оксацефалоспоринов в результате введени  или перегруп:пировки двойной св зи в положении 3 замены антибиотически предпочтитель .ной боковой цепью и/или деблокировк защищенной карбоксильной группы СООВ. Обычные  дра соединений представ Яены в виде фгурмул 0 ец идентична стереохимии цефалоспорина в положении 6. Стереохими  СООВ в указанном составе обычно бывает такой как у пенициллина т.е. наличие R конфигурации, если могут существовать изомеры, и отсутствие ограничени  этой конфигурацией .. Экспериментальные ошибки в инфракраснЕлх спектрах наход тс  в предеах +10 см, а экспериментальные шибки в спектрах  дерного магнитного резонанса наход тс  в пределах 0,2 частей на миллион. Точки рлавлени  неприведены в соответствие с создаваемыми услови ми . Дл  высушивани  раствора используют безводный сульфат натри . Пример (реакци  32). Оксазолиноазетидин (П) раствор ют в растворителе и смешивают с кислотой , в результате этого образуетс  соединение, содержащее 1-детиа-1-оксацефам в соответствии с услови ми, представленными в табл. 1. Физические константы полученных соединений приведены в табл. 2. Реакци  13 из табл. .1 показывает экспериментальную процедуру циклкзации . 1. РаЪтвор 12,0 г йифенилметил 2- (/1 R, 5S / -3-фенил-7-оксо-4-.окса-2 ,б-диазабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-б-ил )-2-изопропенилацетата, 1,0 г четырехокиси осми  и 12,0 г хлората кали  в смес.и из 400 мл тетрагидрофурана и 200 мп воды перемешивают при температуре 58°С в течение 3,5 ч. После охлаждени  реакционную смесь выливают в лед ную воду и экстраги-г руют этилацетатом. Полученный экстракт промывают рассолом, 10%-ным водным раствором тиосульфата натри , а затем водным раствором бикарбоната

Ph

i° ™ -

М i

Д

NCHC-CHj

COOCHPh

COOCHPtt

1)ifJH, SjbH- или (1R, 5S)-7-OKcO-4-окса-2 ,6-диазобицикло(3.2.0)гепт-2-ен .

2)1-детиа-1-.оксацефам.

Стереохими  вокруг атома углерода 1 системы бициклогепт 2-ена идентична стереохимии б-эпипенициллина в положении 6, а стереохими  вокруг атома углерода 5 системы бициклогепт-2-ена противоположна стереохимии в цефалоспорине в положении б.

Стереохими  вокруг атома углерода 6 систены 1 детиа-1-о«сацефамных конатри , высушивают и выпаривают, получа  12,88 г дифенилМетил 2- ( /1 R,5S)-3-фeнш -7-oкcoг4-oкca-2,б-диазабицикло- (3,2,0)гепт-2-ен-6-ил)-3 ,4-диокси-З-метилбутират.

ИК-спектр: 3500 шир, 1770 шир, 1742, 1636 CNPV

2. К раствору 10,88 г приготов генного продукта в 300 мл эфира добавл йт 0,075 мл эфирата трехфтористого бора, после этого смесь перемешивают в течение 3,5 ч при комнатной температуре в среде азота, выливают в хо годный раствор бикарбоната натри  и экстрагируют этилацетатом. Экстрак промывают рассолом и выпаривают. О таток промывают смесью дихлорметан эфира, в результате этого получают 15 г смеси изомеров в 3 поло хении дифенилметил 7с6-тбензамидо-3 -метил -3|-окси-1-детиа-1-оксацефам-4с -ка оксилата. ИК-спектр:11 а;2 3560, 3445, 1774, 1739, 1670 см- . Эту смесь подвергают хроматегра фическому разделению на колонке с силикагелем, дезактивированным 10%-ным раствором воды, Элюат, пол ченный при помощи смеси бензола-эт ацетата. (4:1); рекристаллизуют из смеси ацетона и эфира, а затем из смеси ацетона и дихлорметана с обр зованием двух отдельных стереоизом ров. Отщепление группы, блокирующей карбоксильную группу, Пример 2. К раствору 960 м дифенилметил 7р|-бензамидо-7с -метокс -Зс -метил-3(-ацетокси-1-детиа-1-окс цефам-4о -карбоксилата в 4 мл анизол добавл ют 10 мл трифторуксусной кислоты при , после этого смесь перемешивают в течение 15 мин и выпаривают при пониженном давлении, Из смеси эфира и н-гексана образуетс  остаток, который твердеет и позвол ет получить 470 мг 7(-бензам де- 7оЬ йё 6кси- 3 оО-метил- 3 ацетокси-1-детиа-1-оксацефам-4ой-карбоновой кислоты в виде бесцветного порошка ,(70%). Т, пл. 208-203 с (разложение Аналогичным образом из соответствующих дифенилметиловых эфиров готов т следующие свободные карбоновые кислоты: 7| -бензамидо-7« -метс: кси-Зо окси- Заметил-1-детиа-1-оксацефам-4« о Г CHgSPh COOCHPf, fa) к раствору 512 мг соединени  (а) в смеси из 10 мл бензола и 1 мл метанола добавл ют 0,4 г трифенилфосфина ,после этого смесь перемешиваю в течение 1,5 ч при 65°С, Остаток подвигают хроматографическому разделению на колонке из 30 г силикаге л , содержащего 10% воды, Элюирован бензолом, содержащим 20-80% уксусно JVCHC-CH, COOCHPhn -карбонова  кислота. Т, пл, 100113°С 7о1г-бензамидо-7о метокси-3а1-трифторацетокси-3|Ь-мети}1-1-детиа-1-оксацефам-4с1-карбонова  кислота, Т. пл, 108-113 С; - бензамидо-7о.-метокси-3-метил-1-детиа-1-оксацефам-4-карбонова  кислота, Т,пл, 195.-г-198°С, ИК спектр: 3250, 1766, 1742, 1642 . .. 7 -бензамидо-3|-хлор-з|-хлорметил-1-детиа-1-оксацефам-4о6-карбонова  кислота,- Т,пл, 118-122с (разложение ) , Пример 3, К раствору 1,125 г дифенилметил 7с -бензамидо-3-экзометилен-1 детиа-1-оксацефам-4е6-карбоксилата в смеси 15 мл дихлорметана и 3,5 мл анизола по .капл м добавл ют раствор 625 мг хлористого гшюмини  в 20 мл нитрометана, .Этот процесс выполн ют при перемешивании и температуре -., после этого смесь продолжгиот перемешивать в течение 30 мин при температуре от -10 до под средой азота. Реакционную смесь выливают в лед ную воду, содержащую сол ную кислоту, и экстрагируют этилацетатом. Раствор экстракта .промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натри , . после этого промывные воды подкисл ют концентрированной сол ной кислотой и повторно экстрагируют этилацетатом . Органический слой промывают водой, высушивают и выпаривают. Получают 623 мг 7о /-бензамидо-3-экзомёти лен-1-дбтиа-1-оксацефам-4сС-карбоновой кислоты. Получение исходных соединений. П р и м .е р 4, 1,. .. W ,%. . ,он СООСНР(7„ ислоты, позвол ет получить 202 мг оединени  ,. ,.р . ИК спектр:-i);) 3370, 1782, 755 1685 см-- , . Спек.тр ЯМР: 2,50-3,35 m 1Н; 4,18s Н;5,ОС S 1Н;5,22 5 1Н;,5,28 d (3Hz) 1Н; . ,50 S МН; 6,08 d (3Hz) 1Н; 6,98 s Н; 7,20-8,00 m 1 5Н, П р и м е р 5, сне сн COOCHPff.

