PL117562B1 - Process for preparing novel 6-methoxy-alpha-carboxypenicillins - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 6-metoksy-a-karboksypenicylin naleza¬ cych do penicylin, wykazujacych aktywnosc anty- bakteryjna, cennych w leczeniu zakazen wywola¬ nych przez liczne drobnoustroje Gram-ujemne u czlowieka i zwierzat, w tym drobiu.W brytyjskim opisie patentowym nr 1339007 opi¬ sano miedzy innymi, grupe acyloaminopenicylin •podstawionych w pozycji 6 o ogólnym wzorze 2, w którym RA oznacza rodnik acylowy, Rb oznacza rodnik hydroksylowy lub merkaptolowy, podstawio¬ ny lub niepodstawiony rodnik metoksylowy, eto- ksylowy, metylowy, etylowy, metylotiolowy lub etylotiolowy, rodnik karbamoiloksylowy, kanbamo- ilotiolowy, alkanoiloksylowy o 1—6 atomach we¬ gla, alkanoilotiolowy o 1—6 atomach wegla, cyja- nowy lub karboksylowy, albo pochodna rodnika karboksylowego, taka jak pochodma karbamoilowa, Re oznacza atom wodoru lub farmaceutycznie do¬ zwolony estryfikujacy rodnik lub kation.Opis tamten dotyczy wylacznie tych penicylin, w których a-karboksypodistawiona grupe acylowa stanowi grupa 2-karboksyfenyloacetamidowa. Jako przyklady 'grup tworzacych lancuch boczny podano nastepujace rodniki o symbolu RB: metylowy, cy- janowy, aminometylowy i 2-karboksy-2-aminoeto- ksylowy. Nie opisano natomiast penicyliny 6-meto- ksy-podstawionej zawierajacej a-karboksypodsta- wiony acylowy lancuch boczny.W skrócie nr 368 zamieszczonym w „Program 10 15 20 25 30 2 and Ababstracts of the 14th Intersicience Conferen- ce on Antimicrobiol Agents and Chemotherapy" (materialy z sympozjum odbytego w dniach 11—13 wrzesnia 1974 r. w San Francisco, Kalifornia; USA), opublikowano dane dotyczace pojedynczej 6- fcsypenicyliny o -powyzszym wzorze 2, a mianowi¬ cie kwasu 6a-metoksy-!6P-(2Jkar/boksyfenyloacetami- do)penicylanowego.Wynaleziono nieliczna grupe-6-metoksy-a-karbo- ksypenicylin wykazujacych wysoki poziom aktyw¬ nosci antybakteryjnej w porównaniu z liczna grupa zwiazków opisanych w brytyjskim opisie patento¬ wym nr 1339007, jak równiez w porównaniu z kwa¬ sem 6a-metoksy-6P-(2-karbOksyfenyloacetamidope- nicylamowym.Wynalazek obejmuje swym zakresem sposób wytwarzania nowych 6-metoksy-a-karboksypenicy- lin o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rod¬ nik 2-tienylowy lub 3-tienylowy, R1 oznacza atom wodoru lufo farmaceutycznie dozwolony jon tworza¬ cy sól, R2 oznacza atom wodoru lub farmaceutycz¬ nie dozwolony jon tworzacy sól.Do odpowiednich jonów tworzacych sól o symbo¬ lu R1 i R2 naleza jony metali, takich jak glin, jo¬ ny metali alkalicznych, takich jak sód lub potas, jony metali ziem alkalicznych, takich jak wapn lub magnez oraz jony amoniowe lub podstawione amo¬ niowe, na przyklad jony pochodzace od nizszych al- kiloamin, takich jak trójetyloamina, nizszych hy- droksyalkiloamin takich jak 2-hydroksyetyloamina, 117 562117 562 3 4 dwun(2-hydrolksyetylo)-aniin lub trój^(2-hydroksy- etylo)-amin, cykloalkiloamin, takich jak dwucyklo- heksyloamina albo od prokainy, dwubenzyloaminy, N,N-dwubenzyloetylenodwuaminy, 1-efenaminy, N- -etylopiperydyny, N-benzylo-P-fenetyloaminy, de- hydroabietyloaminy, N^-dwu-dehydroabietyloety- lenodwuaminy, luib zasad typu pirydyny, takich jak pirydyna, kolidyny lub chinolina, albo innych amin uzywanych do tworzenia soli z benzylopenicylina.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 we¬ dlug wynalazku polega na tym, ze poddaje sie zwia¬ zek o wzorze 4, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie dla zwiazku o wzorze 1, R2 oznacza grupe benzylowa, R8 oznacza rodnik metylowy, a Rx ozna¬ cza grupe fenyIowa lub benzylowa, reakcji z meta¬ nolem w obecnosci jonów metalu uzytego w posta¬ ci soli, takiej jak sól telluru(III), olowiu, bizmu¬ tu (V), kadmu lub talu albo srebra po czym usuwa sie grupy blokujace grupy karboksylowe Rx i R2 i/lub przeksztalca otrzymany zwiazek w jego sól.Korzystnie reakcje prowadzi sie w temperaturze —50°C do +25°C, w srodowisku rozpuszczalnika.Zwiazek o wzorze 4 jest równiez nowy.W szczególnosci wynalazek obejmuje swym za¬ kresem sposób wytwarzania kwasu 6(M2-karboksy- -2-tienylo-3/-acetam:ido)-6-a-metoksypenicylanowe- go oraz kwasu €j3^(2-karboksy-2-tienylo-2-acetami- do)-j6a-metoksypenicylanowego na drodze hydroge- nolizy ich ochronionych pochodnych.Antybiotyki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna uzyc do sporzadzania postaci leków, przeznaczonych do leczenia ludzi i zwierzat, w kaz¬ dy dogodny sposób, analogicznie do innych anty¬ biotyków. Wynalazek obejmuje swym zakresem tak¬ ze srodki farmaceutyczne zawierajace zwiazek o wzorze 1 razem z farmaceutycznie dozwolonym no¬ snikiem lub zaróbka.Srodfci farmaceutyczne zawierajace zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku mozna po¬ dawac kazda droga, jednakze korzystnie podaje sie je doustnie. Srodki farmaceutyczne moga miec po¬ stac tabletek, kapsulek, proszków, granulek, pasty¬ lek do ssania lub preparatów plynnych, takich jak roztwory lub zawiesiny do podawania doustnego, albo jalowe roztwory lub zawiesiny do podawania pozajelitowego.Tabletki i kapsulki do podawania doustnego mo¬ ga stanowic dawki jednostkowe i moga zawierac zwykle zarobki, takie jak czynniki wiazace, na przyklad syrop, guma arabska, zelatyna, sorbit, tra- gant lub. poUwinylopirolidon, wypelniacze, takie jak laktoza, sacharoza, skrobia kukurydziana, fos¬ foran wapniowy, sorbit lub glikol, smary, takie jak stearynian magnezowy, talk, glikol polietylenowy Tub krzemionka, substancje ulatwiajace rozpad ta¬ bletki, takie jak skrobia ziemniaczana, luib dozwo¬ lone czynniki zwilzajace, takie jak siarczan sodo- wo-laurylowy. Tabletki powleka sie w znany spo¬ sób.Preparaty plynne do podawania doustnego moga miec postac, na przyklad, wodnych lub