1.К раствору 4,6 г дифенилметил 2-(3-бензил-7-оксо-2,6-диаза-4-оксабицикло (3,2,0)гепт-2-ен-6-ил)-3-метил-З-бутеноата в 70 мл этилцетата добавл ют 3,8 мл 2,74 М аствора сол ной кислоты в этилаце- « тате и 12 мл 1,47 М раствора хлора в четыреххлориотом углероде, после этого смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. атем к реакционной смеси добавл ют 80 мл 5%-ного водного раствора -тиосульфата натри , 3,4 г бикарбоната натри  и 240 мл ацетона, и полученный общий раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Продукт выдел ют посредством 15 экстрагировани  этилацетатом, высуивают над сульфатом ратри  и выпаривают . Получают 3,33 г дифенилметил 2-(3-бензил-7-оксо-2,б-диазо-4-оксабицикло (3,2,0)гепт-2-ен-6-ил)- 20 -3-хлорметил-З-бутеноата, т.пл. 82-83° С.

2.Это вещество раствор ют в 25 мл ацетона, смешивают с 3,3 г йодида натри  и выдерживают при комнатной 25 температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют с целью удалени  ацетона и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором тиосульфата натри  и водой, высушивают над сульфатом натри  и выпаривают. Получают

3,0 г соответствующего йодида.

3.К раствору 1,59 г остатка, полученного в соответствии с описанной процедурой, в смеси из 13 мл диметилсульфоксида и 3 мл воды добавл ют

0,77 г окиси меди, после.этого смесь перемешивают в течение 1 ч при 39°С. Реакционную смесь фильтруют с целью удалени  твердых частиц и экстраги- 40 руют этилацетатом. Раствор экстракта промывают водой, высушивают над сульфа .том натри  и выпаривают. Получают

0,35 г дифенилметил 2-(З-бензил-7 .-оксо-2,б-диаза-4-оксабицикло(3,2,0гепт-2-ен-6-ил )-3-оксиметил-3-бутеноата , т.пл. 40-55 С.

В табл.-1 и 2 использованы следующие сокращени .

Ph - фенил;

Stetr - 1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил;

. - п-нитрофенил}

С,Н4. - п-толил;

-р - п-цианофенил;

С0Н4.С&-.о - птхлорфенил;

Bu-t -.трет-бути л;

ОАс - ацетокси,

между X и Z означает, что СН X и Z вз тые вместе, представл ют метилен ,

-О- между X и Z означает, что X и Z представл ют эпокси;

А - амино или замещенна  аминогруппа на месте RCONH;

Wt - вес исходного вещества;

СН - вес исходного 3-экзометиленового соединени ;

EtOAc - этилацетат;

THF - тетрагидрофуран;

DMF - N N-диметилформамид;

- концентрировани  .Нд5О ;

- дизтиловый эфир;

- трет-бутилгипохлорит;

eq -эквивалент;

DBN - 1,5-диазобицикло(3,4,0)ионен-5;

(CH2)g-NH - пиперидин;

-temp - температура реакции;

r.t. - комнатна  температура;

reflux - температура кипени  с обратным холодильником;

hr - час;

hv - облучение лампой;

Д или д .дл  Z - наличие двойно св зи в положении 2(3) или 3(4) вмето остаточной группы в положении 3.

 

tf т et

40

. с

н

«

о   «ч о «н

ж N «

-g 8

А. о-О

i4

И / Г

g см о н

N П

-S 8

о-о-ЧЯ

fN

Я 0

К R Ю

Claims (1)

1. Патент СССР по за вке 2464302/23-04, кл. С 07 D 498/04, 1976,