olejowych zawiesin roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów, moga tez byc w postaci suchej, do odtwarzania t*nzed uzyciem przy pomocy wody lub innego od¬ powiedniego vahiculum.Srodki w postaci plynnej moga zawierac zwykle dodatki, takie jak czynniki ulatwiajace wytworze¬ nie zawiesiny, na przyklad syrop, sorbit, metyloce- luloze, syrop glukozowy, zelatyne, hydróiksyetyloce- 5 luloze, karboksymetyloceluloze, zel stearynianu gli¬ nowego lub jadalne tluszcze uwodornione, czynni¬ ki emulgujace, takie jak lecytyna, jednooleinian sorbitanu luib guma arabska, niewodne nosniki, któ¬ re moga zawierac tluszcze jedalne, na przyklad ole- 10 jek migdalowy, frakcjonowany olej kokosowy, estry olejowe, glicerol, glikol propylenowy lub alkohol etylowy, srodki konserwujace, takie jak p-hydro- ksybenzoesan metylu lub p-hydroksybenzoesan pro¬ pylu, albo kwas sorbowy, oraz, jezeli, jest to poza- 15 dane, zwykle stosowane srodki zapachowe i barw¬ niki.Srodki w postaci czopków zawieraja zwykle pod¬ loza, takie jak maslo kokosowe i inne glicerydy.Do podawania pozajelitowego sporzadza sie sro- 20 dek w postaci plynnej zawierajacej dawke jedno¬ stkowa zwiazku wytwarzanego w sposób wedlug wynalazku i jalowy nosnik, korzystnie wode.Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalaz¬ ku, zaleznie od stezenia oraz od rodzaju nosnika, 25 mozna w nosniku rozpuszczac albo zawieszac.W przypadku sporzadzania srodków farmaceuty¬ cznych w postaci roztworów, nowy zwiazek rozpu¬ szcza' sie w wodzie do iniekcji, po czym otrzyma¬ ny roztwór wyjalawia sie za pomoca przesaczenia, 30 a nastepnie jalowym roztworem wypelnia sie odpo¬ wiednie fiolki lub ampulki, które zamyka sie szczelnie.Korzystnie w nosniku mozna rozpuscic takie do¬ datki, jak srodki miejscowo znieczulajace, srodki 35 konserwujace lub buforujace.Dla zwiekszenia trwalosci srodek farmaceutyczny we fiolce mozna poddac liofilizacji. Nastepnie fiol¬ ke zawierajaca suchy, zliofilizowany proszek zamy¬ ka sie szczelnie i dolacza do niej druga fiolke z 40 woda do iniekcji, w celu umozliwienia odtworzenia, przed uzyciem, postaci plynnej srodka farmaceuty¬ cznego.Zawiesiny do podawania pozajelitowego sporza¬ dza sie w zasadzie w taki sam sposób, z ta rózni- 45 ca, ze zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wy¬ nalazku nie rozpuszcza sie w nosniku, ale zawie¬ sza sie go, oraz, ze wyjalowienia nie mozna wy¬ konac za pomoca saczenia. W tym przypadku wy¬ jalawia sie zwiazek wytwarzany sposobem wedlug 50 wynalazku, poddajac go dzialaniu tlenku etylenu przed zawieszeniem w jalowym nosniku.Korzystnie do srodka farmaceutycznego dodaje sie substancje powierzchniowo czynna lub czynnik zwilzajacy, w celu ulatwienia równomiernego roz- 55 prowadzenia zwiazku.Srodki farmaceutyczne moga zawierac 0,1%—09% wag. korzystnie 10%—60%, substancji czynnej, za¬ leznie od sposobu podawania. Srodek w postaci za¬ wierajacej dawke jednostkowa korzystnie zawiera 60 50-^500 mg substancji czynnej. Dawka dzienna dla doroslych korzystnie wynosi 100—3000 mg substan¬ cji czynnej, na przyklad 1500 mg, zaleznie od dro¬ gi i czestotliwosci podawania.Jest oczywiste, ze penicyliny o wzorze 1 zawiera- 65 ja w lancuchu bocznym potencjalnie asymetrycznyll7 562 atom wegla. Wynalazek obejmuje swym zakresem takze wszystkie mozliwe epimery zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1, jak równiez, ich mieszaniny.Zwiazki wytwarzane w sposób* wedlug wynalazku odznaczaja tle wysoka stafeilaeseia wobec 0-lakta- mazy drobnoustrojów Gram-ujemnych, oraz wyso¬ ka aktywnoscia wobec wszystkich wazniejszych Gram-ujemnych drobnoustrojów chorobotwórczych, z wyjatkiem Pseudomona* aerugincsa.Wyniki badan biologicznych.Porównanie z kwasem 6-metoksy, 6-/2-karboksy- fenyloacetamido/penicylanowym.W tabela I zamieszczono wyniki oceny mikrobio- tagteimj kwasu 6a-metoksy, 6§-(2^karboksyfenylo- aottafmkJohenicylanowego[6^mei<)iksyka^ i Jnraitt 6a~metoksy, ||^Wiarb!pteyiienylo-3^aceta- rai^penicylanowego (#-aaetptoytikaarcylinyl. Pcda- w***B0taUkiufcrwfcjKL$Gb stezen hamujacych, MIC (etryj»uwienczanie w podlozu agarowym) dla obu WiasMw wobec róznych bakterii Gram-ujemnych i Strcptomjces faecalis.Jak wynika z danych zamieszczonych w tabeli 1, zwiazek 3-tienyIowy [6-metoksytikarcylina] wykazy¬ wal aktywnosc dwukrotnie wyzsza od aktywnosci odpowiedniego zwiazku fenylowego [d-metoksykar- benicyliny].Przedmiot wynalazku ilustruje nastepujacy przy¬ klad. a) Ester benzylowy kwasu 6P- karbonylo-2-tienylo-3/-aoetamido)-6a-metylotiope- nicylanowego 1,5(7 g, 3,0 milimola, tolueno-4-sulfonianu estru benzylowego kwasu 60-amino-6a-metylotiopenicyla- nowego, jak w opisie patentowym RFN nr 2407000, wytrzasano w temperaturze 0—5°C ze 100 ml octanu etylu i 75 ml 0,5 normalnego roztworu wodorowe¬ glanu sodowego, az do calkowitego rozpuszczenia.Warstwe octanowa oddzielono, a warstwe wodna poddano ekstrakcji 2 razy po 25 ml octanu etylu.Otrzymane ekstrakty .polaczono, osuszono siarcza¬ nem magnezowym i odparowano, otrzymujac ester benzylowy kwasu 6j3-metylo4iopendcyla.nowego.Otrzymany ester rozpuszczono w 60 ml dwuchlo- rometanu, zawierajacego 0,67 ml pirydyny, oziebio¬ no na lazni z lodem i zadano chlorkiem 2^benzylo- ksykarbonylo-2-tienylo-3'-acetylu, otrzymanym z 5,0 milimola wodorotienylo-3-malonianu benzylu, w 20 ml dwuchlorometanu.Otrzymany roztwór mieszano w ciagu 2 godzin, po czym odparowano, otrzymujac pozostalosc w po¬ staci oleju, która rozpuszczono w octanie etylu, przemyto woda, 10% roztworem kwasu cytrynowe¬ go, woda, 1 normalnym roztworem wodorowegla¬ nu sodowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym osuszono i odparowano.Otrzymana pozostalosc w postaci oleju poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, otrzymujac tytulowy zwiazek z wydajnoscia 65.%. *m« NMR (CDC1,) o-7,7», 7,69 <1H, 2x s, ^NHOO-), 7,6 (13H, m, protony aromatyczne i tienylowe), 5,6J (1H, s, protony C»), 5,27 <4H, 2xs, 2x-COlCHfC6H5, 4,73 <1H, s, wzór 3), 4,91, 4,48 (1H, 2 x s, proton C,), 2,19, 2,27 <3H, 2 x s, -SCH,), 1,39, 1,34 (6H, 2 x s, gem-dwumetylowe) s 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 69 1 Tabela 1 MIC (|*g/mi) Drobnoustrój 1 E. coli JT 1 | JT 103 1 JT 147 | JT 20 R + | JT 39 R+ | JT 56 R 4 | JT 68 R+ | JT 454 C + | JT 460 C+ Klebsiella aerogenes I 229 | T 312 I 281 E 70 B 195+ Serratia marcescensJS 1 US 30 US 39 R + Citrobacter freundii W 18 T 745 Enterobacter aerogenes T 755 T 730 E.cloacae T 629 -. T 763 Proteus mirabilis N — WF BS — 66 CT — 13 T — 251 P.morgani DU — 10 DU — 718 | P.vulgaris C I, | P.vulgaris K P.rettgeri R — 110 | B | I 1 Ctreptomyces faecalis Weawer Page 1 A | 6-metoksy- karbeni- cylina 1 5,0 5,0 1 12,5 5,0 1 12,5 | 12,5 | 12,5 5,0 12,5 12,5 | 12,5 12,5 5,0 25 5,0 12,5 5,0 12,5 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 . 5,0 5,0 5,0 <0,5 5,0 1 12,5 | 5,0 5,0 | 5,0 500 | 500 | 500 1 6-metoksy¬ tikarcy¬ lina 2,5 2,5 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 ,5,0 1 5'° "5,0 . 2,5 1 5,0' ' 2,5 5,0 2,5 2,5 2,5 2,5 1,2 2,5 1,2 2,5 2,5 2,5 | 2,5 2,5 2,5 <0,5 2,5 5,0 2,5 | 2,5 5,0 | 500 | 500 1 500 |117 562 i 8 ib) Ester benzylowy kwasu 6P(D,L-2-benzyloksy- karbonylo-2-tienylo-3—acetamido)^6ia-metoiksypeni- cylanowego. 0,25 g, 0,41 milimola, estru benzylowego kwasu 60H(D,L-2-benzyloksykarbonylo-2-tienylo-3'-aceta- m;idó)-6a-metylotiopeniicylanowego rozpuszczono w 2,5 ml bezwodnego metanolu i 2,5 ml dwumetylofor¬ mamidu, po czym do otrzymanego roztworu doda¬ no 0,123 g azotanu srebra w 0,8 ml metanolu i 0,8 ml dwumetyloformamidu. Otrzymany roztwór mie¬ szano w temperaturze 0—5°C w ciagu dwóch go¬ dzin, po czym rozcienczono 20 ml eteru i przesaczo¬ no. Otrzymany przesacz rozcienczono 60 ml eteru i 20 ml octanu etylu, przemyto 4 razy po 50 ml wo¬ dy, osuszono ii odparowano, otrzymujac gumowata pozostalosc. Po chromatografii na zelu krzemionko¬ wym otrzymano z wydajnoscia 63,8% 0,155 g tytu¬ lowego zwiazku.Chromatografia cienkowarstwowa (Si02, uklad octan etylu — benzyna 60—80°C 3 : 7), Rf — 0,23.NMR (CDC1,) 8 — 8,2^7,0 (13H, m, protony aro¬ matyczne i tienylu), 5,65 (1H, s, proton C5), 5,28 (4H, s, 2x-C02CH^C6H5), 4,90 (1H, s, wzór 3), 4,48 (1H, s, proton C8), 3,43 (3H, s, -OCH3), 1,30 (6H, s, gem- dwumetylowe). c) otrzymany produkt poddaje sie hydrogenolizie w sposób nastepujacy.Roztwór 1,6 mmola otrzymanego produktu w 15 ml chlorku metylenu wolnego od alkoholu i 0,2 ml pirydyny zadaje sie w temperaturze 0—5°C roztwo¬ rem chlorku kwasowego otrzymanego z 2 mmoli wodorotienylo -3-malonianu fenylu w 4 ml chlorku metylenu.Po 2,5 godzinach roztwór przemywa sie woda, rozcienczonym kwasem solnym, woda, rozcienczo¬ nym" wodoroweglanem sodu, suszy, i odparowaljfe Po chrornatografowaniu na zelu krzemionkowyfil otrzymuje sie kwas 6a-me^toksy-6P-/-2^arlkksyiie- 5 nylo^-acetamido/penicylanowy, który?{fc przeksztal¬ ceniu w sól dwusodówa ma nastepujace d&ne: f KBr-1760, 1670, 1605, 1500, 1365 cm^l' « ^ NMR (D*0) 5 — 1,4 (bs, 6H, CHa), 3,45 i 3y52 (2s, 3H, OCH3), 4,26 (s, 1H, C3-H), 5,52 (s, lH, C5-H) 10 oraz 7,1—7,6 (m, 3H, Ar-H).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 6-metoksy-&-kar- boksypenicylin o wzorze 1, w którym R oznacza 15 rodnik 2-tienylowy lub 3-tienylowy, R1 oznacza atom wodoru, farmaceutycznie dozwolony jon two-i- rzacy sól, a R2 oznacza atom wodoru, farmaceutyk cznie dozwolony jon tworzacy sól, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R ma wyzej po- 20 dane znaczenie, R2 oznacza grupe benzylowa, R8 oznacza rodnik metylowy, a R* oznacza grupe fe¬ nyIowa lub benzylowa poddaje sie reakcji z me¬ tanolem w obecnosci jonów metalu uzytego w po¬ staci soli, takiej jak sól telluru (III), olowiu, biz- 25 mutu (V), kadmu, talu albo srebra, a nastepnie usu^ wa grupy blokujace grupy karboksylowe Rx i R2 i/lub przeksztalca otrzymany zwiazek w jego sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze grupy blokujace grupy karboksylowe usuwa sie na 30 drodze hydrogenolizy estru benzylowego kwasu 6- -p-(D,L-2-benzyloksykarbonylo-2-tienylo-3/-aceta- mido)-6a-metoksypenicylanowego, otrzymujac kwas 6a-metoksy--6P-/-2-karboksytienylo-3'-acetamido/ /penicylanowy.R.CH.CO. NH CO R1 OCH WZÓR 1 H Rr I R —N A B O' r TC02.Rc WZÓR 2117 562 /ry^\ WZÓR 3 SR3 ChU ": .s ' ó R-CH.CO.NH 1—r~-CH3 x c^-N—k 2 C02RV O C02R WZÓR U PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 6-metoksy-&-kar- boksypenicylin o wzorze 1, w którym R oznacza 15 rodnik 2-tienylowy lub 3-tienylowy, R1 oznacza atom wodoru, farmaceutycznie dozwolony jon two-i- rzacy sól, a R2 oznacza atom wodoru, farmaceutyk cznie dozwolony jon tworzacy sól, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R ma wyzej po- 20 dane znaczenie, R2 oznacza grupe benzylowa, R8 oznacza rodnik metylowy, a R* oznacza grupe fe¬ nyIowa lub benzylowa poddaje sie reakcji z me¬ tanolem w obecnosci jonów metalu uzytego w po¬ staci soli, takiej jak sól telluru (III), olowiu, biz- 25 mutu (V), kadmu, talu albo srebra, a nastepnie usu^ wa grupy blokujace grupy karboksylowe Rx i R2 i/lub przeksztalca otrzymany zwiazek w jego sól.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze grupy blokujace grupy karboksylowe usuwa sie na 30 drodze hydrogenolizy estru benzylowego kwasu 6- -p-(D,L-2-benzyloksykarbonylo-2-tienylo-3/-aceta- mido)-6a-metoksypenicylanowego, otrzymujac kwas 6a-metoksy--6P-/-2-karboksytienylo-3'-acetamido/ /penicylanowy. R.CH.CO. NH CO R1 OCH WZÓR 1 H Rr I R —N A B O' r TC02.Rc WZÓR 2117 562 /ry^\ WZÓR 3 SR3 ChU ": .s ' ó R-CH.CO.NH 1—r~-CH3 x c^-N—k 2 C02RV O C02R WZÓR U PL